BREXIN 20 mg, comprimé effervescent - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

BREXIN 20 mg, comprimé effervescent

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Complexepiroxicam-bêta-cyclodextrine­.............­.............­.............­.............­.............­...........191,20 mg

Quantité correspondant à piroxicambase­.............­.............­.............­.............­.............­..........20,00 mg

Pour un comprimé effervescent.

Excipients à effet notoire : aspartam, glucose, lactose, sodium(50 mg/com­primé).

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé effervescent.

Comprimé rond jaune pâle, avec une barre de fractionnement surune face.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

BREXIN 20 mg, comprimé effervescent est indiqué dans le traitementsym­ptomatique de l'arthrose, la polyarthrite rhumatoïde ou la spondylarthri­teankylosante. En raison de son profil de tolérance (voir rubriques 4.2, 4.3 et4.4), le piroxicam ne doit pas être utilisé en traitement de premièreintention lorsqu'un traitement par AINS est indiqué.

La décision de prescrire une spécialité contenant du piroxicam doit êtrebasée sur l'évaluation de l'ensemble des risques spécifiques à chaquepatient (voir rubriques 4.3 et 4.4).

4.2. Posologie et mode d'administration

La prescription de spécialités contenant du piroxicam doit être initiéepar des médecins expérimentés dans le diagnostic et le traitement de patientsatteints de maladies rhumatismales inflammatoires ou dégénératives.

Ce médicament est réservé à l'adulte et l'enfant de plus de 15 ans.

La dose journalière maximale recommandée est de 20 mg.

La survenue d'effets indésirables peut être minimisée par l'utilisation dela dose nécessaire au soulagement des symptômes la plus faible possiblependant la durée de traitement la plus courte. Le bénéfice et la sécuritéd'emploi du traitement doivent être réévalués dans les 14 jours.

Si la poursuite du traitement s'avère nécessaire, ce dernier devra êtreaccompagné de réévaluations fréquentes.

Dans la mesure où le piroxicam a été associé à une augmentation durisque de complications gastro-intestinales, la possibilité de recourir à untraitement protecteur de la muqueuse gastrique (par ex. misoprostol ouinhibiteurs de la pompe à protons) doit être sérieusement envisagée, enparticulier pour les patients âgés.

Sujet âgé

Chez le sujet âgé, une diminution de la dose journalière peut êtreenvisageable ; la dose appropriée doit être soigneusement établie par unmédecin

Population pédiatrique

Ce médicament ne doit pas être utilisé chez les enfants âgés de moins de15 ans.

Voie orale.

Le comprimé doit être dissous dans un demi-verre d'eau.

Si une demi-dose est prescrite au patient, il convient de placer le comprimésur une surface plane, la barre de sécabilité vers le haut, pour le diviser etd’appuyer ensuite doucement avec le pouce pour casser le comprimé en deuxparties égales.

Le comprimé doit être pris au cours d'un repas.

BREXIN 20 mg, comprimé effervescent doit être administré une foispar jour.

4.3. Contre-indications

Ce médicament est contre-indiqué dans les situations suivantes :

· hypersensibilité à la substance active ou à un des excipients citésdans la rubrique 6.1, antécédents de réaction cutanée (quelle qu'en soit lasévérité) au piroxicam, à d'autres AINS et autres médicaments,

· antécédents d'asthme déclenché par la prise de piroxicam ou desubstances d'activité proche telles que autres AINS, aspirine,

· grossesse, à partir du début du 6ème mois (au-delà de 24 semainesd’a­ménorrhée) (voir rubrique 4.6),

· antécédents de réactions médicamenteuses allergiques graves de touttype, en particulier réactions cutanées telles qu'érythème polymorphe,syndrome de Stevens-Johnson, nécrolyse épidermique toxique (syndrome deLyell),

· utilisation concomitante d'autres AINS, y compris AINS sélectifs de laCOX-2 et acide acétylsalicylique, à doses analgésiques,

· utilisation concomitante d'anticoagulants,

· antécédents d'ulcère, d'hémorragie ou de perforationgastro-intestinale,

· patients présentant des antécédents de troubles gastro-intestinauxpré­disposant à des troubles hémorragiques tels que rectocolite hémorragique,ma­ladie de Crohn, cancers gastro-intestinaux ou diverticulite,

· patients présentant un ulcère peptique évolutif, un troublegastro-intestinal inflammatoire ou une hémorragie gastro-intestinale,

· insuffisance hépato-cellulaire sévère,

· insuffisance cardiaque sévère,

· insuffisance rénale sévère,

· enfants de moins de 15 ans,

· phénylcétonurie (en raison de la présence d'aspartam).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Mises en garde spéciales

La survenue d'effets indésirables peut être minimisée par l'utilisation dela dose minimale efficace pendant la durée de traitement la plus courtenécessaire au soulagement des symptômes (voir rubrique 4.2 et les paragraphes« Manifestations gastro-intestinales » et « Effets cardiovasculaires etcérébrovascu­laires » ci dessous). Le bénéfice clinique et la sécuritéd'emploi doivent faire l'objet d'une réévaluation périodique. Le traitementdevra être immédiatement arrêté dès les premiers signes de réactionscutanées ou d'événements gastro-intestinaux symptomatiques.

