BRIMONIDINE MYLAN 0,2 % (2 mg/ml), collyre en solution - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

BRIMONIDINE MYLAN 0,2 % (2 mg/ml), collyre en solution

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Tartrate debrimonidine­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­..2,0 mg

Equivalant à brimonidineba­se...........­.............­.............­.............­.............­.............­.............­......1,3 mg

Pour 1 ml de solution.

Excipient à effet notoire : chlorure de benzalkonium 0,05 mg/ml

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Collyre en solution.

Solution limpide, de couleur jaune-vert pâle avec un pH compris entre5,5 et 6,5 et une osmolalité entre 275 et 315 mOsm/kg.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Réduction de la pression intraoculaire élevée (PIO) chez les patientsayant un glaucome à angle ouvert ou une hypertension oculaire.

· En monothérapie chez les patients présentant une contre-indication auxbêta-bloquants à usage local.

· En association à d'autres traitements diminuant la pression intraoculairedans le cas où une monothérapie ne permet pas d'atteindre la PIO cible (voirrubrique 5.1).

4.2. Posologie et mode d'administration

Adultes (y compris le patient âgé)

La posologie recommandée est d'une goutte de BRIMONIDINE MYLAN deux fois parjour dans l'œil ou les yeux atteint(s), les deux instillations devant êtreespacées d'environ 12 heures. L'utilisation du collyre chez les patientsâgés ne requiert aucune adaptation posologique.

Utilisation chez l'insuffisant hépatique ou rénal

La brimonidine n'a pas été étudiée chez les patients ayant uneinsuffisance rénale ou hépatique (voir rubrique 4.4).

Population pédiatrique

Aucune étude clinique n'a été menée chez les adolescents (12 à17 ans).

La brimonidine n'est pas recommandée chez l'enfant de moins de 12 ans etest contre-indiquée chez le nouveau-né et le nourrisson (moins de deux ans)(voir rubriques 4.3, 4.4 et 4.9). Des effets indésirables sévères ont étérapportés chez les nouveau-nés. Chez les enfants, l'innocuité etl'efficacité de la brimonidine n'ont pas été établies.

Voie ophtalmique.

Comme c'est le cas avec tous les collyres, afin de réduire une absorptionsys­témique possible, il est recommandé de comprimer le sac lacrymal au niveaudu canthus interne (point d'occlusion) pendant une minute. Ceci doit être faitimmédiatement après l'instillation de chaque goutte.

En cas d'utilisation de plusieurs produits ophtalmiques à usage local, lesinstillations des différents produits doivent être espacées de 5 à15 minutes.

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1.

· Nouveau-nés et nourrissons (voir rubrique 4.8).

· Patients recevant un traitement par inhibiteur de la monoamine oxydase(IMAO) ou un antidépresseur affectant la transmission noradrénergique (parexemple, antidépresseur tricyclique et miansérine).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Les enfants à partir de l'âge de 2 ans, particulièrement ceux âgés de2 à 7 ans et/ou de poids inférieur ou égal à 20 kg, doivent êtretraités avec prudence et étroitement suivis en raison du risque élevé etsévère de somnolence (voir rubrique 4.8).

Une attention particulière est nécessaire chez les patients atteints d'unemaladie cardiovasculaire sévère ou instable et incontrôlée.

Lors des essais cliniques, quelques patients (12,7 %) ont présenté uneréaction de type allergie oculaire avec la brimonidine (voir rubrique 4.8 pourplus d’informations). En cas de réaction allergique, le traitement parBRIMONIDINE MYLAN doit être arrêté.

Des réactions oculaires d’hypersensibilité ont été observées avec labrimonidine et, dans certains cas, elles étaient associées à une augmentationde la tension intra-oculaire.

La brimonidine doit être utilisée avec précaution chez les patientssouffrant de dépression, d'insuffisance cérébrale ou coronarienne, dephénomène de Raynaud, d'hypotension orthostatique ou de thrombo-angéiteoblitérante.

