BREVIBLOC 10 mg/ml, solution pour perfusion - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

BREVIBLOC 10 mg/ml, solution pour perfusion

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chlorhydrated'es­molol........­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­........10 mg

Pour 1 ml de solution pour perfusion.

Une poche de 250 ml contient 2500 mg de chlorhydrate d’esmolol.

Excipient à effet notoire : chlorure de sodium, acétate de sodium,hydroxyde de sodium.

Ce médicament contient environ 30,45 mmol (soit 700 mg) de sodiumpar poche.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Solution pour perfusion.

Solution limpide, incolore à jaune pâle.

pH = 4,5 à 5,5

Osmolarité ≈ 300 mOsml/l.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

· Tachycardie supraventiculaire (hors cas de syndromes depré-excitation)

BREVIBLOC est indiqué en période péri et post-opératoire chez despatients présentant une fibrillation ou un flutter auriculaire afin d'obtenirun contrôle rapide de la fréquence ventriculaire ; ou dans toute autresituation pour laquelle un contrôle à court terme de la fréquenceventri­culaire par un produit de courte durée d'action est nécessaire.

Brévibloc est également indiqué en cas de et en cas de tachycardiesinusale non compensatoire, si le médecin considère que l'accélération durythme cardiaque doit être traitée.

· Tachycardie et d'hypertension artérielle en périodepéri-opératoire

BREVIBLOC est indiquée dans le traitement à court terme de la tachycardieet de l’hypertension ayant lieu pendant l’induction et l’intubationtraché­ale, au cours dela chirurgie, au cours du réveil et de la périodepost-opératoire, lorsque le médecin considère qu’une telle intervention estindiquée.

Brévibloc n'est pas indiqué pour une utilisation chez les enfants âgés demoins de 18 ans (voir rubrique 4.2).

4.2. Posologie et mode d'administration

BREVIBLOC 10 mg/ml, solution pour perfusion est présenté sous forme d'unesolution pour perfusion prête à l'emploi à 10 mg/ml diluée dans 250 ml desolution de chlorure de sodium.

BREVIBLOC est administré par perfusion intraveineuse continue, avec ou sansdose de charge.

TACHYARYTHMIE SUPRAVENTRICULAIRE (hors cas de syndrome de pré-excitation) ETTACHYCARDIE SINUSALE NON COMPENSATOIRE.

La posologie de Brévibloc en cas de tachyarythmie supraventriculaire doitêtre adaptée à chaque patient comme proposé dans le schéma posologiquesuivant.

Schéma posologique pour l’initiation et l’entretien du traitement

Dose de charge de 500 microgrammes/ kg/ minute pendant 1minute, PUIS dosed’entretien de 50 microgrammes/ kg/ minute pour 4 minutes.

Réponse adéquatePoursuivre la perfusion à 50 microgrammes/ kg/minute.

Réponse inadéquate au bout de 5 minutesRépéter la dose de500 microgrammes/kg/mi­nute pendant 1 minute.

Augmenter la dose d’entretien à 100 microgram­mes/kg/minute pendant4 minutes.

Réponse adéquatePoursuivre la perfusion à 100 microgrammes/ kg/minute.

Réponse insuffisante au bout de 5 minutes

Répéter la dose de 500 microgram­mes/kg/minute pendant 1 minute.

Augmenter la dose d’entretien à 150 microgram­mes/kg/minute pendant4 minutes

Réponse adéquatePoursuivre la perfusion à 150 microgrammes/ kg/minute.

Réponse insuffisante

Répéter la dose de 500 microgram­mes/kg/minute pendant 1 minute.

Augmenter la dose d’entretien à 200 microgram­mes/kg/minute et maintenircette do­se.

Dose de charge :

BREVIBLOC est administré par perfusion intraveineuse continue, avec ou sansdose de charge.

L’ajustement de dose de charge peut être nécessaire en fonction de laréponse hémodynamique (fréquence cardiaque, pression artérielle).

Pour une concentration de 10 mg/ml, une dose de charge de 500 microgrammes/kg perfusée pendant 1 minute correspond à 3, 5 ml pour un patient de70 kg.

Doses d’entretien :

La dose d'entretien efficace pour un dosage continu et progressif estcomprise entre 50 à 200 microgram­mes/kg/minute. Des doses de25 microgrammes/kg/mi­nute peuvent être utilisées.

L’ajustement des doses d’entretien peut être nécessaire en fonction dela réponse ventriculaire souhaitée.

L’administration de doses supérieures à 200 microgram­mes/kg/minute­peut provoquer une diminution de la fréquence cardiaque, et une augmentationdes effets indésirables.

Le volume et la quantité de Brévibloc à administrer selon le poids dupatient et les doses d'entretien sont définis au tableau 1.

Tableau 1 : tableau de posologie pour l’administration de dose de charge etd’entretien

1 ml de Brévibloc correspond à 10 mg d’esmolol.

Dès que la fréquence cardiaque souhaitée ou le seuil de tolérance (ex. :pression artérielle diminuée) est atteint, supprimer la dose de chargesuivante et diminuer la dose d'entretien de 50 microgrammes/kg/min à25 µg/kg/min voire moins. Si nécessaire, augmenter, le temps entre lespaliers d’ajustement de la dose en passant de 5 à 10 minutes.

NB: Aucun bénéfice supplémentaire n'a été observé pour des dosesd'entretien dépassant 200 microgram­mes/kg/min. De plus, la tolérance desdoses supérieures à 300 microgram­mes/kg/min n'a fait l'objetd'aucu­ne étude.