Les patients présentant un asthme associé à une rhinite chronique, à unesinusite chronique et/ou à une polypose nasale, ont un risque de manifestationa­llergique lors de la prise d'aspirine et/ou d'anti-inflammatoires nonstéroïdiens plus élevé que le reste de la population.

L'administration de ce médicament peut entraîner une crise d'asthme,notamment chez certains sujets allergiques à l'aspirine ou à un AINS (voirrubrique 4.3).

En raison des interactions avec le métabolisme de l’acide arachidonique,le médicament peut induire des crises de bronchospasmes et possiblement un chocet d’autres réactions allergiques chez les patients asthmatiques ouprédisposés.

Le piroxicam, comme les autres AINS, diminue l’agrégation plaquettaire etprolonge le temps de saignement ; cet aspect doit être pris en compte lors desprélèvements sanguins et nécessite une vigilance accrue en cas de traitementcon­comitant avec des inhibiteurs de l'agrégation plaquettaire.

Manifestations gastro-intestinales (GI) : risque d'ulcères, d'hémorragieset de perforations GI.

Les AINS, y compris le piroxicam, peuvent provoquer des effets indésirablesgastro-intestinaux graves notamment des hémorragies, ulcérations etperforations de l'estomac, de l'intestin grêle ou du gros intestin, certainesd'entre elles pouvant être fatales. Ces événements indésirables gravespeuvent se produire à tout moment, sans qu'il y ait eu nécessairement designes d'alerte, chez tous les patients traités par des AINS.

Qu'il soit de courte ou de longue durée, tout traitement par AINS entraîneune augmentation du risque d'effets indésirables GI graves. Des étudesobserva­tionnelles ont suggéré que le piroxicam pourrait être associé à unrisque plus élevé de toxicité gastro-intestinale grave par rapport àd'autres AINS.

Les patients présentant des facteurs de risque pour les effets indésirablesGI graves ne doivent être traités par piroxicam qu'après une évaluationattentive du rapport bénéfice / risque (voir rubrique 4.3 et ci-dessous).

La possibilité de recourir à un traitement protecteur de la muqueusegastrique (par ex. misoprostol ou inhibiteurs de la pompe à protons) doit êtresérieusement envisagée (voir rubrique 4.2).

Complications GI graves – Identification des sujets à risque

L'incidence des complications GI graves augmente avec l'âge. Au delà de70 ans, il existe un risque élevé de complications. Une administration chezdes patients âgés de plus de 80 ans doit être évitée.

Les patients recevant des traitements associés, tels que les corticoïdesad­ministrés par voie orale, les inhibiteurs sélectifs de la recapture de lasérotonine (ISRS) ou les antiagrégants plaquettaires tels que l'acideacétyl­salicylique à faible dose, encourent un risque accru de complications GIgraves (voir ci-dessous et la rubrique 4.5). Comme avec les autres AINS,l'utilisation du piroxicam en association avec un traitement protecteur de lamuqueuse gastrique (par ex., misoprostol ou inhibiteurs de la pompe à protons)doit être envisagée pour ces patients à risque.

La vigilance est de rigueur pour les patients et les médecins de façon àdétecter d'éventuels signes et symptômes d'ulcère et/ou d'hémorragiedi­gestive au cours du traitement par piroxicam. Il convient de demander auxpatients de signaler tout symptôme abdominal nouveau ou inhabituel pendant letraitement. Si une complication gastro-intestinale est suspectée au cours dutraitement, le piroxicam doit être immédiatement interrompu .Une évaluationclinique complémentaire ainsi qu'une alternative thérapeutique doivent êtreenvisagées.

Effets cardiovasculaires et cérébrovasculaires

Une surveillance adéquate et des recommandations sont requises chez lespatients présentant des antécédents d'hypertension et/ou d'insuffisance­cardiaque légère à modérée, des cas de rétention hydrosodée et d'œdèmeayant été rapportés en association au traitement par AINS.

Des études cliniques et des données épidémiologiques suggèrent quel'utilisation de certains AINS (surtout lorsqu'ils sont utilisés à dosesélevées et sur une longue durée) peut être associée à une légèreaugmentation du risque d'événements thrombotiques artériels (par exemple,infarctus du myocarde ou accident vasculaire cérébral). Les données sontactuellement insuffisantes pour écarter cette augmentation du risque pour lepiroxicam.

