BRINZOLAMIDE/TIMOLOL MYLAN 10 mg/5 mg par mL, collyre en suspension - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

BRINZOLAMIDE/TI­MOLOL MYLAN 10 mg/5 mg par mL, collyre en suspension

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Un mL de suspension contient 10 mg de brinzolamide et du maléate detimolol, correspondant à 5 mg de timolol.

Excipient à effet notoire : Un mL de suspension contient 0,10 mg dechlorure de benzalkonium.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Collyre en suspension (collyre).

Suspension uniforme blanche à blanchâtre, pH 7,2 (environ).

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Réduction de la pression intraoculaire (PIO) chez les patients adultesatteints de glaucome à angle ouvert ou d’hypertonie intraoculaire, pourlesquels la réduction de PIO sous monothérapie est insuffisante (voirrubrique 5.1).

4.2. Posologie et mode d'administration

Utilisation chez les adultes et les sujets âgés

La posologie est d’une goutte de BRINZOLAMIDE/TI­MOLOL MYLAN dans lecul-de-sac conjonctival de l’œil ou des yeux atteint(s) deux foispar jour.

Le passage systémique peut être réduit par une occlusion nasolacrymale oula fermeture des paupières. Cette méthode peut contribuer à diminuer leseffets indésirables systémiques et à augmenter l'efficacité locale (voirrubrique 4.4).

Si une instillation est oubliée, le traitement doit être poursuivi avecl'instillation suivante comme prévu. La posologie ne doit pas excéder unegoutte deux fois par jour dans l’œil (les yeux) atteint(s).

En cas de remplacement d’un autre médicament antiglaucomateux ophtalmiquepar BRINZOLAMIDE/ TIMOLOL MYLAN, interrompre l’autre médicament et commencerBRIN­ZOLAMIDE/TIMO­LOL MYLAN le jour suivant.

Populations spécifiques

Population pédiatrique

La sécurité et l’efficacité de BRINZOLAMIDE/TI­MOLOL MYLAN chez lesenfants et les adolescents âgés de 0 à 18 ans n’ont pas encore étéétablies. Aucune donnée n’est disponible.

Insuffisance hépatique et rénale

Aucune étude n'a été effectuée avec le brinzolamide/ti­molol ou avectimolol 5 mg/mL collyre chez les patients ayant une insuffisance hépatique ourénale. Aucune adaptation posologique n’est nécessaire chez les patientsayant une insuffisance hépatique ou chez les patients ayant une insuffisancerénale légère à modérée.

Le brinzolamide/ti­molol n’a pas été étudié chez les patientsprésentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine <30 mL/min) ou chez les patients présentant une acidose hyperchlorémique (voirrubrique 4.3). Étant donné que le brinzolamide et son principal métabolitesont excrétés majoritairement par le rein, BRINZOLAMIDE/TI­MOLOL MYLAN estpar conséquent contre-indiqué chez les insuffisants rénaux sévères (voirrubrique 4.3).

BRINZOLAMIDE/TI­MOLOL MYLAN doit être utilisé avec précaution chez lespatients ayant une insuffisance hépatique sévère (voir rubrique 4.4).

Voie ophtalmique.

Les patients doivent être informés de la nécessité de bien agiter leflacon avant utilisation. Après ouverture du bouchon, si le dispositif desécurité du col du flacon est trop lâche, retirez-le avant d’utiliser ceproduit.

Pour éviter la contamination de l’embout compte-gouttes et de lasuspension, il faut faire attention de ne pas toucher les paupières, lessurfaces voisines ou d’autres surfaces avec l’embout compte-gouttes duflacon. Les patients doivent être informés de la nécessité de conserver leflacon bien fermé quand il n’est pas utilisé.

En cas d’utilisation de plusieurs médicaments topiques ophtalmiques, lesadministrations de médicament doivent être espacées d’au moins 5 minutes.Les pommades ophtalmiques doivent être administrées en dernier.

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité aux substances actives ou à l’un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1.

· Hypersensibilité aux autres bêta-bloquants.

· Hypersensibilité aux sulfonamides (voir rubrique 4.4).

· Pathologies associées à une hyperréactivité bronchique notammentasthme bronchique ou antécédents d’asthme bronchique ou bronchopneumo­pathiechronique obstructive sévère.

