BRIMONIDINE TEVA 2 mg/ml, collyre en solution - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

BRIMONIDINE TEVA 2 mg/ml, collyre en solution

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

1 ml de solution contient 2,0 mg de tartrate de brimonidine équivalant à1,3 mg de brimonidine.

Excipient à effet notoire : Chlorure de benzalkonium (0,05 mg/ml).

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Collyre en solution.

Solution limpide jaune-verdâtre.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Réduction de la pression intraoculaire (PIO) chez les patients atteints deglaucome à angle ouvert ou une hypertension oculaire,

· En monothérapie chez les patients présentant une contre-indication auxbêta-bloquants à usage local.

· En association à d'autres traitements diminuant la pression intraoculairedans le cas où une monothérapie ne permet pas d'atteindre la PIO cible (voirrubrique 5.1).

4.2. Posologie et mode d'administration

Posologie recommandée chez l’adolescent et l’adulte (y compris lespersonnes âgées)

La posologie recommandée est d'une goutte de BRIMONIDINE TEVA deux fois parjour dans l'œil ou les yeux atteint(s), les deux instillations devant êtreespacées d'environ 12 heures. L’utilisation du collyre chez les personnesâgées ne requiert aucune adaptation posologique.

Comme c'est le cas avec tous les collyres, afin de réduire une absorptionsys­témique possible, il est recommandé de comprimer le sac lacrymal au niveaudu canthus interne (point d'occlusion) pendant une minute. Ceci doit être faitimmédiatement après l'instillation de chaque goutte.

En cas d'utilisation de plusieurs produits ophtalmiques à usage local, lesinstillations des différents produits doivent être espacées de 5 à15 minutes.

Patients atteints d’insuffisance hépatique ou rénale

BRIMONIDINE TEVA n’a pas été étudié chez les patients ayant uneinsuffisance rénale ou hépatique (voir rubrique 4.4).

Population pédiatrique

Aucune étude clinique n’a été menée chez l’adolescent (12 à17 ans).

BRIMONIDINE TEVA n’est pas recommandé chez l’enfant de moins de 12 anset est contre-indiqué chez le nouveau-né et le nourrisson (âgé de moins de2 ans) (voir rubriques 4.3, 4.4 et 4.9). Des effets indésirables sévèresont été rapportés chez les nouveau-nés. Chez les enfants, l’innocuité etl’efficacité de la brimonidine n’ont pas été établies.

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1

· Nouveau-nés et nourrissons (voir rubrique 4.8).

· Patients recevant un traitement inhibiteur de la monoamine oxydase (IMAO)ou un antidépresseur affectant la transmission noradrénergique (par exempleantidé­presseurs tricycliques et miansérine).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Les enfants âgés de 2 ans et plus, particulièrement ceux âgés de 2 à7 ans et/ou pesant 20 kg ou moins, doivent être traités avec prudence etétroitement suivis en raison du risque élevé de somnolence très sévère(voir rubrique 4.8).

Une attention particulière est nécessaire chez les patients atteintsd’une maladie cardio-vasculaire sévère ou instable et incontrôlée.

Lors des essais cliniques, quelques patients (12,7 %) ont présenté uneréaction de type allergie oculaire avec la brimonidine (voir rubrique 4.8 pourplus de précisions). En cas de réaction allergique, le traitement parbrimonidine doit être arrêté.

Des réactions d'hypersensibilité oculaire retardées ont été rapportéesavec le tartrate de brimonidine ; certaines étaient associées à uneaugmentation de la pression intra-oculaire (PIO).

BRIMONIDINE TEVA doit être utilisé avec précaution chez les patientssouffrant de dépression, d'insuffisance cérébrale ou coronarienne, dephénomène de Raynaud, d'hypotension orthostatique ou de thromboangéite­oblitérante.

BRIMONIDINE TEVA n’a pas été étudié chez les patients présentant uneinsuffisance rénale ou hépatique ; une attention particulière est nécessaireen cas de traitement de ces patients.

Le chlorure de benzalkonium, agent conservateur présent dans BRIMONIDINETEVA, est susceptible d'entraîner une irritation oculaire. Ne pas mettre encontact avec les lentilles de contact souples. Retirer les lentilles de contactavant l'utilisation du collyre et attendre au moins 15 minutes avant de lesremettre. Ce produit est connu pour décolorer les lentilles de contactsouples.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

BRIMONIDINE TEVA est contre-indiqué chez les patients traités parinhibiteurs de la monoamine oxydase (IMAO) et chez les patients traités par desantidépresseurs affectant la transmission noradrénergique (p. ex. :antidépresseurs tricycliques et miansérine) (voir rubrique 4.3).

