BRIMONIDINE/TIMOLOL MYLAN 2 mg/ml + 5 mg/ml, collyre en solution - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

BRIMONIDINE /TIMOLOL MYLAN 2 mg/ml + 5 mg/ml, collyre en solution

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Tartrate de brimonidine (équivalent à 1,3 mg de brimonidine).­.............­.............­.............­.......... 2,0 mg

Timolol (équivalent à 6,8 mg de maléate de timolol).....­.............­.............­.............­.............­......5,0 mg

Pour 1 ml de solution.

Excipient à effet notoire : chaque millilitre contient 0,05 mg de chlorurede benzalkonium et 10,58 mg de phosphates.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Collyre en solution.

Solution limpide, jaune-verdâtre.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Réduction de la pression intra-oculaire (PIO) chez les patients présentantun glaucome chronique à angle ouvert ou une hypertension oculaire associés àune réponse insuffisante aux bêta-bloquants topiques.

4.2. Posologie et mode d'administration

Afin de prévenir une contamination, éviter tout contact de l'embout avecune autre surface.

Posologie recommandée chez les adultes (y compris chez lespatients âgés)

La dose recommandée est d'une goutte de BRIMONIDINE /TIMOLOL MYLAN dansl'œil ou les yeux affectés deux fois par jour, les instillations devant êtreeffectuées à 12 heures d'intervalle environ. En cas d'utilisation­concomitante de plusieurs médicaments ophtalmiques à usage local, chacun doitêtre administré à un intervalle d'au moins 5 minutes.

Population pédiatrique

BRIMONIDINE /TIMOLOL MYLAN est contre-indiqué chez les nouveau-nés et lesnourrissons (moins de 2 ans) (voir rubriques 4.3, 4.4, 4.8 et 4.9).

La sécurité et l'efficacité de BRIMONIDINE /TIMOLOL MYLAN n'ont pas étéétablies chez les enfants et les adolescents (2 à 17 ans). Son utilisationest donc déconseillée chez ces patients (voir rubriques 4.4 et 4.8).

Comme c'est le cas avec tous les collyres, afin de réduire une absorptionsys­témique possible, il est recommandé de comprimer le sac lacrymal au niveaudu canthus interne (point d'occlusion) ou de fermer les paupières pendant deuxminutes. Ceci doit être fait immédiatement après l'instillation de chaquegoutte. Cette méthode peut contribuer à diminuer les effets indésirablessys­témiques et à augmenter l'efficacité locale.

BRIMONIDINE /TIMOLOL MYLAN n'a pas été étudié chez les malades atteintsd'insuf­fisance rénale ou d'insuffisance hépatique. En conséquence, il doitêtre utilisé avec précaution chez ces patients.

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité aux substances actives ou à l'un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1.

· Hyperréactivité des bronches, y compris asthme bronchique ouantécédents d'asthme bronchique, ou bronchopneumopathie chroniqueobstruc­tive grave.

· Bradycardie sinusale, maladie du sinus, syndrome du bloc sino-auriculaire,bloc auriculo-ventriculaire du deuxième ou troisième degré non contrôlé parun stimulateur cardiaque, insuffisance cardiaque manifeste, choccardiogénique.

· Utilisation chez les nouveau-nés et les nourrissons (moins de 2 ans)(voir rubrique 4.8).

· Patients prenant un inhibiteur de la monoamine-oxydase (IMAO).

· Patients prenant des antidépresseurs qui affectent la transmissionno­radrénergique (antidépresseurs tricycliques et miansérine par exemple).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Les enfants de 2 ans ou plus, en particulier ceux âgés de 2 à 7 anset/ou de poids inférieur ou égal à 20 kg, doivent être traités avecprécaution et étroitement surveillés en raison de l'incidence élevée et dela sévérité de la somnolence. La sécurité et l'efficacité de brimonidine /timolol chez les enfants et les adolescents (2 à 17 ans) n'ont pas étéétablies (voir rubriques 4.2 et 4.8).

