BRIMONIDINE/TIMOLOL EG 2 mg/ml + 5 mg/ml, collyre en solution - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

BRIMONIDINE/TIMOLOL EG 2 mg/ml + 5 mg/ml, collyre en solution

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Tartrate debrimonidine­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­..2,0 mg

Equivalant à 1,3 mg de brimonidine.

Timolol......­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­......5,0 mg

Equivalant à 6,80 mg de maléate de timolol.

Pour 1 ml de solution.

Excipient à effet notoire :

1 ml de solution contient 0,05 mg de chlorure de benzalkonium et 10,58 mgde phosphates..

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Collyre en solution.

Solution limpide, de couleur jaune-vert pâle, exempte de toute particulevisible.

Le pH de la solution est compris entre 6,5 et 7,3.

L’osmolalité de la solution est comprise entre 260 et 330 mOsm/kg.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Réduction de la pression intraoculaire (PIO) chez les patients présentantun glaucome chronique à angle ouvert ou une hypertension oculaire, associé àune réponse insuffisante aux bêta-bloquants topiques.

4.2. Posologie et mode d'administration

Pour éviter toute contamination de l’œil ou du collyre, ne laissez pas lapointe du flacon toucher votre œil ou quoi que ce soit.

Utilisation chez les adultes : (y compris chez les personnes âgées)

La dose recommandée est d'une goutte de brimonidine/timolol dans l'œil oules yeux affectés deux fois par jour, les instillations devant êtreeffectuées à 12 heures d'intervalle environ. En cas d'utilisation­concomitante de plusieurs médicaments ophtalmiques à usage local, chacun doitêtre administré à un intervalle d'au moins 5 minutes.

Comme c'est le cas avec tous les collyres, afin de réduire une absorptionsys­témique possible, il est recommandé de comprimer le sac lacrymal au niveaudu canthus interne (point d'occlusion) ou de fermer les paupières pendant2 minutes. Ceci doit être fait immédiatement après l'instillation de chaquegoutte. Cette méthode peut contribuer à diminuer les effets indésirablessys­témiques et à augmenter l'efficacité locale.

Utilisation chez les insuffisants rénaux ou hépatiques

Le brimonidine/timolol n'a pas été étudié chez les patients atteintsd'insuf­fisance rénale ou d'insuffisance hépatique. En conséquence, il doitêtre utilisé avec précaution chez ces patients.

Population pédiatrique :

Le brimonidine/timolol est contre-indiqué chez les nouveau-nés et lesnourrissons (moins de 2 ans) (voir rubriques 4.3, 4.4, 4.8 et 4.9).

La sécurité et l'efficacité de la brimonidine/timolol n'ont pas étéétablies chez les enfants et les adolescents (2 à 17 ans), son utilisationn’est donc pas recommandée chez les enfants et les adolescents (voirrubriques 4.4 et 4.8).

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité aux substances actives ou à l’un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1 ;

· Hyperréactivité des bronches, y compris asthme bronchique ouantécédents d'asthme bronchique, ou bronchopneumopathie chronique obstructivesévère ;

· Bradycardie sinusale, bloc auriculo-ventriculaire du deuxième outroisième degré non contrôlé par un stimulateur cardiaque, insuffisancecar­diaque manifeste, choc cardiogénique ;

· Utilisation chez les nouveau-nés et les nourrissons (moins de 2 ans)(voir rubrique 4.8) ;

· Patients prenant un inhibiteur de la monoamine-oxydase (IMAO) ;

· Patients prenant des antidépresseurs qui affectent la transmissionno­radrénergique (antidépresseurs tricycliques et miansérine par exemple).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Les enfants de 2 ans ou plus, en particulier ceux âgés de 2 à 7 anset/ou de poids inférieur à 20 kg, doivent être traités avec précaution etétroitement surveillés en raison de l'incidence élevée de somnolence. Lasécurité et l'efficacité de la brimonidine/timolol chez les enfants et lesadolescents (2 à 17 ans) n'ont pas été établies (voir rubriques4.2 et 4­.8).