Bien qu'il n'y ait pas d'étude spécifique des interactions médicamenteusesavec BRIMONIDINE TEVA, la possibilité d'un effet additif ou potentialisateur encas de prise de dépresseurs du système nerveux central (alcool, barbituriques,o­piacés, sédatifs ou anesthésiques) doit être prise en compte.

On ne dispose d'aucune information concernant le niveau des catécholamines­circulantes après l'administration de brimonidine. En conséquence, il convientde faire preuve de vigilance avec les patients prenant des spécialitésrisquant d'affecter le métabolisme et la fixation des amines circulantes (p.ex. : chlorpromazine, méthylphénidate, réserpine).

Après l'instillation de brimonidine, on a observé chez quelques patientsdes diminutions de la tension artérielle non significatives du point de vueclinique. Il convient d'être vigilant en cas de prise concomitante deBRIMONIDINE TEVA et d'antihypertenseurs et/ou de glucosides cardiotoniques.

Une attention particulière est recommandée lors de l'instauration (ou de lamodification de la posologie) d'un traitement systémique concomitant (quelleque soit la forme pharmaceutique) susceptible d'interagir avec des agonistesα-adrénergiques ou d'interférer avec leur activité, tels que les agonistesou antagonistes des récepteurs adrénergiques (p. ex. : isoprénaline,pra­zosine).

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

La sécurité d’utilisation chez la femme durant la grossesse n’a pasété établie. Lors des études chez l'animal, le tartrate de brimonidine n'apas provoqué d'effet tératogène. Chez le lapin, le tartrate de brimonidine,à des concentrations plasmatiques supérieures à celles obtenues lors dutraitement chez l'Homme, a provoqué des pertes plus importantes lors de lapériode de préimplantation et une réduction de la croissance postnatale.BRI­MONIDINE TEVA ne doit être utilisé au cours de la grossesse que lorsque lesbénéfices potentiels pour la mère dépassent les risques potentiels encouruspar le fœtus.

Il n'a pas été établi si la brimonidine est excrétée dans le lait de lafemme. Le produit est excrété dans le lait des rates allaitantes. BRIMONIDINETEVA ne doit pas être utilisé pendant l’allaitement.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

La brimonidine a une influence modérée sur l’aptitude à conduire desvéhicules et à utiliser des machines. BRIMONIDINE TEVA est susceptible decauser une certaine fatigue et/ou somnolence pouvant altérer la capacité àconduire ou à utiliser des machines. BRIMONIDINE TEVA est susceptibled'en­traîner une vision trouble et/ou anormale pouvant altérer la capacité àconduire ou à utiliser des machines en particulier la nuit ou en cas deréduction de la luminosité. Le patient doit attendre la disparition de cessymptômes avant de conduire ou d’utiliser des machines.

4.8. Effets indésirables

Les effets indésirables les plus communément rapportés sont sécheressebuccale, hyperhémie oculaire, sensations de brûlure, sensations de picotement,sur­venant chez 22 à 25 % des patients. Ils sont généralement transitoireset rarement assez sévères pour nécessiter l'arrêt du traitement.

Dans les études cliniques, des symptômes de réactions allergiquesocu­laires sont apparus chez 12,7 % des patients (entraînant l'arrêt dutraitement chez 11,5 % des patients) et sont survenus dans les 3 à 9 mois detraitement chez la majorité des patients.

Les effets indésirables rapportés comme n’étant pas seulement des casisolés sont présentés ci-dessous par classe de système d’organe et parfréquence. La fréquence de survenue des effets indésirables est définieselon la convention suivante : très fréquent (³ 1/10), fréquent (³ 1/100,< 1/10), peu fréquent (³ 1/1 000, < 1/100), rare (³ 1/10 000, <1/1 000), très rare (< 1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut êtreestimée sur la base des données disponibles).

Les effets indésirables suivants ont été signalés après lacommercialisation de BRIMONIDINE TEVA dans le cadre de la pratique clinique.Sachant qu'ils ont été rapportés sur la base des notifications spontanées ausein d’une population dont l’effectif est inconnu, une estimation de leurfréquence n'a pu être effectuée.

Affections oculaires

Fréquence indéterminée : Iridocyclite (uvéite antérieure), prurit despaupières.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Fréquence indéterminée : Réaction cutanée incluant érythème, œdèmefacial, prurit, rash et vasodilatation.

