Résumé des caractéristiques - BRIMONIDINE BIOGARAN 0,2 % (2 mg/ml), collyre en solution
1. DENOMINATION DU MEDICAMENT
BRIMONIDINE BIOGARAN 0,2 % (2 mg/ml), collyre en solution
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Un millilitre de solution contient 2,0 mg de tartrate de brimonidine,équivalent à 1,3 mg de brimonidine.
Excipient à effet notoire : chlorure de benzalkonium (0,05 mg/ml)
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3. FORME PHARMACEUTIQUE
Collyre en solution.
Solution limpide et légèrement jaune-verdâtre, pH à 5,5–6,5 etosmolalité à 275–350 mOsm/kg.
4. DONNEES CLINIQUES
4.1. Indications thérapeutiques
Réduction de la pression intraoculaire (PIO) élevée chez les patientsayant un glaucome à angle ouvert ou une hypertension oculaire.
· En monothérapie chez les patients présentant une contre-indication auxbêtabloquants à usage local.
· En association à d’autres traitements diminuant la pressionintraoculaire dans le cas où une monothérapie ne permet pas d’atteindre laPIO cible (voir rubrique 5.1).
4.2. Posologie et mode d'administration
PosologieDose recommandée chez l’adulte (y compris le sujet âgé)
La dose recommandée est d'une goutte de BRIMONIDINE BIOGARAN deux fois parjour dans l'œil ou les yeux atteint(s), les deux instillations devant êtreespacées d’environ 12 heures. L’utilisation du collyre chez les patientsâgés ne requiert aucune adaptation posologique.
Comme c’est le cas avec tous les collyres, afin de réduire une absorptionsystémique possible, il est recommandé de comprimer le sac lacrymal au niveaudu canthus interne (point d’occlusion) pendant une minute. Ceci doit êtrefait immédiatement après l'instillation de chaque goutte.
En cas d’instillation de plusieurs produits ophtalmiques à usage local,les instillations des différents produits doivent être espacées de 5 à15 minutes.
Utilisation en cas d'insuffisance rénale ou hépatique :
BRIMONIDINE BIOGARAN n’a pas été étudié chez les patients ayant uneinsuffisance rénale ou hépatique (voir rubrique 4.4).
Population pédiatrique
Aucune étude clinique n'a été réalisée chez les adolescents (12 à17 ans).
BRIMONIDINE BIOGARAN n'est pas recommandé chez les enfants en dessous de12 ans et est contre-indiqué chez les nouveau-nés et les nourrissons (moinsde 2 ans) (voir rubriques 4.3, 4.4 et 4.9). Des effets indésirables sévèresont été rapportés chez les nouveau-nés. Chez les enfants, l'innocuité etl'efficacité de BRIMONIDINE BIOGARAN n'ont pas été établies
4.3. Contre-indications
· Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipientsmentionnés à la rubrique 6.1.
· Nouveau-nés et nourrissons.
· Patients recevant un traitement inhibiteur de la monoamine oxydase (IMOA)et patients sous antidépresseurs affectant la transmission noradrénergique(par exemple antidépresseurs tricycliques et miansérine).
4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
Une attention particulière est nécessaire chez les patients atteintsd’une maladie cardiovasculaire sévère ou instable et incontrôlée.
Lors des essais cliniques, quelques patients (12,7 %) ont présenté uneréaction de type allergique oculaire avec la brimonidine (voir rubrique 4.8).En cas de réaction allergique, le traitement avec BRIMONIDINE BIOGARAN doitêtre arrêté.
Des réactions d'hypersensibilité oculaires retardées ont été rapportéesavec la brimonidine, certaines étaient associées à une augmentation de lapression intraoculaire.
BRIMONIDINE BIOGARAN doit être utilisé avec précaution chez les patientssouffrant de dépression, d'insuffisance cérébrale ou coronarienne, dephénomène de Raynaud, d'hypotension orthostatique ou de thromboangéiteoblitérante.
BRIMONIDINE BIOGARAN n'a pas été étudié chez les patients présentant destroubles hépatiques ou rénaux. Une attention particulière est nécessaire encas de traitement de ces patients.