TACHYCARDIE ET HYPERTENSION EN PERIODE PERI-OPERATOIRE

Pour les tachycardies et l’hypertension artérielle en périodepéri-opératoire, les schémas posologiques peuvent varier comme suit :

Pour un traitement intra-opératoire, pendant l'anesthésie, quand uncontrôle immédiat est nécessaire :

Injection IV d’une dose de charge sous forme d'un bolus de 80 mg en 15 à30 secondes, suivie d’une perfusion de 150 microgram­mes/kg/mn, qui peutêtre augmentée jusqu'à 300 microgram­mes/kg/mn. Voir le tableau 1 pour levolume à perfuser en fonction du poids des patients.

Lors du réveil anesthésique

· Perfusion d’une dose de 500 microgram­mes/kg/mn pendant 4 minutessuivie d’une perfusion à la dose de 300 microgram­mes/kg/mn. Voir letableau 1 pour le volume à perfuser en fonction du poids du patient.

En période post-opératoire, quand une augmentation progressive de laposologie est possible :

· injection I.V. d'une dose de charge de 500 microgram­mes/kg/mn en1 minute au début de chaque palier afin d'obtenir une action rapide, puisutiliser une dose d’entretien progressive de 50, 100, 150, 200, 250 et300 microgrammes/kg/min pendant 4 minutes jusqu'à obtention de l’effetthérape­utique recherché. Voir le tableau 1 pour le volume à perfuser enfonction du poids du patient.

Doses maximales recommandées :

Pour le traitement de la tachycardie, les doses d’entretien supérieures à200 microgrammes/ kg/ minute ne sont pas recommandées ; l’administration dedose supérieures à 200 microgrammes / kg/ minute peut provoquer unediminution de la fréquence cardiaque, et une augmentation des effetsindésirables.

Pour le traitement de l’hypertension, des doses d’entretien plusélevées (250–300 microgrammes/ kg/ minute) peuvent être nécessaires.A noter que, la tolérance de doses supérieures à 300 microgrammes/ kg/minutes n’a fait l’objet d’aucune étude.

Effets potentiels à connaitre durant l’ajustement posologique deBrévibloc

En cas de survenue d’un effet indésirable, la posologie de Brévibloc peutêtre réduite ou son administration interrompue. Les effets pharmacologiqu­esindésirables devraient disparaître dans un délai de 30 minutes.

En cas de réaction locale au niveau du site de perfusion, il convientd’utiliser un autre site de perfusion et de veiller à éviterl’extra­vasation.

L’administration de Brévibloc sur une période supérieure à 24 heuresn’a pas fait l’objet d’une évaluation approfondie. Les durées deperfusion supérieures à 24 heures doivent être utilisées avecprécaution.

Il est conseillé d’arrêter la perfusion progressivement en raison durisque de rebond de la tachycardie et de l’hypertension. Les effets rebonds nepouvant être exclus, comme avec tous les bêta-bloquants, il convient de fairepreuve de prudence en cas d'arrêt brusque de l’administration de Bréviblocchez des patients coronariens.

Remplacement de Brévibloc par d’autres médicaments

Dès que la fréquence cardiaque souhaitée et qu’un état clinique stablesont atteints chez le patient, le relais par d’autres médicaments (ex.antiarythmiques ou inhibiteurs calciques) peut être envisagé.

Réduction de la posologie :

Lorsque Brévibloc doit être remplacé par d’autres médicaments, lemédecin devra attentivement se référer aux instructions sur l’étiquetagedu produit choisi et réduire la posologie de Brévibloc comme suit :

· Dans la première heure suivant l’administration de la première dose del’autre médicament, réduire de moitié (50 %) le débit de perfusion deBrévibloc.

Après l’administration de la deuxième dose de l’autre médicament,sur­veiller la réponse obtenue chez le patient. Si la fréquence cardiaque estmaintenue constante pendant la première heure, arrêter la perfusion deBrévibloc.

Informations supplémentaires sur la posologie :

Dès que l’effet thérapeutique souhaité ou le seuil critique desécurité est atteint (ex. baisse de la pression artérielle), ne plus faire dedose de charge et réduire la perfusion par incréments à 12,5 –25microgrammes/kg/mi­nute.

Si besoin, l’intervalle entre les paliers peut également être augmentéde 5 à 10 minutes.

Le traitement par Brévibloc doit être interrompu lorsque la fréquencecardiaque ou la pression artérielle approchent rapidement ou dépassent unelimite de sécurité, puis repris sans dose de charge à une dose inférieuredès que la fréquence cardiaque ou la pression artérielle sont revenues à unniveau acceptable.

Populations particulières

Sujets âgés :

Les sujets âgés doivent être traités avec précaution, en débutant avecune posologie plus faible.

Aucune étude n’a été réalisée spécifiquement chez le sujet âgé.Néanmoins, l’analyse des données recueillies chez 252 patients de plus de65 ans n’a pas mis en évidence de modification des effets pharmacodynami­quesen comparaison avec des patients de moins de 65 ans.

Patients souffrant d’insuffisance rénale :

Chez les insuffisants rénaux, il conviendra de faire preuve de prudence lorsde l’administration de Brévibloc par perfusion, en raison de l’éliminationrénale du métabolite acide inchangé de Brévibloc. L’élimination dumétabolite acide est considérablement réduite chez les patients atteints demaladie rénale en stade terminal, la demi-vie d’élimination étantdécuplée par rapport à la normale et les concentrations plasmatiques étantconsidéra­blement augmentées.

Patients souffrant d’insuffisance hépatique :

En cas d'insuffisance hépatique, aucune précaution particulière n'estnécessaire en raison du rôle majeur joué par les estérases plasmatiques dansle métabolisme de Brévibloc.

