BUPIVACAINE ACCORD 5 mg/mL, solution injectable - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

BUPIVACAINE ACCORD 5 mg/mL, solution injectable

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chlorhydrate de bupivacaïne (sous formemonohydra­tée).........­.............­.............­.............­......5,00 mg

Pour 1 ml.

Une ampoule de 2 ml contient 10 mg de chlorhydrate de bupivacaïne (sousforme monohydratée).

Une ampoule de 4 ml contient 20 mg de chlorhydrate de bupivacaïne (sousforme monohydratée).

Une ampoule de 5 ml contient 25 mg de chlorhydrate de bupivacaïne (sousforme monohydratée).

Une ampoule de 10 ml contient 50 mg de chlorhydrate de bupivacaïne (sousforme monohydratée).

Un flacon de 20 ml contient 100 mg de chlorhydrate de bupivacaïne (sousforme monohydratée).

Excipient à effet notoire : chaque ml de BUPIVACAINE ACCORD 5 mg/mLsolution injectable contient 0,14 mmol (3,2 mg) de sodium.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Solution injectable

Solution transparente, incolore ou pratiquement incolore.

Le pH de la solution est compris entre 4,0 et 6,5.

L'osmolalité de la solution est comprise entre 270 et320 mOsmol/kg H2O

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

BUPIVACAINE ACCORD est indiquée dans :

· L'anesthésie chirurgicale des adultes et des enfants âgés de plus de12 ans ;

· La prise en charge des douleurs aiguës chez les adultes, les nourrissonset les enfants âgés de plus d'1 an.

La bupivacaïne est utilisée pour la production d'une anesthésie prolongéepar infiltration percutanée, bloc intra-articulaire, bloc(s) nerveuxpériphé­rique(s) et bloc nerveux central (caudal ou péridural). Labupivacaïne est également utilisée pour le soulagement des douleurs pendantle travail.

4.2. Posologie et mode d'administration

La posologie varie et dépend de la zone à anesthésier, de lavascularisation des tissus, du nombre de segments neuronaux à bloquer, de latolérance individuelle et de la technique d'anesthésie utilisée.

L'expérience acquise à ce jour montre qu’une dose maximale de 150 mg dechlorhydrate de bupivacaïne en administration unique. Des doses allant jusqu'à50 mg par heure peuvent être utilisées par la suite. Une dose maximale de2 mg / kg ne doit pas être dépassée au cours d'une période de quatreheures.

Adultes et enfants âgés de plus de 12 ans

Le tableau ci-après est donné à titre indicatif pour les posologies àrespecter pour les techniques les plus couramment utilisées chez un adulte depoids moyen. Les chiffres donnés reflètent la fourchette posologique moyennenécessaire attendue. Il convient de consulter les ouvrages de référencestandards pour connaître les facteurs liés à des techniques de blocspécifique ainsi que les exigences individuelles du patient.

N.B. Lorsque des blocs prolongés sont utilisés, soit en perfusion continuesoit en administration répétée de bolus, les risques d'atteindre uneconcentration plasmatique toxique ou d'induire une lésion nerveuse localiséedoivent être pris en compte.

L'expérience du clinicien et la connaissance de l'état physique du patientsont des éléments importants dans le calcul de la dose nécessaire. Ilconvient d'utiliser la plus petite dose induisant une anesthésie suffisante. Ilpeut exister des variations individuelles au niveau du délai d’apparition etde la durée de l’effet de l'anesthésie.

Tableau 1 Recommandations posologiques chez l'adulte

1) La posologie inclut une dose d'essai

2) La posologie pour un bloc des nerfs majeurs doit être adaptée enfonction du site d'administration et de l'état du patient. Les blocsintersca­lénique et supraclaviculaire du plexus brachial peuvent être associésà une fréquence plus élevée d'effets indésirables graves, quel que soitl'anesthésique local utilisé, voir également la rubrique 4.4.