BRIMONIDINE BIOGARAN contient du chlorure de benzalkonium comme agentconservateur (0,05 mg/ml). Le chlorure de benzalkonium peut être absorbé parles lentilles de contact souples et changer leur couleur. Retirer les lentillesde contact avant application et attendre au moins 15 minutes avant de lesremettre.
Le chlorure de benzalkonium peut également provoquer des irritations et unesécheresse oculaires, et peut affecter la surface de la cornée. BRIMONIDINEBIOGARAN doit être utilisé avec précaution chez les patients souffrant dusyndrome de l’œil sec ou de troubles de la cornée. De plus, une surveillanceest nécessaire lors d’une utilisation prolongée chez ces patients.
Population pédiatriqueLes enfants de 2 ans ou plus, en particulier ceux âgés de 2 à 7 anset/ou de poids inférieur ou égale à 20 kg, doivent être traités avecprécaution et étroitement surveillés en raison de l'incidence élevée et dela sévérité de la somnolence (voir la rubrique 4.8).
4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions
La brimonidine est contre-indiquée chez les patients traités parinhibiteurs de la monoamine oxydase (IMOA) et chez les patients traités parantidépresseurs affectant la transmission noradrénergique (par exempleantidépresseurs tricycliques et miansérine) (voir rubrique 4.3).
Bien qu’il n’y ait pas d’étude spécifique sur les interactionsmédicamenteuses avec la brimonidine, la possibilité d'un effet additif oupotentialisateur en cas de prise de dépresseurs du système nerveux central(SNC) (alcool, barbituriques, opiacés, sédatifs ou anesthésiques) doit êtreprise en compte.
On ne dispose d'aucune information concernant le niveau des catécholaminescirculantes après l'instillation de la brimonidine. En conséquence, ilconvient de faire preuve de vigilance avec les patients prenant des médicamentsrisquant d'affecter le métabolisme et la fixation des amines circulantes (parexemple : chlorpromazine, méthylphénidate, réserpine).
Après l'instillation de brimonidine, on a observé chez quelques patientsdes diminutions de la tension artérielle non significatives du point de vueclinique. Il convient d'être vigilant en cas de prise concomitante deBRIMONIDINE BIOGARAN et d'antihypertenseurs et/ou de glucosidescardiotoniques.
Une attention particulière est recommandée lors de l'instauration (ou lorsde la modification de la posologie) d'un traitement systémique concomitant(quelle que soit la forme pharmaceutique) susceptible d'interagir avec desagonistes α-adrénergiques ou d'interférer avec leur activité, tels que lesagonistes ou antagonistes des récepteurs adrénergiques (par exemple :isoprénaline, prazosine).
4.6. Fertilité, grossesse et allaitement
GrossesseLa sécurité d’utilisation chez la femme durant la grossesse n'a pas étéétablie. Lors des études chez l’animal, le tartrate de brimonidine n'a pasprovoqué d’effet tératogène. Chez le lapin, le tartrate de brimonidine, àdes concentrations plasmatiques supérieures à celles obtenues lors dutraitement chez l'homme, a provoqué des pertes plus importantes lors de lapériode de pré-implantation et une réduction de la croissance postnatale. Labrimonidine ne doit être utilisée pendant la grossesse que lorsque lesbénéfices potentiels pour la mère dépassent les risques potentiels encouruspar le fœtus.
AllaitementIl n'a pas été établi si la brimonidine est excrétée dans le lait de lafemme. Le produit est excrété dans le lait des rates allaitantes. BRIMONIDINEBIOGARAN ne doit pas être utilisé pendant l'allaitement.
4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines
La brimonidine est susceptible de causer une certaine fatigue et/ousomnolence pouvant altérer la capacité à conduire ou à utiliser desmachines. La brimonidine est susceptible d’entraîner une vision trouble ouanormale pouvant altérer la capacité à conduire ou à utiliser des machines,en particulier la nuit ou en cas de réduction de la luminosité. Le patientdoit attendre la disparition de ces symptômes avant de conduire ou d’utiliserdes machines.