La brimonidine n'a pas été étudiée chez les patients ayant uneinsuffisance rénale ou hépatique ; une attention particulière est nécessaireen cas de traitement de ces patients.

Ce médicament contient 0,05 mg de chlorure de benzalkonium par millilitrede solution.

Le chlorure de benzalkonium peut être absorbé par les lentilles de contactsouples et changer leur couleur. Les patients doivent retirer les lentilles decontact avant application et attendre au moins 15 minutes avant de lesremettre.

Le chlorure de benzalkonium est connu pour provoquer une irritation des yeux,des symptômes du syndrome de l’œil sec et peut affecter le film lacrymal etla surface de la cornée. Il doit être utilisé avec prudence chez les patientsatteints d’œil sec et ceux présentant un risque d’endommagement de lacornée. Les patients doivent être surveillés en cas d’utilisation­prolongée.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

La brimonidine est contre-indiquée chez les patients traités par uninhibiteur de la monoamine oxydase (IMAO) et chez les patients sousantidépresseurs pouvant affecter la transmission noradrénergique (par ex.,antidépresseur tricyclique et miansérine) (voir rubrique 4.3).

Bien qu'il n'y ait pas d'étude spécifique des interactions médicamenteusesavec la brimonidine, la possibilité d'un effet additif ou potentialisateur encas de prise de dépresseurs du système nerveux central (alcool, barbituriques,o­piacés, sédatifs ou anesthésiques) doit être prise en compte.

On ne dispose d'aucune information concernant le niveau des catécholamines­circulantes après l'administration de brimonidine. En conséquence, il convientde faire preuve de vigilance avec les patients prenant des spécialitésrisquant d'affecter le métabolisme et la fixation des amines circulantes (parex., chlorpromazine, méthylphénidate, réserpine).

Après l'instillation de brimonidine, on a observé chez quelques patientsdes diminutions de la tension artérielle non significatives du point de vueclinique. Il convient d'être vigilant en cas de prise concomitante deBRIMONIDINE MYLAN et d'antihypertenseurs et/ou de glucosides cardiotoniques.

Une attention particulière est recommandée lors de l'instauration (ou de lamodification de la posologie) d'un traitement systémique concomitant (quelleque soit la forme pharmaceutique) susceptible d'interagir avec des agonistesα-adrénergiques ou d'interférer avec leur activité, tels que les agonistesou antagonistes des récepteurs adrénergiques (par ex., isoprénaline,pra­zosine).

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

La sécurité d'utilisation chez la femme durant la grossesse n'a pas étéétablie.

Lors des études chez l'animal, la brimonidine n'a pas provoqué d'effettératogène.

Chez le lapin, la brimonidine, à des concentrations plasmatiquessu­périeures à celles obtenues lors du traitement chez l'Homme, a provoqué despertes plus importantes lors de la période de préimplantation et uneréduction de la croissance postnatale.

BRIMONIDINE MYLAN ne doit être utilisé que lorsque les bénéficespotentiels pour la mère dépassent les risques potentiels encourus parle fœtus.

Il n'a pas été établi si les métabolites de la brimonidine sontexcrétés dans le lait de la femme. Le produit est excrété dans le lait desrates allaitantes.

BRIMONIDINE MYLAN ne doit pas être utilisé pendant l'allaitement.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

BRIMONIDINE MYLAN a une influence mineure ou modérée sur l'aptitude àconduire des véhicules et à utiliser des machines.

La brimonidine est susceptible de causer une certaine fatigue et/ousomnolence pouvant altérer la capacité à conduire ou à utiliser desmachines.

La brimonidine est susceptible d'entraîner une vision trouble ou anormalepouvant altérer la capacité à conduire ou à utiliser des machines, enparticulier la nuit ou en cas de réduction de la luminosité. Le patient doitattendre la fin de ces symptômes avant de conduire ou d’utiliser desmachines.

