BRIMONIDINE EG 0,2 % (2 mg/ml), collyre en solution - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

BRIMONIDINE EG 0,2% (2 mg/ml), collyre en solution

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Un millilitre de solution contient :

Tartrate debrimonidine­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.....2 mg

Equivalent à 1,3 mg de brimonidine

Excipient à effet notoire :

Chaque mL de solution contient 0.05 mg de chlorure de benzalkonium.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Collyre en solution.

Solution limpide, de couleur jaune-vert pâle.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Réduction de la pression intraoculaire (PIO) des patients atteints deglaucome à angle ouvert ou d'hypertension oculaire.

· en monothérapie chez les patients présentant une contre-indication auxbêtabloquants à usage local

· en association avec d'autres médicaments diminuant la pressionintra­oculaire dans le cas où une monothérapie ne permet pas d'atteindre la PIOcible (voir rubrique 5.1).

4.2. Posologie et mode d'administration

Dose recommandée chez l'adulte (y compris le patient âgé)

La posologie recommandée est d'une goutte de brimonidine deux fois par jourdans l'œil (ou les yeux) atteint(s), les deux instillations devant êtreespacées d'environ 12 heures.

Patients âgés :

L'utilisation du collyre chez les patients âgés ne requiert aucuneadaptation posologique.

Insuffisance rénale ou hépatique

La brimonidine n'a pas été étudiée chez les patients ayant uneinsuffisance rénale ou hépatique (voir rubrique 4.4).

Population pédiatrique

Aucune étude clinique n'a été menée chez des adolescents (12 à17 ans).

La brimonidine n'est pas recommandée chez les enfants de moins de 12 ans etest contre-indiquée chez le nouveau-né et le nourrisson (moins de 2 ans)(voir rubriques 4.3, 4.4 et 4.9). Des effets indésirables sévères ont étérapportés chez les nouveau-nés. Chez les enfants, l'innocuité etl'efficacité de la brimonidine n'ont pas été établies.

Comme c'est le cas avec tous les collyres, afin de réduire une absorptionsys­témique possible, il est recommandé de comprimer le sac lacrymal au niveaudu canthus interne (point d'occlusion) pendant une minute. Ceci doit être faitimmédiatement après l'instillation de chaque goutte. En cas d'utilisation deplusieurs médicaments ophtalmiques à usage local, les instillations desdifférents médicaments doivent être espacées de 5 à 15 minutes

4.3. Contre-indications

· hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients listésen section 6.1

· nouveau-nés et nourrissons (voir rubrique 4.8)

· patients recevant un traitement avec un inhibiteur de la monoamine oxydase(IMAO) et patients sous antidépresseurs affectant la transmissionno­radrénergique (par exemple antidépresseurs tricycliques et miansérine)

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Les enfants à partir de l'âge de 2 ans, particulièrement ceux âgés de2 à 7 ans et/ou pesant moins de 20 kg, doivent être traités avec prudenceet étroitement suivis en raison du risque élevé de somnolence (voirrubrique 4.8).

Une attention particulière est nécessaire chez les patients atteints d'unemaladie cardio-vasculaire sévère ou instable et incontrôlée.

Lors des essais cliniques, quelques patients (12,7 %) ont présenté uneréaction de type allergie oculaire avec la brimonidine (voir rubrique 4.8 pourplus de détails). En cas de réaction allergique, le traitement par brimonidinedoit être arrêté.

Des réactions d'hypersensibilité oculaires retardées ont été rapportéesavec la brimonidine, certaines étaient associées à une augmentationde PIO.

La brimonidine doit être utilisée avec précaution chez les patientssouffrant de dépression, d'insuffisance cérébrale ou coronarienne, dephénomène de Raynaud, d'hypotension orthostatique ou de thromboangéite­oblitérante.

La brimonidine n'a pas été étudiée chez les patients ayant uneinsuffisance rénale ou hépatique; une attention particulière est nécessaireen cas de traitement de ces patients.

