BRIMONIDINE SANDOZ 0,2 % (2 mg/ml), collyre en solution - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

BRIMONIDINE SANDOZ 0,2 % (2 mg/ml), collyre en solution

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque ml de solution contient 2 mg de tartrate de brimonidine, équivalantà 1,3 mg de brimonidine.

Excipient à effet notoire :

Chaque ml de solution contient 0,05 mg de chlorure de benzalkonium.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Collyre en solution.

Solution limpide, de couleur jaune-vert pâle.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Réduction de la pression intraoculaire (PIO) élevée chez les patientsadultes ayant un glaucome à angle ouvert ou une hypertension oculaire.

· En monothérapie chez les patients présentant une contre-indication auxbêtabloquants à usage local.

· En association à d'autres traitements diminuant la pression intraoculairedans le cas où une monothérapie ne permet pas d'atteindre la PIO cible (voirrubrique 5.1)

4.2. Posologie et mode d'administration

Dosage recommandé chez l'adulte (y compris le patient âgé)

La posologie recommandée est d'une goutte de BRIMONIDINE SANDOZ deux foispar jour dans l'œil ou les yeux atteint(s), les deux instillations devant êtreespacées d'environ 12 heures. L'utilisation du collyre chez les patientsâgés ne requiert aucune adaptation posologique.

Patients souffrant d’insuffisance hépatique et rénale

La brimonidine n'a pas été étudiée chez les patients ayant uneinsuffisance rénale ou hépatique (voir rubrique 4.4).

Population pédiatrique

Aucune étude clinique n'a été menée chez des adolescents (12 à17 ans).

L’utilisation de BRIMONIDINE SANDOZ n'est pas recommandée chez les enfantsde moins de 12 ans et est contre-indiquée chez le nouveau-né et le nourrisson(moins de 2 ans) (voir rubriques 4.3, 4.4, 4.8 et 4.9). Des effetsindésirables sévères ont été rapportés chez les nouveau-nés. Chez lesenfants, l'innocuité et l'efficacité de la brimonidine n'ont pas étéétablies.

Comme c'est le cas avec tous les collyres, afin de réduire une possibleabsorption systémique, il est recommandé de comprimer le sac lacrymal auniveau du canthus interne (occlusion ponctuelle) pendant une minute. Ceci doitêtre fait immédiatement après l'instillation de chaque goutte.

En cas d'utilisation de plusieurs produits ophtalmiques à usage local, lesinstillations des différents produits doivent être espacées de 5 à15 minutes.

4.3. Contre-indications

· Nouveau-nés et nourrissons de moins de 2 ans (voir rubriques4.4 et 4­.8),

· Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients listésà la rubrique 6.1,

· Traitement concomitant par un inhibiteur de la mono-amine oxydase(IMAO),

· Traitement concomitant par antidépresseurs affectant la transmissionno­radrénergique (par exemple antidépresseurs tricycliques et miansérine).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Une attention particulière est nécessaire chez les patients atteints d'unemaladie cardio-vasculaire sévère ou instable et incontrôlée.

Lors des essais cliniques, quelques patients (12,7 %) ont présenté uneréaction oculaire de type allergique (voir rubrique 4.8). En cas de réactionallergique, le traitement avec BRIMONIDINE SANDOZ doit être arrêté.

Des réactions d’hypersensibilité oculaire retardées ont étérapportées avec BRIMONIDINE SANDOZ, dont certaines étaient associées avec uneaugmentation de la PIO.

BRIMONIDINE SANDOZ doit être utilisé avec précaution chez les patientssouffrant de dépression, d'insuffisance cérébrale ou coronarienne, dephénomène de Raynaud, d'hypotension orthostatique ou de thromboangéite­oblitérante.

La brimonidine n'a pas été étudiée chez les patients ayant uneinsuffisance rénale ou hépatique ; ces patients doivent être traités avecune attention particulière.

BRIMONIDINE SANDOZ n’est pas recommandé chez les enfants de plus de 2 ansen raison du risque de dépression du Système Nerveux Central (SNC) (voirrubriques 4.8 et 4.9).

Ce médicament contient 0,05 mg de chlorure de benzalkonium par ml desolution. Le chlorure de benzalkonium est connu pour provoquer une irritationdes yeux, des symptômes du syndrome de l’œil sec et peut affecter le filmlacrymal et la surface de la cornée. Doit être utilisé avec prudence chez lespatients atteints d’œil sec et ceux présentant un risque d’endommagementde la cornée. Les patients doivent être surveillés en cas d’utilisation­prolongée. Le chlorure de benzalkonium peut être absorbé par les lentilles decontact souples et changer leur couleur.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

BRIMONIDINE SANDOZ est contre-indiqué chez les patients recevant untraitement inhibiteur de la mono-amine oxydase (IMAO) et les patients sousantidépresseurs affectant la transmission noradrénergique (par exempleantidé­presseurs tricycliques et miansérine) (voir rubrique 4.3).