Des manifestations de surdosage en brimonidine (notamment perte deconnaissance, léthargie, somnolence, hypotension, hypotonie, bradycardie,hy­pothermie, cyanose, pâleur, dépression respiratoire et apnée) ont étédécrites chez des nouveau-nés et des nourrissons recevant ce produit dans lecadre du traitement d'un glaucome congénital (voir rubrique 4.3).

Une prévalence élevée des cas de somnolence (55 %) a été rapportéelors d’une étude de phase III d’une durée de 3 mois évaluant labrimonidine comme traitement additionnel chez des enfants âgés de 2 à 7 ansatteints d’un glaucome insuffisamment contrôlé par un bêta-bloquant. Cettesomnolence a été sévère chez 8 % des enfants et a entraîné l’arrêt dutraitement chez 13 %. Son incidence a diminué lorsque l’âge augmentait,l’in­cidence la plus basse ayant été observée dans le groupe des enfants de7 ans (25 %). Cette incidence a été davantage influencée par le poids,restant plus élevée chez les enfants pesant 20 kg ou moins (63 %) que chezceux pesant plus de 20 kg (25 %) (Voir rubrique 4.4).

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.ansm.sante­.fr“>www.ansm­.sante.fr.

4.9. Surdosage

Surdosage ophtalmique (adultes) :

Dans de tels cas, les événements rapportés ont été généralementlistés parmi les effets indésirables.

Surdosage systémique résultant d’une ingestion accidentelle(a­dultes) :

Il existe très peu d'informations concernant l'ingestion accidentelle debrimonidine chez les adultes. Deux notifications d’effets indésirables ontété reçues après ingestion accidentelle de 9 ou 10 gouttes de brimonidinepar des adultes. Ces sujets ont présenté un épisode d’hypotension, suividans un cas d’une hypertension rebond environ 8 heures après ingestion. Unerécupération complète en 24 heures a toutefois été rapportée chez lesdeux sujets. Aucun effet indésirable n’a été observé chez un troisièmesujet qui avait ingéré une quantité inconnue de brimonidine. Le traitementd'un surdosage par voie orale repose sur des mesures symptomatiques et desoutien. Les voies respiratoires doivent être surveillées.

Les cas rapportés de surdosage oral avec d'autres alpha-2-stimulants ontmentionné des symptômes tels que : hypotension, asthénie, vomissements,lét­hargie, sédation, bradycardie, arythmies, myosis, apnée, hypotonie,hypot­hermie, dépression respiratoire et convulsions.

Des cas d’effets indésirables graves après ingestion accidentelle debrimonidine par des patients pédiatriques ont été publiés ou notifiés. Lessujets ont présenté des manifestations de dépression du SNC, typiquement uncoma temporaire ou une baisse importante de conscience, une léthargie, unesomnolence ainsi qu’une hypotonie, une bradycardie, une hypothermie, unepâleur, une dépression respiratoire et une apnée, qui ont nécessité uneadmission en unité de soins intensifs et une intubation dans certains cas. Unerécupération complète, habituellement en 6 à 24 heures, a été rapportéechez tous les sujets.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : SYMPATHOMIMETIQUES ANTIGLAUCOMATEUX, codeATC : S01EA05.

La brimonidine est un agoniste des récepteurs alpha-2 adrénergiqu­es1 000 fois plus sélectif pour les récepteurs alpha-2 adrénergiques quepour les récepteurs alpha-1 adrénergiques.

Du fait de cette sélectivité, on n'observe aucune mydriase nivasoconstriction des microvaisseaux.

Une administration locale de tartrate de brimonidine diminue la pressionintra­oculaire (PIO) chez l'Homme et n'affecte que de façon minime lesparamètres cardio-vasculaires ou pulmonaires.

Des données restreintes sur des patients atteints d'asthme bronchique n'ontpas mis en évidence d'effet néfaste.

La brimonidine a un délai d'action rapide : l'effet hypotenseur oculairemaximum est observé deux heures après l'administration. Dans 2 étudescliniques d'un an, les diminutions moyennes de PIO obtenues étaientapproxi­mativement comprises entre 4 et 6 mmHg.

Des études fluorophotomé­triques menées chez l'animal et chez l'Hommesuggèrent que le tartrate de brimonidine possède un double mécanismed'action. On pense que la brimonidine diminue la PIO en réduisant la formationd'humeur aqueuse et en augmentant l'écoulement de l'humeur aqueuse par la voieuvéosclérale.

Des études cliniques montrent que la brimonidine est efficace en associationaux bêta-bloquants à usage local. Des études plus courtes montrent égalementque la brimonidine a un effet additionnel cliniquement significatif sur labaisse de PIO en association à travoprost (6 semaines) et à latanoprost(3 mo­is).

