BRIMAZED 2 mg/mL, collyre en solution en récipient unidose - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

BRIMAZED 2 mg/mL, collyre en solution en récipient unidose

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Tartrate debrimonidine­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­..2,0 mg

Quantité correspondant à brimonidineba­se...........­.............­.............­.............­.............­.............1,3 mg

Pour 1 mL de collyre en solution.

Une goutte contient 0,06‑0,07 mg de tartrate de brimonidine.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Collyre en solution en récipient unidose (collyre).

Solution claire, légèrement jaune‑verdâtre (pH 5,5‑6,5, osmolalité275‑315 mOsm/kg).

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Réduction de la pression intraoculaire élevée (PIO) chez les patientsayant un glaucome à angle ouvert ou une hypertension oculaire.

· En monothérapie chez les patients présentant une contre indication auxbêtabloquants à usage local.

· En association à d'autres traitements diminuant la pression intraoculairedans le cas où une monothérapie ne permet pas d'atteindre la PIO cible (voirrubrique 5.1).

4.2. Posologie et mode d'administration

Dosage recommandé chez l'adulte (y compris le patient âgé)

La posologie recommandée est d'une goutte de BRIMAZED deux fois par jourdans l'œil ou les yeux atteint(s), les deux instillations devant êtreespacées d'environ 12 heures. L'utilisation du collyre chez les patientsâgés ne requiert aucune adaptation posologique.

Utilisation en cas d'insuffisance rénale ou hépatique

BRIMAZED n'a pas été étudié chez les patients ayant une insuffisancerénale ou hépatique (voir rubrique 4.4).

Population pédiatrique

Il n'a pas été conduit d'études cliniques chez les adolescents (12 à17 ans).

BRIMAZED n'est pas recommandé chez les enfants en dessous de 12 ans et estcontre indiqué chez les nouveau‑nés et les nourrissons (moins de 2 ans)(voir rubriques 4.3, 4.4, 4.9). Des effets indésirables sévères ont étérapportés chez les nouveau‑nés. La sécurité et l'efficacité de BRIMAZEDchez les enfants n'ont pas été établies.

Voie ophtalmique.

Comme c'est le cas avec tous les collyres, afin de réduire une absorptionsys­témique possible, il est recommandé de comprimer le sac lacrymal au niveaudu canthus interne (point d'occlusion) pendant une minute. Ceci doit être faitimmédiatement après l'instillation de chaque goutte.

En cas d'utilisation de plusieurs produits ophtalmiques à usage local, lesinstillations des différents produits doivent être espacées de 5 à15 minutes.

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilités à la substance active ou à l'un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1.

· Nouveau-nés et nourrissons (voir rubrique 4.8),

· Patients recevant un traitement inhibiteur de la mono-amine oxydase (IMAO)et patients sous antidépresseurs affectant la transmission noradrénergique(par exemple antidépresseurs tricycliques et miansérine).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Une attention particulière est nécessaire chez les patients atteints d'unemaladie cardio‑vasculaire sévère ou instable et incontrôlée.

Lors des essais cliniques, quelques patients (12,7 %) ont présenté uneréaction de type allergique oculaire avec un collyre de brimonidine avecconservateur en solution multidose (voir rubrique 4.8). En cas de réactionallergique, le traitement avec BRIMAZED doit être arrêté.

Des réactions d'hypersensibilité oculaires retardées ont été rapportéesavec un collyre de brimonidine avec conservateur en solution multidose,certaines étaient associées à une augmentation de la pressionintra‑o­culaire.

BRIMAZED doit être utilisé avec précaution chez les patients souffrant dedépression, d'insuffisance cérébrale ou coronarienne, de phénomène deRaynaud, d'hypotension orthostatique ou de thromboangéite oblitérante.

BRIMAZED n'a pas été étudié chez les patients présentant des troubleshépatiques ou rénaux. Une attention particulière est nécessaire en cas detraitement de ces patients.

Les enfants de deux ans ou plus, en particulier ceux âgés de 2 à 7 anset/ou de poids inférieur ou égal à 20 kg, doivent être traités avecprécaution et étroitement surveillés en raison de l'incidence élevée et dela sévérité de la somnolence (voir rubrique 4.8).

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

BRIMAZED est contre-indiqué chez les patients traités par inhibiteurs de lamonoamine oxydase (IMAO) et chez les patients traités par antidépresseur­saffectant la transmission noradrénergique (ex: antidépresseurs tricycliques etmiasérine) (Voir rubrique 4.3).