3) Au total ≤ 400 mg/24 h.

4) Cette solution est souvent utilisée pour l'administration péridurale enassociation à un opiacé approprié pour la prise en charge des douleurs. Autotal ≤ 400 mg/24 h.

5) Si des doses supplémentaires de bupivacaïne sont utilisées par d'autrestechniques chez le même patient, la dose globale ne devra pas dépasser150 mg.

6) Des cas de chondrolyse ont été rapportés après la commercialisation duproduit chez des patients recevant une perfusion intra-articulairepost-opératoire continue d'anesthésiques locaux. La bupivacaïne n'est pasapprouvée pour cette indication (voir également rubrique 4.4).

7) Bupivacaïne sans adrénaline.

En général, l'anesthésie chirurgicale (par ex., l'administrati­onpéridurale) nécessite d'utiliser des concentrations et des doses plusélevées. Lorsqu'un bloc moins profond est requis (par ex. pour soulager lesdouleurs ressenties pendant le travail), il est indiqué d’utiliser uneconcentration plus faible. Le volume du médicament utilisé va influencerl'étendue de l'anesthésie.

Afin d'éviter une injection intravasculaire, on doit procéder à uneaspiration répétée avant et pendant l'administration de la dose principale.Celle-ci doit être injectée lentement ou par doses fractionnées, à unevitesse de 25–50 mg/min, tout en surveillant attentivement les fonctionsvitales du patient et en maintenant un contact verbal avec celui-ci. Uneinjection intravasculaire accidentelle peut se reconnaître à l'augmentation­temporaire de la fréquence cardiaque et une injection intrathécaleac­cidentelle, à l'apparition de signes évocateurs d'un bloc rachidien.L'in­jection doit être immédiatement interrompue en cas d'apparition desymptômes de toxicité. (Voir rubrique 4.8.1)

L'expérience recueillie à ce jour indique que la dose de 400 mgadministrée sur 24 heures est bien tolérée chez un adulte depoids moyen.

Patients pédiatriques âgés de 1 à 12 ans

Les procédures d'anesthésie régionale chez les patients pédiatriquesdoivent être pratiquées par des médecins qualifiés qui ont une grandeexpérience de cette population et des techniques concernées.

Les posologies figurant dans le tableau sont données à titre indicatif pourune utilisation en pédiatrie. Des variations peuvent exister d'un individu àl'autre. Chez les enfants de poids corporel élevé, une réduction progressivede la posologie est souvent nécessaire et doit être basée sur le poidscorporel idéal. Il convient de consulter les ouvrages de référence standardspour connaître les facteurs affectant les techniques de bloc spécifiques etles besoins individuels du patient.

Il convient d'utiliser la dose la plus petite induisant une analgésiesuffi­sante.

Tableau 2 Recommandations posologiques pour les enfants âgés de 1 à12 ans

a) Les blocs périduraux thoraciques doivent être administrés par dosesfractionnées jusqu'à l'obtention du degré d'anesthésie souhaité.

b) Le délai d'action et la durée des blocs nerveux périphériques­dépendent du type de bloc et de la dose administrée.

Chez les enfants, la posologie doit être calculée en fonction du poidscorporel, jusqu'à 2 mg/kg.

Afin d'éviter une injection intravasculaire, il convient de procéder à desaspirations répétées avant et pendant l'administration de la dose principale.Celle-ci doit être injectée lentement par doses fractionnées, en particulierpar les voies péridurales lombaire et thoracique, tout en surveillantcon­stamment et attentivement les fonctions vitales du patient.

L'infiltration péri-amygdalienne de bupivacaïne 2,5 mg/ml a étépratiquée chez des enfants âgés de 2 ans et plus à une dose de 7,5 à12,5 mg par amygdale.

