BRONCHODUAL 50 microgrammes/20 microgrammes/dose, solution pour inhalation en flacon pressurisé - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

BRONCHODUAL 50 microgrammes/20 microgrammes/dose, solution pour inhalationen flacon pressurisé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Bromhydrate defénotérol..­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­......0,050 mg

Bromure d'ipratropiuman­hydre........­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.....0,020 mg

Sous forme de bromure d’ipratropium monohydraté.

pour une dose.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Solution pour inhalation en flacon pressurisé.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Traitement symptomatique de la crise d'asthme.

Traitement symptomatique des exacerbations au cours de la maladie asthmatiqueou de la bronchite chronique obstructive lorsqu'il existe une composanteréver­sible.

Prévention de l'asthme d'effort.

Traitement symptomatique continu du bronchospasme réversible de labronchopneu­mopathie chronique obstructive (BPCO), lorsqu'un seulbronchodi­latateur n'est pas suffisant.

4.2. Posologie et mode d'administration

Traitement symptomatique de la crise d'asthme et des exacerbations : dès lespremiers symptômes, inhaler 1 à 2 bouffées. Cette dose est généralementsuf­fisante. En cas de persistance des symptômes, elle peut être renouveléequelques minutes plus tard.

Prévention de l'asthme d'effort : inhalation de 1 à 2 bouffées 15 à30 minutes avant l'exercice.

Traitement symptomatique continu dans la bronchopneumopathie chroniqueobstruc­tive : inhalation de 2 bouffées 2 à 4 fois par jour, répartiesrégu­lièrement dans la journée.

La dose quotidienne ne devra habituellement pas dépasser 8 bouffées parjour (voir rubrique 4.4).

La durée d'action bronchodilatatrice est de 5 à 6 heures.

Les patients doivent être formés à une utilisation correcte del’aérosol doseur pour assurer l’efficacité du traitement (voir rubriquemode d’administration).

Inhalation par distributeur avec embout buccal.

Pour une utilisation correcte, il est souhaitable que le médecin s’assuredu bon usage de l’appareil.

En cas de mise en évidence chez le patient d’une mauvaise synchronisati­onmain/poumon empêchant la coordination des mouvementsinspi­ration/déclen­chement de l’appareil, l’utilisation d’une chambred’inhalation est indiquée.

Lors de la première utilisation de l’aérosol doseur, la valve devra êtreamorcée en appuyant deux fois sur l’embout buccal après avoir ôté lecapuchon, et cela sans inhaler les deux bouffées expulsées.

Après avoir ôté le capuchon, le patient devra :

· expirer profondément,

· présenter l’embout buccal à l’entrée de la bouche, le fond de lacartouche métallique dirigé vers le haut,

· commencer à inspirer en pressant sur la cartouche métallique tout encontinuant à inspirer lentement et profondément,

· retirer l’embout buccal et retenir sa respiration pendant au moins10 secondes,

· répéter la même opération en cas de seconde inhalation,

· replacer le capuchon protecteur après utilisation.

L’embout buccal doit, par mesure d’hygiène, être nettoyé aprèsemploi.

Si l’aérosol doseur n’a pas été utilisé pendant 3 jours ou plus, lavalve devra être réamorcée en appuyant une fois sur l’embout buccal sansinhaler la bouffée expulsée.

L’embout buccal de BRONCHODUAL ne doit jamais être utilisé avec un autreaérosol doseur, et, inversement, l’aérosol doseur de BRONCHODUAL ne doitjamais être utilisé avec un autre embout buccal que celui fourni avec leproduit.

4.3. Contre-indications

Hypersensibilté aux substances actives, à l’atropine ou à ses dérivésou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

L’utilisation de BRONCHODUAL est contre-indiquée chez les patients ayantune cardiomyopathie hypertrophique obstructive ou une tachyarythmie.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Informer le patient qu'une consultation médicale immédiate est nécessairesi, en cas de crise d'asthme, le soulagement habituellement obtenu n'est pasrapidement observé.

Utilisation au long cours

Chez les patients atteints d'asthme bronchique, BRONCHODUAL doit êtreutilisé uniquement en fonction des besoins. Chez les patients atteints de BPCOlégère, le traitement à la demande (orienté sur les symptômes) peut êtreenvisagé plutôt qu’une utilisation régulière.