Bien qu'il n'y ait pas d'étude spécifique sur les interactionsmé­dicamenteuses avec la brimonidine, la possibilité d'un effet additif oupotentialisateur en cas de prise de dépresseurs du système nerveux central(SNC) (alcool, barbituriques, opiacés, sédatifs ou anesthésiques) doit êtreprise en compte.

On ne dispose d'aucune information concernant le niveau des catécholamines­circulantes après l'instillation d’un collyre contenant de la brimonidine. Enconséquence, il convient de faire preuve de vigilance avec les patients prenantdes médicaments risquant d'affecter le métabolisme et la fixation des aminescirculantes (ex: chlorpromazine, méthylphénidate, réserpine).

Après l'instillation d’un collyre contenant de la brimonidine, on aobservé chez quelques patients des diminutions de la tension artérielle nonsignificatives du point de vue clinique. Il convient d'être vigilant en cas deprise concomitante de BRIMAZED et d'antihypertenseurs et/ou de glucosidescar­diotoniques.

Une attention particulière est recommandée lors de l'instauration (ou de lamodification de la posologie) d'un traitement systémique concomitant (quelleque soit la forme pharmaceutique) susceptible d'interagir avec des agonistesα-adrénergiques ou d'interférer avec leur activité, tels que les agonistesou antagonistes des récepteurs adrénergiques (ex.: isoprénaline,pra­zosine).

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

La sécurité d'utilisation chez la femme durant la grossesse n'a pas étéétablie. Lors des études chez l'animal, le tartrate de brimonidine n'a pasprovoqué d'effet tératogène. Chez le lapin, le tartrate de brimonidine, àdes concentrations plasmatiques supérieures à celles obtenues lors dutraitement chez l'homme, a provoqué des pertes plus importantes lors de lapériode de préimplantation et une réduction de la croissance postnatale.BRIMAZED ne doit être utilisé que lorsque les bénéfices potentiels pour lamère dépassent les risques potentiels encourus par le fœtus.

On ne sait pas si la brimonidine est excrétée dans le lait maternel. Leproduit est excrété dans le lait des rates allaitantes. BRIMAZED ne doit pasêtre utilisé pendant l'allaitement.

Les données non cliniques issues des études conventionnelles de toxicitédes fonctions de reproduction n’ont pas révélé de risque particulier pourl’homme.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

BRIMAZED est susceptible de causer une certaine fatigue et/ou somnolencepouvant altérer la capacité à conduire ou à utiliser des machines. BRIMAZEDest susceptible d'entraîner une vision trouble ou anormale pouvant altérer lacapacité à conduire ou à utiliser des machines en particulier la nuit ou encas de réduction de la luminosité. Le patient doit attendre la disparition deces symptômes avant de conduire ou d'utiliser des machines.

4.8. Effets indésirables

Les événements indésirables les plus communément rapportés pour uncollyre contenant de la brimonidine avec conservateur sont sécheresse buccale,hyperhémie oculaire, sensations de brûlure, sensations de picotement,sur­venant chez 22 à 25 % des patients. Ils sont généralement transitoireset rarement assez sévères pour nécessiter l'arrêt du traitement.

Dans les études cliniques, pour un collyre contenant de la brimonidine avecconservateur, des symptômes de réactions allergiques sont apparus chez 12,7 %des patients (entraînant l'arrêt du traitement chez 11,5 % des patients) etsont survenus dans les 3 à 9 mois de traitement chez la majorité despatients.

Dans chaque catégorie, les effets indésirables sont présentés dansl'ordre décroissant de gravité. Pour classer la fréquence des effetsindésirables les terminologies suivantes ont été utilisées: très fréquents(≥ 1/10); fréquents (≥ 1/100, < 1/10); peu fréquents (≥ 1/1 000,< 1/100); rares (≥ 1/10 000, < 1/1 000); très rares (< 1/10 000),fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des donnéesdisponi­bles).

Les effets indésirables suivants ont été rapportés pour un collyrecontenant de la brimonidine avec conservateur et peuvent aussi se produire avecBRIMAZED sans conservateur :

*Ces effets indésirables ont été signalés en pratique clinique après lacommercialisation d'un collyre contenant de la brimonidine avec conservateur.Sachant qu'ils ont été rapportés sur la base des notifications spontanées,une estimation de leur fréquence n'a pu être effectuée.

Dans des cas où la brimonidine a été utilisée dans le cadre du traitementmédical d'un glaucome congénital, des symptômes de surdosage à labrimonidine tels que perte de conscience, léthargie, somnolence, hypotension,hy­potonie, bradycardie, hypothermie, cyanose, pâleur, dépression respiratoireet apnée ont été rapportés chez des nouveau‑nés et nourrissons quiavaient reçu de la brimonidine (voir rubrique 4.3).