Lors des essais cliniques, quelques patients ont présenté des réactions detype allergique oculaire (conjonctivite allergique et blépharite allergique).Une conjonctivite allergique a été observée chez 5,2 % des patients. Sasurvenue se situait en général entre le 3ème et le 9ème mois et entraînaitun arrêt du traitement dans 3,1 % des cas. Une blépharite allergique a étépeu fréquemment (< 1 %) rapportée. En cas de réaction allergique, letraitement avec la brimonidine/timolol doit être interrompu.

Des réactions d'hypersensibilité oculaire retardées ont été rapportéesavec le tartrate de brimonidine en solution ophtalmique à 0,2 %, certainesétaient associées à une augmentation de PIO.

Comme d'autres agents ophtalmiques à usage local, une absorption systémiquede brimonidine/timolol est possible. Aucune augmentation de l'absorptionsys­témique de chacune des substances actives n'a été observée. Du fait de laprésence d’un bêta-bloquant, le timolol, des effets indésirablescar­diovasculaires, pulmonaires et d’autres effets indésirables identiques àceux rencontrés avec les agents bêta-bloquants administrés par voiesystémique peuvent se produire. La fréquence des effets indésirablessys­témiques après administration par voie ophtalmique locale est plus faiblequ’après administration par voie générale. Pour réduire l’absorptionsys­témique, voir rubrique 4.2.

Affections cardiaques

Des réactions cardiaques, y compris le décès lié à une insuffisancecar­diaque, ont été rarement rapportées après administration de timolol. Chezles patients atteints de maladies cardiovasculaires (par exemple : maladiecorona­rienne, angor de Prinzmetal et insuffisance cardiaque) et d'hypotension,le traitement par bêta-bloquants doit être soigneusement évalué et untraitement avec d'autres substances actives doit être envisagé. Chez cespatients, une surveillance doit être effectuée afin de rechercher des signesd’aggravation de ces pathologies ou des effets indésirables.

En raison de leur effet dromotrope négatif, les bêta-bloquants ne devrontêtre prescrits qu’avec prudence aux patients atteints d’un bloc cardiaquede premier degré.

Comme avec les bêta-bloquants systémiques, si l'arrêt du traitement estnécessaire chez des patients atteints de maladie coronarienne, le traitementdoit être arrêté progressivement pour éviter les troubles du rythme,l'infarctus du myocarde ou une mort subite.

Affections vasculaires

Les patients atteints de troubles circulatoires périphériques sévères(c'est à dire de formes sévères de la maladie de Raynaud ou du syndrome deRaynaud) doivent être traités avec prudence.

Affections respiratoires

Chez les patients asthmatiques, des manifestations respiratoires pouvantaller jusqu'au décès par bronchospasme ont été rapportées aprèsadministration de certains bêta-bloquants ophtalmiques. La brimonidine/ti­mololdoit être administré avec prudence chez les patients souffrant debronchopneu­mopathie chronique obstructive (BPCO) légère à modérée etseulement si le bénéfice potentiel semble supérieur au risque potentiel.

Hypoglycémie/di­abète

Les bêta-bloquants doivent être administrés avec prudence chez lespatients sujets à des hypoglycémies spontanées ou chez les patientsprésentant un diabète instable dans la mesure où les bêta-bloquants sontsusceptibles de masquer les signes et symptômes d’unehypoglycé­mie aiguë.

Hyperthyroïdie

Les bêta-bloquants peuvent aussi masquer les signes d'hyperthyroïdie.

La brimonidine/timolol doit être utilisé avec prudence chez les patientsatteints d'acidose métabolique ou de phéochromocytome non traité.

Affections de la cornée

Les bêta-bloquants ophtalmiques peuvent entraîner une sécheresse oculaire.Les patients souffrant de maladies cornéennes doivent être traités avecprudence.

Autres bêta-bloquants

L'effet sur la pression intraoculaire ou les effets connus desbêta-bloquants par voie systémique peuvent être majorés en casd'administration de timolol à des patients recevant déjà un bêta-bloquantsystémique. La réponse de ces patients devra être étroitement surveillée.L'u­tilisation de deux bêta-bloquants topiques n'est pas recommandée (voirrubrique 4.5).