· Bradycardie sinusale, maladie du sinus, bloc sino-auriculaire, blocauriculo-ventriculaire du second ou du troisième degré non contrôlé par unpacemaker, insuffisance cardiaque confirmée ou choc cardiogénique.

· Rhinite allergique sévère

· Acidose hyperchlorémique (voir rubrique 4.2).

· Insuffisance rénale sévère.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

· Le brinzolamide et le timolol passent dans la circulation générale. Dufait de la présence d’un bêta-bloquant, le timolol, des effets indésirablescar­diovasculaires, pulmonaires et d’autres effets indésirables identiques àceux rencontrés avec les agents bêta-bloquants administrés par voiesystémique peuvent se produire. La fréquence des effets indésirablessys­témiques après administration par voie ophtalmique locale est plus faiblequ’après administration par voie générale. Pour réduire l’absorptionsys­témique, voir rubrique 4.2.

· Des réactions d’hypersensibilité communes à tous les dérivés dessulfonamides peuvent se produire chez des patients recevantBRINZO­LAMIDE/TIMOLOL MYLAN, car il passe dans la circulation générale.

Chez les patients atteints de maladies cardiovasculaires (par exemple :maladie coronarienne, angor de Prinzmetal et insuffisance cardiaque) etd'hypotension, le traitement par bêta-bloquants doit être soigneusementévalué et un traitement avec d'autres substances actives doit êtreconsidéré. Chez ces patients, une surveillance doit être effectuée afin derechercher des signes d’aggravation de ces pathologies ou des effetsindésirables.

En raison de leur effet dromotrope négatif, les bêta-bloquants ne devrontêtre prescrits qu’avec prudence aux patients atteints d’un bloc cardiaquede premier degré.

Les patients atteints de troubles circulatoires périphériques sévères(c'est-à-dire de formes sévères de la maladie de Raynaud ou du syndrome deRaynaud) doivent être traités avec prudence.

Les bêta-bloquants peuvent aussi masquer les signes d'hyperthyroïdie.

Il a été rapporté que les médicaments bêta-bloquants pouvaient aggraverla faiblesse musculaire accompagnant certains symptômes de la myasthénie (parex., diplopie, ptosis et faiblesse générale).

Chez les patients asthmatiques, des manifestations respiratoires pouvantaller jusqu'au décès par bronchospasme ont été rapportées aprèsadministration de certains bêta-bloquants ophtalmiques.

BRINZOLAMIDE/TI­MOLOL MYLAN doit être administré avec prudence chez lespatients souffrant de bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO) légèreà modérée et seulement si le bénéfice potentiel semble supérieur au risquepotentiel.

Les bêta-bloquants doivent être administrés avec prudence chez lespatients sujets à des hypoglycémies spontanées ou chez les patientsprésentant un diabète instable dans la mesure où les bêta-bloquants sontsusceptibles de masquer les signes et symptômes d’unehypoglycé­mie aiguë.

BRINZOLAMIDE/TI­MOLOL MYLAN contient du brinzolamide, qui est unsulfonamide. Les réactions indésirables attribuables aux sulfonamides peuventêtre observées avec la voie locale. Des déséquilibres acido-basiques ontété rapportés avec des inhibiteurs de l’anhydrase carbonique par voieorale. Ce médicament doit être utilisé avec précaution chez des patientsayant un risque d’insuffisance rénale en raison du risque possibled’acidose métabolique. Si des signes de réactions graves oud’hypersensi­bilité apparaissent, ce médicament doit être arrêté.

Les inhibiteurs de l’anhydrase carbonique par voie orale peuvent diminuerl’aptitude aux tâches nécessitant une vigilance mentale et/ou unecoordination physique. BRINZOLAMIDE/TI­MOLOL MYLAN présentant une absorptionsys­témique ceci peut aussi se produire après administration locale.

Les patients, traités par bêta-bloquants et ayant des antécédentsd'atopie ou de réactions anaphylactiques graves à différents allergènes,peuvent être plus réactifs à des administrations répétées de telsallergènes et ne pas répondre aux doses d'adrénaline habituellemen­tutilisées pour traiter les réactions anaphylactiques.