Si un patient développe en quelques jours une augmentation rapide de saconsommation en bronchodilatateur bêta2-mimétiques d'action rapide et decourte durée par voie inhalée, on doit craindre (surtout si les valeurs dudébit-mètre de pointe s'abaissent et/ou deviennent irrégulières) unedécompensation de sa maladie et la possibilité d'une évolution vers un étatde mal asthmatique. Le médecin devra donc prévenir le patient de lanécessité dans ce cas, d'une consultation immédiate, sans avoir aupréalable, dépassé les doses maximales prescrites. La conduite thérapeutiquedevra alors être réévaluée.

Chez les patients asthmatiques adultes, l'association à un traitementanti-inflammatoire continu doit être envisagée dès qu'il est nécessaire derecourir plus de 1 fois par semaine aux bêta2-mimétiques par voie inhalée.Le patient doit dans ce cas être averti que l'amélioration de son étatclinique ne doit pas conduire à une modification de son traitement enparticulier à l'arrêt de la corticothérapie par voie inhalée sans avismédical.

Utilisation concomitante avec d’autres bronchodilata­teurssympatho­mimétiques

Il ne faut associer d’autres bronchodilatateurs sympathomimétiques àBRONCHODUAL que sous surveillance médicale.

Complications oculaires

En raison de l’activité anticholinergique de l’ipratropium, laprojection accidentelle de ce médicament dans l’œil provoque une mydriasepar effet parasympatholy­tique. Les patients prédisposés à un risque deglaucome par fermeture de l’angle devront se protéger des risques deprojections intra-oculaires de ce médicament (port de lunettes).

Hypersensibilité

Des réactions d’hypersensibilité immédiates peuvent survenir aprèsadministration de BRONCHODUAL, comme le montrent de rares cas d’urticaire,d’angio-œdème, rash, bronchospasme, œdème oro-pharyngé etanaphylaxie.

Bronchospasme paradoxal

Comme avec les autres médicaments inhalés, BRONCHODUAL peut entrainer unbronchospasme paradoxal pouvant mettre en jeu le pronostic vital. Si unbronchospasme paradoxal survient, BRONCHODUAL doit être arrêté immédiatementet un autre traitement doit être instauré.

Effets cardiovasculaires

Des effets cardiovasculaires peuvent être observés avec lessympathomi­métiques y compris BRONCHODUAL. Les données de pharmacovigilance etde la littérature ont montré l’existence de rares cas d’ischémiemyo­cardique associés à l’utilisation des bêta2-mimétiques.

Les patients présentant des maladies cardiaques sous-jacentes sévères(exemple : maladie cardiaque ischémique, arythmie ou insuffisance cardiaquesévère) traités par BRONCHODUAL, doivent être mis en garde et être incitésà demander un avis médical en cas de douleurs thoraciques ou d’autressymptômes d’aggravation de leur maladie cardiaque.

Une attention particulière doit être accordée à l’évaluation desymptômes tels que dyspnée, douleur à la poitrine car ceux-ci peuvent êtred’origine cardiaque ou respiratoire.

En cas d'infection bronchique ou de bronchorrhée abondante, un traitementapproprié est nécessaire afin de favoriser la diffusion optimale du produitdans les voies respiratoires.

Effets systémiques

En présence des pathologies suivantes, BRONCHODUAL ne peut être prescritqu'après une évaluation du rapport bénéfices/risques, en particulier si lesdoses sont plus élevées que celles recommandées : diabète insuffisammen­tcontrôlé, infarctus du myocarde récent, troubles organiques cardiaques ouvasculaires sévères, hyperthyroïdie, phéochromocytome, ou patientprésentant des antécédents d’obstruction des voies urinaires (par exemple,un adénome prostatique ou une obstruction urétrale).

Hypokaliémie

Le traitement par des bêta2-mimétiques peut entraîner une hypokaliémiepo­tentiellement grave (voir rubrique 4.9). La prudence est requise en casd'asthme sévère chez les patients recevant un traitement concomitant par desdérivés xanthiques, des glucocorticoïdes et des diurétiques qui peuventpotenti­aliser le risque d’hypokaliémie. En outre, l'hypoxie peut aggraver leseffets de l'hypokaliémie sur la fréquence cardiaque. Il est donc recommandéde surveiller la kaliémie chez de tels patients.