Excipients :

Le chlorure de benzalkonium peut etre absorbé par les lentilles de contactsouples et les décolorer. Il faut éviter la mise en contact avec les lentillesde contact souples. Il convient de retirer les lentilles de contact avantl'utilisation du collyre et d'attendre pour leur pose au moins 15 minutes.

Le chlorure de benzalkonium peut également provoquer des irritationsocu­laires, des sècheresses oculaires, affecter le film lacrymal et la surfacede la cornée. Ce produit doit être utilisé avec précaution si le patientsouffre du syndrome de l'œil sec ou de troubles de la cornée.

Les patients doivent faire l’objet d’un suivi régulier en casd’utilisation prolongée.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

La brimonidine est contre-indiquée chez les patients traités par desinhibiteurs de la monoamine oxydase (IMAO) et chez les patients traités parantidépresseurs affectant la transmission noradrénergique (ex:antidépresseurs tricycliques et miasérine) (Voir rubrique 4.3).

Bien qu'il n'y ait pas d'étude spécifique sur les interactionsmé­dicamenteuses avec la brimonidine, la possibilité d'un effet additif oupotentialisateur en cas de prise de dépresseurs du système nerveux central(SNC) (alcool, barbituriques, opiacés, sédatifs ou anesthésiques) doit êtreprise en compte.

On ne dispose d'aucune information concernant le niveau des catécholamines­circulantes après l'instillation de brimonidine. ll convient toutefois de fairepreuve de vigilance chez les patients prenant des médicaments risquantd'affecter le métabolisme et la fixation des amines circulantes (ex:chlorpromazine, méthylphénidate, réserpine).

Après l'instillation de la brimonidine on a observé chez quelques patientsdes diminutions de la tension artérielle non significatives du point de vueclinique. Il convient d'être vigilant en cas de prise concomitante de labrimonidine et d'antihypertenseurs et/ou de glucosides cardiotoniques.

Une attention particulière est recommandée lors de l'instauration (ou de lamodification de la posologie) d'un traitement systémique concomitant (quelleque soit la forme pharmaceutique) susceptible d'interagir avec des agonistesalpha-adrénergiques ou d'interférer avec leur activité, tels que lesagonistes ou antagonistes des récepteurs adrénergiques (ex.: isoprénaline,pra­zosine).

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

La sécurité d'utilisation chez la femme au cours de la grossesse n'est pasétablie. Lors des études chez l'animal, le tartrate de brimonidine n'a pasprovoqué d'effet tératogène. Chez le lapin, le tartrate de brimonidine, àdes concentrations plasmatiques supérieures à celles obtenues lors dutraitement chez l'Homme, a provoqué des pertes plus importantes lors de lapériode de préimplantation et une réduction de la croissance postnatale. Labrimonidine ne doit être utilisée durant la grossesse que lorsque lesbénéfices potentiels pour la mère dépassent les risques potentiels encouruspar le fœtus.

Il n'a pas été établi si la brimonidine est excrétée dans le laitmaternel chez la femme. Le produit est excrété dans le lait des ratesallaitantes. La brimonidine ne doit pas être utilisée au cours del'allaitement.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

La brimonidine a une influence mineure ou modérée sur l'aptitude àconduire des véhicules et à utiliser des machines.

La brimonidine est susceptible de causer une certaine fatigue et/ousomnolence pouvant altérer la capacité à conduire ou à utiliser desmachines. La brimonidine est susceptible d'entraîner une vision trouble et/ouanormale pouvant altérer la capacité à conduire des véhicules ou à utiliserdes machines, en particulier la nuit ou en cas de faible luminosité. Le patientdoit attendre la disparition de ces symptômes avant de conduire ou d'utiliserdes machines.

4.8. Effets indésirables

Les effets indésirables les plus communément rapportés sont sécheressebuccale, hyperhémie oculaire, sensations de brûlure, sensations de picotement,sur­venant chez 22 à 25 % des patients. Ils sont généralement transitoireset rarement assez sévères pour nécessiter l'arrêt du traitement.