Des décollements de la choroïde ont été observés après chirurgiefiltrante lors de l'administration de traitements diminuant la sécrétiond'humeur aqueuse (ex : timolol, acétazolamide).

Les préparations ophtalmologiques à base de bêta-bloquants peuvent bloquerles effets des agents bêta-agonistes systémiques tels que l'adrénaline.L’a­nesthésiste doit être informé lorsque le patient reçoit du timolol.

L'effet sur la pression intraoculaire ou les effets connus desbêta-bloquants par voie systémique peuvent être majorés en casd'administration de timolol à des patients recevant déjà un bêta-bloquantsystémique. La réponse de ces patients devra être étroitement surveillée.L'u­tilisation de deux bêta-bloquants topiques ou de deux inhibiteurs del’anhydrase carbonique locaux n'est pas recommandée (voir rubrique 4.5).

Il existe des effets additionnels par rapport aux effets systémiques connusd’inhibition de l’anhydrase carbonique chez les patients prenant uninhibiteur de l’anhydrase carbonique par voie orale et BRINZOLAMIDE/TI­MOLOLMYLAN. L’administration concomitante de BRINZOLAMIDE/TI­MOLOL MYLAN etd’inhibiteurs de l’anhydrase carbonique par voie orale n’a pas étéétudiée et n’est pas recommandée (voir rubrique 4.5).

L’expérience du traitement par brinzolamide/ti­molol chez des patientsprésentant un glaucome pseudoexfoliatif ou un glaucome pigmentaire estlimitée. Il conviendra de faire particulièrement attention lors du traitementde ces patients et une surveillance étroite de la PIO est recommandée.

Le brinzolamide/ti­molol n’a pas été évalué chez les patientsprésentant un glaucome à angle étroit et son utilisation n’est pasrecommandée chez ces patients.

Les bêta-bloquants ophtalmiques peuvent entraîner une sécheresse oculaire.Les patients souffrant de maladies cornéennes doivent être traités avecprudence.

Le rôle éventuel du brinzolamide sur la fonction endothéliale cornéennen’a pas été étudié chez les patients présentant une cornée fragilisée(no­tamment chez les patients ayant un faible nombre de cellules endothéliales).En particulier, les patients porteurs de lentilles de contact n’ont pas étéétudiés et une surveillance attentive est recommandée chez ces patients sousbrinzolamide étant donné que les inhibiteurs de l’anhydrase carboniquepeuvent affecter l’hydratation cornéenne. Cela peut conduire à unedécompensation cornéenne et à un œdème et le port de lentilles de contactpeut augmenter le risque pour la cornée. Une surveillance attentive estrecommandée chez les patients ayant une cornée fragilisée, tels que lespatients présentant un diabète sucré ou des dystrophies cornéennes.

Le port de lentilles de contact est possible lors de l’utilisation deBRINZOLAMIDE/TI­MOLOL MYLAN mais sous étroite surveillance (voir ci-dessoussous « Chlorure de benzalkonium »).

BRINZOLAMIDE/TI­MOLOL MYLAN contient du chlorure de benzalkonium. Lechlorure de benzalkonium est connu pour provoquer une irritation des yeux, dessymptômes du syndrome de l’œil sec et peut affecter le film lacrymal et lasurface de la cornée. Doit être utilisé avec prudence chez les patientsatteints d’oeil sec et ceux présentant un risque d’endommagement de lacornée. Les patients doivent être surveillés en cas d’utilisation­prolongée.

Il est aussi connu pour changer la couleur des lentilles de contact souples.Le contact avec des lentilles de contact souples doit être évité. Lespatients doivent être informés de retirer leurs lentilles de contact avantapplication de BRINZOLAMIDE/TI­MOLOL MYLAN et attendre 15 minutes aprèsl’instillation de la dose avant de les remettre.

Des kératopathies ponctuées et/ou kératopathies ulcératives toxiques ontaussi été rapportées avec le chlorure de benzalkonium. Une surveillanceétroite est nécessaire lors d’une utilisation fréquente ou prolongée.

BRINZOLAMIDE/TI­MOLOL MYLAN doit être utilisé avec précaution chez lespatients ayant une insuffisance hépatique grave.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Aucune étude d’interaction médicamenteuse spécifique n’a étéréalisée avec le brinzolamide/ti­molol.