Population pédiatrique

La sécurité et l’efficacité de Brévibloc chez les patients de moins de18 ans n’ont pas encore été établies. Les données actuellementdis­ponibles sont décrites aux rubriques 5.1 et 5.2 mais aucune recommandation­posologique ne peut être émise.

4.3. Contre-indications

Hypersensibilité au chlorhydrate d’esmolol ou à l'un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1 (une sensibilité croisée entre bêta-bloquantsest possible).

· Bradycardie sinusale sévère (moins de 50 battements par minute) ;

· Maladie du sinus, troubles graves de la conduction auriculo-ventriculaire(sans stimulateur cardiaque), blocs auriculo-ventriculaires du second ettroisième degré

· Choc cardiogénique ;

· Hypotension sévère ;

· Insuffisance cardiaque décompensée ;

· Administration intraveineuse concomitante ou récente de vérapamil.BREVIBLOC ne doit pas être administré dans les 48 heures suivant l’arrêtdu vérapamil (voir rubrique 4.5) ;

· Phéochromocytome non traité ;

· Hypertension pulmonaire

· Crise d’asthme aiguë ;

· Acidose métabolique.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Mises en garde spéciales

Une surveillance constante de la pression artérielle et de l'ECG estrecommandée chez tous les patients traités avec Brévibloc.

Brévibloc doit être utilisé avec prudence pour le contrôle de la réponseventri­culaire chez les patients souffrant d’arythmies supraventriculaires encas d’instabilité hémodynamique ou d’administration concomitanted’au­tres médicaments réduisant toutes les fonctions suivantes ou certainesd’entre elles : résistance périphérique, remplissage myocardique,con­tractilité myocardique ou propagation de l’impulsion électrique dans lemyocarde. Malgré la rapidité du début et de l'arrêt des effets deBrévibloc, des réactions graves peuvent survenir, notamment une perte deconscience, un choc cardiogénique, un arrêt cardiaque. Plusieurs cas dedécès ont été rapportés chez des patients aux situations cliniquescomplexes pour lesquels Brévibloc avait été utilisé pour contrôler lafréquence ventriculaire.

L’effet indésirable le plus fréquemment observé est l’hypotension, quiest liée à la posologie mais peut apparaître à n'importe quelle dose. Ellepeut être grave. En cas d'épisode hypotensif, le débit de la perfusion devraêtre ralenti et, si nécessaire, interrompu. L'hypotension est généralementra­pidement réversible.

L'hypotension disparaît généralement dans les 30 minutes suivant l'arrêtde l'administration de Brévibloc. Dans certains cas, d'autres mesures peuventêtre nécessaires. Chez les patients ayant une pression artérielle systoliquebasse, une attention particulière sera portée pendant l’ajustement de laposologie et pendant la perfusion d’entretien.

Des cas de bradycardie, y compris de bradycardie grave, et d'arrêt cardiaqueont été observés lors de l'utilisation de Brévibloc. Il convient de fairepreuve d'une prudence particulière lors de l'administration de Brévibloc chezdes patients présentant un rythme cardiaque lent avant le traitement et des'assurer que ses avantages potentiels sont supérieurs aux risquesencourus.

Brévibloc est contre-indiqué chez les patients déjà atteints debradycardie sinusale grave (voir rubrique 4.3). Si la fréquence cardiaquedevient inférieure à 50–55 battements par minute au repos et si le patientprésente des symptômes liés à la bradycardie, la posologie doit êtreréduite ou l'administration interrompue.

Une stimulation sympathique est nécessaire pour maintenir la fonctioncircu­latoire en cas d’insuffisance cardiaque congestive. L’action desbêta-bloquants risques de réduire davantage la contractilité myocardique etd’aggraver l’insuffisance cardiaque. Une dépression continue du myocardepar des bêta-bloquants pendant une certaine période de temps peut parfoisentraîner une insuffisance cardiaque.

BREVIBLOC doit être utilisé avec prudence chez des patients souffrantsd’in­suffisance cardiaque. Au premier signe ou symptôme d’insuffisance­cardiaque, il conviendra d’interrompre le traitement de Brévibloc. Bien quel’interruption du traitement puisse être suffisante en raison de la courtedemi-vie d’élimination de Brévibloc, un traitement spécifique peutégalement être envisagé (voir rubrique 4.9). Bien que l’interruption dutraitement puisse être suffisante en raison de la courte demi-vied’élimination de BREVIBLOC, un traitement spécifique peut également êtreenvisagé (voir rubrique 4.9). BREVIBLOC est contre-indiqué chez les patientssouffrant d’une insuffisance cardiaque décompensée (voir rubrique 4.3).

En raison de leur effet négatif sur le temps de conduction, lesbêta-bloquants doivent uniquement être administrés avec prudence aux patientsprésentant un bloc cardiaque du premier degré ou d'autres troubles de laconduction cardiaque (voir rubrique 4.3).

Brévibloc doit être utilisé avec prudence et uniquement après unpré-traitement à l'aide d'alpha-bloquants chez des patients atteints dephéochromocytome (voir rubrique 4.3).

Brévibloc doit être utilisé avec prudence chez les patients traités pourune hypertension (lorsque la hausse de la pression artérielle estessentiellement due à une vasoconstriction associée à une hypothermie).

Les patients atteints d’une maladie bronchospastique ne doiventgénéralement pas recevoir de bêta-bloquants. En raison de sa sélectivitébêta-1 relative et de la possibilité d’adaptation de la posologie,Brévibloc devra être utilisé avec prudence chez les patients atteints demaladies bronchospastiques. Néanmoins, la sélectivité bêta-1 n’étant pasabsolue, la dose de Brévibloc doit être ajustée avec prudence pour obtenir laplus faible dose efficace possible. En présence d’un bronchospasme, laperfusion doit être interrompue immédiatement et un agoniste bêta-2 doitêtre administré si nécessaire.