Des blocs ilio-inguinaux-ilio-hypogastriques ont été pratiqués chez desenfants âgés d'1 an ou plus avec de la bupivacaïne 2,5 mg/ml à la dose de0,1 – 0,5 ml/kg, équivalente à 0,25 – 1,25 mg/kg. Des enfants âgésde 5 ans et plus ont reçu de la bupivacaïne 5 mg/ml à la dose de 1,25 –2 mg/kg.

Pour les blocs péniens, de la bupivacaïne 5 mg/ml a été utilisée à desdoses totales de 0,2 – 0,5 ml/kg, équivalentes à 1 – 2,5 mg/kg.

La sécurité d'emploi et l'efficacité de BUPIVACAINE ACCORD avec ou sansadrénaline n'ont pas été établies chez les enfants âgés de moins d'1 an.Seules des données limitées sont disponibles.

La sécurité d'emploi et l'efficacité de l'injection intermittente d'unbolus péridural ou de la perfusion continue n'ont pas été établies. Seulesdes données limitées sont disponibles

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité à la substance active, aux médicaments anesthésiqueslocaux de type amide ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique6.1 ;

· anesthésie régionale intraveineuse (bloc de Bier) ;

· bloc paracervical en obstétrique.

L'anesthésie péridurale, quel que soit l'anesthésique local utilisé, ases propres contre-indications, parmi lesquelles :

· maladie active du système nerveux central telle que méningite,poli­omyélite, hémorragie intracrânienne, dégénérescence subaiguëcombinée de la moelle épinière due à une anémie pernicieuse, unempoisonnement du sang (septicémie), un traumatisme rachidien récent et à destumeurs cérébrales et rachidiennes ;

· tuberculose rachidienne ;

· infection pyogène de la peau au site de la ponction lombaire ou àproximité de celui-ci ;

· choc cardiogénique ou hypovolémique ;

· troubles de la coagulation ou traitement anticoagulant en cours.

Les solutions de chlorhydrate de bupivacaïne sont contre-indiquées pourl'injection dans des zones enflammées ou infectées.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Des cas d'arrêt cardiaque ont été rapportés pendant l'utilisation de labupivacaïne pour l'anesthésie péridurale ou le bloc nerveux périphérique,dans lesquels il s'est avéré difficile de réanimer le patient, qui a fini parréagir après des efforts de réanimation prolongés. Toutefois, dans certainscas, la réanimation s'est avérée impossible malgré une préparationap­paremment suffisante et une prise en charge appropriée.

Comme tous les médicaments anesthésiques locaux, la bupivacaïne peut avoirdes effets toxiques aigus sur le système nerveux central et sur le systèmecardio­vasculaire si elle est utilisée pour les procédures sous anesthésielocale aboutissant à des concentrations élevées de médicament dans le sang.C'est le cas en particulier après une administration intravasculaire nonintentionnelle ou une injection dans des zones hautement vascularisées. Des casd'arythmie ventriculaire, de fibrillation ventriculaire, de collapsuscardi­ovasculaire brutal et de décès ont été rapportés en relation avec desconcentrations systémiques élevées de bupivacaïne.

Un équipement adéquat de réanimation doit être disponible chaque foisqu'une anesthésie locale ou générale est administrée. Le clinicienrespon­sable doit prendre les précautions qui s'imposent pour éviter uneinjection intravasculaire (voir rubrique 4.2).

On devra d’abord installer une canule intraveineuse aux fins deréanimation avant d’injecter l’anesthésique local. Les cliniciens doiventavoir reçu une formation adéquate et appropriée relative aux interventions àeffectuer et doivent être habitués à diagnostiquer et à traiter les effetsindésirables, la toxicité systémique et les autres complications pouvantsurvenir (voir rubriques 4.9 et 4.8).

Les blocs nerveux périphériques majeurs peuvent nécessiterl'ad­ministration d'un grand volume d'anesthésique local dans des zoneshautement vascularisées, souvent situées à proximité de gros vaisseaux oùil existe un risque accru d'injection intravasculaire et/ou d'absorptionsys­témique. Ceci peut conduire à des concentrations plasmatiquesé­levées.