Dans une étude de phase III d'une durée de 3 mois, chez des enfants âgésde 2 à 7 ans, présentant un glaucome non contrôlé sous bêta‑bloquants,une prévalence importante (55 %) de somnolence a été rapportée avec uncollyre de brimonidine avec conservateur en solution multidose utilisé enassociation. Chez 8 % des enfants, celle‑ci était sévère et a conduit àun arrêt du traitement dans 13 % des cas. L'incidence de la somnolence adiminué avec l'augmentation de l'âge, en étant minimale dans le groupe desujets âgés de 7 ans (25 %) mais elle était plus liée au poids,apparaissant plus fréquemment chez les enfants d'un poids inférieur ou égalà 20 kg (63 %) que chez ceux d'un poids supérieur à 20 kg (25 %) (voirrubrique 4.4).

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalemen­t“>www.signale­ment‑sante.gou­v.fr.

4.9. Surdosage

Dans de tels cas, les événements rapportés ont été généralementlistés parmi les effets indésirables.

Il existe très peu d'information concernant l'ingestion accidentelle debrimonidine chez les adultes. Le seul effet indésirable rapporté à ce jourest l'hypotension. Cet épisode hypotensif a été suivi d'une hypertensionré­actionnelle.

Le traitement d'un surdosage par voie orale repose sur des mesuressympto­matiques et de support. Les voies respiratoires doivent êtresurveillées.

Les cas rapportés de surdosage oral avec d'autres alpha‑2‑stimulants ontété associés aux symptômes suivants: hypotension, asthénie, vomissements,lét­hargie, sédation, bradycardie, arythmies, myosis, apnée, hypotonie,hypot­hermie, dépression respiratoire et convulsion.

Des notifications d'effets indésirables graves consécutifs à l'ingestionac­cidentelle d'un collyre de brimonidine avec conservateur par des enfants ontété publiées ou rapportés. Les sujets ont présenté des symptômes dedépression du système nerveux central (SNC), typiquement coma temporaire oufaible niveau de conscience, léthargie, somnolence, hypotonie, bradycardie,hy­pothermie, pâleur, dépression respiratoire et apnée, ayant nécessité uneadmission en soins intensifs avec intubation si nécessaire. Un rétablissemen­tcomplet a été rapporté chez tous les sujets, en général dans les 6 à24 heures.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Médicaments ophtalmologiqu­es,Sympathomi­métiques antiglaucomateux, Code ATC : S01EA 05.

La brimonidine est un agoniste des récepteurs alpha‑2 adrénergiques1 000 fo­is plus sélectif pour les récepteurs alpha‑2 adrénergiques quepour les récepteurs alpha‑1 adrénergiques.

Du fait de cette sélectivité, on n'observe aucune mydriase nivasoconstriction des microvaisseaux, associée aux xénogreffes de rétinehumaine.

Une administration locale de tartrate de brimonidine diminue la pressionintra‑o­culaire (PIO) chez l'homme et n'affecte que de façon minime lesparamètres cardio‑vasculaires ou pulmonaires.

Des données restreintes sur des patients atteints d'asthme bronchique n'ontpas mis en évidence d'effet néfaste.

La brimonidine a un délai d'action rapide, l'effet hypotenseur oculairemaximum est observé deux heures après l'administration d’un collyre debrimonidine en solution avec conservateur. Dans 2 études cliniques d'un an,les diminutions moyennes de PIO obtenues avec un collyre contenant de labrimonidine avec conservateur étaient approximativement comprises entre 4 et6 mmHg.

Des études fluorophotomé­triques menées chez l'animal et chez l'hommesuggèrent que le tartrate de brimonidine possède un double mécanismed'action. On pense que la brimonidine diminue la PIO en réduisant la formationd'humeur aqueuse et en augmentant l'écoulement de l'humeur aqueuse par la voieuvéosclérale.

Des études cliniques montrent que la brimonidine est efficace en associationaux bêtabloquants à usage local. Des études plus courtes montreraienté­galement que la brimonidine a un effet additionnel cliniquement significatifen association avec travoprost (6 semaines) et latanoprost (3 mois).

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Après une administration oculaire d'un collyre de tartrate de brimonidine ensolution à 0,2 % avec conservateur deux fois par jour pendant 10 jours, lesconcentrations plasmatiques étaient faibles (Cmax moyenne égale à0,06 ng/mL). On a observé une légère accumulation dans le sang après demultiples instillations (2 fois par jour pendant 10 jours). L'aire sous lacourbe «concentration plasmatique/temps» sur 12 heures à l'étatd'équilibre (AUC0–12h) était égale à 0,31 ng·h/mL, par rapport à0,23 ng·h/mL après la première dose. La demi‑vie apparente moyenne dans lacirculation générale était d'environ 3 heures chez l'homme aprèsadministration locale.