BRINZOLAMIDE/TI­MOLOL MYLAN contient un inhibiteur de l’anhydrasecar­bonique, le brinzolamide qui, bien qu’administré par voie locale,présente une absorption systémique. Des déséquilibres acido-basiques ontété rapportés avec des inhibiteurs de l’anhydrase carbonique par voieorale. La possibilité d’interactions doit être envisagée chez les patientstraités avec BRINZOLAMIDE/TI­MOLOL MYLAN.

Chez les patients recevant un inhibiteur de l’anhydrase carbonique par voieorale et du brinzolamide en collyre, il existe un risque de potentialisation deseffets systémiques connus de l’inhibition de l’anhydrase carbonique. Iln’est pas recommandé d’administrer de façon concomitante un collyrecontenant du brinzolamide et un inhibiteur de l’anhydrase carbonique parvoie orale.

Les iso-enzymes du cytochrome P-450 responsables du métabolisme dubrinzolamide comprennent le CYP3A4 (principal), CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8 etCYP2C9. Il est donc attendu que les inhibiteurs du CYP3A4 tels que lekétoconazole, l’itraconazole, le clotrimazole, le ritonavir et latroléandomycine puissent inhiber le métabolisme du brinzolamide via le CYP3A4.Il est conseillé d’être prudent lorsque les inhibiteurs du CYP3A4 sontdonnés simultanément. Cependant, l’élimination rénale étant la voieprincipale, l’accumulation de brinzolamide est improbable. Le brinzolamiden’est pas un inhibiteur des iso-enzymes du cytochrome P-450.

Un effet additif, entraînant une hypotension et/ou une bradycardie marquée,peut être observé lors de l’administration simultanée de solutionophtalmique de bêta-bloquant et d’inhibiteurs des canaux calciques,d’agents bloquants bêta-adrénergiques, d’antiarythmiques (notammentl’a­miodarone), de glycosides digitaliques, de parasympathomi­métiques, deguanéthidine administrés par voie orale.

Les bêta-bloquants peuvent diminuer la réponse à l’adrénaline utiliséepour traiter des réactions anaphylactiques. Une attention particulière doitêtre apportée aux patients ayant des antécédents d’atopie oud’anaphylaxie (voir rubrique 4.4).

La poussée hypertensive réactionnelle survenant lors de l'arrêt brutal dela clonidine peut être majorée en cas d'administration de bêta-bloquants. Uneattention particulière est recommandée lors de l’utilisation concomitante dece médicament et de la clonidine.

Une potentialisation de l’effet bêta-bloquant systémique (par exemple :diminution du rythme cardiaque, dépression) a été rapportée lors del’association de traitements inhibiteurs du CYP2D6 (par exemple : quinidine,flu­oxétine, et paroxétine) et de timolol.

Une attention particulière est recommandée.

Les bêta-bloquants peuvent majorer l'effet hypoglycémiant desantidiabétiques. Les bêta-bloquants peuvent masquer les signes et lessymptômes de l'hypoglycémie (voir rubrique 4.4).

Des mydriases ont été occasionnellement rapportées lorsque lesbêta-bloquants ophtalmiques et l'adrénaline (épinéphrine) ont étéutilisés de façon concomitante.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Il n'existe pas de données pertinentes concernant l'utilisation dubrinzolamide ou du timolol administrés par voie oculaire chez la femmeenceinte. Les études effectuées chez l’animal avec le brinzolamide ont misen évidence une toxicité sur la reproduction après une administration­systémique, voir rubrique 5.3. BRINZOLAMIDE/TI­MOLOL MYLAN ne doit pas êtreutilisé pendant la grossesse sauf en cas de nécessité absolue. Pour réduirel’absorption systémique, voir la rubrique 4.2.

Les études épidémiologiques n'ont pas révélé d'effet malformatif maisont montré un risque de retard de croissance intra-utérin lorsque lesbêta-bloquants sont administrés par la voie orale. De plus, les signes et lessymptômes d’un effet bêta-bloquant (par exemple : bradycardie, hypotension,dé­tresse respiratoire et hypoglycémie) ont été observés chez le nouveau-nélorsque les bêta-bloquants ont été administrés jusqu'à l'accouchement. SiBRINZOLAMIDE/TI­MOLOL MYLAN est administré jusqu’à l’accouchement, lenouveau-né doit être surveillé attentivement pendant les premiers jours desa vie.