Un surdosage ou une injection intraveineuse accidentelle peut donner lieu àdes réactions toxiques.

L'injection de doses répétées de chlorhydrate de bupivacaïne peutentraîner des augmentations importantes des concentrations sanguines aprèsadministration de chaque dose, en raison de l'accumulation lente du médicament.La tolérance varie en fonction de l'état du patient.

Même si l'anesthésie régionale est fréquemment la technique anesthésiqueop­timale, certains patients doivent être surveillés de près afin de réduirele risque d'effets indésirables dangereux :

· Les patients âgés et les patients en mauvais état général doiventrecevoir des doses réduites compatibles avec leur état ;

· Les patients qui présentent un bloc cardiaque partiel ou complet car lesanesthésiques locaux peuvent déprimer la conduction myocardique ;

· Le chlorhydrate de bupivacaïne doit être utilisé avec précaution chezles patients atteints d'épilepsie et ceux souffrant d'une maladie hépatiqueavancée ou d'un dysfonctionnement rénal sévère ;

· Les patientes aux stades avancés de la grossesse ;

· Les patients traités par des antiarythmiques de classe III (par ex.,l'amiodarone) doivent être attentivement surveillés et feront l'objet d'unsuivi par ECG car les effets cardiaques peuvent être potentialisés.

Les patients allergiques aux anesthésiques locaux de type esters (procaïne,tétra­caïne, benzocaïne, etc.) n'ont pas présenté de sensibilité croiséeaux agents amidiques tels que la bupivacaïne.

Certaines procédures sous anesthésie locale peuvent être associées à deseffets indésirables graves, quel que soit l'anesthésique local utilisé.

· Les anesthésiques locaux doivent être utilisés avec prudence pourl'anesthésie péridurale chez les patients dont la fonction cardiovasculaireest diminuée étant donné qu'ils peuvent être moins à même de compenser lesmodifications fonctionnelles associées à l'allongement de la conductionauriculo-ventriculaire produit par ces médicaments.

· Les effets physiologiques générés par un bloc du système nerveuxcentral sont plus prononcés en présence d'une hypotension. Les patientsprésentant une hypovolémie, quelle qu'en soit la cause, peuvent développerune hypotension brutale et sévère au cours de l'anesthésie péridurale.L'a­nesthésie péridurale doit donc être évitée ou être utilisée avecprudence chez les patients qui présentent une hypovolémie non traitée ou uneinsuffisance importante du retour veineux.

· Des injections rétrobulbaires peuvent dans de très rares cas atteindrel'espace crânien subarachnoïdien et provoquer une cécité temporaire, uncollapsus cardiovasculaire, de l'apnée, des convulsions etc.

· Des injections rétro- et péribulbaires d'anesthésiques locauxcomportent un risque peu élevé de dysfonctionnement persistant du muscleoculaire. Ceci est principalement attribuable au traumatisme et/ou aux effetstoxiques locaux sur les muscles et/ou les nerfs. La sévérité de tellesréactions tissulaires est liée au degré de traumatisme, à la concentrationde l'anesthésique local et à la durée d'exposition du tissu àl'anesthésique local. Pour cette raison, comme pour tous les anesthésiques­locaux, on utilisera toujours la concentration et la dose d'anesthésique localles plus faibles possibles qui soient efficaces.

· Les vasoconstricteurs peuvent aggraver les réactions tissulaires et nedoivent être utilisés que lorsque cela est indiqué.

· De faibles doses d'anesthésiques locaux injectées dans la région de latête et du le cou, y compris des blocs rétrobulbaires, dentaires, et duganglion stellaire, peuvent produire une toxicité systémique en casd'injection accidentelle dans une artère.