Les patients présentant une hypertension artérielle non contrôlée, uneinsuffisance cardiaque congestive, une cardiopathie ischémique, une maladieartérielle périphérique, et/ou ayant un antécédent d'accident vasculairecérébral (y compris l'accident ischémique transitoire) ne devront êtretraités par le piroxicam qu'après une évaluation attentive du rapportbénéfice / risque.

Une attention similaire doit être portée avant toute initiation d'untraitement à long terme chez les patients présentant des facteurs de risquespour les pathologies cardiovasculaires (comme une hypertension, unehyperlipidémie, un diabète ou une consommation tabagique).

Réactions cutanées

Des réactions cutanées graves, dont certaines d'évolution fatale, incluantdes dermatites exfoliatives, des syndromes de Stevens-Johnson et nécrolyseépider­mique toxique (syndrome de Lyell), ont été rapportées lors detraitement par le piroxicam (voir rubrique 4.8). Des études ont suggéré quele piroxicam pourrait être associé à un risque plus élevé de réactionscutanées graves par rapport aux autres AINS non dérivés des oxicams. Lespatients doivent être avertis des signes et symptômes de ces syndromes etdoivent être surveillés étroitement pour les réactions cutanées.L'in­cidence de ces effets indésirables semble plus importante en début detraitement, le délai d'apparition se situant, dans la majorité des cas,pendant le premier mois de traitement. Le traitement par piroxicam doit êtrearrêté dès l'apparition de symptômes ou signes du Syndrome deStevens-Johnson ou du Syndrome de Lyell (par exemple un rash cutanéd’apparition progressive souvent associé à une réaction bulleuse ou à deslésions des muqueuses).

La prise en charge efficace du syndrome de Stevens-Johnson et d’unenécrolyse épidermique toxique (syndrome de Lyell) est liée au diagnosticprécoce et à l’arrêt immédiat de tout médicament suspect. L’arrêtprécoce du médicament est associé à un meilleur pronostic.

Si un patient a développé un syndrome de Stevens-Johnson ou une nécrolyseépider­mique toxique (syndrome de Lyell) lors de l’utilisation de piroxicam,celui-ci ne doit être réinstauré chez ce patient à aucun moment.

Des cas d’érythème pigmenté fixe (FDE) ont été rapportés avec lepiroxicam.

Le piroxicam ne doit pas être réintroduit chez les patients présentant desantécédents de FDE liée au piroxicam. Une réactivité croisée potentiellepourrait survenir avec d’autres oxicams.

Insuffisance rénale fonctionnelle

Les AINS, en inhibant l'action vasodilatatrice des prostaglandines rénales,sont susceptibles de provoquer une insuffisance rénale fonctionnelle pardiminution de la filtration glomérulaire (voir rubrique 4.3).

En début de traitement, une surveillance de la diurèse et de la fonctionrénale est recommandée chez les patients présentant les facteurs de risquesuivants :

· sujets âgés,

· médicaments associés tels que : IEC, sartans, diurétiques (voirrubrique 4.5),

· hypovolémie quelle qu'en soit la cause,

· insuffisance cardiaque,

· insuffisance rénale chronique,

· syndrome néphrotique,

· néphropathie lupique,

· cirrhose hépatique décompensée.

Rétention hydro-sodée

Rétention hydrosodée avec possibilité d'œdèmes, d'HTA ou de majorationd'HTA, d'aggravation d'insuffisance cardiaque. Une surveillance clinique estnécessaire en début de traitement en cas d'HTA ou d'insuffisance cardiaque.Une diminution de l'effet des antihypertenseurs est possible (voirrubrique 4.5).

Hyperkaliémie

Hyperkaliémie favorisée par le diabète ou un traitement par desmédicaments hyperkaliémiants (voir rubrique 4.5).

Une surveillance régulière de la kaliémie doit être effectuée dans cescirconstances.

Liées aux excipients

Ce médicament contient du lactose. Son utilisation est déconseillée chezles patients présentant une intolérance au lactose, au galactose, un déficiten lactase de Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose ou du galactose(maladies héréditaires rares).

Ce médicament contient de l'aspartam comme édulcorant, qui est une sourcede phénylalanine. Il peut être dangereux chez les patients présentant unephénylcétonurie.

Ce médicament contient du glucose. Son utilisation est déconseillée chezles patients présentant un syndrome de malabsorption du glucose et dugalactose.

Lors de la prescription, le médecin devra prendre en compte le fait que descas d'infertilité secondaire anovulatoire par non rupture du follicule DeGraaf, réversibles à l'arrêt du traitement, ont été décrits chez lespatientes traitées au long cours par certains inhibiteurs de synthèse desprostaglandines.

Précautions d'emploi

Ce médicament existe sous d'autres formes pharmaceutiques qui peuvent êtreplus adaptées.