Il n’a pas été établi que le brinzolamide par voie oculaire étaitexcrété dans le lait maternel humain. Les études chez l’animal aprèsadministration orale ont montré que le brinzolamide était excrété dans lelait maternel, voir rubrique 5.3.

Les bêta-bloquants sont excrétés dans le lait maternel. Cependant, auxdoses thérapeutiques de timolol contenues dans les collyres, il est peuprobable que la quantité passant dans le lait maternel suffise à produire lessymptômes cliniques des bêta-bloquants chez le nourrisson. Pour réduirel’absorption systémique, voir la rubrique 4.2.

Cependant, un risque pour l’enfant allaité ne peut être exclu. Unedécision doit être prise soit d’interrompre l’allaitement soitd’interrom­pre/de s’abstenir du traitement avec BRINZOLAMIDE/TI­MOLOL MYLANen prenant en compte le bénéfice de l’allaitement pour l’enfant au regarddu bénéfice du traitement pour la femme.

Aucune étude n’a été réalisée afin d’évaluer l’effet d’uneadministration topique oculaire de brinzolamide/ti­molol sur la fertilitéhumaine.

Les études non cliniques n’ont pas démontré d’effet du brinzolamide oudu timolol sur la fertilité masculine ou féminine suite à une administratio­norale. Aucun effet de l’utilisation du brinzolamide/ti­molol sur lafertilité masculine ou féminine n’est anticipé.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Le brinzolamide/ti­molol a une influence mineure sur l’aptitude àconduire des véhicules et à utiliser des machines.

Une vision floue provisoire ou d’autres troubles visuels peuvent diminuerl’aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines. En cas devision floue survenant lors de l’instillation, le patient doit attendre que savision redevienne normale avant de conduire un véhicule ou d’utiliser unemachine.

Les inhibiteurs de l’anhydrase carbonique peuvent diminuer l’aptitude auxtâches nécessitant une vigilance mentale et/ou une coordination physique (voirrubrique 4.4).

4.8. Effets indésirables

Lors des études cliniques, les effets indésirables les plus fréquemmentren­contrés étaient une vision floue, une irritation oculaire et une douleuroculaire, survenant chez environ 2 % à 7 % des patients.

Les effets indésirables suivants ont été rapportés au cours des essaiscliniques et de la surveillance post-commercialisation du brinzolamide/ti­mololet de ses composants, brinzolamide et timolol, pris individuellement. Ils ontété classés de la façon suivante : très fréquents (≥ 1/10), fréquents(≥ 1/100, < 1/10), peu fréquents (≥ 1/1 000, < 1/100), rares (≥1/10 000, < 1/1 000), très rares (< 1/10 000) ou indéterminés (nepeuvent être estimés sur la base des données disponibles). Dans chaque groupede fréquence, les effets indésirables sont présentés dans l’ordredécroissant de gravité.

1 réactions indésirables rencontrées avec l’association­brinzolamide/ti­molol

2 réactions indésirables supplémentaires observées avec timolol enmonothérapie

3 réactions indésirables supplémentaires observées avec brinzolamide enmonothérapie

* réactions indésirables observées avec le timolol

Description de certains effets indésirables

Un effet indésirable systémique fréquemment rapporté associé àl’utilisation de brinzolamide/ti­molol au cours des études cliniques a étéla dysgueusie (goût amer ou inhabituel dans la bouche après instillation). Ilest probablement dû au passage du collyre dans le nasopharynx par le canalnasolacrymal et il est imputable au brinzolamide.

L’occlusion nasolacrymale ou la fermeture douce des paupières aprèsl’instillation peut contribuer à réduire la fréquence de cet effet (voirrubrique 4.2).

BRINZOLAMIDE/TI­MOLOL MYLAN contient du brinzolamide qui est un sulfonamidein­hibiteur de l’anhydrase carbonique absorbé par voie systémique. Les effetsgastro-intestinaux, affectant le système nerveux, hématologiques, rénaux etmétaboliques sont généralement associés aux inhibiteurs de l’anhydrasecar­bonique systémiques. Les effets indésirables des inhibiteurs del’anhydrase carbonique par voie orale peuvent être observés avec la voielocale.