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

a) Caractéristiques générales

Après une administration oculaire d'une solution à 0,2 % deux fois parjour pendant 10 jours, les concentrations plasmatiques étaient faibles (Cmaxmoyenne égale à 0,06 ng/ml). On a observé une légère accumulation dans lesang après de multiples instillations (2 fois par jour pendant 10 jours).L'aire sous la courbe « concentration plasmatique/temps » sur 12 heures àl'état d'équilibre (ASC0–12 h) était égale à 0,31 ng.h/ml, par rapportà 0,23 ng.h/ml après la première dose. La demi-vie apparente moyenne dans lacirculation générale était d'environ 3 heures chez l'Homme aprèsadministration locale.

Chez l'Homme, le taux de fixation aux protéines plasmatiques de labrimonidine après une administration locale est d'environ 29 %.

La brimonidine est liée de façon réversible à la mélanine dans lestissus oculaires, in vitro et in vivo. Après 2 semaines d'instillation­soculaires, les concentrations de brimonidine dans l'iris, le corps ciliaire etla choroïde-rétine, étaient 3 à 17 fois supérieures à celles observéesaprès instillation unique. Il n'y a pas d'accumulation en l'absence demélanine.

L'importance de la liaison avec la mélanine chez l'Homme est mal connue.Cependant, aucun effet oculaire néfaste n'a été trouvé lors de l'examenbiomi­croscopique des yeux de patients traités avec la brimonidine pendant despériodes allant jusqu'à un an ; de même, aucune toxicité oculairesigni­ficative n'a été trouvée durant une étude de tolérance oculaire d'unan chez le singe recevant environ quatre fois la dose recommandée de tartratede brimonidine.

Après administration orale chez l'homme, la brimonidine est bien absorbéeet rapidement éliminée. La plus grande partie de la dose (environ 75 %) aété excrétée dans l'urine sous forme de métabolites en 5 jours ; aucunproduit non métabolisé n'a été détecté dans l'urine. Des études in vitro,utilisant du foie animal et humain, montrent que le métabolisme fait largementintervenir l'aldéhyde oxydase et le cytochrome P450. En conséquence,l'é­limination systémique semble être due en priorité à un métabolismehé­patique.

Profil cinétique :

Après une instillation oculaire unique des concentrations 0,08 %, 0,2 % et0,5 %, aucun écart significatif de la linéarité de la cinétiqued’ab­sorption (mesurée par les Cmax plasmatiques et les ASC) n'estobservé.

b) Caractéristiques chez les patients

Personnes âgées :

Chez les personnes âgées (patients de 65 ans ou plus), la Cmax, l'airesous la courbe (ASC) et la demi-vie apparente de la brimonidine sont similaires,après une instillation unique, à celles observées chez les adultes jeunes, cequi indique que l'âge n'influe pas sur l'absorption et l'élimination­systémiques du produit.

D'après les données d'une étude clinique de 3 mois qui incluait despersonnes âgées, l'exposition systémique à la brimonidine a été trèsfaible.

5.3. Données de sécurité préclinique

Les données non cliniques issues des études conventionnelles depharmacologie de sécurité, toxicologie en administration répétée,génoto­xicité, cancérogénèse, et des fonctions de reproduction, n'ont pasrévélé de risque particulier pour l'Homme.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Alcool polyvinylique, citrate de sodium, acide citrique monohydraté,chlo­rure de sodium, solution de chlorure de benzalkonium à 50 %, eau pourpréparations injectables, acide chlorhydrique ou hydroxyde de sodium (pourajustement du pH).

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

Avant la première ouverture : 2 ans

Après la première ouverture : 28 jours.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 25°C.

Ne pas mettre au réfrigérateur. Ne pas congeler.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Flacons en polyéthylène de basse densité (PEBD) de couleur blanche munisd'un compte-gouttes (35 µl) en polyéthylène de haute densité (PEHD) decouleur blanche et d’un bouchon à vis en en polyéthylène de haute densité(PEHD) de couleur pourpre muni d’un système de sécurité.

Boîte de 1, 3 ou 6 flacons de 5 ml.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d’exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

TEVA SANTE

100–110, Esplanade du General de Gaulle

92931 PARIS LA DEFENSE CEDEX

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 391 494 7 9 : boîte de 1 flacon de 5 ml (PEBD)

· 34009 391 495 3 0 : boîte de 3 flacons de 5 ml (PEBD)

· 34009 391 497 6 9 : boîte de 6 flacons de 5 ml (PEBD)

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

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