La survenue de crise d'asthme chez certains sujets peut être liée à uneallergie à l'aspirine ou aux AINS (voir rubrique 4.3).

Une attention particulière doit être portée aux patients présentant desantécédents d'hypertension et/ou d'insuffisance cardiaque, des cas derétention hydrosodée et d'œdème ayant été rapportés en association autraitement par AINS.

Lors de la prescription, le médecin devra prendre en compte le fait que descas d'infertilité secondaire anovulatoire par non rupture du follicule DeGraaf, réversibles à l'arrêt du traitement, ont été décrits chez lespatientes traitées au long cours par certains inhibiteurs de synthèse desprostaglandines.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Risque lié à l'hyperkaliémie

Certains médicaments ou classes thérapeutiques sont susceptibles defavoriser la survenue d'une hyperkaliémie : les sels de potassium, lesdiurétiques hyperkaliémiants, les inhibiteurs de l'enzyme de conversion, lesinhibiteurs de l'angiotensine II, les anti-inflammatoires non stéroïdiens, leshéparines (de bas poids moléculaires ou non fractionnées), la ciclosporine etle tacrolimus, le triméthoprime. La survenue d'une hyperkaliémie peutdépendre de l'existence de facteurs co-associés. Ce risque est majoré en casd'association des médicaments suscités.

Le piroxicam peut diminuer l’efficacité des diurétiques et probablementdes médicaments anti-hypertenseurs.

L'administration simultanée de piroxicam avec les produits suivantsnécessite une surveillance rigoureuse de l'état clinique et biologique dumalade.

Associations déconseillées

+ Autres AINS (y compris l'aspirine et les autres salicylés)

Comme pour tous les AINS, l'association du piroxicam à l'acideacétyl­salicylique ou à d'autres AINS, ainsi que l'association de plusieursspéci­alités contenant du piroxicam, doivent être évitées. Il existe unemajoration du risque ulcérogène et hémorragique digestif.

Aucune donnée n'a permis de montrer le bénéfice de telles associations parrapport au piroxicam seul ; en outre, l'incidence des effets indésirables estalors augmentée (voir rubrique 4.4).

Des études chez l'homme ont fait apparaître une réduction de laconcentration plasmatique de piroxicam d'environ 80 % de la valeur habituellelors de l'administration concomitante de piroxicam et d'acide acétylsalicyli­que(Voir rubrique 4.3).

+ Anticoagulants oraux

Les AINS, y compris le piroxicam, agressent la muqueuse gastroduodénale etsont donc susceptibles de majorer les effets des anti-coagulants, tels que lawarfarine (augmentation du risque hémorragique). Par conséquent, l'utilisation­concomitante du piroxicam et d'anticoagulants tels que la warfarine doit êtreévitée (Voir rubrique 4.3).

+ Héparines non fractionnées, héparines de bas poids moléculaires etapparentés (à doses curatives ou chez le sujet âgé)

Augmentation du risque hémorragique (inhibition de la fonction plaquettaireet agression de la muqueuse gastro-duodénale par les AINS).

Si l'association ne peut être évitée, surveillance clinique étroite. Nepas dépasser quelques jours de traitement par les AINS.

+ Lithium

Augmentation de la lithémie pouvant atteindre des valeurs toxiques(diminution de l'excrétion rénale du lithium).

Si l'association ne peut être évitée, surveiller étroitement la lithémieet adapter la posologie du lithium à l’initiation du traitement, pendantl'asso­ciation et après l'arrêt de l'AINS.

+ Méthotrexate utilisé à des doses supérieures à 20 mg/semaine

Augmentation de la toxicité notamment hématologique du méthotrexate(di­minution de la clairance rénale du méthotrexate par lesanti-inflammatoires).

+ Pemetrexed (patients ayant une fonction rénale faible à modérée,clairance de la créatinine comprise entre 45 ml / min et 80 ml /min)

Risque de majoration de la toxicité du pemetrexed (diminution de laclairance rénale par les AINS).

Associations faisant l'objet de précautions d’emploi

+ Ciclosporine, tacrolimus

Risque d'addition des effets néphrotoxiques, notamment chez le sujet âgé.Surveiller la fonction rénale en début de traitement par l'AINS.

+ Diurétiques, inhibiteurs de l'enzyme de conversion (IEC), antagonistes desrécepteurs de l’angiotensine II

Insuffisance rénale aiguë chez le malade à risque (sujet âgé et/oudéshydraté, traitement associé avec diurétiques, altération de la fonctionrénale) par diminution de la filtration glomérulaire (inhibition desprostaglandines vasodilatatrices due aux AINS). Par ailleurs, réduction del’effet antihypertenseur.

Ces effets sont généralement réversibles concernant les IEC et antagonistedes récepteurs de l’angiotensine II.