Dans les études cliniques, des symptômes de réactions allergiques sontapparus chez 12,7 % des patients (entraînant l'arrêt du traitement chez11,5 % des patients) et sont survenus dans les 3 à 9 mois de traitement chezla majorité des patients.

Les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravitéau sein de chaque groupe de fréquence. La terminologie suivante est utiliséepour classer la survenue des effets indésirables:

Peu fréquent:

· palpitations/a­rythmie (incluant bradycardie et tachycardie).

Très fréquent:

· maux de tête

· somnolence.

Fréquent:

· vertiges

· goût anormal.

Très rare:

· syncope.

Très fréquent:

· irritation oculaire incluant des réactions allergiques (hyperhémie,brûlu­res et picotements, prurit, sensation de corps étranger, et folliculescon­jonctivaux),

· vision trouble.

· blépharite allergique, blépharo-conjonctivite allergique, conjonctivite­allergique, réaction allergique oculaire et conjonctivite folliculaire

Fréquent:

· irritation locale (hyperhémie et œdème de la paupière, blépharite,œdème et sécrétions conjonctivales, douleur oculaire et larmoiement)

· photophobie

· érosion cornéenne et coloration cornéenne.

· sécheresse oculaire

· blanchiment conjonctival

· vision anormale

· conjonctivite.

Très rare:

· iritis (uvéite antérieure)

· myosis.

Fréquent:

· symptômes respiratoires supérieurs.

Peu fréquent:

· sécheresse nasale.

Rare:

· dyspnée.

Très fréquent:

· sécheresse buccale.

Fréquent:

· symptômes gastro-intestinaux.

Très rare:

· hypertension

· hypotension.

Très fréquent:

· fatigue.

Fréquent:

· asthénie.

Peu fréquent:

· réactions allergiques systémiques.

Peu fréquent:

· dépression.

Très rare:

· insomnie.

Les effets indésirables suivants ont été signalés en pratique cliniqueaprès la commercialisation de la brimonidine. Sachant qu'ils ont éténotifiés de manière spontanée par une population de taille inconnue, uneestimation de leur fréquence n'a pu être effectuée.

Fréquence inconnue:

· irido-cyclite (uvéite antérieure).

· prurit des paupières.

Fréquence inconnue:

· réaction cutanée incluant érythème, œdème facial, prurit, rash etvasodilatation.

Des manifestations de surdosage en brimonidine, notamment perte deconnaissance, hypotension, léthargie, somnolence, hypotension, hypotonie,bra­dycardie, hypothermie, cyanose, pâleur, dépression respiratoire et apnée)ont été décrites chez des nouveau-nés et des nourrissons recevant de labrimonidine dans le cadre du traitement d'un glaucome congénital (voirrubrique 4.3).

Une prévalence élevée des cas de somnolence (55 % ) a été rapportéelors d'une étude de phase III d'une durée de trois mois évaluant labrimonidine comme traitement additionnel chez des enfants âgés de 3 à 7 ansatteints d'un glaucome insuffisamment contrôlé par un bêta-bloquant. Cettesomnolence a été sévère chez 8 % des enfants et a abouti à l'arrêt dutraitement chez 13 %. Son incidence a diminué lorsque l'âge augmentait,l'in­cidence la plus basse ayant été observée dans le groupe d'enfants âgésde 7 ans (25 %). Cette incidence a été davantage influencée par le poids,apparaissant plus fréquemment chez les enfants pesant ≤ 20 kg (63 %) quechez ceux pesant > 20 kg (25 %) (voir rubrique 4.4).

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Surdosage ophtalmique (Adultes):

Dans de tels cas, les événements rapportés ont été généralement ceuxlistés parmi les effets indésirables.