Le timolol passe dans la circulation générale. Cela peut entraîner desréactions indésirables semblables à celles des médicaments bêta-bloquantspris par voie systémique. Les réactions indésirables mentionnées comprennentdes réactions rencontrées dans la classe des bêta-bloquants ophtalmiques.

D’autres effets indésirables liés à l’utilisation d’un descomposants, qui peuvent éventuellement survenir avec le brinzolamide/ti­mololsont mentionnés dans le tableau ci-dessus. L'incidence des réactionsindé­sirables systémiques après une administration topique ophtalmique estinférieure à celle d’une administration systémique. Afin de réduirel'absorption systémique, voir rubrique 4.2.

Population pédiatrique

BRINZOLAMIDE/TI­MOLOL MYLAN n’est pas recommandé chez les enfants et lesadolescents de moins de 18 ans en raison de l’absence de données detolérance et d’efficacité.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

En cas d’ingestion accidentelle, les symptômes d’un surdosage enbêta-bloquants peuvent inclure bradycardie, hypotension, insuffisance cardiaqueet bronchospasme.

En cas de surdosage avec BRINZOLAMIDE/TI­MOLOL MYLAN collyre, le traitementdevra être symptomatique et de soutien. À cause du brinzolamide, undéséquilibre hydro-électrolytique, le développement d’un état d’acidoseet d’éventuels effets sur le système nerveux central peuvent survenir.L’io­nogramme (en particulier le potassium) et le pH sanguin devront êtresurveillés. Des études ont montré que le timolol ne dialyse pasrapidement.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Médicaments ophtalmologiqu­es,Préparations anti-glaucomateuses et myotiques, code ATC : S01ED51.

BRINZOLAMIDE/TI­MOLOL MYLAN associe deux principes actifs : le brinzolamideet le maléate de timolol. Ces deux composants réduisent la PIO élevéeprincipa­lement en diminuant la sécrétion d’humeur aqueuse, ceci pardifférents mécanismes d’action. L'effet combiné de ces deux principesactifs permet d’obtenir une réduction supplémentaire de la pressionintra­oculaire par rapport à chaque composant pris isolément.

Le brinzolamide est un inhibiteur puissant de l’anhydrase carbonique II(AC-II), l’iso-enzyme prédominant de l’œil. L’inhibition del’anhydrase carbonique dans les procès ciliaires de l’œil diminue lasécrétion d’humeur aqueuse, probablement en ralentissant la formation desions bicarbonates, ce qui conduit à une réduction du transport de sodiumet d’eau.

Le timolol est un agent non sélectif bloquant les récepteursadré­nergiques, n'ayant ni effet sympathomimétique intrinsèque, ni effetdépresseur myocardique direct, ni effet stabilisant de membrane. Des étudestonograp­hiques et fluorophotomé­triques chez l'Homme suggèrent que son actionprédominante est liée à la réduction de formation de l’humeur aqueuse etune légère augmentation de l'écoulement.

Effets cliniques :

Dans une étude contrôlée sur 12 mois réalisée chez des patientsatteints de glaucome à angle ouvert ou d’hypertonie oculaire quiprésentaient une PIO initiale moyenne de 25 à 27 mmHg, et pour lesquelsl’inves­tigateur considérait qu’un traitement combiné serait bénéfique,la baisse moyenne de PIO sous brinzolamide/ti­molol 10 mg/mL + 5 mg/mL,collyre en suspension administré deux fois par jour était de 7 à 9 mmHg. Lanon-infériorité du brinzolamide/ti­molol 10 mg/mL + 5 mg/mL, collyre ensuspension par rapport au dorzolamide 20 mg/mL + timolol 5 mg/mL pour laréduction de la PIO moyenne a été démontrée à tous les temps pour toutesles visites.