4.8. Effets indésirables
Les évènements indésirables les plus communément rapportés sont :sécheresse buccale, hyperémie oculaire, sensations de brûlure, sensations depicotement, survenant chez 22 à 25 % des patients. Ils sont généralementtransitoires et rarement assez sévères pour nécessiter l'arrêt dutraitement.
Dans les études cliniques, des symptômes de réactions allergiquesoculaires sont apparus chez 12,7 % des patients (entraînant l'arrêt dutraitement chez 11,5 % des patients) et sont survenus dans les 3 à 9 mois detraitement chez la majorité des patients.
Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sontprésentés suivant un ordre décroissant de gravité. Pour classer lafréquence des effets indésirables les terminologies suivantes ont étéutilisées : très fréquents (≥1/10) ; fréquents (≥1/100 à <1/10) ;peu fréquents (≥1/1 000 à <1/100) ; rares (≥1/10 000 à<1/1 000) ; très rares (<1/10 000) ; fréquence indéterminée (ne peutêtre estimée sur la base des données disponibles).
Troubles cardiaques
Peu fréquents :
· palpitations/arythmies (incluant bradycardie et tachycardie)
Troubles du système nerveux
Très fréquents :
· maux de tête
· somnolence
Fréquents :
· vertiges
· goût anormal
Très rare :
· syncope
Troubles oculaires
Très fréquents :
· irritation oculaire (hyperémie, brûlures et picotements, prurit,sensations de corps étranger, follicules conjonctivaux)
· vision trouble
· blépharite allergique, blépharoconjonctivite allergique, conjonctiviteallergique, réaction allergique oculaire et conjonctivite folliculaire
Fréquents :
· irritation locale (hyperémie et œdème de la paupière, blépharite,œdème et sécrétions conjonctivaux, douleur oculaire et larmoiement)
· photophobie
· érosion et coloration cornéenne
· sécheresse oculaire
· blanchiment conjonctival
· vision anormale
· conjonctivite
Très rares :
· iritis
· myosis
Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux
Fréquents :
· symptômes des voies respiratoires supérieures
Peu fréquent :
· sécheresse nasale
Rare :
· dyspnée
Troubles gastro-intestinaux
Très fréquent :
· sécheresse buccale
Fréquents :
· symptômes gastro-intestinaux
Troubles vasculaires
Très rares :
· hypertension, hypotension
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Très fréquent :
· fatigue
Fréquent :
· asthénie
Troubles du système immunitaire
Peu fréquents :
· réactions allergiques systémiques
Troubles psychiatriques
Peu fréquent :
· dépression
Très rare :
· insomnie
Les effets indésirables suivants ont été signalés après lacommercialisation de la brimonidine. Sachant qu’ils ont été rapportés surla base des notifications spontanées, une estimation de leur fréquence n’apu être effectuée.
Fréquence indéterminéeTroubles oculaires
· irido-cyclite (uvéite antérieure)
· prurit des paupières
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
· Réaction cutanée incluant érythème, œdème facial, prurit, rash etune vasodilatation.
Population pédiatriqueDans des cas où la brimonidine a été utilisée dans le cadre du traitementmédical d'un glaucome congénital, des symptômes de surdosage à labrimonidine tels que perte de conscience, léthargie, somnolence, hypotension,hypotonie, bradycardie, hypothermie, cyanose, pâleur, dépression respiratoireet apnée ont été rapportés chez des nouveau-nés et nourrissons qui avaientreçu de la brimonidine (voir rubrique 4.3).
Dans une étude de phase III d'une durée de 3 mois, chez des enfants âgésde 2 à 7 ans, présentant un glaucome non contrôlé sous bêtabloquants, uneprévalence importante (55 %) de somnolence a été rapportée avec ALPHAGANutilisé en association. Chez 8 % des enfants, celle-ci était sévère et aconduit à un arrêt du traitement dans 13 % des cas. L'incidence de lasomnolence a diminué avec l'augmentation de l'âge, en étant minimale dans legroupe de sujets âgés de 7 ans (25 %) mais elle était plus liée au poids,apparaissant plus fréquemment chez les enfants d'un poids inférieur ou égalà 20 kg (63 %) que chez ceux d'un poids supérieur à 20 kg (25 %) (Voirrubrique 4.4).