Hydrater le malade. Surveiller la fonction rénale en début de traitement etrégulièrement pendant l’association.

+ Méthotrexate utilisé à des doses inférieures ou égales à20 mg/semaine

Augmentation de la toxicité notamment hématologique du méthotrexate(di­minution de la clairance rénale du méthotrexate par lesanti-inflammatoires).

Contrôle hebdomadaire de l'hémogramme durant les premières semaines del'association. Surveillance accrue en cas d'altération (même légère) de lafonction rénale, ainsi que chez le sujet âgé.

+ Pemetrexed (patients ayant une fonction rénale normale)

Risque de majoration de la toxicité du pemetrexed (diminution de laclairance rénale par les AINS).

Surveillance biologique de la fonction rénale.

+ Ténofovir, Disoproxil

Risque de majoration de la néphrotoxicité du ténofovir, notamment avec desdoses élevées d’AINS ou en présence de facteurs de risque d’insuffisance­rénale.

En cas d’association, surveiller la fonction rénale.

Associations à prendre en compte

+ Acide acétylsalicylique à doses anti-agrégantes (de 50 mg à 375 mgpar jour en 1 ou plusieurs prises)

Majoration du risque ulcérogène et hémorragique digestif.

+ Gluco-corticoïdes administrés par voie orale (sauf hydrocortisone entraitement substitutif)

Augmentation du risque d'ulcération et d'hémorragie gastro-intestinale(voir rubrique 4.4).

+ Agents antiplaquettaires et inhibiteurs sélectifs de la recapture de lasérotonine (ISRS)

Augmentation du risque d'hémorragie gastro-intestinale (voirrubrique 4.4).

+ Héparines non fractionnées, héparines de bas poids moléculaires etapparentés (doses préventives)

Augmentation du risque hémorragique.

+ Bêta-bloquants (sauf esmolol)

Réduction de l'effet antihypertenseur (inhibition des prostaglandines­vasodilatatri­ces par les AINS et rétention hydrosodée avec les AINSpyrazolés).

+ Deferasirox

Majoration du risque ulcérogène et hémorragique digestif.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

L’inhibition de la synthèse des prostaglandines par les AINS peut affecterle déroulement de la grossesse et/ou le développement de l’embryon oudu fœtus.

Risques associés à l’utilisation au cours du 1er trimestre

Les données des études épidémiologiques suggèrent une augmentation durisque de fausse-couche, de malformations cardiaques et de gastroschisis, aprèstraitement par un inhibiteur de la synthèse des prostaglandines en début degrossesse. Le risque absolu de malformation cardiovasculaire est passé de moinsde 1% dans la population générale, à approximativement 1,5 % chez lespersonnes exposées aux AINS. Le risque paraît augmenter en fonction de la doseet de la durée du traitement. Chez l’animal, il a été montré quel’administration d’un inhibiteur de la synthèse des prostaglandines­provoquait une perte pré et post-implantatoire accrue et une augmentation de lalétalité embryo-foetale. De plus, une incidence supérieure de certainesmalfor­mations, y compris cardiovasculaires, a été rapportée chez des animauxayant reçu un inhibiteur de la synthèse des prostaglandines au cours de laphase d’organogénèse de la gestation.

Risques associés à l’utilisation à partir de la 12ème semained’aménorrhée et jusqu’à la naissance :

A partir de la 12ème semaine d’aménorrhée et jusqu’à la naissance,tous les AINS, par l’inhibition de la synthèse des prostaglandines, peuventexposer le fœtus à une atteinte fonctionnelle rénale :

· in utero pouvant s'observer dès 12 semaines d'aménorrhée (mise enroute de la diurèse fœtale) : oligoamnios (le plus souvent réversible àl'arrêt du traitement), voire anamnios en particulier lors d'une expositionpro­longée.

· à la naissance, une insuffisance rénale (réversible ou non) peutpersister en particulier en cas d'exposition tardive et prolongée (avec unrisque d'hyperkaliémie sévère retardée).

Risques associés à l’utilisation au-delà de la 24ème semained’aménorrhée et jusqu’à la naissance :

Au-delà de la 24ème semaine d’aménorrhée, les AINS peuvent exposer lefœtus à une toxicité cardio-pulmonaire (fermeture prématurée du canalartériel et hypertension artérielle pulmonaire). La constriction du canalartériel peut survenir à partir du début du 6ème mois (au-delà de la 24èmesemaine d’aménorrhée) et peut conduire à une insuffisance cardiaque droitefœtale ou néonatale voire à une mort fœtale in utero. Ce risque est d'autantplus important que la prise est proche du terme (moindre réversibilité). Ceteffet existe même pour une prise ponctuelle.

En fin de grossesse, la mère et le nouveau-né peuvent présenter :

· un allongement du temps de saignement du fait d’une actionanti-agrégante pouvant survenir même après administration de très faiblesdoses de médicament ;

· une inhibition des contractions utérines entraînant un retard de termeou un accouchement prolongé.