Complications oculaires

Le traitement par le bromure d’ipratropium doit être prescrit avecprudence chez les patients prédisposés à un glaucome par fermeture del’angle.

Des cas isolés de complications oculaires (mydriase, augmentation de lapression intra-oculaire, douleur oculaire) ont été rapportés lors de laprojection accidentelle de bromure d’ipratropium utilisé seul ou enassociation avec un bêta-2-agoniste.

Une douleur ou une gêne oculaire, une vision trouble, des images coloréesassociées à une rougeur conjonctivale et une congestion de la cornée peuventêtre des signes d’un glaucome aigu par fermeture de l’angle. En casd’association de ces symptômes, un traitement par un collyre myotique doitêtre initié et un avis médical ophtalmologique immédiat est requis.

Trouble de la motilité gastro-intestinale

Le bromure d’ipratropium doit être utilisé avec prudence chez lespatients présentant une mucoviscidose car ces patients peuvent être plussujets à des troubles de la motilité gastro-intestinale.

L'attention des sportifs sera attirée sur le fait que cette spécialitécontient un principe actif pouvant induire une réaction positive des testspratiqués lors des contrôles anti-dopage.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

+ Halothane

· Liés à la présence de fénotérol : en cas d’interventio­nobstétricale, majoration de l’inertie utérine avec risque hémorragique

· Liés à la présence de fénotérol et d'ipratropium: risques de troublesdu rythme ventriculaires graves, par augmentation de l'excitabilité­cardiaque.

Interrompre le traitement par BRONCHODUAL si l’anesthésie doit se fairesous halothane.

+ Médicaments atropiniques

Il faut prendre en compte le fait que les substances atropiniques peuventadditionner leurs effets indésirables et entraîner plus facilement unerétention urinaire, une poussée aiguë de glaucome, une constipation, unesécheresse de la bouche, etc…

Les divers médicaments atropiniques sont représentés par lesantidépresseurs imipraminiques, la plupart des antihistaminiques H1atropiniques, les antiparkinsoniens anticholinergiques, les antispasmodiqu­esatropiniques, le disopyramide, les neuroleptiques phénothiaziniques ainsi quela clozapine.

+ Anticholinesté­rasiques

Liés à la présence d'ipratropium: risque de moindre efficacité del'anticholi­nestérasique par antagonisme des récepteurs de l'acétylcholinepar l'atropine

+ Morphiniques

Liés à la présence d'ipratropium: risque important d'akinésie colique,avec constipation sévère

+ Bêta-bloquants non cardio-sélectifs

Risque de moindre efficacité réciproque par antagonismephar­macodynamique

+ Dérivés xanthiques, corticoïdes et diurétiques

L’hypokaliémie induite par un agoniste bêta 2 peut être accentuée parun traitement concomitant par des dérivés xanthiques, des corticoïdes et desdiurétiques. Ce phénomène doit être particulièrement pris en compte chezles patients présentant une obstruction bronchique sévère et traités àdoses élevées.

+ Digoxine

L’hypokaliémie qui peut être induite par les fortes doses debéta2mimétiques peut augmenter le risque d’arythmie chez les patientstraités par la digoxine. De plus, une hypoxie peut aggraver les effets del’hypokaliémie sur le rythme cardiaque. Dans ces situations, il est doncrecommandé de surveiller la kaliémie.

+ Insuline

Les bêta-2 mimétiques peuvent augmenter la glycémie; la surveillance dela glycémie sanguine et urinaire doit être renforcée.

+ Sulfamides hypoglycémiants

Les bêta-2 mimétiques peuvent augmenter la glycémie; la surveillance dela glycémie sanguine et urinaire doit être renforcée. Passer éventuellementà l’insuline le cas échéant.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Les études effectuées chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effettératogène de l'ipratropium ni du fénotérol.

En clinique, il n'existe pas actuellement de données pertinentes sur unéventuel effet malformatif ou foetotoxique de l'ipratropium par voie inhaléelorsqu'il est administré durant la grossesse.