Lors des essais cliniques, quelques patients ont présenté des réactions detype allergique oculaire avec brimonidine / timolol (conjonctivite allergique etblépharite allergique). Une conjonctivite allergique a été observée chez5,2 % des patients. Sa survenue se situait en général entre le 3e et le 9emois et entraînait un arrêt du traitement dans 3,1 % des cas. Une blépharitealler­gique a été peu fréquemment (<1 %) rapportée.

En cas de réaction allergique, le traitement avec BRIMONIDINE /TIMOLOL MYLANdoit être interrompu.

Des réactions d’hypersensibilité oculaire retardée ont été rapportéesavec une solution ophtalmique de tartrate de brimonidine à 0,2 %, certainesassociées à une augmentation de la pression intra-oculaire (PIO).

Comme d'autres agents ophtalmiques à usage local, une absorption systémiquede brimonidine / timolol est possible. Aucune augmentation de l'absorptionsys­témique de chacune des substances actives n'a été observée.

Étant donné que le timolol est un bêta-bloquant, des réactionsindé­sirables cardio-vasculaires et pulmonaires similaires à celles rapportéesavec des bêta-bloquants par voie générale sont susceptibles de se produire.La fréquence des effets indésirables systémiques après administration parvoie ophtalmique locale est plus faible qu’après administration par voiegénérale. Pour réduire l’absorption systémique, voir rubrique 4.2.

Troubles cardiaques :

Des réactions cardiaques ont été rapportées incluant de rares cas dedécès liés à une insuffisance cardiaque après l’administration demaléate de timolol. Chez les patients atteints de cardiopathie (par exemple,maladie coronarienne, angor de Prinzmetal ou insuffisance cardiaque) oud’hypotension artérielle, l’administration d’un traitement bêta-bloquantdoit être soigneusement pesée et un traitement par d’autres substancesactives envisagé. Chez les patients souffrant de maladies cardio-vasculaires,il convient de rechercher des signes de dégradation de ces maladies etd’effets indésirables.

En raison de leur effet négatif sur la vitesse de conduction, lesbêta-bloquants ne doivent être administrés qu’avec précaution aux patientsprésentant un bloc cardiaque du premier degré.

Comme avec les bêta-bloquants par voie générale, un sevrage progressifs'impose si une interruption du traitement est requise chez des patientsatteints d'une coronaropathie pour éviter le développement de troubles durythme, un infarctus du myocarde ou une mort subite.

Troubles vasculaires

Les patients souffrant de troubles sévères de la circulation périphérique(c'est-à-dire la forme sévère de la maladie de Raynaud ou du syndrome deRaynaud) doivent être traités avec prudence.

Troubles respiratoires

Chez les patients asthmatiques, des manifestations respiratoires pouvantaller jusqu'au décès par bronchospasme ont été rapportées aprèsadministration de certains bêta-bloquants ophtalmiques. BRIMONIDINE /TIMOLOLMYLAN doit être administré avec prudence chez les patients souffrant debronchopneu­mopathie chronique obstructive (BPCO) modérée à sévère etseulement si le bénéfice potentiel semble supérieur au risque potentiel.

Hypoglycémie/Di­abètes

Les inhibiteurs bêta-adrénergiques doivent être administrés avec prudencechez les patients sujets à l'hypoglycémie spontanée ou chez les patientsatteints de diabète instable, car les bêta-bloquants peuvent masquer lessignes et symptômes d'hypoglycémi­e aiguë.

Hyperthyroïdie

Les bêta-bloquants risquent également de masquer les signesd'hyper­thyroïdie.

BRIMONIDINE /TIMOLOL MYLAN doit être utilisé avec prudence chez lespatients atteints d'acidose ou de phéochromocytome non traité.

Maladies cornéennes

Les bêta-bloquants ophtalmiques peuvent entraîner une sécheresse oculaire.Les patients souffrant de maladies cornéennes doivent être traités avecprudence.

Autres agents bêta-bloquants

L’effet sur la pression intraoculaire ou les effets connus desbêta-bloquants systémiques peuvent être majorés en cas d'administration detimolol à des patients recevant déjà un bêta-bloquant par voie orale. Laréponse de ces patients doit être surveillée attentivement. L’utilisation­concomitante de deux agents bloquants bêta-adrénergiques n’est pasrecommandée (voir la rubrique 4.5).