· L’injection d’une solution contenant de l’adrénaline et de labupivacaïne dans les zones parcourues par des artères terminales (par ex.,bloc pénien, bloc d’Oberst) peut entraîner une nécrose tissulaireisché­mique.Des cas de chondrolyse ont été rapportés après lacommercialisation chez des patients recevant une perfusion continueintra-articulaire postopératoire d'anesthésiques locaux. La majorité des casde chondrolyse rapportés concernait l'articulation de l'épaule. Étant donnéles nombreux facteurs contributifs et le manque de cohérence entre lespublications scientifiques en ce qui concerne le mécanisme d'action, aucun liende causalité n'a été démontré. La perfusion continue intra-articulaire deBUPIVACAINE ACCORD n'est pas une indication approuvée.

Une anesthésie péridurale par un anesthésique local peut conduire à del'hypotension et à de la bradycardie ; ce risque devra être anticipé et l'ondevra prendre les mesures de précaution nécessaires.

L'apparition d'une hypotension doit être traitée rapidement, avec unsympathomimé­tique, par voie intraveineuse, répété si nécessaire. Unehypotension sévère peut découler de l'hypovolémie consécutive à unehémorragie ou à la déshydratation, ou d'une occlusion aorto-cave chez despatients présentant des ascites massives, de grosses tumeurs abdominales ouchez des patientes en fin de grossesse. Il convient d'éviter la survenue d'unehypotension importante chez les patients présentant une décompensation­cardiaque.

Les patients présentant une hypovolémie, quelle qu'en soit la cause,peuvent développer une hypotension brutale et sévère au cours del'anesthésie péridurale.

L'anesthésie péridurale peut provoquer une paralysie intercostale, et celapeut occasionner une gêne respiratoire chez les patients qui présentent desépanchements pleuraux. Une septicémie peut augmenter le risque de formationd'un abcès intra-rachidien au cours de la période postopératoire.

Lorsque la bupivacaïne est administrée en voie intra-articulaire, uneprécaution particulière est recommandée en cas de suspicion de traumatismeintra-articulaire majeur récent ou lorsque la procédure chirurgicale a crééde nombreuses surfaces non traitées susceptibles d’accélérer l’absorptionet d’augmenter les concentrations plasmatiques.

La sécurité d'emploi et l'efficacité du chlorhydrate de bupivacaïne n'ontpas été établies chez les enfants âgés de moins d'1 an. Seules des donnéeslimitées sont disponibles.

L'utilisation de la bupivacaïne pour le bloc intra-articulaire chez lesenfants âgés de 1 à 12 ans n'a pas été documentée.

L'utilisation de la bupivacaïne pour le bloc des nerfs majeurs chez lesenfants âgés de 1 à 12 ans n'a pas été documentée.

Pour l'anesthésie péridurale chez l'enfant, il convient d'administrer desdoses fractionnées compatibles avec leur âge et leur poids, car l'anesthésiepé­ridurale en particulier au niveau thoracique peut conduire à une hypotensionsévère et à une insuffisance respiratoire.

Chaque ml de solution injectable contient environ 0,14 mmol de sodium. Cecidoit être pris en considération par les patients qui suivent un régimehyposodé strict.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

La bupivacaïne doit être utilisée avec prudence chez les patients quireçoivent d'autres anesthésiques locaux ou des agents apparentés sur le planstructural aux anesthésiques locaux de type amide, par ex., certainsanti-arythmiques, tels que la lidocaïne et la mexilétine, étant donné queles effets toxiques systémiques sont additifs.

Il n'a pas été mené d'études d'interactions spécifiques entre labupivacaïne et les médicaments anti-arythmiques de classe III (par ex.,l'amiodarone), mais la prudence doit être conseillée (voir rubrique 4.4).

Les études d'interaction n'ont été réalisées que chez l'adulte. Il n'y apas d'interactions connues dans la population pédiatrique.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Il n'y a pas de données sur l'effet du chlorhydrate de bupivacaïne sur lafertilité humaine.