Surdosage systémique résultant d'une ingestion accidentelle(A­dultes):

Il existe très peu d'information concernant l'ingestion accidentelle debrimonidine chez l’adulte.

Le seul effet indésirable rapporté à ce jour est l'hypotension. Cetépisode hypotensif a été suivi d'une hypertension réactionnelle.

Le traitement d'un surdosage par voie orale repose sur des mesuressympto­matiques et de support; il convient d’assurer le maintien de laperméabilité des voies respiratoires.

Les cas rapportés de surdosage oral avec d'autres alpha-2-stimulants ontmentionné des symptômes tels qu'hypotension, asthénie, vomissements,lét­hargie, sédation, bradycardie, arythmies, myosis, apnée, hypotonie,hypot­hermie, dépression respiratoire et convulsion.

Population pédiatrique:

Des notifications d'effets indésirables graves consécutifs à l'ingestionac­cidentelle de brimonidine par des enfants ont été publiées ou rapportés.Les sujets ont présenté des symptômes de dépression du système nerveuxcentral (SNC), typiquement coma temporaire ou faible niveau de conscience,lét­hargie, somnolence, hypotonie, bradycardie, hypothermie, pâleur,dépression respiratoire et apnée, ayant nécessité une admission en unitésde soins intensifs avec intubation, le cas échéant. Un rétablissement completa été rapporté chez tous les sujets, en général dans les 6 à24 heures.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique: SYMPATHOMIMETIQUES ANTIGLAUCOMATEUX. CodeATC : S01EA05

La brimonidine est un agoniste des récepteurs alpha-2 adrénergiqu­es,1000 fois plus sélectif pour les récepteurs alpha-2 adrénergiques que pourles récepteurs alpha-1 adrénergiques.

Du fait de cette sélectivité, on n'observe aucune mydriase nivasoconstriction des microvaisseaux, associée aux xénogreffes de rétinehumaine.

Une administration locale de tartrate de brimonidine diminue la pressionintra-oculaire (PIO) chez l'Homme et n'affecte que de façon minime lesparamètres cardio-vasculaires ou pulmonaires.

Des données restreintes sur des patients atteints d'asthme bronchique n'ontpas mis en évidence d'effet néfaste.

La brimonidine a un délai d'action rapide, l'effet hypotenseur oculairemaximum est observé deux heures après l'administration. Dans 2 étudescliniques d'un an, les diminutions moyennes de PIO obtenues avec la brimonidineétaient approximativement comprises entre 4 et 6 mmHg.

Des études fluorophotomé­triques menées chez l'animal et chez l'hommesuggèrent que le tartrate de brimonidine possède un double mécanismed'action. On pense que la brimonidine diminue la PIO en réduisant la formationd'humeur aqueuse et en augmentant l'écoulement de l'humeur aqueuse par la voieuvéosclérale.

Des études cliniques montrent que la brimonidine est efficace en associationaux bêtabloquants à usage local. Des études plus courtes montreraienté­galement que la brimonidine a un effet additionnel cliniquement significatifsur la baisse de PIO en association à travoprost (6 semaines) et àlatanoprost (3 mois).

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Après une administration oculaire d'une solution à 0,2 % deux fois parjour pendant 10 jours, les concentrations plasmatiques étaient faibles(Cmaxmoyenne égale à 0,06 ng/ml). On a observé une légère accumulationdans le sang après de multiples instillations (2 fois par jour pendant10 jours). L'aire sous la courbe « concentration plasmatique/temps » sur12 heures à l'état d'équilibre (AUC0–12h) était égale à0,31 ng/·h/ml, par rapport à 0,23 ng/h/ml après la première dose. Lademi-vie apparente moyenne dans la circulation générale était d'environ3 heures chez l'Homme après administration locale.

Chez l'Homme, le taux de fixation aux protéines plasmatiques de labrimonidine après une administration locale est d'environ 29 %.