Bien qu'il n'y ait pas d'études spécifiques des interactionsmé­dicamenteuses avec la brimonidine, la possibilité d'un effet additif oupotentialisateur en cas de prise de dépresseurs du SNC (alcool, barbituriques,o­piacés, sédatifs ou anesthésiques) doit être prise en compte.

On ne dispose d'aucune information concernant le niveau des catécholamines­circulantes après l'administration de BRIMONIDINE SANDOZ. En conséquence, ilconvient de faire preuve de vigilance avec les patients prenant desspécialités risquant d'affecter le métabolisme et la fixation des aminescirculantes (ex: chlorpromazine, méthylphénidate, réserpine).

Les alpha-agonistes, en tant que classe, peuvent réduire le pouls et lapression artérielle. Il convient d'être vigilant en cas d’utilisation­concomitante de BRIMONIDINE SANDOZ et d’antihypertenseurs et/ou de glucosidescar­diotoniques.

Une attention particulière est recommandée lors de l'instauration (ou lorsde la modification de la posologie) d'un traitement systémique concomitant(quelle que soit la forme pharmaceutique)

susceptible d'interagir avec des agonistes α-adrénergiques ou d'interféreravec leur activité, tels que les agonistes ou antagonistes des récepteursadré­nergiques (ex.: isoprénaline, prazosine).

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

La sécurité d'utilisation chez la femme durant la grossesse n'a pas étéétablie.

Lors des études chez l'animal, le tartrate de brimonidine n'a pas provoquéd'effet tératogène.

Chez le lapin, le tartrate de brimonidine, à des concentrations plasmatiquessu­périeures à celles atteintes lors du traitement chez l'homme, a provoquédes pertes plus importantes lors de la période de préimplantation et uneréduction de la croissance postnatale.

BRIMONIDINE SANDOZ ne doit être utilisé durant la grossesse que lorsque lebénéfice potentiel pour la mère dépasse le risque potentiel encouru parle fœtus.

On ne sait pas si la brimonidine est excrétée dans le lait maternel. Lesétudes réalisées chez l’animal ont montré une excrétion de la brimonidinedans le lait des rates. BRIMONIDINE SANDOZ ne doit pas être utilisé pendantl'alla­itement.

Aucune étude n'a été réalisée pour évaluer les effets del’administration topique oculaire de la brimonidine sur la fertilité.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

BRIMONIDINE SANDOZ est susceptible de causer une fatigue et/ou une somnolencepouvant altérer la capacité à conduire ou à utiliser des machines.

La brimonidine est susceptible d'entraîner une vision trouble et/ou anormalepouvant altérer la capacité à conduire ou à utiliser des machines enparticulier la nuit ou en cas de réduction de la luminosité. Les patientsayant des activités dangereuses doivent être avertis de la possibilité d'unediminution de la vigilance. Le patient doit attendre la résolution de cessymptômes avant de conduire ou d’utiliser une machine.

4.8. Effets indésirables

Les évènements indésirables les plus communément rapportés sontsécheresse buccale, hyperhémie oculaire, sensations de brûlure, sensations depicotement, survenant chez 22 à 25 % des patients. Ils sont généralementtran­sitoires et rarement assez sévères pour nécessiter l'arrêt dutraitement.

Dans les études cliniques, des symptômes de réactions allergiquesocu­laires sont apparus chez 12,7 % des patients (entraînant l'arrêt dutraitement chez 11,5 % des patients) et sont survenus dans les 3 à 9 mois detraitement chez la majorité des patients.

Au sein de chaque fréquence de groupe, les effets indésirables sontprésentés suivant un ordre décroissant de gravité.

Les terminologies suivantes ont été utilisées pour classifier lafréquence des effets indésirables :

Très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100 à < 1/10) ; peufréquent (≥ 1/1000 à < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000 à < 1/1000) ;très rare (< 1/10 000) ; fréquence indéterminée (ne peut être estiméesur la base des données disponibles).

Les effets indésirables suivants ont été identifiés depuis lacommercialisation et l’utilisation de la brimonidine en pratique clinique.Etant donné qu’ils sont signalés volontairement à partir d’une populationde taille inconnue, les fréquences ne peuvent être estimées.