Réactions anaphylactiques

Les patients, traités par bêta-bloquants et ayant des antécédentsd'atopie ou de réactions anaphylactiques sévères à différents allergènes,peuvent être plus réactifs à des administrations répétées de telsallergènes et ne pas répondre aux doses d'adrénaline habituellemen­tutilisées pour traiter les réactions anaphylactiques.

Décollement de la choroïde

Des décollements de la choroïde ont été observés après chirurgiefiltrante du glaucome lors de l'administration de traitements diminuant lasécrétion d'humeur aqueuse (par ex. : timolol, acétazolamide).

Anesthésie chirurgicale

Les béta-bloquants utilisés en ophtalmologie peuvent bloquer les effets desagents bêta-agonistes systémiques tels que l'adrénaline. L’anesthésistedoit être informé lorsque le patient reçoit du timolol.

Chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère sous dialyse,le traitement par le timolol a été associé à une hypotension prononcée.

La brimonidine/timolol n'a pas été étudié chez des patients atteints deglaucome à angle fermé.

Excipients :

Le chlorure de benzalkonium peut etre absorbé par les lentilles de contactsouples et les décolorer. Il faut retirer les lentilles de contact avantl’utilisation et les remettre après 15 minutes.

Le chlorure de benzalkonium peut également provoquer des irritationsocu­laires, surtout si le patient souffre du syndrome de l'oeil sec ou detroubles de la cornée.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Aucune étude d’interaction n’a été réalisée avec l’associationfixe brimonidine/ti­molol. Bien qu'aucune étude spécifique d'interaction­smédicamenteu­ses n'ait été conduite avec la brimonidine/ti­molol, lapossibilité théorique d'observer un effet additif ou une potentialisation avecles dépresseurs du système nerveux central (alcool, barbituriques, opiacés,sédatifs ou anesthésiques) doit être prise en considération.

Des effets additifs ayant pour conséquence une hypotension et/ou unebradycardie marquée peuvent en théorie se produire quand une solutionophtalmique contenant des bêta‑bloquants est administrée en association avecdes inhibiteurs calciques, la guanéthidine ou des bêta-bloquants par voieorale, des antiarythmiques (y compris l’amiodarone), des glucosidesdigi­taliques, des para-sympathomimétiques ou de la guanéthidine. Unehypotension a été rapportée dans de très rares cas (< 1 sur 10 000)après l'instillation de brimonidine. La prudence est donc recommandée quand labrimonidine/ti­molol est administré en association avec des antihypertense­urspar voie générale.

Des mydriases ont été occasionnellement rapportées lorsque lesbêta-bloquants ophtalmiques et l'adrénaline (épinéphrine) ont étéutilisés de façon concomitante. Les bêta-bloquants sont susceptiblesd'au­gmenter l'effet hypoglycémiant des antidiabétiques.

Les bêta-bloquants peuvent en outre masquer les signes et symptômesd'hy­poglycémie (voir rubrique 4.4).

L'hypertension induite par un arrêt brutal de la clonidine peut êtrepotentialisée par la prise de bêta-bloquants.

Une potentialisation du blocage bêta-adrénergique systémique (par ex.baisse de la fréquence cardiaque, dépression) a été décrite au cours d'untraitement avec des inhibiteurs du CYP2D6 (par ex. : quinidine, fluoxétine,pa­roxétine) et du timolol.

L'utilisation concomitante d'un bêta-bloquant et d'anesthésiques peutatténuer la tachycardie de compensation et augmenter le risque d'hypotension(voir rubrique 4.4). Par conséquent, l'anesthésiste doit être informé que lepatient utilise de la brimonidine/ti­molol.

Une surveillance doit être exercée en cas d'utilisation debrimonidine/ti­molol avec des produits de contraste iodés ou lors d'uneadministration intraveineuse de lidocaïne.

La cimétidine, l'hydralazine et l'alcool peuvent augmenter lesconcentrations plasmatiques de timolol.