En conséquence, par mesure de précaution il est préférable de ne pasutiliser ce médicament pendant la grossesse, surtout pendant le premiertrimestre.

Il faut tenir compte de l’effet inhibiteur du fénotérol sur lescontractions utérines.

L'utilisation de ß-2 sympathomimé­tiques à la fin de la grossesse ou àhautes doses peut entraîner des effets néfastes sur le nouveau-né(tremblement, tachycardie, variation de la glycémie, hypokaliémie).

Les études précliniques montrent que le bromhydrate de fénotérol estexcrété dans le lait maternel. Bien qu’on ignore si l’ipratropium estexcrété dans le lait maternel chez la femme, il est peu probablequ’ad­ministré par voie inhalé il expose le nourrisson à des quantitésimpor­tantes. Toutefois, il faut être prudent lors de l’utilisation deBRONCHODUAL pendant l’allaitement.

Aucune donnée clinique sur la fertilité n'est disponible pour l'associationde bromure d'ipratropium et de bromhydrate de fénotérol, ni pour chacun descomposants utilisé seul. Les études précliniques réalisées avec lescomposants individuels bromure d'ipratropium et bromhydrate de fénotérol n'ontmontré aucun effet indésirable sur la fertilité (voir rubrique 5.3).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Les effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines n'ont pas été étudiés.

Toutefois, les patients doivent être informés de la survenue possibled’effets indésirables à type de sensations vertigineuses, tremblements,trou­bles de l’accommodation, mydriase et vision trouble au cours du traitementpar BRONCHODUAL. Par conséquent, il convient de faire preuve de prudence lorsde la conduite d’un véhicule ou de l’utilisation d’une machine.

4.8. Effets indésirables

Un grand nombre des effets indésirables listés peuvent être attribués auxpropriétés anticholinergiques et béta-adrénergiques de BRONCHODUAL.

Comme tous les traitements pris par inhalation, BRONCHODUAL peut engendrerdes symptômes d'irritation locale.

Les effets indésirables les plus fréquemment signalés lors des essaiscliniques étaient la toux, la sécheresse buccale, les céphalées, lestremblements, les pharyngites, les nausées, les sensations vertigineuses, ladysphonie, la tachycardie, les palpitations, les vomissements, l’augmentationde la pression artérielle systolique et la nervosité.

Les effets indésirables suivants ont été rapportés dans les essaiscliniques menés avec BRONCHODUAL et de l’expérience acquise depuis lacommerciali­sation.

Les effets indésirables sont classés en fonction de leur incidence enutilisant la classification suivante :

Très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100 <1/10), peu fréquent(≥ 1/1000 <1/100), rare (≥ 1/10 000 <1/1000), très rare(<1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut pas être évaluée àpartir des données disponibles).

* effet secondaire non observé au cours des études cliniquessélec­tionnées BRONCHODUAL. L’estimation est basée sur la limite supérieurede son intervalle de confiance 95%, calculée à partir de la totalité despatients traités conformément à la directive européenne sur le Résumé desCaractéristiques du Produit (3/4968 = 0,00060 qui correspond à la fréquence« rare »).

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

La répétition abusive des inhalations peut favoriser l'apparition deseffets indésirables.

L'emploi à des doses très supérieures aux doses recommandées est lereflet d'une aggravation de l'affection respiratoire nécessitant uneconsultation rapide pour réévaluation thérapeutique.

Les effets d’un surdosage de BRONCHODUAL sont essentiellement liés aufénotérol.

Les symptômes attendus sont liés à une stimulation bêta-adrénergiqueex­cessive, les principaux étant une tachycardie, des palpitations, destremblements, une hypertension, une hypotension, une augmentation de la pressiondiffé­rentielle (ou pression pulsée), des douleurs angineuses, des arythmies,des bouffées de chaleur. Une acidose métabolique et une hypokaliémie ontégalement été observées avec le fénotérol administré à des dosessupérieures à celles recommandées dans les indications de BRONCHODUAL.

Une surveillance de la kaliémie devra être envisagée.