Chez un patient déjà traité par un bêta-2 agoniste, il peut êtrenécessaire d'en revoir la dose.

Brévibloc devra être utilisé avec prudence chez les patients présentantdes antécédents de respiration sifflante ou d’asthme.

Précautions d'emploi

Brévibloc devra être utilisé avec prudence chez les diabétiques et en casd’hypoglycémie avérée ou soupçonnée. Les bêta-bloquants peuvent masquerles symptômes annonciateurs d'une hypoglycémie tels qu'une tachycardieCe­pendant les vertiges et les sueurs ne sont pas significative­mentperturbés.

L’administration concomitante de bêta-bloquants et d'antidiabétiques peutaccroître les effets de ces derniers (baisse de la glycémie) (voirrubrique 4.5).

Des réactions au niveau du site de perfusion ont été observées lors del'utilisation de Brévibloc 10 mg/ml et 20 mg/ml, notamment irritation etinflammation au site de perfusion, ainsi que des réactions plus graves tellesque thrombophlébite, nécrose et vésication, en particulier en casd'association avec une extravasation (voir rubrique 4.8). Des perfusions dansdes petites veines ou avec des aiguilles à ailettes doivent être évitées. Encas de réaction cutanée au niveau du site de perfusion, un autre sited'injection sera utilisé.

Les bêta-bloquants peuvent augmenter le nombre et la durée des crisesd’angor chez les patients atteints d’angor de Prinzmetal en raison de lavasoconstriction de l’artère coronaire provoquée par les récepteurs alphanon inhibés. Les bêta-bloquants non sélectifs sont à proscrire chez cespatients et les bêta-1 bloquants sélectifs ne doivent être utilisésqu’avec la plus grande prudence.

Chez les patients hypovolémiques, Brévibloc peut atténuer la tachycardieréflexe et augmenter le risque d'hypotension. Brévibloc doit donc êtreutilisé avec prudence chez ces patients.

Chez les patients atteints de troubles circulatoires périphériques(syn­drome ou maladie de Raynaud, claudication intermittente), lesbêta-bloquants doivent être utilisés avec une grande prudence car ils peuventaggraver ces troubles.

Les bêta-bloquants, en particulier ceux administrés par voie intraveineuse,y compris Brévibloc, ont été associés à une augmentation du taux depotassium sérique et à une hyperkaliémie. Ce risque est augmenté chez lespatients présentant des facteurs de risque tels qu'une atteinte de la fonctionrénale ou chez des patients sous hémodialyse.

Les bêta-bloquants peuvent augmenter la sensibilité aux allergènes et lagravité des réactions anaphylactiques. Il est possible que des patients sousbêta-bloquants ne répondent pas aux doses habituelles d'adrénaline utiliséespour traiter les réactions anaphylactiques ou anaphylactoïdes (voirrubrique 4.5).

Les bêta-bloquants ont été associés au développement de psoriasis oud'éruptions psoriasiformes et à l'aggravation du psoriasis. Chez les patientsprésentant des antécédents familiaux ou personnels de psoriasis, lesbêta-bloquants ne doivent être administrés qu'après une évaluationattentive des avantages potentiels et des risques.

Les bêta-bloquants, tels que le propranolol et le métoprolol, peuventmasquer certains signes cliniques d'hyperthyroïdie (tels que la tachycardie).L'in­terruption soudaine d'un traitement par bêta-bloquants chez des patients àrisque ou présentant une suspicion de thyrotoxicose peut précipiter une crisethyroïdienne aiguë. Ces patients doivent donc faire l'objet d'un suiviattentif.

L’administration concomitante de bêta-bloquants avec des antagonistesalpha-2 tels que la clonidine, la guanfacine ou la moxonidine augmente lerisque de rebond hypertensif de sevrage. Si un traitement antihypertenseur doitêtre interrompu ou abandonné pendant l'utilisation d'un bêta-bloquant, cedernier doit toujours être le premier médicament interrompu et l’arrêt dutraitement doit être progressif.

Il convient de toujours faire preuve de prudence lors de l'administrati­onconcomitante de BREVIBLOC avec d'autres médicaments susceptibles d'entraînerune hypotension ou une bradycardie : les effets de BREVIBLOC peuvent êtreaccentués ou les effets indésirables d'hypotension ou de bradycardie peuventêtre exacerbés.

Les effets de BREVIBLOC peuvent être contrecarrés par des médicamentssym­pathomimétiqu­es agissant comme agonistes bêta-adrénergiques enadministration concomitante. La dose de l'un de ces agents peut devoir êtreajustée en fonction de la réponse du patient, à moins que l'on envisagel'uti­lisation d'autres agents thérapeutiques.

L’effet de BREVIBLOC sur la durée du blocage neuromusculaire induit par lechlorure de suxaméthonium et par le mivacurium a été étudié chez lespatients en chirurgie. BREVIBLOC n’a pas affecté le délai d’action dublocage neuromusculaire par le chlorure de suxaméthonium n’a pas étéaffecté par BREVIBLOC, mais sa durée a été prolongée de 5 à 8 minutes.BREVIBLOC prolonge modérément la durée d’action (18.6%) et l'indice derécupération (6.7%) du mivacurium.

L’administration concomitante de digoxine et de BREVIBLOC entraîne àcertains moments une hausse de 10 % à 20 % de la concentration sanguine endigoxine. La digoxine n’affectait pas les propriétés pharmacocinétiques deBREVIBLOC.