Aucune donnée n'est disponible sur les taux de catécholamines circulantesaprès administration de brimonidine/ti­molol. La prudence est néanmoinsrecom­mandée chez les patients qui prennent des médicaments susceptibles demodifier le métabolisme et le captage des amines circulantes, par exemple lachlorpromazine, le méthylphénidate et la réserpine.

La prudence est conseillée lors de la mise en œuvre (ou du changement de ladose) d'un traitement concomitant par voie générale (indépendamment de laforme pharmaceutique) pouvant interagir avec les agonistes α-adrénergiques ouinterférer sur leur activité, c.-à-d. des agonistes ou antagonistes desrécepteurs adrénergiques (par exemple isoprénaline ou prazosine).

Bien qu'aucune étude spécifique d'interactions médicamenteuses n'ait étémenée avec la brimonidine/ti­molol, il faut envisager la possibilitéthé­orique d'un effet additif sur la baisse de la PIO avec les prostamides, lesprostaglandines, les inhibiteurs de l'anhydrase carbonique et lapilocarpine.

La brimonidine est contre-indiquée chez les patients recevant desinhibiteurs de la monoamine-oxydase et chez les patients sous antidépresseursqui affectent la transmission noradrénergique (comme par exemple lesantidépresseurs tricycliques et la miansérine) (voir rubrique 4.3). Lespatients qui ont reçu un traitement par IMAO devront respecter un délai de14 jours avant de débuter un traitement avec la brimonidine/ti­molol.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Il n'existe pas de données pertinentes concernant la sécuritéd'uti­lisation de la brimonidine/timolol chez la femme enceinte. Labrimonidine/ti­molol ne doit pas être utilisé pendant la grossesse sauf en casde nécessité absolue. Pour réduire l’absorption systémique, voirrubrique 4.2.

Tartrate de brimonidine

Il n'existe pas de données pertinentes sur l'utilisation du tartrate debrimonidine chez la femme enceinte. Les études chez l'animal ont mis enévidence une toxicité sur la reproduction à de fortes doses maternotoxiqu­es(voir rubrique 5.3). Le risque potentiel pour l'Homme n'est pas connu.

Timolol

Les études chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur lareproduction à des doses significativement supérieures à celles utiliséeslors des pratiques cliniques (voir rubrique 5.3).

Cependant les études épidémiologiques n'ont pas mis en évidence de signede malformation mais ont montré un risque de retard de croissance intra-utérinaprès une exposition à des bêta-bloquants par voie orale. De plus, des signeset symptômes évocateurs d'un blocage bêta-adrénergique (par ex. :bradycardie, hypotension, détresse respiratoire et hypoglycémie) ont étéobservés chez le nouveau-né lorsque les bêta-bloquants étaient administrésavant l'accouchement. Par conséquent, si la brimonidine/timolol est administréavant l'accouchement, le nouveau-né doit être étroitement surveillé durantles premiers jours de sa vie.

Tartrate de brimonidine

Il n'a pas été établi si la brimonidine est excrétée dans le lait de lafemme, mais elle est excrétée dans le lait des rates allaitantes.

Timolol

Les bêta-bloquants sont excrétés dans le lait maternel. Cependant, auxdoses thérapeutiques de timolol contenues dans les collyres, il est peuprobable que la quantité passant dans le lait maternel suffise à produire lessymptômes cliniques des bêta-bloquants chez le nourrisson. Pour réduirel’absorption systémique, voir rubrique 4.2.

La brimonidine/timolol ne doit pas être utilisé par la femme quiallaite.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

La brimonidine/timolol peut avoir une légère influence sur l'aptitude àconduire des véhicules et à utiliser des machines. La brimonidine/timolol estsusceptible de causer une vision floue transitoire, une fatigue et/ou unesomnolence qui peuvent gêner la conduite des véhicules et l'utilisation desmachines. Le patient doit attendre la disparition de ces symptômes avant deconduire ou d'utiliser des machines.