Les symptômes de surdosage liés au bromure d’ipratropium (tel que bouchesèche, troubles de l’accommodation visuelle) sont légers et transitoires, dufait que la disponibilité systémique de l’ipratropium est très faible.

Le traitement par BRONCHODUAL doit être arrêté. Une surveillance del’équilibre acido-basique et des électrolytes doit être envisagé.

L’administration de sédatifs et un traitement en soins intensifs dans lescas sévères, peuvent être nécessaires.

Les bêtabloquants, de préférence bêta1-sélectifs, constituent desantidotes spécifiques; néanmoins, une éventuelle augmentation del’obstruction bronchique doit être prise en compte et la dose debêta-bloquant doit être correctement ajustée chez les patients souffrantd’asthme bronchique ou de BPCO en raison du risque de déclenchement d’unbronchospasme qui peut être fatal.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Adrénergiques en association à desanticholiner­giques pour les syndromes obstructifs des voies aériennes, code ATC: R03AL01.

BRONCHODUAL est une association de 2 bronchodila­tateurs : un bêta2mimétique, le bromhydrate de fénotérol, et un anticholinergique, le bromured'ipra­tropium.

Ces deux principes actifs agissent simultanément sur les deux voies de larégulation neurovégétative du tonus bronchique. Leur action spasmolytique estcomplémentaire et il apparaît une synergie fonctionnelle. Ainsi, l’effetrelaxant est obtenu avec une très faible quantité du bêta adrénergique etl’ajustement posologique individuel est facilité.

Le bromure d’ipratropium est un ammonium quaternaire possédant despropriétés anticholinergiques. Il inhibe le réflexe vagal en antagonisantl'ac­tion de l'acétylcholine. Il prévient l'augmentation de la concentrationin­tracellulaire de Ca++ induite par l'interaction de l'acétylcholine avec lesrécepteurs muscariniques des fibres musculaires lisses bronchiques.

La libération de Ca++ a pour médiateur le système de second messagerconstitué d’IP3 (inositol triphosphate) et de DAG (diacylglycérol).

La bronchodilatation qui suit l'inhalation de bromure d’ipratropium estmajoritairement locale au niveau du site spécifique mais n’est passystémique.

Les données précliniques et cliniques n’indiquent aucun effet néfaste dubromure d’ipratropium sur la sécrétion du mucus respiratoire, la clairancemuco­ciliaire ou les échanges gazeux.

Le bromhydrate de fénotérol est un sympathomimétique d'action directe qui,aux doses thérapeutiques, stimule sélectivement les récepteurs bêta2,l'action sur les récepteurs bêta1 se produisant aux doses plus élevées.L’acti­vation du récepteur bêta2 entraîne une augmentation de l’AMPcyclique, résultat de l’activation de l’adénylcyclase grâce à uneprotéine Gs stimulatrice. Il y a phosphorylation de la protéine kinase A,d’où relaxation des cellules musculaires lisses grâce à l’ouverture decanaux potassiques activés par le calcium.

Le bromhydrate de fénotérol relaxe les muscles lisses bronchique etvasculaire lisse et protège contre les stimuli bronchostricteurs commel'histamine, la métacholine, l'air froid et certains allergènes (réponseprécoce). Après administration aiguë, il inhibe la libération de médiateursbron­choconstricte­urs et pro-inflammatoires par les mastocytes. En outre, il aété démontré une augmentation de la clairance mucociliaire aprèsadministration de doses de fénotérol (0,6 mg).

Des concentrations plasmatiques plus élevées, plus fréquemment atteintespar voie orale ou encore plus par voie intra-veineuse, inhibent la motilitéutérine.

Des doses plus élevées sont associées à des effets métaboliques :lipolyse, glycogénolyse, hyperglycémie et hypokaliémie, cette dernièrerésultant d'une capture accrue de potassium, essentiellement dans le musclesquelettique.

Les effets bêta-adrénergiques cardiaques, tels que l'accélération de lafréquence et de la contractilité cardiaques, sont la conséquence des effetsvasculaires du fénotérol : stimulation des récepteurs bêta2 cardiaques et,à doses supra-thérapeutiques, des récepteurs bêta1.