Bien que les interactions observées ne semblent pas avoir une grandeimportance clinique, BREVIBLOC devrait être dosé avec prudence chez lespatients traités simultanément avec la digoxine.

Ce médicament contient environ 30,45 mmol (ou 700 mg) de sodium par poche.Il convient d'en tenir compte chez les patients qui suivent un régime pauvre ensodium.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Il convient de toujours faire preuve de prudence lors de l’administrati­onconcomitante de BREVIBLOC avec d’autres médicaments susceptiblesd’en­traîner une hypotension ou une bradycardie : les effets BREVIBLOC peuventêtre accentués ou les effets indésirables d’hypotension ou de bradycardiepeuvent être exacerbés.

Les antagonistes du calcium tels que le vérapamil et, dans une moindremesure, le diltiazem exercent une influence négative sur la contractilité etla conduction auriculo-ventriculaire. Cette association ne doit pas êtreadministrée aux patients souffrant de troubles de la conduction et BREVIBLOC nedoit pas être administré dans les 48 heures suivant l’arrêt du traitementpar vérapamil (voir rubrique 4.3).

Les antagonistes du calcium tels que les dérivés de la dihydropyridine (ex.nifédipine) peuvent augmenter le risque d’hypotension. Chez les patientsatteints d’insuffisance cardiaque traités par un antagoniste du calcium, untraitement par des bêta-bloquants peut entraîner une défaillance cardiaque.Une adaptation posologique attentive de BREVIBLOC et une surveillancehé­modynamique appropriée sont alors recommandées.

L’administration concomitante de BREVIBLOC et d’antiarythmiques de classeI (ex. disopyramide, quinidine) et d’amiodarone peut avoir un effet depotentialisation sur le temps de conduction auriculaire et induire un effetinotrope négatif.

L’administration concomitante de BREVIBLOC et d’insuline oud’antidiabétiques oraux peut intensifier l’effet hypoglycémiant (enparticulier avec les bêta-bloquants non sélectifs). Le blocagebêta-adrénergique peut masquer les signes d'hypoglycémie (tachycardie), maisd'autres manifestations telles que la sensation de vertiges et les sueurs nesont pas nécessairement affectées.

Anesthésiques : dans les situations où le statut volémique du patient estincertain ou en cas d’administration concomitante d’antihyperten­seurs, uneatténuation de la tachycardie réflexe et une augmentation du risqued’hypotension sont possibles. La poursuite de l’effet bêta-bloquant réduitle risque d’arythmie pendant l’induction et l’intubation.L’a­nesthésiste doit être informé lorsque le patient est traité par unbêta-bloquant en plus de BREVIBLOC. Les effets hypotenseurs des anesthésiquespar inhalation peuvent être accentués en présence de BREVIBLOC. La posologiede l’un de ces agents peut être modifiée si besoin pour maintenir lespropriétés hémodynamiques voulues.

L’association de BREVIBLOC à des agents ganglioplégiques peut accroîtrel’effet hypotenseur. Les AINS peuvent réduire l’effet hypotenseur desbêta-bloquants.

Il convient d’être particulièrement prudent en cas d’association de lafloctafénine ou de l’amisulpride avec des bêta-bloquants.

L’administration concomitante d’antidépresseurs tricycliques (tels quel'imipramine et l'amitriptyline), de barbituriques ou de phénothiazines (tellesque la chlorpromazine), comme celle d’autres agents antipsychotiques (tels quela clozapine) –peut augmenter l’effet hypotenseur. La posologie deBREVIBLOC doit être réduite pour éviter une hypotension accidentelle.

Lors d'un traitement par bêta-bloquants, les patients à risque deréactions anaphylactiques peuvent être plus réactifs à l'exposition(ac­cidentelle, diagnostique ou thérapeutique) aux allergènes. Il est possibleque des patients sous bêta-bloquants ne répondent pas aux doses habituellesd'a­drénaline utilisées pour traiter les réactions anaphylactiques (voirrubrique 4.4).

Les effets de BREVIBLOC peuvent être contrecarrés par des médicamentssym­pathomimétiqu­es agissant comme agonistes bêta-adrénergiques enadministration concomitante. La dose de l'un de ces agents peut devoir êtreajustée en fonction de la réponse du patient, à moins que l'on envisagel'uti­lisation d'autres agents thérapeutiques.

Les agents de déplétion des catécholamines, comme la réserpine, peuventavoir un effet additif en association avec des bêta-bloquants. Les patientstraités simultanément par BREVIBLOC et un agent de déplétion descatécholamines doivent donc être attentivement surveillés pour détecter toutsigne d’hypotension ou de bradycardie marquée, pouvant entraîner desvertiges, une syncope ou une hypotension orthostatique.

L’administration concomitante de bêta-bloquants avec des agonistes alpha-2(tels que la clonidine) ou la moxonidine augmente le risque de rebondhypertensif de sevrage. Si la clonidine ou la moxonidine est utilisée encombinaison avec un bêtabloquant et que les deux traitements doivent êtrearrêtés, le bêtabloquant doit être interrompu en premier et la clonidine oula moxonidine quelque jours après.

L'utilisation de bêta-bloquants avec des dérivés de l’ergot de seiglepeut entraîner une vasoconstriction périphérique et une hypertensionar­térielle grave.

Les données d’une étude d’interaction entre BREVIBLOC et la warfarineont démontré que leur administration concomitante n’altérait pas lesconcentrations plasmatiques de warfarine. Les concentrations de BREVIBLOCprésen­taient toutefois une augmentation équivoque en cas d’association avecla warfarine.