4.8. Effets indésirables

D'après des données cliniques obtenues sur une période de 12 mois, leseffets indésirables les plus fréquemment rapportés ont été une hyperémieconjon­ctivale (chez approximativement 15 % des patients) et des sensations debrûlure oculaire (chez approximativement 11 % des patients). Dans la majoritédes cas, ces réactions ont été légères et elles ont entraîné un arrêt dutraitement chez seulement 3,4 % et 0,5 % des patients, respectivement.

Les effets indésirables d'origine médicamenteuse suivants ont étérapportés durant les essais cliniques menés avec labrimonidine/ti­molol :

Affections oculaires

Très fréquent (≥ 1/10) : hyperhémie conjonctivale, sensations debrûlure.

Fréquent (≥ 1/100 à < 1/10) : sensations de picotement dans l'œil,conjonctivite allergique, érosion de la cornée, kératite ponctuéesuper­ficielle, prurit oculaire, folliculose conjonctivale, troubles de lavision, blépharite, épiphora, sécheresse oculaire, écoulement oculaire,douleur oculaire, irritation oculaire, sensation de corps étrangerdans l'œil.

Peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100) : diminution de l'acuitévisuelle, œdème conjonctival, conjonctivite folliculaire, blépharitealler­gique, conjonctivite, corps flottants du vitré, asthénopie, photophobie,hy­pertrophie papillaire, douleurs de la paupière, blanchiment conjonctival,œdème de la cornée, infiltrats cornéens, décollement du vitré.

Affections psychiatriques

Fréquent (≥ 1/100 à < 1/10) : dépression.

Affections du système nerveux

Fréquent (≥ 1/100 à < 1/10) : somnolence, céphalées.

Peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100) : vertiges, syncope.

Affections cardiaques

Peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100) : insuffisance cardiaqueconges­tive, palpitations.

Affections vasculaires

Fréquent (≥ 1/100 à < 1/10) : hypertension.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100) : rhinite, sécheressenasale.

Affections gastro-intestinales

Fréquent (≥ 1/100 à < 1/10) : sécheresse buccale.

Peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100) : trouble du goût, nausées,diarrhée.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Fréquent (≥ 1/100 à < 1/10) : œdème des paupières, prurit despaupières, érythème des paupières.

Peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100) : dermatite allergique decontact.

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Fréquent (≥ 1/100, < 1/10) : asthénie.

Les effets indésirables suivants ont été rapportés depuis lacommercialisation de la brimonidine/ti­molol.

Affections oculaires

Fréquence indéterminée : vision floue.

Affections cardiaques

Fréquence indéterminée : arythmie, bradycardie, tachycardie.

Affections vasculaires

Fréquence indéterminée : hypotension.

Affections de la peau

Fréquence indéterminée : érythème facial.

D'autres effets indésirables ont été rapportés avec l'un des composantsde la préparation, et sont également susceptibles d'être observés avec labrimonidine/ti­molol :

Affections oculaires

Iritis, iridocyclite (uvéite antérieure), myosis.

Affections psychiatriques

Insomnie.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Symptômes respiratoires supérieurs, dyspnée.

Affections gastro-intestinales

Symptômes gastro-intestinaux.

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Réactions allergiques générales.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Réaction cutanée incluant érythème, œdème de la face, prurit, rash etvasodilatation.

Dans des cas où la brimonidine a été utilisée dans le cadre du traitementmédical d'un glaucome congénital, des symptômes de surdosage à labrimonidine tels que perte de conscience, léthargie, somnolence, hypotension,hy­potonie, bradycardie, hypothermie, cyanose, pâleur, dépression respiratoireet apnée ont été rapportés chez des nouveau-nés et nourrissons (moins de2 ans) qui avaient reçu de la brimonidine (voir rubrique 4.3).

De nombreux cas de somnolence ont été rapportés chez les enfants de 2 ansou plus, en particulier ceux âgés de 2 à 7 ans et/ou de poids inférieur à20 kg (voir rubrique 4.4).

Comme d'autres agents ophtalmiques à usage local, une absorption systémiquede brimonidine/timolol (tartrate de brimonidine/ti­molol) est possible.L’ab­sorption de timolol peut entraîner des effets indésirables semblables àceux des médicaments bêta-bloquants pris par voie systémique.