4.8. Effets indésirables

Les évènements indésirables les plus communément rapportés sontsécheresse buccale, hyperhémie oculaire, sensations de brûlure, sensations depicotement, survenant chez 22 à 25 % des patients. Ils sont généralementtran­sitoires et rarement assez sévères pour nécessiter l'arrêt dutraitement.

Dans les études cliniques, des symptômes de réactions allergiques sontapparus chez 12,7 % des patients (entraînant l'arrêt du traitement chez11,5 % des patients) et sont survenus dans les 3 à 9 mois de traitement chezla majorité des patients.

Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentéspar ordre de sévérité décroissante. La fréquence des effets indésirablesest indiquée de la façon suivante :

Peu fréquent

· réactions allergiques systémiques

Peu fréquent :

· dépression

Très rare :

· insomnie

Très fréquent :

· maux de tête

· somnolence

Fréquent :

· vertiges

· goût anormal

Très rare :

· syncope

Très fréquent :

· irritation oculaire (hyperhémie, brûlures et picotements, prurit,sensation de corps étranger et follicules conjonctivaux)

· vision trouble

· blépharite allergique, blépharoconjon­ctivite allergique, conjonctivite­allergique, réaction oculaire allergique, conjonctivite folliculaire

Fréquent :

· irritation locale (hyperhémie et œdème de la paupière, blépharite,œdème et sécrétions conjonctivaux, douleur oculaire et larmoiement)

· photophobie

· érosion et coloration cornéennes

· sécheresse oculaire

· blanchiment conjonctival

· vision anormale

· conjonctivite

Très rare :

· iritis (uvéite antérieure)

· myosis

Peu fréquent :

· palpitations/a­rythmie (incluant bradycardie et tachycardie)

Très rare :

· hypertension

· hypotension

Fréquent :

· symptômes respiratoires supérieurs

Peu fréquent :

· sécheresse nasale

Rare :

· dyspnée

Très fréquent :

· sécheresse buccale

Fréquent :

· symptômes gastro-intestinaux

Très fréquent :

· fatigue

Fréquent :

· asthénie

Les effets indésirables suivants ont été observés pendant la période decommercialisation de la brimonidine dans la pratique clinique. La fréquence deces effets reste inconnue car la taille de la population sous brimonidine estindéterminée.

Fréquence indéterminée :

· iridocyclite (uvéite antérieure)

· prurit de la paupière

Fréquence indéterminée :

· réaction cutanée dont érythème, œdème de la face, prurit, rash etvasodilatation

Des manifestations de surdosage en brimonidine (notamment perte deconnaissance, léthargie, somnolence, hypotension, hypotonie, bradycardie,hy­pothermie, cyanose, pâleur, dépression respiratoire et apnée) ont étédécrites chez des nouveau-nés et des nourrissons recevant ce produit dans lecadre du traitement d'un glaucome congénital (voir rubrique 4.3).

Une prévalence élevée des cas de somnolence (55 %) a été rapportéelors d'une étude de phase III d'une durée de trois mois évaluant labrimonidine comme traitement additionnel chez des enfants âgés de 2 à 7 ansatteints d'un glaucome insuffisamment contrôlé par un bêta-bloquant. Cettesomnolence a été sévère chez 8 % des enfants et a abouti à l'arrêt dutraitement chez 13 %. Son incidence a diminué lorsque l'âge augmentait,l'in­cidence la plus basse ayant été observée dans le groupe d'enfants âgésde 7 ans (25 %). Cette incidence a été davantage influencée par le poids,restant plus élevée chez les enfants pesant ≤20 kg (63 %) que chez ceuxpesant >20 kg (25 %) (voir rubrique 4.4).

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Surdosage ophtalmique (adulte) :

Les effets rapportés sont généralement ceux décrits dans les effetsindésirables.