Réactions anaphylactiques

Durant un traitement par des bêta-bloquants, les patients qui ont desantécédents d'atopie ou de réaction anaphylactique grave à diversallergènes peuvent être plus réactifs à des administrations répétées detels allergènes et ne pas répondre aux doses d'adrénaline habituellemen­tutilisées dans le traitement des réactions anaphylactiques.

Décollement choroïdien

Des décollements de la choroïde ont été observés après chirurgiefiltrante lors de l’administration d’un traitement suppresseur de lasécrétion de l'humeur aqueuse (timolol et acétazolamide).

Anesthésie chirurgicale

Les préparations de bêta-bloquants ophtalmiques peuvent bloquer les effetsdes agents ß-agonistes systémiques, par exemple l'adrénaline. L'anesthésistedoit être informé que le patient a utilisé du timolol.

Le conservateur contenu dans BRIMONIDINE / TIMOLOL MYLAN, le chlorure debenzalkonium, peut entraîner une irritation oculaire. Les porteurs de lentillesde contact doivent les retirer avant d'effectuer l'instillation et attendre15 minutes au moins avant de les remettre. Le chlorure de benzalkonium estsusceptible de colorer les lentilles de contact souples. Ne pas utiliser enprésence de lentilles souples.

BRIMONIDINE /TIMOLOL MYLAN n'a pas été étudié chez des patients atteintsde glaucome à angle fermé.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Aucune étude d'interaction n'a été menée avec l’association fixebrimonidine / timolol. Bien qu'aucune étude spécifique d'interaction­smédicamenteu­ses n'ait été conduite avec brimonidine / timolol, lapossibilité théorique d'observer un effet additif ou une potentialisation avecles dépresseurs du système nerveux central (alcool, barbituriques, opiacés,sédatifs ou anesthésiques) doit être prise en considération.

Des effets additifs ayant pour conséquence une hypotension et/ou unebradycardie marquée peuvent en théorie se produire quand une solutionophtalmique de bêta-bloquants est administrée en association avec desinhibiteurs des canaux calciques oraux, des bêta-bloquants, desanti-arythmiques (incluant l’amiodarone), des glucosides digitaliques, desparasympat­homimétiques ou de la guanéthidine.

Une hypotension a été rapportée dans de très rares cas (<1 sur10 000) après l'instillation de brimonidine. La prudence est donc recommandéequand BRIMONIDINE /TIMOLOL MYLAN est administré en association avec desantihyperten­seurs par voie générale.

Une mydriase a été occasionnellement rapportée lorsque les bêta-bloquantsophtal­miques et l'adrénaline (épinéphrine) ont été utilisés de façonconcomitante.

Les bêta-bloquants sont susceptibles d'augmenter l'effet hypoglycémiant desantidiabétiques.

Les bêta-bloquants peuvent en outre masquer les signes et symptômesd'hy­poglycémie (voir rubrique 4.4).

L'hypertension induite par un arrêt brutal de la clonidine peut êtrepotentialisée par la prise de bêta-bloquants.

Une potentialisation de l’effet bêta-bloquant systémique (par exemple,diminution du rythme cardiaque, dépression) a été rapportée lors del’association de traitements inhibiteurs du CYP2D6 (par exemple, quinidine,flu­oxétine, et paroxétine) et de timolol.

L'utilisation concomitante d'un bêta-bloquant et d'anesthésiques peutatténuer la tachycardie de compensation et augmenter le risque d'hypotension(voir rubrique 4.4) ; par conséquent, l'anesthésiste doit être informé quele patient est traité par Brimonidine / Timolol Mylan.

Une surveillance doit être exercée en cas d'utilisation de BRIMONIDINE/TIMOLOL MYLAN avec des produits de contraste iodés ou lors d'uneadministration intraveineuse de lidocaïne.

La cimétidine, l'hydralazine et l'alcool peuvent augmenter lesconcentrations plasmatiques de timolol.

Aucune donnée n'est disponible sur les taux de catécholamines circulantesaprès administration de brimonidine / timolol Mylan. La prudence est néanmoinsrecom­mandée chez les patients qui prennent des médicaments susceptibles demodifier le métabolisme et le captage des amines circulantes, par exemple lachlorpromazine, le méthylphénidate et la réserpine.