Déclaration des effets indésirables suspectésLa déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://www.ansm.sante.fr“>www.ansm.sante.fr.
4.9. Surdosage
Surdosage ophtalmique (adultes) :
Dans de tels cas, les évènements rapportés ont été généralementlistés parmi les effets indésirables.
Surdosage systémique résultant d'une ingestion accidentelle(adultes) :
Il existe très peu d'information concernant l’ingestion accidentelle debrimonidine chez les adultes. Le seul effet indésirable rapporté à ce jourest l'hypotension. Cet épisode hypotensif a été suivi d’une hypertensionréactionnelle.
Le traitement d'un surdosage par voie orale repose sur des mesuressymptomatiques et de support. Les voies respiratoires doivent êtresurveillées.
Les cas rapportés de surdosage oral avec d'autres alpha-2-stimulants ontété associés aux symptômes suivants: hypotension, asthénie, vomissements,léthargie, sédation, bradycardie, arythmies, myosis, apnée, hypotonie,hypothermie, dépression respiratoire et convulsion.
Population pédiatriqueDes notifications d'effets indésirables graves consécutifs à l'ingestionaccidentelle de brimonidine par des enfants ont été publiées ou rapportés.Les sujets ont présenté des symptômes de dépression du système nerveuxcentral (SNC), typiquement coma temporaire ou faible niveau de conscience,léthargie, somnolence, hypotonie, bradycardie, hypothermie, pâleur,dépression respiratoire et apnée, ayant nécessité une admission en soinsintensifs avec intubation si nécessaire. Un rétablissement complet a étérapporté chez tous les sujets, en général dans les 6 à 24 heures.
5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
5.1. Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : Sympathomimétiques anti-glaucomateux, codeATC : S01EA05.
La brimonidine est un agoniste des récepteurs alpha-2 adrénergiques1000 fois plus sélectif pour les récepteurs alpha-2 adrénergiques que pourles récepteurs alpha-1 adrénergiques. Du fait de cette sélectivité, onn'observe aucune mydriase ni vasoconstriction des microvaisseaux, associée auxxénogreffes de rétine humaine.
Une administration locale de brimonidine diminue la pression intraoculaire(PIO) chez l'homme et n'affecte que de façon minime les paramètrescardio-vasculaires ou pulmonaires.
Des données restreintes sur des patients atteints d'asthme bronchique n'ontpas mis en évidence d'effet néfaste.
La brimonidine a un délai d'action rapide, l'effet hypotenseur oculairemaximum est observé deux heures après l'administration. Dans 2 étudescliniques d'un an, les diminutions moyennes de PIO obtenues avec la brimonidineétaient approximativement comprises entre 4 et 6 mmHg.
Des études fluorophotométriques menées chez l'animal et chez l'hommesuggèrent que le tartrate de brimonidine possède un double mécanismed'action. On pense que la brimonidine diminue la PIO en réduisant la formationd'humeur aqueuse et en augmentant l'écoulement de l'humeur aqueuse par la voieuvéosclérale.
Des études cliniques montrent que la brimonidine est efficace en associationaux bêtabloquants à usage local. Des études plus courtes montreraientégalement que la brimonidine a un effet additionnel cliniquement significatifsur la baisse de PIO en association à travoprost (6 semaines) et àlatanoprost (3 mois).
5.2. Propriétés pharmacocinétiques
AbsorptionAprès une administration oculaire d'une solution à 0,2 % deux fois parjour pendant 10 jours, les concentrations plasmatiques étaient faibles (Cmaxmoyenne égale à 0,06 ng/ml). On a observé une légère accumulation dans lesang après de multiples instillations (2 fois par jour pendant 10 jours).L'aire sous la courbe « concentration plasmatique-temps » sur 12 heures àl'état d'équilibre (ASC0–12h) était égale à 0,31 ng•h/ml, par rapportà 0,23 ng•h/ml après la première dose. La demi-vie apparente moyenne dansla circulation générale était d'environ 3 heures chez l'homme aprèsadministration locale.