Il n’existe pas actuellement de données suffisamment pertinentes (moins de300 pronostics de grossesse) sur l'utilisation de la bupivacaïne chez la femmeenceinte. Les études effectuées chez l’animal ont montré une toxicité surla reproduction (voir rubrique 5.3). L'injection de bupivacaïne devrait êtreutilisée pendant la grossesse seulement si le bénéfice potentiel justifie lerisque potentiel au fœtus.

Les effets indésirables fœtaux dus aux anesthésiques locaux, tels que labradycardie fœtale, l'acidose et l'amortissement du système nerveux central,semblent être les plus apparents dans l'anesthésie paracervicale. Ces effetspeuvent être dus à des concentrations élevées d'anesthésique atteignant lefœtus (voir section 4.4).

Comme tous les anesthésiques locaux, la bupivacaïne passe dans le laitmaternel. Cependant, compte tenu des faibles quantités excrétées dans lelait, l’allaitement est possible au décours d’une anesthésierégi­onale.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

La bupivacaïne a une influence mineure sur l'aptitude à conduire unvéhicule et à utiliser des machines. En plus de leur effet anesthésiquedirect, les anesthésiques locaux peuvent avoir un effet très léger sur lafonction mentale et la coordination, même en l'absence de toxicité manifestesur le système nerveux central. Ils peuvent altérer temporairement lamotricité et la vigilance.

4.8. Effets indésirables

L'injection accidentelle dans l'espace sous-arachnoïdien peut conduire àune anesthésie rachidienne importante, s'accompagnant potentiellement d'uneapnée et d'une hypotension sévère.

Le profil d'effets indésirables de la bupivacaïne est semblable à celuides autres anesthésiques locaux à longue durée d'action. Les effetsindésirables causés par le médicament en lui-même sont difficiles àdistinguer des effets physiologiques du bloc nerveux (par ex., diminution de lapression artérielle, bradycardie), et des événements causés directement (parex., traumatisme nerveux) ou indirectement (par ex., abcès péridural) par lapiqûre d'aiguille.

Les lésions neurologiques sont rares mais sont une conséquence bienreconnue des anesthésies régionales et en particulier, péridurales etrachidiennes. Elles peuvent être dues à plusieurs causes, par ex., à unelésion directe de la moelle épinière ou des nerfs rachidiens, au syndrome deBeck (syndrome de l'artère spinale antérieure), à l'injection d'une substanceirritante, ou à l'injection d'une solution non stérile. Ces lésions peuventdonner lieu à des zones localisées de paresthésie ou d'anesthésie, unefaiblesse motrice, une perte du contrôle sphinctérien et une paraplégie. Dansde rares cas, ces lésions sont permanentes.

Tableau des effets indésirable

Les effets indésirables considérés comme étant au moins potentiellementliés au traitement par la bupivacaïne, observés au cours des essais cliniquesmenés avec des produits apparentés et relevés après la commercialisation duproduit, sont présentés ci-dessous par classe de système d'organe et parfréquence absolue. Les fréquences sont définies de la manière suivante :très fréquent (≥1/10), fréquent (≥1/100, < 1/10), peu fréquent(≥1/1 000, < 1/100), rare (≥1/10 000, < 1/1 000), très rare (<1/10 000) ou fréquence indéterminée (ne peut pas être estimée à partirdes données disponibles).

Tableau 3

Tableau des effets indésirables du médicament (EIM)

Un dysfonctionnement hépatique, accompagné d'augmentations réversibles destaux de SGOT, de SGPT, de phosphatases alcalines et de bilirubine, a étéobservé après des injections répétées ou des perfusions prolongées debupivacaïne. Si des signes de dysfonctionnement hépatique sont observés aucours du traitement par bupivacaïne, celui-ci doit être interrompu.