La prudence est conseillée lors de la mise en œuvre (ou du changement de ladose) d'un traitement concomitant par voie générale (indépendamment de laforme pharmaceutique) pouvant interagir avec les agonistes α-adrénergiques ouinterférer sur leur activité, c.-à-d. des agonistes ou antagonistes desrécepteurs adrénergiques (par exemple, l’isoprénaline ou la prazosine).

Bien qu'aucune étude spécifique d'interactions médicamenteuses n'ait étémenée avec brimonidine / timolol, il faut envisager la possibilité théoriqued'un effet additif sur la baisse de la PIO avec les prostamides, lesprostaglandines, les inhibiteurs de l'anhydrase carbonique et lapilocarpine.

L’administration de brimonidine est contre-indiquée chez les patientsrecevant un traitement par des inhibiteurs de la monoamine oxydase (IMAO) et lespatients sous antidépresseurs affectant la transmission noradrénergique (parex., antidépresseurs tricycliques et miansérine) (voir rubrique 4.3). Lespatients qui ont reçu un traitement par IMAO devront respecter un délai de14 jours avant de débuter un traitement avec Brimonidine / Timolol Mylan.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Il n'y a pas de donnée pertinente concernant l'utilisation del’association brimonidine / timolol chez la femme enceinte. BRIMONIDINE/TIMOLOL MYLAN ne doit pas être utilisé durant la grossesse sauf nécessitéabsolue. Pour réduire l’absorption systémique, voir rubrique 4.2.

Tartrate de brimonidine

Il n'existe pas de données pertinentes sur l'utilisation du tartrate debrimonidine chez la femme enceinte. Les études chez l'animal ont mis enévidence une toxicité sur la reproduction à de fortes doses maternotoxiqu­es(voir rubrique 5.3). Le risque potentiel pour l'Homme n'est pas connu.

Timolol

Les études chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur lareproduction à des doses significativement supérieures à celles utiliséeslors des pratiques cliniques (voir rubrique 5.3).

Les études épidémiologiques n'ont pas mis en évidence de signe demalformation mais ont montré un risque de retard de croissance intra-utérinaprès une exposition à des bêta-bloquants par voie orale.

De plus, des signes et symptômes évocateurs d'un blocagebêta-adrénergique (par ex., bradycardie, hypotension, détresse respiratoireet hypoglycémie) ont été observés chez le nouveau-né lorsque lesbêta-bloquants étaient administrés avant l'accouchement. Par conséquent, siBRIMONIDINE /TIMOLOL MYLAN est administré avant l'accouchement, le nouveau-nédoit être étroitement surveillé durant les premiers jours de sa vie.

Tartrate de brimonidine

Il n'a pas été établi si la brimonidine est excrétée dans le lait de lafemme mais le produit est excrété dans le lait des rates allaitantes.

Timolol

Les bêta-bloquants sont excrétés dans le lait maternel. Cependant, auxdoses thérapeutiques de timolol dans des gouttes pour les yeux, il est peuprobable que la quantité passant dans le lait maternel soit suffisante pourproduire des symptômes cliniques chez l'enfant en bas âge. Pour réduirel'absorption systémique, se reporter à la section 4.2.

BRIMONIDINE /TIMOLOL MYLAN ne doit pas être utilisé chez la femme quiallaite.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

BRIMONIDINE /TIMOLOL MYLAN peut avoir une légère influence sur l'aptitudeà conduire des véhicules et à utiliser des machines. BRIMONIDINE /TIMOLOLMYLAN est susceptible de causer une vision floue transitoire, des troubles de lavue, une fatigue et/ou une somnolence qui peuvent gêner la conduite desvéhicules et l'utilisation des machines. Le patient doit attendre ladisparition de ces symptômes avant de conduire ou d'utiliser des machines.

4.8. Effets indésirables

D'après des données cliniques obtenues sur une période de 12 mois, leseffets indésirables d'origine médicamenteuse les plus fréquemment rapportésont été une hyperhémie conjonctivale (chez approximativement 15 % despatients) et des sensations de brûlure oculaire (chez approximativement 11 %des patients). Dans la majorité des cas, ces réactions ont été légères etelles ont entraîné un arrêt du traitement chez seulement 3,4 % et 0,5 % despatients, respectivement.