En cas d’administration intraveineuse concomitante de digoxine et deBREVIBLOC chez des volontaires sains, une hausse de 10 % à 20 % de laconcentration sanguine en digoxine a été constatée à certains moments.L’asso­ciation de glucosides digitaliques et de BREVIBLOC peut augmenter letemps de conduction auriculo-ventriculaire. La digoxine n’affectait pas lespropriétés pharmacocinétiques de BREVIBLOC.

Lors de l’étude de l’interaction entre la morphine par voieintraveineuse et BREVIBLOC chez des sujets sains, aucun effet sur laconcentration sanguine de morphine n’a été constaté. La concentration­sanguine de BREVIBLOC à l’état d’équilibre était augmentée de 46 % enprésence de morphine, mais aucun autre paramètre pharmacocinétique n’étaitmodifié.

L’effet de BREVIBLOC sur la durée du blocage neuromusculaire induit par lechlorure de suxaméthonium a été étudié chez les patients en chirurgie. Ledélai d’action du blocage neuromusculaire par le chlorure de suxaméthoniumn’a pas été affecté par BREVIBLOC, mais sa durée a été prolongée de5 à 8 minutes. BREVIBLOC prolonge modérément la durée d’action (18,6 %)et l’indice de récupération (6,7 %) du mivacurium.

Bien que les interactions observées dans des études sur la warfarine, ladigoxine, la morphine ou le chlorure de suxaméthonium ne présentent pas uneimportance clinique majeure, le dosage de BREVIBLOC doit être ajusté avecprudence chez les patients traités simultanément par la warfarine, ladigoxine, la morphine ou le chlorure de suxaméthonium ou le mivacurium.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

Il existe des données limitées sur l'utilisation du chlorhydrate d'esmololchez la femme enceinte.

Des études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité surla reproduction (voir rubrique 5.3).

Le chlorhydrate d'esmolol n'est pas recommandé pendant la grossesse et chezles femmes en âge de procréer n’utilisant pas de contraception.

Sur la base de l’action pharmacologique, en fin de grossesse, les effetsindésirables pour le fœtus et les nouveau-nés (en particulier hypoglycémie,hy­potension et bradycardie) doivent être pris en compte.

Si le traitement par BREVIBLOC est considéré comme nécessaire, lacirculation utéro-placentaire et la croissance du fœtus doivent êtresurveillées. Le nouveau-né doit faire l'objet d'une surveillanceat­tentive.

Allaitement

Le chlorhydrate d'esmolol ne doit pas être utilisé pendantl’alla­itement.

On ne sait pas si le chlorhydrate d'esmolol/ les métabolites sont excrétésdans le lait maternel. Un risque pour les nouveau-nés/nourrissons ne peut pasêtre exclu.

Fertilité

Aucune étude n'a été publiée sur les effets de l'esmolol sur lafertilité.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Sans objet.

4.8. Effets indésirables

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.ansm.sante­.fr“>www.ansm­.sante.fr.

En cas d’effets indésirables, la posologie de BREVIBLOC peut êtreréduite ou son administration interrompue.

La plupart des effets indésirables observés ont été légers ettransitoires. L’effet indésirable le plus important a été l’hypotension.Les effets indésirables suivants sont classés en fonction des classes desystèmes d’organes de la base de données MedDRA et de leur fréquence.

Remarque : la fréquence de la survenue des événements indésirables estclassée comme suit :

· Très fréquent (≥ 1/10)

· Fréquent (≥ 1/100, < 1/10)

· Peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100)

· Très rare (< 1/10 000)

· Indéterminée (ne peut être estimée sur la base des donnéesdisponibles)

1 Les vertiges et la diaphorèse sont associés à une hypotensionsym­ptomatique.

2 En association avec des réactions au niveau du site d’injection et deperfusion.

3 Les médicaments bêta-bloquants par effet classe peuvent parfoisdéclencher ou aggraver le psoriasis.

4 Y compris douleur mi-scapulaire et chondrite costale.

4.9. Surdosage

Des cas de surdosages accidentels importants avec des solutions concentréesde BREVIBLOC ont été rapportés. Certains de ces surdosages ont été mortels,d'autres ont entraîné une invalidité permanente. Des injections en bolus de625 mg jusqu'à 2,5 g (12,5 – 50 mg/kg) se sont avérées mortelles.

Symptômes

En cas de surdosage, les symptômes suivants peuvent survenir: hypotensionsévère, bradycardie sinusale, bloc auriculo-ventriculaire, insuffisancecar­diaque, choc cardiogénique, arrêt cardiaque, bronchospasmes, insuffisanceres­piratoire, inconscience pouvant aller jusqu'au coma, convulsions, nausées,vomis­sements, hypoglycémie et hyperkaliémie.

Traitement

En raison de la courte demi-vie d'élimination de l'esmolol (environ9 minutes), la première mesure à prendre est l'arrêt de la perfusion. Letemps pour que les symptômes disparaissent suite à un surdosage dépend de laquantité de BREVIBLOC administré. Cela peut durer plus longtemps que les30 minutes habituellement observées à l’arrêt de BREVIBLOC administré auxdoses thérapeutiques. Un recours à la ventilation artificielle peuts’avérer nécessaire. Sur la base des effets cliniques observés, les mesuresgénérales suivantes doivent être prises en considération :

En cas de bradycardie : Administration intraveineuse d'atropine ou d'autresagents anticholinergiques. Si le traitement est insuffisant pour traiter labradycardie, l'implantation d'un stimulateur cardiaque peut s'avérernécessaire.