Bien que les effets indésirables du médicament chez les enfants soientsemblables à ceux observés chez l'adulte, chez l'enfant, les premiers signesd'une toxicité liée à l'anesthésique local peuvent être difficiles àdéceler lorsque le bloc est administré au cours d'une anesthésiegénérale.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Les injections intravasculaires accidentelles d'anesthésiques locaux peuventprovoquer des réactions toxiques systémiques immédiates (dans les quelquessecondes à quelques minutes). Lors d'un surdosage, la toxicité systémiqueapparaît plus tard (15 à 60 minutes après l'injection) en raison del'augmentation plus lente de la concentration sanguine d'anesthésiqu­eslocaux.

Les réactions toxiques systémiques concernent principalement le systèmenerveux central (SNC) et le système cardiovasculaire. Ces réactions sontcausées par des concentrations sanguines élevées d'un anesthésique local,qui peuvent être le résultat d'une injection intravasculaire (accidentelle),d'un surdosage ou d'une absorption exceptionnellement rapide à partir de zonesfortement vascularisées (voir rubrique 4.4). Les réactions au niveau du SNCsont semblables pour tous les anesthésiques locaux de type amide, tandis queles réactions cardiaques varient davantage selon le médicament, aussi bien dupoint de vue quantitatif que du point de vue qualitatif.

La toxicité pour le système nerveux central est une réponse progressiveca­ractérisée par des symptômes et des signes de sévérité croissante. Lespremiers symptômes sont en général un étourdissement, une paresthésiepé­ribuccale, un engourdissement de la langue, une hyperacousie, des acouphèneset des troubles visuels. Une dysarthrie, des contractions musculaires ou destremblements sont plus graves et précèdent l'apparition de convulsionsgé­néralisées. Ces symptômes ne doivent pas être confondus avec uncomportement névrotique. Une perte de conscience et des convulsionstonico-cloniques peuvent s'ensuivre, et peuvent durer de quelques secondes àplusieurs minutes. Une hypoxie et une hypercapnie surviennent rapidement aprèsles convulsions en raison de l'augmentation de l'activité musculaire, ainsi quede l'interférence avec la respiration et de la perte potentielle des voiesrespiratoires fonctionnelles. Dans les cas sévères, il peut se produire uneapnée. L'acidose, l'hyperkaliémie et l'hypoxie augmentent et prolongent leseffets toxiques des anesthésiques locaux.

La récupération est consécutive à la redistribution de l'anesthésiquelocal à partir du système nerveux central et de son métabolisme et sonexcrétion subséquents. Le rétablissement peut être rapide à moins que desquantités importantes du médicament n'aient été injectées.

La toxicité pour le système cardiovasculaire peut être observée dans descas sévères et est généralement précédée de signes de toxicité au niveaudu système nerveux central. Chez les patients sous forte sédation ou quireçoivent une anesthésie générale, les symptômes avant-coureurs au niveaudu SNC peuvent être absents. Une hypotension, une bradycardie, des arythmies etmême un arrêt cardiaque peuvent se produire sous l'effet des concentration­ssystémiques élevées d'anesthésiques locaux, mais dans de rares cas, il s'estproduit un arrêt cardiaque sans effets avant-coureurs sur le SNC.

Chez l'enfant, les premiers signes d'une toxicité liée à l'anesthésiquelocal peuvent être difficiles à déceler lorsque le bloc est administré aucours d'une anesthésie générale

Dès l'apparition de signes d'une toxicité aiguë, l'injection del'anesthésique local doit être immédiatement interrompue.

Le traitement d'un patient qui présente une toxicité systémique consisteà administrer des anticonvulsivants et à assurer une ventilation adéquate enadministrant de l'oxygène, en recourant si nécessaire à la ventilation(res­piration) assistée ou contrôlée. En cas de convulsions, celles-ci doiventêtre rapidement traitées par un anticonvulsivant, par injectionintra­veineuse.

Des convulsions prolongées peuvent compromettre la ventilation etl’oxygénation du patient. Si tel est le cas, l’injection d’un myorelaxantfa­cilitera la ventilation, et l’oxygénation peut être contrôlée. Uneintubation endotrachéenne précoce doit être envisagée dans de tels cas.