En conséquence :

Sauf nécessité absolue, ce médicament ne doit pas être prescrit chez unefemme qui envisage une grossesse ou au cours des 5 premiers mois de grossesse(24 pre­mières semaines d’aménorrhée). Si ce médicament est administréchez une femme souhaitant être enceinte ou enceinte de moins de 6 mois, ladose devra être la plus faible possible et la durée du traitement la pluscourte possible. Une prise prolongée est fortement déconseillée.

A partir du début du 6ème mois (au-delà de 24 semaines d'aménorrhée):toute prise de ce médicament, même ponctuelle, est contre-indiquée. Une prisepar mégarde à partir de cette date justifie une surveillance cardiaque etrénale, fœtale et/ou néonatale selon le terme d'exposition. La durée decette surveillance sera adaptée à la demi-vie d'élimination de lamolécule.

Les A.I.N.S. passant dans le lait maternel, ce médicament est déconseilléchez la femme qui allaite.

Comme tous les AINS, l'utilisation de ce médicament peut temporairemen­taltérer la fertilité féminine en agissant sur l’ovulation ; il est doncdéconseillé chez les femmes souhaitant concevoir un enfant. Chez les femmesrencontrant des difficultés pour concevoir ou réalisant des tests defertilité, l'arrêt du traitement doit être envisagé.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Prévenir les patients de l'apparition possible de vertiges et desomnolence.

Le complexe piroxicam-β-cyclodextrine peut altérer l’état de vigilanceavec des conséquences possibles sur la conduite de véhicules ou laréalisation d’activités nécessitant des réflexes rapides (par exempleutilisation de machines).

4.8. Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité d’emploi

Les effets indésirables les plus fréquemment observés sont de naturegastro-intestinale. Des ulcères peptiques, perforations ou hémorragiesgastro-intestinales, parfois fatales, peuvent survenir, en particulier chez lesujet âgé, (voir rubrique 4.4). Des nausées, vomissements, diarrhées,fla­tulences, constipation, dyspepsie, stomatite ulcérative, douleur abdominale,melæna, hématémèse, exacerbation d'une recto-colite ou d'une maladie deCrohn (voir rubrique 4.4) ont été rapportées à la suite de l'administrati­ond'AINS. Moins fréquemment, des gastrites ont été observées.

Tableau récapitulatif des effets indésirables

Les effets indésirables sont classés par système d’organe et parfréquence de survenue

Les fréquences sont définies comme suit :

Très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100 à < 1/10), peu fréquent(≥ 1/1 000 à < 1/100), rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000), trèsrare (< 1/10 000) et fréquence indéterminée (ne peut être estimée surla base des données disponibles). Au sein de chaque catégorie de fréquence,les effets indésirables sont présentés par ordre de gravitédécrois­sante.

* Une atteinte hépatique plus sévère (ictère, hépatite grave ou fatale)a exceptionnellement été rapportée avec le piroxicam. Si des anomalies de lafonction hépatique persistent ou s'aggravent ou s'il survient des signescliniques d'insuffisance hépatique ou des manifestations générales(éosi­nophilie, rash), le piroxicam doit être arrêté.

Œdème, hypertension et insuffisance cardiaque ont été rapportés enassociation au traitement par AINS. Chez le sujet âgé ou les patientsprésentant des troubles de la fonction cardiaque, une précipitation d’uneinsuffisance cardiaque congestive est possible et doit donc êtreenvisagée.

Des réactions d’hypersensibilité de type œdème de Quincke ontégalement été rapportées en association au traitement par le piroxicam.

Des études cliniques et des données épidémiologiques suggèrent quel'utilisation de certains AINS (surtout lorsqu'ils sont utilisés à dosesélevées et sur une longue durée) peut être associée à une légèreaugmentation du risque d'évènement thrombotique artériel (par exemple,infarctus du myocarde ou accident vasculaire cérébral) (voirrubrique 4.4).

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

En cas de surdosage au piroxicam, un traitement de soutien et symptomatiqueest nécessaire.

· Transfert immédiat en milieu hospitalier.

· Evacuation rapide du produit ingéré par lavage gastrique.

· Charbon activé pour diminuer la réabsorption du piroxicam et ainsi enréduire les taux sériques.

· Traitement symptomatique.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : anti-inflammatoire non stéroïdien,An­tirhumatismal (M : système locomoteur), code ATC : M01AC01.

Le piroxicam est un anti-inflammatoire non stéroïdien du groupe desoxicams.

Il possède les propriétés suivantes:

· antalgique,

· antipyrétique,

· anti-inflammatoire,

· inhibition des fonctions plaquettaires.