Comme avec les autres agents béta-adrénergiques, des prolongations del’espace QT ont été rapportées. Celles-ci sont discrètes et observéesavec des doses plus élevées que celles recommandées pour le fénotérolaérosol doseur.

Toutefois, l'exposition systémique après administration avec un nébuliseur(flacon monodose, solution pour inhalation) pourrait être plus élevée qu'avecles doses recommandées par aérosol doseur. La significativité clinique n’apas été établie.

Les tremblements constituent un effet fréquent des bêta-mimétiques. A ladifférence des effets sur le muscle lisse bronchique, les effets systémiquessur les muscles squelettiques des agonistes ß sont sujets au développementd’une tachyphylaxie.

Chez des patients présentant un asthme ou une BPCO, l’efficacité deBRONCHODUAL est supérieure à celle de chaque composant administréindi­viduellement. Deux études (une chez des patients asthmatiques, une chez despatients BPCO) ont montré que BRONCHODUAL est aussi efficace qu’une dosedouble de fénotérol administrée sans ipratropium, et mieux toléré dans lesétudes effet-doses à progression de doses.

La rapidité d'action de BRONCHODUAL permet son utilisation pour letraitement des épisodes aigus de bronchospasme.

La durée d’action est de 5 à 6 heures.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

L’effet thérapeutique de l’association du bromure d’ipratropium et dubromhydrate de fénotérol est provoqué par une action locale dans les voiesaériennes.

Les propriétés pharmacodynamiques de la bronchodilatation ne sont pasliées aux propriétés pharmacocinétiques des principes actifs de laspécialité.

Après inhalation, 10 à 39 % de la dose se déposent généralement dansles poumons, quels que soient la formulation, la technique d'inhalation et ledispositif d'inhalation, le reste de la dose délivrée se déposant dansl'embout buccal, la bouche et la partie supérieure des voies respiratoires(o­ropharynx). Une quantité similaire de la dose se dépose dans les voiesrespiratoires après l'inhalation par aérosol doseur pressurisé avec le gazpropulseur HFA 134a. En particulier, après l'inhalation de la solution aqueusepar l'intermédiaire de l'inhalateur RESPIMAT®, un dépôt pulmonaire plus de2 fois plus élevé qu'avec l'aérosol doseur est observé expérimentale­ment.Le dépôt oropharyngé est diminué en conséquence et il est significative­mentplus faible avec l'inhalateur RESPIMAT® qu'avec l'aérosol doseur. La portionde la dose qui se dépose dans les poumons atteint la circulation rapidement (enquelques minutes). La quantité de substance active déposée dans l'oropharynxest lentement déglutie et traverse le tractus gastro-intestinal. L'expositionsys­témique est donc fonction à la fois des biodisponibilités orale etpulmonaire.

Aucun élément ne permet de dire que la pharmacocinétique des deuxcomposants de l'association diffère de celle de la mono-substance.

Absorption

La biodisponibilité de la fraction déglutie est faible (1,5 %).

Après administration intraveineuse, le fénotérol libre et le fénotérolconjugué représentent environ respectivement 15 % et 27 % de la doseadministrée dans les urines des 24 heures.

L’absorption par les poumons suit une courbe biphasique. En effet, 35 à40 % de la dose de bromhydrate de fénotérol est rapidement absorbée avec unedemi-vie de 3 minutes, et 60 à 65 % est lentement absorbée avec unedemi-vie de 90 minutes.

Distribution

Le fénotérol se distribue largement dans le corps. Le taux de liaison auxprotéines plasmatiques est de l'ordre de 40 %. Dans ce modèletricompar­timental, le volume de distribution apparent du fénotérol àl’état d’équilibre (Vdss) est d'environ 189 l (≈ 2,7 l/kg).

Les études précliniques chez le rat ont révélé que le fénotérol et sesmétabolites ne traversent pas la barrière hémato-encéphalique.

Biotransformation

Le fénotérol subit un métabolisme important par glucurono-conjugaison etpar conjugaison avec les sulfates présents chez l’Homme. Aprèsadministration orale, le fénotérol est principalement métabolisé parsulfatation. Cette inactivation métabolique de la molécule mère commencedéjà dans la paroi intestinale.