L'incidence des effets indésirables systémiques après une administration­topique ophtalmique est inférieure à celle d’une administration systémique.Afin de réduire l'absorption systémique, voir rubrique 4.2.

Les autres effets indésirables qui ont été observés avec lesbêta-bloquants ophtalmiques et susceptibles d'être observés avec labrimonidine/ti­molol sont énumérés ci-dessous :

Affections du système immunitaire

Réactions allergiques systémiques y compris angiœdème, urticaire,éruption cutanée localisée et généralisée, prurit, réactionanaphy­lactique.

Métabolisme

Hypoglycémie.

Affections psychiatriques

Insomnie, cauchemars, perte de mémoire.

Fréquence indéterminée : hallucinations

Affections du système nerveux

Accident vasculaire cérébral, ischémie cérébrale, augmentation dessignes et symptômes de myasthénie grave, paresthésie.

Affections oculaires

Kératite, décollement de la choroïde suite à une chirurgie de filtration(voir rubrique 4.4), diminution de la sensibilité cornéenne, érosion de lacornée, ptosis, diplopie.

Affections cardiaques

Douleur thoracique, œdème, bloc auriculo-ventriculaire, arrêt cardiaque,insuf­fisance cardiaque.

Affections vasculaires

Syndrome de Raynaud, refroidissement des extrémités.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Bronchospasme (en prédominance chez des patients présentant une maladiebronchos­pastique pré-existante), dyspnée, toux.

Affections gastro-intestinales

Dyspepsie, douleurs abdominales, vomissements.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Alopécie, éruption psoriasiforme ou exacerbation du psoriasis, éruptioncutanée.

Affections musculo-squelettiques et systémiques

Myalgie.

Affections des organes de reproduction et du sein

Dysfonction sexuelle, diminution de la libido.

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Fatigue.

Effets indésirables rapportés lors de l’utilisation de collyrescontenant des phosphates

Des cas de calcification cornéenne ont été très rarement rapportés enassociation avec l’utilisation de collyres contenant des phosphates chezcertains patients présentant une altération importante de la cornée.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Les rares cas de surdosage avec la brimonidine/timolol chez l'Homme n’ontabouti à aucun effet indésirable. Le traitement du surdosage consiste en unethérapie symptomatique et de soutien ; les voies respiratoires du patientdoivent être surveillées.

Surdosage ophtalmique (adulte)

Dans ces cas reçus, les événements rapportés ont été généralementceux qui figurent déjà comme des effets indésirables.

Surdosage systémique résultant d'une ingestion accidentelle (adulte)

Il y a très peu d'informations au sujet de l'ingestion accidentelle debrimonidine chez les adultes. Le seul effet indésirable signalé à ce jourétait une hypotension. Il a été rapporté que l’épisode d'hypotension aété suivi d'un épisode d'hypertension rebond. Les cas rapportés de surdosageoral avec d'autres agonistes alpha-2-adrénergiques ont mentionné dessymptômes tels que : hypotension, asthénie, vomissements, léthargie,sédation, bradycardie, arythmies, myosis, apnée, hypotonie, hypothermie,dé­pression respiratoire et convulsions.

Population pédiatrique

Plusieurs rapports d'effets indésirables graves consécutifs à l'ingestionac­cidentelle de brimonidine par des patients pédiatriques ont été publiés ourapportés. Les sujets ont présenté des symptômes de dépression du systèmenerveux central, typiquement coma temporaire, ou faible niveau de conscience,lét­hargie, somnolence, hypotonie, bradycardie, hypothermie, pâleur,dépression respiratoire et apnée ayant nécessité une admission aux soinsintensifs avec intubation si nécessaire. Un rétablissement complet a étérapporté chez tous les sujets, en général dans les 6 à 24 heures.

Les symptômes d'un surdosage par le timolol par voie générale sont :bradycardie, hypotension, bronchospasme, céphalées, vertiges et arrêtcardiaque. Une étude clinique a indiqué que le timolol n'est pas éliminéfacilement par dialyse.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Médicaments ophtalmologiques –antiglaucomateux et myotiques – bêta-bloquants, code ATC : S01ED51.