La brimonidine est liée de façon réversible à la mélanine dans lestissus oculaires, in vitro et in vivo. Après 2 semaines d'instillation­soculaires, les concentrations de brimonidine dans l'iris, le corps ciliaire etla choroïde-rétine, étaient 3 à 17 fois supérieures à celles observéesaprès instillation unique. Il n'y a pas d'accumulation en l'absence demélanine.

L'importance de la liaison avec la mélanine chez l'Homme est mal connue.Cependant, aucun effet oculaire néfaste n'a été trouvé lors de l'examenbiomi­croscopique des yeux de patients traités avec la brimonidine pendant despériodes allant jusqu'à un an; de même, aucune toxicité oculairesigni­ficative n'a été trouvée durant une étude de tolérance oculaire d'unan chez le singe recevant environ quatre fois la dose recommandée de tartratede brimonidine.

Après administration orale chez l'homme, la brimonidine est bien absorbéeet rapidement éliminée. La plus grande partie de la dose (environ 75 %) aété excrétée dans l'urine sous forme de métabolites en 5 jours; aucunproduit non métabolisé n'a été détecté dans l'urine. Des études in vitro,utilisant du foie animal et humain montrent que le métabolisme fait largementintervenir l'aldéhyde oxydase et le cytochrome P450. En conséquence,l'é­limination systémique semble être due en priorité à un métabolismehé­patique.

Profil cinétique:

Après une instillation oculaire unique des concentrations 0,08 %, 0,2 % et0,5 %, aucun écart significatif de la linéarité de la cinétiqued'ab­sorption (mesurée par les Cmax plasmatiques et les AUC) n'est observé.

Chez les patients âgés (sujets de 65 ans ou plus), la Cmax, l'aire sous lacourbe (AUC) et la demi-vie apparente de la brimonidine sont similaires, aprèsune instillation unique, à celles observées chez les adultes jeunes, ce quiindique que l'âge n'influe pas sur l'absorption et l'élimination systémiquesdu produit.

D'après les données d'une étude clinique de 3 mois qui incluait despatients âgés, l'exposition systémique à la brimonidine a été trèsfaible.

5.3. Données de sécurité préclinique

Les données non cliniques issues des études conventionnelles depharmacologie de sécurité, toxicologie en administration répétée,génoto­xicité, cancérogénèse, et des fonctions de reproduction, n'ont pasrévélé de risque particulier pour l'homme.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Chlorure de benzalkonium, poly(alcoolvi­nylique), chlorure de sodium,citrate de sodium, acide citrique monohydraté, eau purifiée, acidechlorhydrique (pour ajustement du pH), hydroxyde de sodium (pour ajustementdu pH).

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

Avant la première ouverture: 4 ans.

Après la première ouverture: utiliser dans les 28 jours.

6.4. Précautions particulières de conservation

Pas de précautions particulières de conservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

5 ou 10 ml de solution dans un flacon de en polyéthylène de bassedensité (PEBD) de couleur blanche, munis d'un embout compte-goutte(35 micro­litres environ) transparent en polyéthylène de basse densité(PEBD), et recouvert d'un capuchon blanc avec embout compte-goutte enpolyéthylène de haute densité (PEHD).

Boîtes contenant 1, 2, 3, 5 ou 6 flacons de 5 ml et boîtes contenant1 ou 3 flacons de 10 ml.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d'exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

EG LABO – LABORATOIRES EUROGENERICS

„LE QUINTET“ – BATIMENT A

12, RUE DANJOU

92517 BOULOGNE-BILLANCOURT CEDEX

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 389 594 8 2: 5 ml en flacon compte-goutte, boîtes de 1.

· 34009 389 595 4 3: 5 ml en flacon compte-goutte, boîtes de 3.

· 34009 389 596 0 4: 5 ml en flacon compte-goutte, boîtes de 6.

· 34009 389 597 7 2: 10 ml en flacon compte-goutte, boîtes de 1.

· 34009 389 598 3 3: 10 ml en flacon compte-goutte, boîtes de 3.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

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