Surdosage systémique résultant d'une ingestion accidentelle(a­dulte) :

Il y a très peu d’informations concernant l’ingestion accidentelle debrimonidine chez les adultes.

À ce jour le seul effet indésirable rapporté est l’hypotension. Il aété signalé que ces épisodes d’hypotension étaient suivis d’unehypertension rebond.

Le traitement du surdosage oral correspond à un traitement symptomatique etde soutien ; les voies respiratoires du patient doivent être maintenues.

Les cas rapportés de surdosage oral avec d'autres alpha-2-stimulants ontmentionné des symptômes tels qu'hypotension, asthénie, vomissements,lét­hargie, sédation, bradycardie, arythmies, myosis, apnée, hypotonie,hypot­hermie, dépression respiratoire et convulsions.

Des cas d'effets indésirables graves à la suite de l'ingestion parinadvertance de brimonidine par des nourrissons et enfants ont été publiés ounotifiés. Les sujets ont présenté des manifestations de dépression du SNC,typiquement un coma transitoire ou une baisse importante de conscience, ainsiqu'une léthargie, une somnolence, une hypotonie, une bradycardie, unehypothermie, pâleur, dépression respiratoire et une apnée, qui ontnécessité une admission en unité de soins intensifs et une intubation danscertains cas. Une récupération complète, habituellement en 6 à 24 heures,a été rapportée chez tous les sujets.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : sympathomimétiques dans le traitement duglaucome, code ATC : S01E-A-05.

La brimonidine est un agoniste des récepteurs alpha-2 adrénergiqu­es1 000 fois plus sélectif pour les récepteurs alpha-2 adrénergiques quepour les récepteurs alpha-1 adrénergiques.

Du fait de cette sélectivité, on n'observe aucune mydriase nivasoconstriction des microvaisseaux, associée aux xénogreffes de rétinehumaine.

Une administration locale de tartrate de brimonidine diminue la pressionintra-oculaire (PIO) chez l'Homme et n'affecte que de façon minime lesparamètres cardiovasculaires ou pulmonaires.

Des données restreintes sur des patients atteints d'asthme bronchique n'ontpas mis en évidence d'effet néfaste.

La brimonidine a un délai d'action rapide, l'effet hypotenseur oculairemaximum étant observé deux heures après l'administration. Dans 2 étudescliniques d'un an, les diminutions moyennes de PIO obtenues avec la brimonidineétaient approximativement comprises entre 4 et 6 mmHg.

Des études fluorophotomé­triques menées chez l'animal et chez l'Hommesuggèrent que le tartrate de brimonidine possède un double mécanismed'action. On pense que la brimonidine diminue la PIO en réduisant la formationd'humeur aqueuse et en augmentant l'écoulement de l'humeur aqueuse par la voieuvéosclérale.

Des études cliniques montrent que la brimonidine est efficace en associationaux bêta-bloquants à usage local. Des études plus courtes montreraienté­galement que la brimonidine a un effet additionnel cliniquement significatifsur la baisse de la PIO en association à travoprost (6 semaines) et àlatanoprost (3 mois).

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Après une administration oculaire d'une solution à 0,2 % deux fois parjour pendant 10 jours, les concentrations plasmatiques étaient faibles (Cmaxmoyenne égale à 0,06 ng/ml). On a observé une légère accumulation dans lesang après de multiples instillations (2 fois par jour pendant 10 jours).

Après administration orale chez l'Homme, la brimonidine est bienabsorbée.

Chez l'Homme, le taux de fixation aux protéines plasmatiques de labrimonidine après une administration locale est d'environ 29 %.

La brimonidine est liée de façon réversible à la mélanine dans lestissus oculaires, in vitro et in vivo. Après 2 semaines d'instillation­soculaires, les concentrations de brimonidine dans l'iris, le corps ciliaire etla choroïde-rétine étaient 3 à 17 fois supérieures à celles observéesaprès instillation unique. Il n'y a pas d'accumulation en l'absence demélanine.