La brimonidine/timolol contient deux substances actives : le tartrate debrimonidine et le maléate de timolol. Ces deux composants diminuent la pressionintra­oculaire (PIO) élevée par des mécanismes d'action complémentaires ; ceteffet combiné résulte en une baisse additionnelle de la PIO comparée à celleinduite par l'une ou l'autre substance active en monothérapie. Labrimonidine/ti­molol a un délai d'action rapide.

Le tartrate de brimonidine est un agoniste des récepteursalpha-2-adrénergiques qui est 1 000 fois plus sélectif pour les récepteursadré­nergiques de type alpha-2 que pour ceux de type alpha-1. Cettesélectivité résulte en l'absence de mydriase et de vasoconstriction desmicrovaisseaux associée aux xénogreffes de rétine humaine.

On pense que le tartrate de brimonidine diminue la PIO en augmentantl'é­coulement de l'humeur aqueuse par la voie uvéosclérale et en réduisant laproduction d'humeur aqueuse.

Le timolol est un inhibiteur non sélectif des récepteurs bêta1– etbêta2-adrénergiques qui n'a pas d'activité sympathomimétique intrinsèquesig­nificative ni d'action dépressive directe sur le myocarde ou d'effetanesthésique local (stabilisateur des membranes). Le timolol abaisse la PIO enréduisant la production d'humeur aqueuse. Son mécanisme d'action n'est pasclairement élucidé, mais il est probable qu'il fasse intervenir une inhibitionde l'augmentation de la synthèse d'AMP cyclique induite par une stimulationbêta-adrénergique endogène.

Dans trois études cliniques contrôlées en double insu, labrimonidine/ti­molol (deux fois par jour) a produit une baisse additionnelle dela PIO diurne moyenne cliniquement significative par rapport à cellesobservées avec le timolol (deux fois par jour) ou la brimonidine (deux ou troisfois par jour) en monothérapie. Dans une étude conduite sur des patients dontla PIO était insuffisamment contrôlée par une monothérapie de 3 semainesminimum, des baisses additionnelles de PIO diurne moyenne atteignantres­pectivement 4,5, 3,3 et 3,5 mmHg, ont été observées durant les 3 moisde traitement par la brimonidine/timolol (deux fois par jour), le timolol (deuxfois par jour) et la brimonidine (deux fois par jour). Dans cette étude, unebaisse additionnelle significative de la PIO au creux a pu être démontréepour la brimonidine mais pas pour le timolol, cependant une tendance positive aété observée à tous les autres points. Dans les données poolées des2 autres études, une supériorité statistique versus timolol a étédémontrée à tous les points.

De plus, la baisse de PIO produite par la brimonidine/timolol a étéconstamment non-inférieure à celle observée avec un traitement associant labrimonidine et le timolol (deux fois par jour dans tous les cas).

Il a été démontré que la baisse de PIO produite par labrimonidine/ti­molol a été maintenue durant les études en double insu allantjusqu'à 12 mois.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Les concentrations plasmatiques en brimonidine et timolol ont étédéterminées durant une étude croisée comparant les monothérapies à labrimonidine/ti­molol chez des sujets sains. Aucune différence statistiquemen­tsignificative des aires sous la courbe (ASC) de la brimonidine et du timolol n'aété détectée entre la brimonidine/timolol et les deux monothérapies. Chezles patients traités par la brimonidine/ti­molol, les Cmax plasmatiquesmo­yennes en brimonidine et timolol ont été respectivement de 0,0327 et0,40­6 ng/ml.

Chez l'Homme, les concentrations plasmatiques en brimonidine mesurées aprèsl'adminis­tration oculaire d'un collyre en solution à 0,2 % sont basses. Labrimonidine est peu métabolisée dans l'œil humain, et son taux de liaison auxprotéines plasmatiques humaines est d'environ 29 %. La demi-vie systémiqueapparente moyenne est voisine de 3 heures après administration oculaire chezl'Homme.