En cas de bronchospasmes : administrer des sympathomimétiques beta 2 enaérosol. En cas de réponse insuffisante, des sympathomimétiques bêta 2 oude l’aminophylline par voie intra-veineuse peuvent être administrés.

En cas d’hypotension symptomatique : des fluides et/ou des agents tenseursdoivent être administrés par voie intraveineuse.

En cas de dépression cardio-vasculaire ou de choc cardiogénique : desdiurétiques ou des sympathomimétiques peuvent être administrés. La dose desympathomimé­tiques (en fonction des symptômes : dobutamine, dopamine,nora­drénaline, isoprénaline…) dépend de l'effet thérapeutique.)

Dans le cas où un autre traitement serait nécessaire, les produits suivantspeuvent être administré en I.V sur la base de la situation clinique et àl’appréciation de l’équipe soignante:

· Atropine:

· Substance à effet inotrope.

· Ions calcium.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : BETA-BLOQUANTS SELECTIFS, code ATC :C07AB09, (C : système cardio-vasculaire).

Mécanisme d’action

L'esmolol est un bêta-bloquant (cardiosélectif) des récepteursbêta-adrénergiques.

Aux doses thérapeutiques, Brévibloc n'a aucune activité sympathomiméti­queintrinsèque (ASI) significative ni de propriétés stabilisantes desmembranes.

Le chlorhydrate d’esmolol, le principe actif de Brévibloc, fait partie dela classe des phénoxypropano­lamines des bêtabloquants.

Ses propriétés pharmacologiques lui confèrent rapidité d'action, courtedurée d'action et adaptabilité des doses thérapeutiques.

Effets pharmacodynamiques

Après une dose de charge appropriée, la concentration plasmatique àl'état d'équilibre est atteinte en moins de 5 minutes. L'effet thérapeutiqueest cependant obtenu plus rapidement que l'état d'équilibre. La vitesse deperfusion peut alors être ajustée afin d'obtenir l'effet thérapeutique­désiré.

BREVIBLOC présente les effets hémodynamiques et électro-physiologiques­connus des bêta-bloquants.

· Diminution de la fréquence cardiaque au repos et lors d'unexercice ;

· Ralentissement de l'augmentation de la fréquence cardiaque induite parl'isoprénaline ;

· Augmentation de la période réfractaire du nœud sinusal ;

· Retard dans la conduction auriculo-ventriculaire ;

· Prolongement de l'intervalle auriculo-ventriculaire en rythme sinusalnormal et pendant la stimulation auriculaire sans retard dans les fibres dePurkinje ;

· Prolongement de l'intervalle PQ, induction d'un blocauriculo-ventriculaire de grade 2 :

· Prolongement de la période réfractaire fonctionnelle des oreillettes etdes ventricules :

· Effet inotrope négatif avec diminution de la fraction d'éjection :

· Diminution de la pression artérielle.

Population pédiatrique

Une étude d'efficacité / pharmacocinétique non contrôlée a étéréalisée sur 26 patients pédiatriques âgés de 2 à 16 ans, souffrant detachycardie supraventriculaire (TSV). Une dose de charge de1000 microgrammes/kg d'esmolol a été administrée, suivie d'une perfusioncontinue de 300 microgram­mes/kg/min. La TSV s'est arrêtée, pour 65 % despatients, dans les 5 minutes suivant le début de l'administration del'esmolol.

Dans une étude de comparaison des dosages randomisée mais non contrôlée,l'ef­ficacité a été évaluée chez 116 patients pédiatriques âgés de1 semaine à 7 ans, souffrant d'hypertension suite à la réparation d'unecoarctation de l'aorte. Les patients ont reçu une perfusion initiale de125 microgrammes/kg, 250 microgrammes/kg ou 500 microgram­mes/kg, suivied'une perfusion continue de 125 microgram­mes/kg/min,250 mi­crogrammes/kg/min ou 500 microgram­mes/kg/min respectivement. Aucunedifférence significative n'a été observée entre les 3 groupes de dosage enmatière d'effet hypotensif. Pour 54 % de l'ensemble des patients, un autremédicament que l'esmolol s'est avéré nécessaire pour obtenir une régulationsatis­faisante de la pression artérielle. Aucune différence apparente n'a étérévélée à cet égard entre les groupes de dosage.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Absorption

La cinétique de l’esmolol est linéaire chez les adultes sains et laconcentration plasmatique est proportionnelle à la dose. Si une dose de chargen’est pas utilisée alors la concentration à l’état d’équilibre estatteinte en moins de 30 minutes avec des doses de 50 à300 microgrammes/kg/min.

Distribution

Le volume de distribution est de 3,4 l/kg.

La demi-vie de distribution du chlorhydrate d’esmolol est très rapide,environ 2 minutes.

Biotransformation

Le chlorhydrate d’esmolol est métabolisé par des estérases en unmétabolite acide (ASL-8123) et en méthanol. Cela se produit par hydrolyse dugroupe ester par les estérases érythrocytaires.

La cinétique d'élimination de l'esmolol est indépendante de la dose dansl'intervalle posologique de 50 à 300 microgram­mes/kg/min.

La liaison aux protéines plasmatiques est de 55 % pour le chlorhydrated’es­molol alors qu’elle est comparativement de 10 % pour lemétabolite acide.

Élimination

La demi-vie d'élimination est d'environ 9 minutes après administratio­nintraveineuse.

La clairance totale est de 285 ml/kg/min; celle-ci ne dépend ni de lacirculation hépatique ni de celle d’un autre organe.