Elimination

Après inhalation de BRONCHODUAL, solution pour inhalation en flaconpressurisé environ 1 % de la dose inhalée est excrété sous forme defénotérol libre dans les urines des 24 heures. Sur la base de ces données,la biodisponibilité systémique totale des doses inhalées de bromhydrate defénotérol est estimée à 7 %. Le fénotérol a une clairance totale de1,8 l/min et une clairance rénale de 0,27 l/min.

Les paramètres cinétiques décrivant le dépôt de fénotérol ont étécalculés à partir des concentrations plasmatiques après administration IV.Après administration intraveineuse, les courbes de la concentration plasmatiqueen fonction du temps peuvent être décrites par un modèle tricompartimen­tal,dans lequel la demi-vie d’élimination est d'environ 3 heures.

Dans une étude d'équilibre, l'élimination rénale cumulée (2 jours) dela radioactivité liée au médicament (incluant la molécule mère et tous lesmétabolites) a représenté 65 % de la dose après l'administrati­onintraveineu­se et la radioactivité totale excrétée dans les fèces areprésenté 14,8 % de la dose.

Après administration orale, la radioactivité totale excrétée dans lesurines a représenté environ 39 % de la dose et la radioactivité totaleexcrétée dans les fèces a représenté 40,2 % de la dose en 48 heures.

Absorption

Après inhalation, l'élimination se fait essentiellement dans les fèces(70 %).

L'excrétion rénale cumulée (0–24 heures) de l'ipratropium (moléculemère), représente environ 46 % d'une dose administrée par voieintraveineuse, moins d’1 % d'une dose orale et environ 3 à 13 % d'une doseinhalée de BRONCHODUAL, solution pour inhalation en flacon pressurisé. Sur labase de ces données, la biodisponibilité systémique totale de doses orales etinhalées de bromure d'ipratropium est estimée à respectivement 2 % et 7 à28 %. De ce fait, les portions de dose de bromure d'ipratropium dégluties necontribuent pas de manière importante à l'exposition systémique.

Distribution

Les paramètres cinétiques décrivant le devenir de l'ipratropium ont étécalculés à partir des concentrations plasmatiques après administration IV. Undéclin biphasique rapide des concentrations plasmatiques est observé. Levolume de distribution apparent à l'état d'équilibre (Vdss) est d'environ176 l (≈ 2,4 l/kg). Le médicament est lié de manière minime (moins de20 %) aux protéines plasmatiques. Les études précliniques chez le rat et lechien ont révélé que l'amine quaternaire ipratropium ne traverse pas labarrière hémato-encéphalique.

Biotransformation

La liaison des principaux métabolites urinaires au récepteur muscariniqueest négligeable et les métabolites doivent être considérés commeinefficaces.

Après administration intraveineuse, environ 60 % de la dose sontmétabolisés sans doute principalement dans le foie par oxydation.

Elimination

La demi-vie de la phase d'élimination terminale est d'environ 1,6 heure.L'i­pratropium a une clairance totale de 2,3 l/min et une clairance rénale de0,9 l/min.

Dans une étude d'équilibre d'excrétion, l'excrétion rénale cumulée(6 jours) de la radioactivité liée au médicament (incluant la moléculemère et tous les métabolites) a représenté 72,1 % après administratio­nintraveineuse, 9,3 % après administration orale et 3,2 % après inhalation.La radioactivité totale excrétée dans les fèces a été de 6,3 % aprèsadministration intraveineuse, 88,5 % après administration orale et 69,4 %après inhalation. Concernant l'excrétion de la radioactivité liée aumédicament après administration intraveineuse, l'excrétion principales’ef­fectue au niveau rénal. La demi-vie d'élimination de la radioactivitéliée au médicament (molécule mère et métabolites) est de 3,6 heures.

5.3. Données de sécurité préclinique

Les études de toxicité à dose unique conduites avec l'association debromure d'ipratropium et de bromhydrate de fénotérol menées chez la souris etle rat après administration de mélanges contenant les deux principes actifsdans la proportion de 1 pour 2,5 (bromure d’ipratropium / bromhydrate defénotérol) par voie orale, intraveineuse et en inhalation ont révélé unfaible niveau de toxicité aiguë. Comparativement aux composants individuels,les valeurs de la DL50 de l'association ont été déterminées plus par lecomposant bromure d’ipratropium que par le composant bromhydrate defénotérol et rien n’indiquait l’existence d’une potentialisation.