Les effets indésirables d'origine médicamenteuse suivants ont étérapportés durant les essais cliniques menés avec brimonidine / timolol et sontclassés par classe de système et en utilisant les fréquences suivantes :

Très fréquent : ≥ 1/10

Fréquent : ³ 1/100 à < 1/10

Peu fréquent : ³ 1/1 000 à < 1/100

Rare : ³ 1/10 000 à < 1/1 000

Très rare : < 1/10 000

Fréquence indéterminée : ne peut être estimée sur la base des donnéesdisponibles

Affections oculaires

Très fréquents : hyperhémie conjonctivale, sensations de brûlure.

Fréquents : sensations de picotement dans l'œil, conjonctivite allergique,érosion de la cornée, kératite ponctuée superficielle, prurit oculaire,folli­culose conjonctivale, troubles de la vision, blépharite, épiphora,sécheresse oculaire, écoulement oculaire, douleur oculaire, irritationoculaire, sensation de corps étranger dans l'œil.

Peu fréquents : diminution de l'acuité visuelle, œdème conjonctival,con­jonctivite folliculaire, blépharite allergique, conjonctivite, corpsflottants du vitré, asthénopie, photophobie, hypertrophie papillaire, douleursde la paupière, blanchiment conjonctival, œdème de la cornée, infiltratscornéens, décollement du vitré.

Affections psychiatriques

Fréquents: dépression.

Affections du système nerveux

Fréquents : somnolence, céphalées.

Peu fréquents : vertiges, syncope.

Affections cardiaques

Peu fréquents : insuffisance cardiaque congestive, palpitations.

Affections vasculaires

Fréquents : hypertension.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Peu fréquents : rhinite, sécheresse nasale.

Affections gastro-intestinales

Fréquents : sécheresse buccale.

Peu fréquents : dysgueusie, nausées, diarrhée.

Affections de la peau et du tissus sous-cutané :

Fréquents : œdème des paupières, prurit des paupières, érythème despaupières.

Peu fréquents : eczéma allergique de contact.

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Fréquents : asthénie.

Les effets indésirables suivant ont été rapportés depuis lacommercialisation de brimonidine / timolol.

Troubles oculaires :

Fréquence indéterminée : vision floue.

Affections cardiaques :

Fréquence indéterminée : arythmie, bradycardie, tachycardie.

Affections vasculaires :

Fréquence indéterminée : hypotension.

Affections de la peau et du tissus sous-cutané :

Fréquence indéterminée : érythème facial.

D'autres effets indésirables ont été rapportés avec l'un des composantsde la préparation et sont également susceptibles d'être observés avecBRIMONIDINE /TIMOLOL MYLAN :

Brimonidine

Affections oculaires : iritis, iridocyclite (uvéite antérieure),myosis.

Affections psychiatriques : insomnie.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales : symptômesrespi­ratoires supérieurs, dyspnée.

Affections gastro-intestinales : symptômes gastro-intestinaux.

Troubles généraux et anomalies au site d'administration : réactionsaller­giques générales.

Affections de la peau et du tissus sous-cutané : réaction cutanée incluantérythème, œdème facial, prurit, rash et vasodilatation.

Dans des cas où la brimonidine a été utilisée dans le cadre du traitementmédical d'un glaucome congénital, des symptômes de surdosage à labrimonidine, tels que perte de conscience, léthargie, somnolence, hypotension,hy­potonie, bradycardie, hypothermie, cyanose, pâleur, dépression respiratoireet apnée, ont été rapportés chez des nouveau-nés et nourrissions (moins de2 ans) qui avaient reçu de la brimonidine (voir rubrique 4.3).

De nombreux cas de somnolence ont été rapportés chez les enfants de 2 ansou plus, en particulier ceux âgés de 2 à 7 ans et/ou de poids inférieur ouégal à 20 kg (voir rubrique 4.4).