L'ensemble de ces propriétés est lié à une inhibition de la synthèse deprostaglandines

BREXIN est un complexe de piroxicam-bêta-cyclodextrine ayant un rapportstœchi­ométrique bien défini de 1/2,5, sous forme de dispersion moléculairesolide amorphe. Il s’agit d’un complexe hydrophile, rapidement mouillable,ce qui lui confère un profil de dissolution rapide (environ 100 % en 10 min),alors que le piroxicam simple a des caractéristiques de dissolution lente.Cette dissolution plus rapide aboutit à une absorption plus rapide du principeactif, par rapport au piroxicam simple, et permet d'exercer un effetanalgésique à début plus rapide (Voir rubrique 5.2).

L’activité analgésique du complexe piroxicam-β -cyclodextrine a étéévaluée par la méthode de Siegmund modifiée (test de torsion induit par laphénylquinone) chez la souris ; le complexe a présenté son effet maximal(99 % de l’inhibition max.) 5 minutes après son administration orale, alorsque la valeur correspondante pour le piroxicam était de 78 %. L’activitédes deux médicaments est restée constante pendant deux heures après leuradministration.

Des résultats similaires ont été obtenus avec la méthode de Winter (testde l'œdème podal induit par la carragénine chez le rat) pour l’activitéanti-inflammatoire. Une heure après l’administration, l’œdème induit parla carragénine a été inhibé de façon significativement plus importante parle complexe piroxicam-β-cyclodextrine comparativement au piroxicam simple ; lesinhibitions étaient respectivement de 58 % et 39 %.

L’index thérapeutique du complexe piroxicam-β–cyclodextrine par voieorale est 2,65 fois plus élevé que celui du piroxicam oral simple ; l’indexthérape­utique du complexe piroxicam-β–cyclodextrine par voie rectale est2,31 fois plus élevé que celui du même complexe piroxicam- β-cyclodextrinepar voie orale.

Trois études contrôlées en double-aveugle, chez l’homme, ont confirméla meilleure sécurité d’emploi du complexe piroxicam-β-cyclodextrine, auniveau gastro-intestinal, en évaluant la présence de sang dans les fécès parune technique de radiomarquage des globules rouges au 51Cr. Dans toutes cesétudes, la durée du traitement était d’au moins 28 jours. Deux études ontmontré une différence significative de perte sanguine fécale à la fin de lapériode d’étude de 4 semaines, en faveur du complexepiroxicam-β–cyclodextrine comparativement au piroxicam simple, alors que latroisième étude a montré une tendance analogue.

Dans une autre étude, un examen endoscopique a été effectué pour comparerles effets du complexe piroxicam-β-cyclodextrine, du piroxicam simple, del’indométacine et du placebo, pendant une période de 14 jours ; uneévaluation des différences de potentiel trans-muqueuse gastrique (DPG max) aété effectuée. Le complexe piroxicam-β-cyclodextrine a produit moinsd’effets sur ce paramètre que le piroxicam ou l’indométacine, avec unecorrélation positive entre les DPG max et les scores endoscopiques

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

BREXIN est un complexe de piroxicam-bêta-cyclodextrine. Ce complexe estrapidement dissocié après l’ingestion, si bien qu’un équilibre dynamique,fortement déplacé vers le piroxicam libre, est établi entre ce dernier et lepiroxicam sous forme de complexe. La nature lipophile de l’absorption dupiroxicam et la forte liaison du médicament aux protéines plasmatiquescon­tribuent au rôle de transporteur de la β-cyclodextrine, qui transfère lepiroxicam à travers un milieu aqueux vers les sites d’absorption lipophilesdu tractus gastro-intestinal. Le complexe se dissocie à ce niveau de façonpré-systémique. Seul le piroxicam libéré est immédiatement absorbé. Labêta-cyclodextrine et les complexes restent dans le tube digestif et leglucose, qui résulte de la dégradation de la bêta-cyclodextrine dansl'intestin, est absorbé par le côlon.

La forme comprimé effervescent et la forme comprimé sécable sontbioéquiva­lentes.

La pharmacocinétique du piroxicam est linéaire. Diverses études ontmontré l'absence de modification de la pharmacocinétique du piroxicam enfonction de l'âge.

Les études in vivo montrent que la formation du complexe entre le piroxicamet la β-cyclodextrine modifie le profil d’absorption du piroxicam maisn’interfère pas sur sa distribution, son métabolisme et son excrétion.