Des études de toxicité à doses répétées ont été conduites avecl'association de bromure d'ipratropium et de bromhydrate de fénotérol chez lerat (voie orale, inhalation) et le chien (voie intraveineuse, inhalation)jusqu'à 13 semaines. Il a seulement été observé des effets toxiques mineursà des concentrations jusqu’à plusieurs centaines de fois supérieures àcelles recommandées chez l’Homme. Des cicatrices myocardiques du ventriculegauche n’ont été observées que chez un chien qui avait reçu la dosemaximale (84 µg/kg/jour) dans une étude de 4 semaines par voieintraveineuse.

L'étude orale de 13 semaines chez le rat et l'étude par inhalation de13 semaines chez le chien n’ont montré aucune anomalie toxicologique autreque les anomalies prévues compte tenu de la proportion de chacun descomposants.

Il n'y a eu aucune indication d'une potentialisation avec l'associationversus les composants individuels. Tous les effets indésirables observés sontbien connus pour le bromhydrate de fénotérol et le bromure d'ipratropium.

Après administration par inhalation de l'association de bromured'ipra­tropium et de bromhydrate de fénotérol chez le rat et le lapin, aucuneffet tératogène n'a été observé. Aucun effet tératogène n'a non plusété observé après l'administration de bromure d'ipratropium et aprèsl'adminis­tration par inhalation de bromhydrate de fénotérol. Aprèsadministration orale, à des doses > 25 mg/kg/jour (lapin) et >38,5 mg/kg/jour (souris), le bromhydrate de fénotérol a entraîné uneaugmentation du taux de malformations.

Les malformations observées sont considérées comme un effet de classe desbêta-agonistes. La fertilité n'a pas été altérée chez le rat à des dosesorales allant jusqu'à 90 mg/kg/jour de bromure d'ipratropium et jusqu'à40 mg/kg/jour de bromhydrate de fénotérol.

Aucune étude de génotoxicité n'a été réalisée avec l'association. Destests effectués in vitro et in vivo montrent que ni le bromhydrate defénotérol ni le bromure d’ipratropium n’ont de potentiel mutagène.

Aucune étude de cancérogenèse n'a été réalisée avec l'association.Aucun effet tumorigène ou cancérogène n'a été démontré dans les étudesà long terme conduites chez le chien et le rat ou dans les études decancérogenèse chez la souris et le rat avec le bromure d'ipratropium. En cequi concerne le bromhydrate de fénotérol, les études de cancérogenèse ontété réalisées après l'administration orale (souris, 18 mois, rat,24 mois) et après l'administration par inhalation (rat, 24 mois). A desdoses orales de 25 mg/kg/jour, une augmentation de l'incidence des léiomyomesutérins avec une activité mitotique variable chez la souris et des léiomyomesdu mésovarium chez le rat a été observée. Ces observations sont des effetsreconnus dus à l'action locale des agents bêta-adrénergiques sur les cellulesmusculaires lisses de l'utérus chez la souris et le rat. Compte tenu du stadeactuel des recherches, ces résultats ne sont pas applicables à l'homme. Toutesles autres tumeurs observées ont été considérées comme des types courantsde tumeurs se produisant spontanément dans les souches utilisées et leurincidence n'a pas augmenté de manière biologiquement importante à la suite dutraitement par le bromhydrate de fénotérol.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Acide citrique anhydre, eau purifiée, éthanol anhydre, tétrafluoroét­hane(HFA 134a).

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans en zone climatiques I et II.

6.4. Précautions particulières de conservation

Récipient sous pression : A protéger des rayons du soleil et à ne pasexposer à une température supérieure à 50°C.

Ne pas forcer l’ouverture, percer ou brûler même après usage.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

200 doses en flacon pressurisé (acier) muni d’une valve doseuse.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d’exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

BOEHRINGER INGELHEIM FRANCE

100–104 AVENUE DE FRANCE

75013 PARIS

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 360 869 9 9 : 200 doses en flacon (acier) pressurisé.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[A compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

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