La brimonidine est bien absorbée et rapidement éliminée après uneadministration orale chez l'Homme. La majeure partie de la dose (environ 74 %de la dose) est excrétée dans l'urine sous la forme de métabolites en cinqjours ; la forme inchangée de la brimonidine n'est pas détectée dans l'urine.Des études menées in vitro sur les foies animal et humain ont indiqué que lemétabolisme fait largement intervenir l'aldéhyde-oxydase et le cytochromeP450. En conséquence, l'élimination systémique semble être principalementdue à un métabolisme hépatique.

La brimonidine est liée de façon importante et réversible à la mélaninedans les tissus oculaires, sans effets indésirables quelconques. L'accumulationn'a pas lieu en l'absence de mélanine.

La brimonidine ne subit pas un métabolisme important dans l'œil humain.

Le pic des concentrations en timolol a atteint 898 ng/ml dans l'humeuraqueuse, une heure après l'administration oculaire d'un collyre en solution à0,5 % chez des sujets subissant une chirurgie de la cataracte. Une partie de ladose passe dans la circulation générale où elle est métabolisée de façonimportante par le foie. La demi-vie plasmatique du timolol est de l'ordre de7 heures. Le timolol est partiellement métabolisé dans le foie et excrétépar les reins avec ses métabolites. Le taux de liaison du timolol auxprotéines plasmatiques est faible.

5.3. Données de sécurité préclinique

Le profil de sécurité oculaire et systémique de chaque principe actif estbien établi. Les données non cliniques issues des études conventionnelles depharmacologie de sécurité, toxicologie en administration répétée,génoto­xicité et cancérogénèse n'ont pas révélé de risque particulierpour l'Homme. Des études supplémentaires de toxicité oculaire à dosesrépétées ont aussi indiqué que la brimonidine/timolol ne présente pas derisque particulier pour l'Homme.

Le tartrate de brimonidine n'induit aucun effet tératogène chez l'animal,mais provoque des avortements chez le lapin et un retard de croissancepos­tnatale chez le rat pour des expositions systémiques respectivemen­td'environ 37 et 134 fois plus élevées que celles utilisées pour letraitement chez l'Homme.

Dans les études chez l'animal, les bêta-bloquants ont montré qu'ilspouvaient réduire le flux sanguin ombilical, réduire la croissance fœtale,retarder l'ossification et augmenter la mortalité fœtale et post-natale maissans tératogénicité. Avec le timolol, on a observé, à de fortes dosesmaternelles, une embryotoxicité (résorption) chez le lapin et unefœtotoxicité (retard de l'ossification) chez le rat. Il n'a pas été mis enévidence de malformation fœtale lors d'études de tératogénicité chez lasouris, le rat et le lapin, à des doses de timolol par voie orale allantjusqu'à 4 200 fois la dose quotidienne de brimonidine/timolol chezl'Homme.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Chlorure de benzalkonium, phosphate monosodique monohydraté, phosphatedisodique heptahydraté, acide chlorhydrique ou hydroxyde de sodium (pourl'ajustement du pH), eau purifiée.

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

Après la première ouverture : utiliser dans les 28 jours.

6.4. Précautions particulières de conservation

Conserver le flacon dans l'emballage extérieur, à l'abri de lalumière.

A conserver à une température ne dépassant pas 25°C.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Flacon en polyéthylène de basse densité (PEBD) de couleur blanche, munisd'un embout de dispensation en polyéthylène de basse densité (PEBD), avec unbouchon blanc en polyéthylène de haute densité (PEHD) de 10 ml.

Boîtes de 1, 3 ou 6 flacons contenant 5 ml de collyre en solution.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d’exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

EG LABO – LABORATOIRES EUROGENERICS

„LE QUINTET“ – BATIMENT A

12 RUE DANJOU

92517 BOULOGNE-BILLANCOURT CEDEX

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 300 968 1 9 : 5 ml en flacon (PEBD). Boîte de 1.

· 34009 300 998 9 6 : 5 ml en flacon (PEBD). Boîte de 3.

· 34009 550 339 6 7 : 5 ml en flacon (PEBD). Boîte de 6.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

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