Affections oculaires

Iridocyclite (uvéite antérieure), prurit des paupières

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Réaction cutanée, dont érythème, œdème de la face, prurit, éruptioncutanée et vasodilatation

Des manifestations de surdosage en brimonidine (notamment perte deconnaissance, léthargie, somnolence, hypotension, hypotonie, bradycardie,hy­pothermie, cyanose, pâleur, dépression respiratoire et apnée) ont étédécrites chez des nouveau-nés et des nourrissons recevant ce produit dans lecadre du traitement d'un glaucome congénital (voir rubrique 4.3). Uneprévalence élevée des cas de somnolence (55 %) a été rapportée lors d'uneétude de phase III d'une durée de trois mois évaluant la brimonidine commetraitement additionnel chez des enfants âgés de 2 à 7 ans atteints d'unglaucome insuffisamment contrôlé par un bêta-bloquant. Cette somnolence aété sévère chez 8 % des enfants et a abouti à l'arrêt du traitement chez13 %. Son incidence a diminué lorsque l'âge augmentait, l'incidence la plusbasse ayant été observée dans le groupe d'enfants âgés de 7 ans (25 %).Cette incidence a été davantage influencée par le poids, restant plusélevée chez les enfants pesant ≤ 20 kg (63 %) que chez ceux pesant >20 kg (25 %).

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Dans les cas reçus, les effets rapportés étaient généralement ceuxdéjà listés comme effets indésirables.

On dispose de très peu d’information concernant l'ingestion accidentellede brimonidine chez l’adulte. Le seul effet indésirable rapporté à ce joura été l'hypotension. Il a été rapporté que l'épisode d’hypotensionétait suivi d’une hypertension rebond environ 8 heures après l'ingestion.Une récupération complète en 24 heures a été rapportée chez les deuxsujets. Aucun effet indésirable n'a été noté chez un troisième sujet quiavait ingéré une quantité inconnue de brimonidine.

Le traitement d'un surdosage par voie orale comprend un traitement de soutienet symptomatique ; les voies respiratoires du patient doivent être maintenueslibres.

Les cas rapportés de surdosage oral avec d'autres alpha-2-stimulants ontmentionné des symptômes tels qu'hypotension, asthénie, vomissements,lét­hargie, sédation, bradycardie, arythmies, myosis, apnée, hypotonie,hypot­hermie, dépression respiratoire et convulsion.

Des cas d'effets indésirables graves à la suite de l'ingestion parinadvertance de brimonidine par des nourrissons et enfants ont été publiés ounotifiés. Les sujets ont présenté des manifestations de dépression du SNC,typiquement un coma transitoire ou une baisse importante de conscience, uneléthargie, une somnolence ainsi qu'une hypotonie, une bradycardie, unehypothermie, une pâleur, une dépression respiratoire, une cyanose et uneapnée, qui ont nécessité une admission en unité de soins intensifs et uneintubation dans certains cas. Une récupération complète, habituellement en6 à 24 heures, a été rapportée chez tous les sujets.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : sympathomimétiques antiglaucomateux, codeATC: S01EA05.

La brimonidine est un agoniste des récepteurs alpha-2 adrénergiques1000 fois plus sélectif pour les récepteurs alpha-2 adrénergiques que pourles récepteurs alpha-1 adrénergiques.

Du fait de cette sélectivité, on n'observe aucune mydriase nivasoconstriction des microvaisseaux associée aux xénogreffes de rétinehumaine.

Une administration locale de tartrate de brimonidine diminue la pressionintra­oculaire (PIO) chez l'homme et n'affecte que de façon minime lesparamètres cardio-vasculaires ou pulmonaires.

Des données restreintes sur des patients atteints d'asthme bronchique n'ontpas mis en évidence d'effet néfaste.

Les collyres de brimonidine ont un délai d'action rapide, l'effethypotenseur oculaire maximum est observé deux heures après l'administrati­on.Dans 2 études cliniques d'un an, les diminutions moyennes de PIO obtenues avecla brimonidine étaient approximativement comprises entre 4 et 6 mmHg.

Des études fluorophotomé­triques menées chez l'animal et chez l'hommesuggèrent que le tartrate de brimonidine possède un double mécanismed'action. On pense que la brimonidine diminue la PIO en réduisant la formationd'humeur aqueuse et en augmentant l'écoulement de l'humeur aqueuse par la voieuvéosclérale.

Des études cliniques montrent que les collyres de brimonidine sont efficacesen association aux bêtabloquants à usage local.

Des études plus courtes ont également suggéré que ces collyres ont uneffet additionnel cliniquement significatif en association avec travoprost(6 se­maines) et avec latanoprost (3 mois).