Timolol

Comme d'autres médicaments ophtalmiques utilisés par voie locale,BRIMONIDINE /TIMOLOL MYLAN (tartrate de brimonidine / timolol) est absorbé dansla circulation générale. L’absorption de timolol peut entraîner des effetsindésirables semblables à ceux des bêta-bloquants systémiques.

L'incidence des effets indésirables systémiques après une administratio­nophtalmique est inférieure par rapport à une administration systémique. Pourréduire l’absorption systémique, voir la rubrique 4.2.

D'autres effets indésirables observés avec les bêta-bloquants ophtalmiqueset pouvant potentiellement se produire avec BRIMONIDINE /TIMOLOL MYLAN sontlistés ci-dessous :

Affections du système immunitaire : réactions allergiques systémiquesno­tamment angio-œdème, urticaire, rash localisé ou généralisé, prurit,réaction anaphylactique.

Troubles du métabolisme et de la nutrition : hypoglycémie.

Affections psychiatriques : insomnie, cauchemars, perte de mémoire,hallu­cinations.

Affections du système nerveux : accident vasculaire cérébral, ischémiecérébrale, aggravation des signes et symptômes de myasthénie grave,paresthésie.

Affections oculaires : kératite, décollement de la choroïde aprèschirurgie filtrante (voir rubrique 4.4), baisse de la sensibilité cornéenne,érosion de la cornée, ptosis, diplopie.

Affections cardiaques : douleur thoracique, œdème, blocauriculo-ventriculaire, arrêt cardiaque, insuffisance cardiaque.

Affections vasculaires : syndrome de Raynaud, refroidissement desextrémités.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinaux : bronchospasme (enprédominance chez des patients présentant une maladie bronchospasti­quepréexistan­te), dyspnée, toux.

Affections gastro-intestinaux : dyspepsie, douleurs abdominales,vo­missements.

Affections de la peau et du tissus sous-cutané : alopécie, éruptionpsori­asiforme ou aggravation du psoriasis, rash cutané.

Affections musculo-squelettiques et systémiques : myalgie.

Affections des organes de reproduction et du sein : trouble sexuel, baisse dela libido.

Troubles généraux et anomalies au site d'administration : fatigue.

Effets indésirables rapportés avec des collyres contenant desphosphates :

Des cas de calcification de la cornée ont été très rarement rapportés enassociation avec l’utilisation de collyre contenant des phosphates chezcertains patients avec des cornées très endommagées.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Les rares cas de surdosage avec brimonidine / timolol chez les humainsn’ont pas entraîné d’effet indésirable. Le traitement d'un surdosageinclut un traitement symptomatique et de soutien. Les voies respiratoires­doivent être surveillées.

Brimonidine

Surdosage ophtalmique (Adultes) :

Dans de tels cas, les événements rapportés ont été généralementlistés parmi les effets indésirables.

Surdosage systémique résultant d'une ingestion accidentelle(A­dultes) :

Il existe très peu d'informations concernant l'ingestion accidentelle debrimonidine chez les adultes. Le seul effet indésirable rapporté à ce jourest l'hypotension. Cet épisode hypotensif a été suivi d'une hypertensionré­actionnelle.

Les cas rapportés de surdosage oral avec d'autres alpha-2-stimulants ontété associés aux symptômes suivants : hypotension, asthénie, vomissements,lét­hargie, sédation, bradycardie, arythmies, myosis, apnée, hypotonie,hypot­hermie, dépression respiratoire et convulsion.

Plusieurs rapports d'effets indésirables graves consécutifs à l'ingestionac­cidentelle de brimonidine par des enfants ont été publiés ou rapportés.Les sujets ont présenté des symptômes de dépression du système nerveuxcentral, typiquement coma temporaire ou faible niveau de conscience, léthargie,som­nolence, hypotonie, bradycardie, hypothermie, pâleur, dépressionres­piratoire et apnée ayant nécessité une admission aux soins intensifs avecintubation si nécessaire. Un rétablissement complet a été rapporté cheztous les sujets, en général dans les 6 à 24 heures.