Le chlorhydrate d'esmolol est éliminé par les reins sous forme inchangée(moins de 2 % du produit administré) et sous forme d'un métabolite acide quia une faible action bêta-bloquante (moins de 0,1% de l’esmolol). Cemétabolite acide est excrété dans les urines et a une demi-vie d’environ3,7 he­ures.

Usage pédiatrique

Une étude pharmacocinétique a été réalisée sur 22 patientspé­diatriques âgés de 3 à 16 ans. Une dose de charge de1 000 micro­grammes/kg d'esmolol a été administrée, suivie d'une perfusioncontinue de 300 microgram­mes/kg/min. La clairance corporelle totale moyenneobservée a été de 119 ml/kg/min, le volume moyen de distribution de283 ml/kg et la demi-vie d'élimination terminale moyenne de 6,9 min, ce quiindique que la cinétique de l'esmolol chez les enfants est similaire à celledes adultes. Néanmoins, une importante variabilité a été observée entre lesindividus.

5.3. Données de sécurité préclinique

Aucun effet tératogène n’a été observé dans les études surl’animal. Chez le lapin, un effet embryotoxique a été constaté(augmen­tation de la résorption foetale), probablement causé par BREVIBLOC.

Cet effet a été observé à des doses au moins 10 fois supérieures à ladose thérapeutique. L’effet de BREVIBLOC sur la fertilité et ses effetspérinataux et postnataux n’ont pas été étudiés.

BREVIBLOC s’est avéré non mutagène dans plusieurs tests in-vitro etin-vivo.

BREVIBLOC n’a pas été étudié à long termes.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Acétate de sodium, acide acétique glacial, chlorure de sodium, hydroxyde desodium et/ou acide chlorhydrique (pour l’ajustement du pH), eau pourpréparations injectables.

6.2. Incompati­bilités

En l’absence d’études de compatibilité, ce médicament ne doit pasêtre mélangé avec d’autres médicaments ni avec des solutions debicarbonate de sodium.

6.3. Durée de conservation

2 ans.

Aprés ouverture du suremballage, la stabilité physico-chimique de lasolution a été démontrée pendant 24 heures entre 2° C et 8° C.

Toutefois, d’un point de vue microbiologique, le produit doit êtreutilisé immédiatement. En cas d’utilisation non immédiate, les durées etconditions de conservation après ouverture du suremballage et avant utilisationrelèvent de la responsabilité de l’utilisateur et ne doivent normalement pasdépasser 24 heures entre 2° C et 8° C.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 25°C.

Ne pas congeler

Pour les conditions de conservation de la solution, voir rubrique 6.3.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

250 ml en poche IntraVia en plastique polyoléfinique sans latex dotée dedeux embouts en PVC: un embout de prélèvement et un embout d'administration dela solution.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigeur.

BRÉVIBLOC 10 mg/ml, solution pour perfusion, se présente en poches enplastique (polyoléfine) de 250 ml, prêtes à l’emploi, sans latex, muniesde deux ports d’administration en PVC, un port d’administation et un emboutde prélèvement. Ne pas utiliser le port réservé à l’administration pourprélèver de la poche la dose de bolus ou pour ajouter d’autres médicamentsdans la poche de solution BRÉVIBLOC 10 mg/ml pour perfusion. Respecter lestechniques d'asepsie lors du prélèvement de la dose de charge en bolus.

Chaque poche est réservée à un seul patient. Une fois que la fermeture duport a été rompue, la poche doit être utilisée dans les 24 heures. Toutesolution non utilisée et tout emballage doit être éliminé conformément àla réglementation en vigueur. Ne pas reconnecter des poches précédementuti­lisées.

Figure 1. Poche IntraVia à port double

ATTENTION

Ne pas utiliser les poches plastiques pour des connexions en série. Cetteutilisation pourrait entraîner une embolie gazeuse due au passage de l'airrésiduel provenant de la première poche avant que l'administration de lasolution de la seconde poche ne soit terminée.

OUVERTURE

Ne sortir la poche du suremballage qu’immédiatement avant utilisation. Nepas utiliser si le suremballage a été ouvert ou endommagé. Le suremballageempêche la pénétration d’humidité. La poche maintient la stérilité de lasolution.

Déchirer le suremballage au niveau de l’encoche et retirer la poche prêteà l‘emploi. La poche peut être légèrement opaque en raison del’absorption d’humidité pendant la stérilisation. Ce phénomène estnormal et n’a aucun effet sur la qualité ou la sécurité de la solution.L’opacité disparaîtra progressivement.

S’assurer de l’absence de fuites en pressant la poche fortement. En casde fuites, éliminer la solution car la stérilité n’est plus assurée.Effectuer une inspection visuelle de la solution pour détecter la présence departicules et de décoloration avant administration. Utiliser uniquement si lasolution est limpide et incolore ou légèrement colorée.

PREPARATION POUR ADMINISTRATION INTRAVEINEUSE (utiliser une techniqueaseptique)

Suspendre la poche à l’aide de l’œillet de suspension.

Enlever la protection en plastique du port d’administration, au bas dela poche.

Insérer le perforateur du perfuseur dans l'embout d'administrati­on.Consulter l’intégralité du mode d’emploi fourni avec le kit deperfusion.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

BAXTER S.A.S

IMMEUBLE BERLIOZ

4 BIS RUE DE LA REDOUTE

78280 GUYANCOURT

FRANCE

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

563 544–7: 250 ml en poche (plastique polyoléfinique).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

<Date de première autorisation:{JJ mois AAAA}>

<Date de dernier renouvellement:{JJ mois AAAA}>

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

<{JJ mois AAAA}>

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

Médicament réservé à l'usage hospitalier et à l'usage en situationd'urgence selon l'article R. 5143–5–8 du code de la santé publique.

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