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Après une administration oculaire d'une solution à 0,2 % deux fois parjour pendant 10 jours, les concentrations plasmatiques étaient faibles (Cmaxmoyenne égale à 0,06 ng/ml). On a observé une légère accumulation dans lesang après de multiples instillations (2 fois par jour pendant 10 jours).L'aire sous la courbe « concentration plasmatique-temps » sur 12 heures àl'état d'équilibre (ASC0–12h) était égale à 0,31 ng•h/ml, par rapportà 0,23 ng•h/ml après la première dose. La demi-vie apparente moyenne dansla circulation générale était d'environ 3 heures chez l'homme aprèsadministration locale.

Chez l'homme, le taux de fixation aux protéines plasmatiques de labrimonidine après une administration locale est d'environ 29 %.

La brimonidine est liée de façon réversible à la mélanine dans lestissus oculaires, in vitro et in vivo. Après 2 semaines d'instillation­soculaires, les concentrations de brimonidine dans l'iris, le corps ciliaire etla choroïde-rétine, étaient 3 à 17 fois supérieures à celles observéesaprès instillation unique. Il n'y a pas d'accumulation en l'absence demélanine.

L'importance de la liaison avec la mélanine chez l'homme est mal connue.Cependant, aucun effet oculaire néfaste n'a été trouvé lors de l'examenbiomi­croscopique des yeux de patients traités avec le tartrate de brimonidinependant des périodes allant jusqu'à un an; de même, aucune toxicité oculairesigni­ficative n'a été trouvée durant une étude de tolérance oculaire d'unan chez le singe recevant environ quatre fois la dose recommandée de tartratede brimonidine.

Après administration orale chez l'homme, la brimonidine est bien absorbéeet rapidement éliminée. La plus grande partie de la dose (environ 75 %) aété excrétée dans l'urine sous forme de métabolites en 5 jours ; aucunproduit non métabolisé n'a été détecté dans l'urine.

Des études in vitro, utilisant du foie animal et humain montrent que lemétabolisme fait largement intervenir l'aldéhyde oxydase et le cytochromeP450. En conséquence, l'élimination systémique semble être due en prioritéà un métabolisme hépatique.

Après une instillation oculaire unique des concentrations 0,08 %, 0,2 % et0,5 %, aucun écart significatif de la linéarité de la cinétiqued'ab­sorption (mesurée par les Cmax plasmatiques et les ASC) n'est observé.

Chez les patients âgés (sujets de 65 ans ou plus), la Cmax, l'aire sous lacourbe (ASC) et la demi-vie apparente de la brimonidine sont similaires, aprèsune instillation unique, à celles observées chez les adultes jeunes, ce quiindique que l'âge n'influe pas sur l'absorption et l'élimination systémiquesdu produit.

D'après les données d'une étude clinique de 3 mois qui incluait despatients âgés, l'exposition systémique à la brimonidine a été trèsfaible.

5.3. Données de sécurité préclinique

Les données non cliniques issues des études conventionnelles depharmacologie de sécurité, toxicologie en administration répétée,génoto­xicité, cancérogénèse, et des fonctions de reproduction, n'ont pasrévélé de risque particulier pour l'homme.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Chlorure de benzalkonium, poly(alcool vinylique), chlorure de sodium, citratede sodium, acide citrique monohydraté, eau purifiée, acide chlorhydrique et/ouhydroxyde de sodium (pour ajustement du pH).

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

2 ans.

Durée de conservation après première ouverture du flacon : 28 jours.

6.4. Précautions particulières de conservation

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières deconservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

5 ou 10 ml de solution dans un flacon en polyéthylène de basse densité(PEBD) de couleur blanche, munis d'un embout compte-goutte (environ35 microlitres) transparent en polyéthylène de basse densité (PEBD), etrecouvert d'un capuchon blanc en polyéthylène de haute densité (PEHD).

Boîtes de 1, 3 ou 6 flacons de 5 ml, 1 ou 3 flacons de 10 ml.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

SANDOZ

49 AVENUE GEORGES POMPIDOU

92300 LEVALLOIS-PERRET

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 393 088 6 9 : 5 ml en flacon compte-goutte, boîte de 1.

· 34009 393 089 2 0 : 5 ml en flacon compte-goutte, boîte de 3.

· 34009 393 090 0 2 : 5 ml en flacon compte-goutte, boîte de 6.

· 34009 393 091 7 0 : 10 ml en flacon compte-goutte, boîte de 1.

· 34009 393 092 3 1 : 10 ml en flacon compte-goutte, boîte de 3.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

Retour en haut de la page