Chez l'homme, le taux de fixation aux protéines plasmatiques de labrimonidine après une administration locale est d'environ 29 %.

La brimonidine est liée de façon réversible à la mélanine dans lestissus oculaires, in vitro et in vivo. Après 2 semaines d'instillation­soculaires, les concentrations de brimonidine dans l'iris, le corps ciliaire etla choroïde‑rétine, étaient 3 à 17 fois supérieures à cellesobservées après instillation unique. Il n'y a pas d'accumulation en l'absencede mélanine.

L'importance de la liaison avec la mélanine chez l'homme est mal connue.Cependant, aucun effet oculaire néfaste n'a été trouvé lors de l'examenbiomi­croscopique des yeux de patients traités avec un collyre de brimonidineavec conservateur pendant des périodes allant jusqu'à un an; de même, aucunetoxicité oculaire significative n'a été trouvée durant une étude detolérance oculaire d'un an chez le singe recevant environ quatre fois la doserecommandée de tartrate de brimonidine.

Après administration orale chez l'homme, la brimonidine est bien absorbéeet rapidement éliminée. La plus grande partie de la dose (environ 75 %) aété excrétée dans l'urine sous forme de métabolites en cinq jours; aucunproduit non métabolisé n'a été détecté dans l'urine. Des études in vitro,utilisant du foie animal et humain montrent que le métabolisme fait largementintervenir l'aldéhyde oxydase et le cytochrome P450. En conséquence,l'é­limination systémique semble être due en priorité à un métabolismehé­patique.

Profil cinétique

Après une instillation oculaire unique de la solution avec conservateur àdes concentrations de 0,08 %, 0,2 % et 0,5 %, aucun écart significatif de lalinéarité de la cinétique d'absorption (mesurée par les Cmax plasmatiques etles AUC) n'est observé.

Caractéristiques chez les patients âgés

Chez les patients âgés (sujets de 65 ans ou plus), la Cmax, l’AUC, et lademi-vie apparente de la brimonidine sont similaires, après une instillationunique, à celles observées chez les adultes jeunes, ce qui indique que l'âgen'influe pas sur l'absorption et l'élimination systémiques du produit.

D'après les données d'une étude clinique de 3 mois qui incluait despatients âgés, l'exposition systémique à la brimonidine a été trèsfaible.

5.3. Données de sécurité préclinique

Les données non cliniques issues des études conventionnelles depharmacologie de sécurité, toxicologie en administration répétée,génoto­xicité, cancérogénèse, et des fonctions de reproduction n’ont pasrévélé de risque particulier pour l’homme.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Poly(alcool vinylique)

Chlorure de sodium

Citrate de sodium

Acide citrique monohydraté

Acide chlorhydrique (pour ajuster le pH) ou

Hydroxyde de sodium (pour ajuster le pH)

Eau pour préparations injectables

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

4 ans

Ne pas utiliser plus de 3 mois après ouverture du sachet en aluminium.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver dans l’emballage d’origine à l’abri de la lumière.

Le contenu d’un récipient unidose doit être utilisé immédiatementaprès ouverture.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

BRIMAZED est conditionné dans des récipients unidoses transparents enpolyéthylène de basse densité (PEBD). Deux rangées de 5 récipientsu­nidoses chacun sont emballés dans un sachet en aluminium laminé.

Boites de 10, 20, 30, 50, 60, 100 ou 120 récipients unidoses contenantchacun 0,35 mL de solution.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d’exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

PHARMA STULLN GMBH

WERKSSTRASSE 3

92551 STULLN

ALLEMAGNE

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 301 500 5 4 : Récipients unidoses transparents (PEBD) contenant0,35 mL de collyre. Boîte de 10

· 34009 301 500 6 1 : Récipients unidoses transparents (PEBD) contenant0,35 mL de collyre. Boîte de 20

· 34009 301 500 7 8 : Récipients unidoses transparents (PEBD) contenant0,35 mL de collyre. Boîte de 30

· 34009 550 561 1 9 : Récipients unidoses transparents (PEBD) contenant0,35 mL de collyre. Boîte de 50

· 34009 301 500 8 5 : Récipients unidoses transparents (PEBD) contenant0,35 mL de collyre. Boîte de 60

· 34009 550 561 2 6 : Récipients unidoses transparents (PEBD) contenant0,35 mL de collyre. Boîte de 100

· 34009 550 561 3 3 : Récipients unidoses transparents (PEBD) contenant0,35 mL de collyre. Boîte de 120

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[À compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[À compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

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