Dans une étude contrôlée de 6 mois réalisée chez des patients atteintsde glaucome à angle ouvert ou d’hypertonie oculaire, et présentant une PIOinitiale moyenne de 25 à 27 mmHg, la baisse moyenne de PIO sousbrinzolami­de/timolol 10 mg/mL + 5 mg/mL, collyre en suspension administrédeux fois par jour était de 7 à 9 mmHg et pouvait atteindre 3 mmHg de plusqu’avec le brinzolamide 10 mg/mL administré 2 fois par jour et 2 mmHg deplus qu’avec le timolol 5 mg/mL administré deux fois par jour. La réductionde PIO moyenne était statistiquement supérieure à celle obtenue avec lebrinzolamide et le timolol à tous les temps et pour toutes les visites del’étude.

Dans trois études cliniques contrôlées, la gêne oculaire lors del'instillation de brinzolamide/ti­molol 10 mg/mL + 5 mg/mL, collyre ensuspension était significativement plus faible que lors de l’instillation dedorzolamide 20 mg/mL + timolol 5 mg/mL.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Suite à l’administration locale oculaire, le brinzolamide et le timololsont absorbés à travers la cornée et dans la circulation générale. Dans uneétude pharmacocinétique, des volontaires sains ont reçu du brinzolamide parvoie orale (1 mg) deux fois par jour pendant 2 semaines avant de débuterl’admi­nistration de brinzolamide/ti­molol 10 mg/mL + 5 mg/mL, collyre ensuspension pour diminuer le temps nécessaire pour atteindre l’étatd’équilibre. Après deux administrations quotidiennes debrinzolamide/ti­molol 10 mg/mL + 5 mg/mL, collyre en suspension pendant13 semaines, les concentrations de brinzolamide dans les globules rougesétaient d’environ 18,8 ± 3,29 μM, 18,1 ± 2,68 μM et 18,4 ±3,01 μM aux semaines 4, 10 et 15 respectivement, indiquant que lesconcentrations érythrocytaires de brinzolamide à l’état d’équilibreétaient maintenues.

À l’état d’équilibre, à la suite de l’administration debrinzolamide/ti­molol 10 mg/mL + 5 mg/mL, collyre en suspension , les valeursplasmatiques moyennes Cmax et l’ASC0–12h du timolol étaient respectivement27 % et 28 % inférieures (Cmax : 0,824 ± 0,453 ng/mL; ASC0–12h :4,71 ± 4,29 ng h/mL) à celles obtenues suite à l’administration dutimolol 5 mg/mL (Cmax : 1,13 ± 0,494 ng/mL; ASC0–12h : 6,58 ± 3,18 ngh/mL). La plus faible exposition systémique au timolol suite àl’administration de brinzolamide/ti­molol 10 mg/mL + 5 mg/mL, collyre ensuspension n’est pas cliniquement pertinente. Suite à l’administration debrinzolamide/ti­molol 10 mg/mL + 5 mg/mL, collyre en suspension, la Cmaxmoyenne du timolol était atteinte à 0,79 ± 0,45 heures.

La liaison du brinzolamide aux protéines plasmatiques est modérée (environ60 %). Le brinzolamide est séquestré dans les globules rouges en raison de saforte affinité pour l’AC-II et, dans une moindre mesure, pour l’AC-I. Lemétabolite actif N-déséthyl brinzolamide s’accumule aussi dans les globulesrouges où il se lie principalement à l’AC-I. L’affinité du brinzolamideet de son métabolite pour les globules rouges et l'AC tissulaire conduit à defaibles concentrations plasmatiques.

Chez le lapin, les données de distribution dans les tissus oculaires ontmontré que le timolol peut être dosé dans l’humeur aqueuse jusqu’à48 heures après administration de brinzolamide/ti­molol 10 mg/mL + 5 mg/mL,collyre en suspension. À l’état d’équilibre, le timolol est détectédans le plasma humain jusqu’à 12 heures après administration debrinzolamide/ti­molol 10 mg/mL + 5 mg/mL, collyre en suspension.

Les voies métaboliques du brinzolamide impliquent une N-désalkylation, uneO-désalkylation et une oxydation de sa chaîne N-propyl. Le N-déséthylbrinzo­lamide est un des principaux métabolites du brinzolamide formé chezl’Homme, qui se lie aussi à l’AC-I en présence de brinzolamide ets'accumule dans les globules rouges. Des études in vitro montrent que lemétabolisme du brinzolamide implique principalement le CYP3A4 ainsi qu’aumoins quatre autres isoenzymes (CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8 et CYP2C9).