Timolol

Les symptômes d'un surdosage par le timolol par voie générale sont :bradycardie, hypotension, bronchospasme, céphalées, vertiges et arrêtcardiaque. Une étude clinique a indiqué que le timolol n'est pas éliminéfacilement par dialyse.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Médicaments ophtalmologiques –antiglaucomateux et myotiques – bêta-bloquants – timolol en associationsclasse, code ATC : S01ED51.

BRIMONIDINE /TIMOLOL MYLAN contient deux substances actives : le tartrate debrimonidine et le maléate de timolol. Ces deux composants diminuent la pressionintra-oculaire (PIO) élevée par des mécanismes d'action complémentaires ;cet effet combiné résulte en une baisse additionnelle de la PIO comparée àcelle induite par l'un ou l'autre principe actif en monothérapie. BRIMONIDINE/TIMOLOL MYLAN a un délai d'action rapide.

Le tartrate de brimonidine est un agoniste des récepteursalpha2-adrénergiques qui est 1 000 fois plus sélectif pour les récepteursadré­nergiques de type alpha2 que pour ceux de type alpha1. Cette sélectivitérésulte en l'absence de mydriase et de vasoconstriction des microvaisseau­xassociées aux xénogreffes de rétine humaine.

On pense que le tartrate de brimonidine diminue la PIO en augmentantl'é­coulement de l'humeur aqueuse par la voie uvéosclérale et en réduisant laproduction d'humeur aqueuse.

Le timolol est un inhibiteur non sélectif des récepteurs bêta1– etbêta2-adrénergiques qui n'a pas d'activité sympathomimétique intrinsèquesig­nificative ni d'action dépressive directe sur le myocarde ou d'effetanesthésique local (stabilisateur des membranes). Le timolol abaisse la PIO enréduisant la production d'humeur aqueuse. Son mécanisme d'action n'est pasclairement élucidé, mais il est probable qu'il fasse intervenir une inhibitionde l'augmentation de la synthèse d'AMP cyclique induite par une stimulationbêta-adrénergique endogène.

Dans trois études cliniques contrôlées en double insu, brimonidine /timolol (deux fois par jour) a produit une baisse additionnelle de la PIO diurnemoyenne cliniquement significative par rapport à celles observées avec letimolol (deux fois par jour) ou la brimonidine (deux ou trois fois par jour) enmonothérapie.

Dans une étude conduite sur des patients dont la PIO était insuffisammen­tcontrôlée par une monothérapie de 3 semaines minimum, des baissesadditi­onnelles de PIO diurne moyenne atteignant respectivement 4,5, 3,3 et3,5 mmHg ont été observées durant les 3 mois de traitement par brimonidine/ timolol (deux fois par jour), timolol (deux fois par jour) et brimonidine(deux fois par jour). Dans cette étude, une baisse additionnelle significativede la PIO au creux a pu être démontrée pour la brimonidine mais pas pour letimolol. Cependant, une tendance positive a été observée à tous les autrespoints. Dans les données poolées des 2 autres études, une supérioritésta­tistique versus timolol a été démontrée à tous les points.

De plus, la baisse de PIO produite par brimonidine / timolol a étéconstamment non inférieure à celle observée avec un traitement associant labrimonidine et le timolol (deux fois par jour dans tous les cas).

Il a été démontré que la baisse de PIO produite par BRIMONIDINE /TIMOLOLMYLAN a été maintenue durant les études en double insu allant jusqu'à12 mois.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

BRIMONIDINE/TIMOLOL MYLAN :

Les concentrations plasmatiques en brimonidine et timolol ont étédéterminées durant une étude croisée comparant les monothérapies àbrimonidine / timolol chez des sujets sains. Aucune différence statistiquemen­tsignificative des aires sous la courbe (ASC) de la brimonidine et du timolol n'aété détectée entre brimonidine / timolol et les deux monothérapies. Chezles patients traités par brimonidine / timolol, les Cmax plasmatiques moyennesen brimonidine et timolol ont été respectivement de 0,0327 et0,40­6 ng/ml.

Brimonidine :

Chez l'Homme, les concentrations plasmatiques en brimonidine mesurées aprèsl'adminis­tration oculaire d'un collyre en solution à 0,2 % sont basses. Labrimonidine est peu métabolisée dans l'œil humain et son taux de liaison auxprotéines plasmatiques humaines est d'environ 29 %. La demi-vie systémiqueapparente moyenne est voisine de 3 heures après administration oculaire chezl'Homme.