L'importance de la liaison avec la mélanine chez l'Homme est mal connue.Cependant, aucun effet oculaire néfaste n'a été trouvé lors de l'examenbiomi­croscopique des yeux de patients traités avec de la brimonidine pendantdes périodes allant jusqu'à un an ; de même, aucune toxicité oculairesigni­ficative n'a été trouvée durant une étude de tolérance oculaire d'unan chez le singe recevant environ quatre fois la dose recommandée debrimonidine.

Des études in vitro, utilisant du foie animal et humain, montrent que lemétabolisme fait largement intervenir l'aldéhyde oxydase et le cytochromeP450. En conséquence, l'élimination systémique semble être due en prioritéà un métabolisme hépatique.

Après administration orale chez l'Homme, la brimonidine est rapidementéliminée. La demi-vie apparente moyenne dans la circulation générale étaitd'environ 3 heures chez l'Homme après administration locale.

La plus grande partie de la dose (environ 75 %) a été excrétée dansl'urine sous forme de métabolites en 5 jours ; aucun produit non métabolisén'a été détecté dans l'urine.

Caractéristiques chez les patients âgés :

Chez les patients âgés (sujets de 65 ans ou plus), la Cmax, l'aire sous lacourbe (ASC) et la demi-vie apparente de la brimonidine sont similaires, aprèsune instillation unique, à celles observées chez les adultes jeunes, ce quiindique que l'âge n'influe pas sur l'absorption et l'élimination systémiquesdu produit.

D'après les données d'une étude clinique de 3 mois qui incluait despatients âgés, l'exposition systémique à la brimonidine a été trèsfaible.

L'aire sous la courbe « concentration plasmatique / temps » sur 12 heuresà l'état d'équilibre (ASC0–12h) était égale à 0,31 ng.h/ml, par rapportà 0,23 ng.h/ml après la première dose. Après une instillation oculaireunique des concentrations 0,08 %, 0,2 % et 0,5 %, aucun écart significatifde la linéarité de la cinétique d'absorption (mesurée par les Cmaxplasmatiques et les ASC) n'est observé.

5.3. Données de sécurité préclinique

Les données non cliniques issues des études conventionnelles depharmacologie de sécurité, de toxicologie en administration répétée, degénotoxicité, de cancérogenèse et des fonctions de reproduction n'ont pasrévélé de risque particulier pour l'Homme.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Chlorure de benzalkonium, alcool polyvinylique, chlorure de sodium, citratede sodium, acide citrique monohydraté, eau purifiée, acide chlorhydriquedilué (pour ajustement du pH), hydroxyde de sodium (pour ajustementdu pH).

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

Avant la première ouverture : 3 ans.

Après la première ouverture : utiliser dans les 28 jours.

6.4. Précautions particulières de conservation

Pas de précautions particulières de conservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

5 ou 10 ml de solution dans un flacon en polyéthylène de basse densité(PEBD), muni d'un embout compte-goutte (35 microlitres) en polyéthylène debasse densité (PEBD), et recouvert d'un capuchon en polyéthylène de hautedensité (PEHD).

Boîtes contenant 1, 3 ou 6 flacons de 5 ml, 1, 3 ou 6 flacons de10 ml.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d'exigences particulières.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

MYLAN SAS

117 allée des Parcs

69800 Saint-Priest

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 389 584 2 3 : 5 ml en flacon compte-goutte, boîtes de 1.

· 34009 389 585 9 1 : 5 ml en flacon compte-goutte, boîtes de 3.

· 34009 389 586 5 2 : 5 ml en flacon compte-goutte, boîtes de 6.

· 34009 389 587 1 3 : 10 ml en flacon compte-goutte, boîtes de 1.

· 34009 389 588 8 1 : 10 ml en flacon compte-goutte, boîtes de 3.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

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