DistributionChez l'homme, le taux de fixation aux protéines plasmatiques de labrimonidine après une administration locale est d'environ 29 %.
La brimonidine est liée de façon réversible à la mélanine dans lestissus oculaires, in vitro et in vivo. Après 2 semaines d'instillationsoculaires, les concentrations de brimonidine dans l'iris, le corps ciliaire etla rétine choroïde étaient 3 à 17 fois supérieures à celles observéesaprès instillation unique. Il n’y a pas d’accumulation en l’absence demélanine. L’importance de la liaison avec la mélanine chez l'homme est malconnue. Cependant, aucun effet oculaire néfaste n'a été trouvé lors del'examen biomicroscopique des yeux de patients traités par la brimonidinependant des périodes allant jusqu’à un an ; de même aucune toxicitéoculaire significative n'a été trouvée durant une étude de toléranceoculaire d'un an chez le singe recevant environ quatre fois la dose recommandéede tartrate de brimonidine.
ÉliminationAprès administration orale chez l'homme, la brimonidine est bien absorbéeet rapidement éliminée. La plus grande partie de la dose (environ 75 %) aété excrétée dans l'urine sous forme de métabolites en 5 jours ; aucunproduit non métabolisé n'a été détecté dans l'urine.
Des études in vitro, utilisant du foie animal et humain montrent que lemétabolisme fait largement intervenir l'aldéhyde oxydase et le cytochromeP450. En conséquence, l'élimination systémique semble être due en prioritéà un métabolisme hépatique.
Linéarité/non-linéaritéAprès une instillation oculaire unique des concentrations 0,08 %, 0,2 % et0,5 %, aucun écart significatif de la linéarité de la cinétiqued'absorption (mesurée par les Cmax plasmatiques et les AUC) n'est observé.
Patients âgés
Chez les patients âgés (sujets de 65 ans ou plus), la Cmax, l'aire sous lacourbe (AUC) et la demi-vie apparente de la brimonidine sont similaires, aprèsune instillation unique, à celles observées chez les adultes jeunes, ce quiindique que l'âge n'influe pas sur l'absorption et l'élimination systémiquesdu produit.
D'après les données d'une étude clinique de 3 mois qui incluait despatients âgés, l'exposition systémique à la brimonidine a été trèsfaible.
5.3. Données de sécurité préclinique
Les données non cliniques issues des études conventionnelles depharmacologie de sécurité, toxicologiques en administration répétée,génotoxicité, cancérogénèse et des fonctions de reproductions n'ont pasrévélé de risque particulier pour l'homme.
6. DONNEES PHARMACEUTIQUES
6.1. Liste des excipients
Chlorure de benzalkonium
Alcool polyvinylique
Chlorure de sodium
Citrate de sodium
Acide citrique monohydraté
Acide chlorhydrique (pour ajustement du pH)
Hydroxyde de sodium (pour ajustement du pH)
Eau purifiée
6.2. Incompatibilités
Sans objet.
6.3. Durée de conservation
3 ans.
Après la première ouverture : 28 jours.
6.4. Précautions particulières de conservation
Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières deconservation.
6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur
Flacons compte-gouttes de 5 ml en polyéthylène basse densité (PEBD) blancavec bouchon en PEBD transparent et un bouchon à vis en polyéthylène hautedensité blanc (HDPE).
Boites de 1× flacon de 5 ml, 3 x flacon de 5 ml, 6 x flacon de5 ml.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.
7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
BIOGARAN
15 BOULEVARD CHARLES DE GAULLE
92700 COLOMBES
8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
· 34009 301 273 7 7 : 5 ml en flacon compte-goutte. Boîte de 1.
· 34009 301 273 8 4 : 5 ml en flacon compte-goutte. Boîte de 3.
· 34009 301 273 9 1 : 5 ml en flacon compte-goutte. Boîte de 6.
9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION
[à compléter ultérieurement par le titulaire]
10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
[à compléter ultérieurement par le titulaire]
11. DOSIMETRIE
Sans objet.
12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES
Sans objet.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE
Liste I.
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