La brimonidine est bien absorbée et rapidement éliminée après uneadministration orale chez l'Homme. La majeure partie de la dose (environ 74 %de la dose) est excrétée dans l'urine sous la forme de métabolites en cinqjours ; la forme inchangée de la brimonidine n'est pas détectée dans l'urine.Des études menées in vitro sur les foies animal et humain ont indiqué que lemétabolisme fait largement intervenir l'aldéhyde-oxydase et le cytochromeP450. En conséquence, l'élimination systémique semble être principalementdue à un métabolisme hépatique.

La brimonidine est liée de façon importante et réversible à la mélaninedans les tissus oculaires, sans effets indésirables quelconques. L'accumulationn'a pas lieu en l'absence de mélanine.

La brimonidine ne subit pas un métabolisme important dans l'œil humain.

Timolol :

Le pic des concentrations en timolol a atteint 898 ng/ml dans l'humeuraqueuse, une heure après l'administration oculaire d'un collyre en solution à0,5 % chez des sujets subissant une chirurgie de la cataracte. Une partie de ladose passe dans la circulation générale où elle est métabolisée de façonimportante par le foie. La demi-vie plasmatique du timolol est de l'ordre de7 heures. Le timolol est partiellement métabolisé dans le foie et excrétépar les reins avec ses métabolites. Le taux de liaison du timolol auxprotéines plasmatiques est faible.

5.3. Données de sécurité préclinique

Le profil de sécurité oculaire et systémique de chaque principe actif estbien établi. Les données non cliniques issues des études de sécuritépharma­cologique, de toxicologie en administration répétée, de génotoxicitéet de cancérogénicité n'ont pas révélé de risque particulier pour l'homme.Des études supplémentaires de toxicité oculaire à doses répétées ontaussi indiqué que brimonidine / timolol ne présente pas de risque particulierpour l'homme.

Brimonidine

Le tartrate de brimonidine n'induit aucun effet tératogène chez l'animal,mais provoque des avortements chez le lapin et un retard de croissancepos­tnatale chez le rat pour des expositions systémiques respectivemen­td'environ 37 et 134 fois plus élevées que celles utilisées pour letraitement chez l'homme.

Timolol

Dans les études chez l'animal, les bêta-bloquants ont montré qu'ilspouvaient réduire le flux sanguin ombilical, réduire la croissance fœtale,retarder l'ossification et augmenter la mortalité fœtale et post-natale, maissans tératogénicité. Avec le timolol, on a observé, à de fortes dosesmaternelles, une embryotoxicité (résorption) chez le lapin et unefœtotoxicité (retard de l'ossification) chez le rat. Il n'a pas été mis enévidence de malformation fœtale lors d'études de tératogénicité chez lasouris, le rat et le lapin, à des doses de timolol par voie orale allantjusqu'à 4 200 fois la dose quotidienne de brimonidine / timolol chezl'homme.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Chlorure de benzalkonium, phosphate monosodique monohydraté, phosphatedisodique heptahydraté, acide chlorhydrique et/ou hydroxyde de sodium (pourl’ajustement du pH), eau purifiée

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

2 ans

Après première ouverture : utiliser dans les 28 jours

6.4. Précautions particulières de conservation

À conserver à une température ne dépassant pas 25 °C.

Conserver le flacon dans l’emballage extérieur, à l’abri de lalumière.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Flacon en polyéthylène de basse densité (PEBD) de couleur blanc opaque,muni d’un embout en polyéthylène de basse densité (PEBD) naturel etrecouvert d'un capuchon blanc opaque en polyéthylène de haute densité(PEHD).

Les présentations suivantes sont disponibles :

1 × 5 ml

3 × 5 ml

6 × 5 ml

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d’exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

MYLAN SAS

117 Allée des Parcs

69800 Saint-Priest

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 301 409 7 0 : 1 flacon PEBD de 5 ml

· 34009 301 409 8 7 : 3 flacons PEBD de 5 ml

· 34009 550 531 4 9 : 6 flacons PEBD de 5 ml

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

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