Après administration par voie orale, le complexe piroxicambêta-cyclodextrine est rapidement dissocié :

· la vitesse de dissolution du complexe piroxicam bêta-cyclodextrine estsupérieure à celle du piroxicam,

· le piroxicam libéré à partir du complexe piroxicam bêta-cyclodextrineest plus rapidement absorbé que le piroxicam simple (demi-vie de résorption =15 minutes), si bien que le délai pour atteindre la concentration plasmatiquemaximale (Tmax) est beaucoup plus court ; cliniquement, cela se reflète par uneanalgésie aiguë à début plus rapide après une dose unique ou des dosesrépétées. Les études chez le volontaire sain ont démontré, qu'après uneseule administration orale à doses équivalentes (20 mg sous forme piroxicam),le piroxicam issu du complexe piroxicam-β-cyclodextrine a été absorbé aumoins 2 fois plus rapidement que le piroxicam simple. La concentration­plasmatique maximale (Cmax) du piroxicam a été atteinte en 30–60 minutesavec le complexe piroxicam-β-cyclodextrine et a été supérieure à celleobtenue au bout de 2 heures avec le piroxicam simple.

La biodisponibilité globale et l'importance de l'absorption ne sont pasmodifiées par l'alimentation, cette dernière retardant légèrement la vitessed'absor­ption.

Demi-vie d'élimination: environ 50 heures.

La fixation aux protéines plasmatiques est importante: de l'ordre de99 pour cent.

Le piroxicam traverse rapidement la membrane synoviale; les taux synoviauxsont, en moyenne, de 45 à 50 pour cent des taux sanguins.

La liaison aux protéines du liquide synovial est la même que la liaison auxprotéines plasmatiques.

Une étude préliminaire a montré que le piroxicam est présent dans le laitmaternel (environ 1 à 3 % des taux plasmatiques).

La cinétique d’élimination du piroxicam n’est pas influencée par saforme de complexe avec la β-cyclodextrine, si bien que la constanted’éli­mination et la demi-vie du complexe piroxicam-β-cyclodextrine sontéquivalentes à celles du piroxicam simple. L’excrétion urinaire dumétabolite principal du médicament (5'-0H P) pendant 120 heures estd’environ 10 % de la dose administrée de piroxicam-β-cyclodextrine et depiroxicam. Le piroxicam est éliminé lentement. Il est presque totalementméta­bolisé. Moins 5 pour cent de la dose ingérée sont éliminés inchangésdans les urines et les fécès.

Une des voies métaboliques importantes est l'hydroxylation du noyau pyridinede la chaîne latérale du piroxicam, suivie d'une glycuroconjugaison etd'élimination urinaire.

Les taux sériques contrôlés après un an d'administration orale continuede 20 mg/jour de piroxicam sont équivalents à ceux de l'état d'équilibrepri­mitivement atteint.

L’absorption de la β-cyclodextrine provenant du complexe n’a pas étédétectée au seuil de sensibilité de la méthode (1 mcg/ml) dans le sang oul’urine après administration orale. La β-cyclodextrine est métaboliséedans le côlon par la microflore en maltodextrines acycliques, maltose etglucose.

5.3. Données de sécurité préclinique

La toxicité orale aiguë du complexe piroxicam-β-cyclodextrine administrépar gavage en solution a été évaluée chez le rat, la souris, le lapin et leporc (rat : DL50 298 mg/kg M et 162 mg/kg F ; souris : DL50 167 mg/kg M et149 mg/kg F ; lapin : DL50 232 mg/kg M et porc :DL50 270 mg/­kg (M+F).

Un gavage journalier répété pendant 26 semaines chez le rat et le singe amontré que les effets toxicologiques (toxicité gastrique et rénale à fortesdoses) du complexe piroxicam-β-cyclodextrine étaient similaires à ceuxdécrits pour le piroxicam.

Aucun effet mutagène n’a été observé dans un ensemble exhaustifd’études de génotoxicité in vitro (test d’Ames sur Salmonellatyp­himurium, mutation génique sur cellules CH-V79, essai de synthèse nonprogrammée de l'ADN sur cellules diploïdes humaines et aberrationschro­mosomiques sur cellules ovariennes de hamster chinois) et in vivo (test dumicronucleus per os chez la souris).

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Lactose monohydraté, sodium glycine carbonate, acide fumarique, aspartam,macrogol 6000, arôme citron (contient notamment du glucose).

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

2 ans

6.4. Précautions particulières de conservation

Pas de précautions particulières de conservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

14, 15, 16 ou 20 comprimés sous plaquettes thermoformées(A­luminium/PE).

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d’exigences particulières pour l’élimination.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

PIERRE FABRE MEDICAMENT

Les Cauquillous

81500 Lavaur

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 348 777 0 4 : 14 comprimés sous plaquette thermoformée(A­luminium / PE).

· 34009 348 778 7 2 : 15 comprimés sous plaquette thermoformée(A­luminium / PE).

· 34009 348 779 3 3 : 16 comprimés sous plaquette thermoformée(A­luminium / PE).

· 34009 348 780 1 5 : 20 comprimés sous plaquette thermoformée(A­luminium / PE).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Médicament soumis à prescription médicale.

Liste I

Retour en haut de la page