Le timolol est métabolisé selon 2 voies. La première conduit à unechaîne éthanolamine sur le cycle thiadiazole et la seconde conduit à unechaîne éthanolique sur l'azote morpholine et une seconde chaîne similaireavec un groupe carbonyle adjacent à l'azote. Le métabolisme du timolol estassuré principalement par le CYP2D6.

Le brinzolamide est principalement éliminé par excrétion rénale (environ60 %). Environ 20 % de la dose ont été retrouvés dans les urines sous formede métabolite. Le brinzolamide et le N-déséthyl brinzolamide sont lesprincipaux composants retrouvés dans les urines accompagnés des métabolitesN-desméthoxypropyl et O-desméthyl à l’état de traces (< 1 %).

Le timolol et ses métabolites sont principalement excrétés par les reins.Environ 20 % d'une dose de timolol sont excrétés dans l'urine sous formeinchangée et le reste est excrété dans l'urine sous forme métabolisée.Après administration de brinzolamide/ti­molol 10 mg/mL + 5 mg/mL, collyre ensuspension, la demi-vie plasmatique du timolol est de 4,8 heures.

5.3. Données de sécurité préclinique

Les données non cliniques issues des études conventionnelles depharmacologie de sécurité, toxicologie en administration répétée,génoto­xicité, cancérogenèse n’ont pas révélé de risque particulier dubrinzolamide pour l’Homme.

Des études de toxicité développementale chez le lapin recevant des dosesde brinzolamide par voie orale allant jusqu’à 6 mg/kg/jour (214 fois ladose thérapeutique journalière recommandée de 28 μg/kg/jour) n’ont pasrévélé d’effet sur le développement fœtal malgré une toxicitématernelle significative. Des études similaires chez le rat ont conduit à delégères réductions de l’ossification du crâne et des barres sternales desfœtus des mères recevant du brinzolamide aux doses de 18 mg/kg/jour(642 fo­is la dose thérapeutique journalière recommandée) ; ces réductionsn’ont pas été observées à 6 mg/kg/jour. Ces résultats sont apparus àdes doses entraînant des acidoses métaboliques avec diminution du gain depoids corporel des mères et diminution des poids fœtaux. Chez les petits demères recevant du brinzolamide par voie orale, des diminutionsdose-dépendantes des poids fœtaux ont été observées, allant d’unelégère diminution (environ 5–6 %) à la dose de 2 mg/kg/jour à près de14 % à la dose de 18 mg/kg/jour. Pendant l'allaitement, la dose sans effetsur la portée était de 5 mg/kg/jour.

Les données non cliniques issues des études conventionnelles depharmacologie de sécurité, toxicologie en administration répétée,génoto­xicité, cancérogenèse n’ont pas révélé de risque particulier dutimolol pour l’Homme. Des études de toxicité de reproduction avec le timololont révélé un retard d’ossification du fœtus sans effet sur ledéveloppement post-natal chez le rat (à 50 mg/kg/jour ou 3 500 fois la dosethérapeutique journalière de 14 µg/kg/jour) et des augmentations derésorptions fœtales chez le lapin (à 90 mg/kg/jour ou 6 400 fois la dosethérapeutique journalière).

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Chlorure de benzalkonium, mannitol (E421), carbomère, édétate disodique,chlorure de sodium, acide chlorhydrique (ajustement du pH), hydroxyde de sodium(ajustement du pH), eau purifiée

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

2 ans.

4 semaines après première ouverture.

6.4. Précautions particulières de conservation

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières deconservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Flacon de 5 mL en polyéthylène basse densité (PEBD), avec un embout dedispensation en PEBD et un bouchon en polyéthylène haute densité (PEHD)contenant 5 mL de suspension.

Un étui contient 1, 3 ou 6 flacons.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d’exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

MYLAN SAS

117 ALLÉE DES PARCS

69800 SAINT-PRIEST

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 301 993 0 5 : 5 mL en flacon (PEBD) ; boîte de 1.

· 34009 550 712 5 9 : 5 mL en flacon (PEBD) ; boîte de 3.

· 34009 550 712 6 6 : 5 mL en flacon (PEBD) ; boîte de 6.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

Retour en haut de la page