Une fois que les convulsions ont été contrôlées et qu'une ventilationadéquate des poumons est en place, aucun autre traitement n'est généralementné­cessaire. Toutefois, en présence d’une hypotension, il convientd’admi­nistrer par voie intraveineuse un vasopresseur, de préférence dotéd’une activité inotrope, de l’éphédrine.

En cas d'arrêt circulatoire, on commencera immédiatement une réanimationcardio-pulmonaire. Une oxygénation et une ventilation optimales, unecirculation assistée et un traitement de l'acidose revêtent une importancevitale.

Si une dépression cardiovasculaire apparaît (hypotension, bradycardie), untraitement approprié par des liquides intraveineux, des vasopresseurs, desagents inotropes et/ou une émulsion lipidique doit être envisagé. Chez lesenfants, il faut administrer une dose adaptée à l'âge et au poids.

Un arrêt cardiaque causé par la BUPIVACAÏNE ACCORD peut être résistantà la défibrillation électrique et la réanimation doit être poursuivie demanière énergique pendant une période prolongée.

Un bloc rachidien important ou total entraînant une paralysie respiratoireet une hypotension au cours d'une anesthésie péridurale doit être traité endégageant et en maintenant les voies respiratoires du patient et enadministrant de l'oxygène par ventilation assistée ou contrôlée

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Anesthésiques locaux ; amides, code ATC :N01BB01.

Le chlorhydrate de bupivacaïne est un anesthésique local à longue duréed'action ayant des effets à la fois anesthésiques et analgésiques. Aux dosesélevées, il produit une anesthésie chirurgicale, tandis qu'aux doses plusfaibles, il produit un bloc sensoriel (analgésie) accompagnée d'un bloc moteurmoins prononcé.

Le début et la durée de l’effet anesthésique locale de la bupivacaïnedépend de la dose et du site d’administration.

Comme les autres anesthésiques locaux, la bupivacaïne entraîne un blocageréversible de la propagation de l'influx nerveux le long des fibres nerveusesen empêchant le mouvement vers l'intérieur des ions sodium à travers lamembrane cellulaire des fibres nerveuses. Les canaux sodiques de la membranenerveuse sont considérés constituer un récepteur pour les moléculesd'anes­thésiques locaux.

Les anesthésiques locaux peuvent avoir des effets semblables sur d'autresmembranes excitables, par ex., au niveau du cerveau et du myocarde. Si desquantités excessives du médicament parviennent à la circulation systémique,les symptômes et signes d'une toxicité peuvent apparaître, émanant dessystèmes nerveux central et cardiovasculaire.

La toxicité au niveau du système nerveux central (voir rubrique 4.8.1)précède généralement les effets cardiovasculaires car la toxicité pour lesystème nerveux central survient à des concentrations plasmatiques plusbasses. Les effets directs des anesthésiques locaux sur le cœur comprennent leralentissement de la conduction, l'inotropisme négatif et finalement l'arrêtcardiaque.

Les effets cardiovasculaires indirects (hypotension, bradycardie) peuventsurvenir après une administration péridurale en fonction de l'ampleur du blocdes nerfs sympathiques concomitant.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

La bupivacaïne a un pKa de 8,2 et un coefficient de partage de 346 (à25°C n-octanol/tampon phosphate pH 7,4). Les métabolites ont une activitépharma­cologique qui est moins importante que celle de la bupivacaïne.

La concentration plasmatique de la bupivacaïne dépend de la dose, de lavoie d'administration et de la vascularisation du site d'injection.

L'absorption de la bupivacaïne à partir de l'espace péridural estcomplète et suit un mode biphasique, avec des demi-vies de l'ordrerespec­tivement de 7 minutes et de 6 heures. L'absorption lente constituel'étape limitant la vitesse d'élimination de la bupivacaïne, ce qui expliquepourquoi la demi-vie apparente après une administration péridurale est pluslongue qu'après une administration intraveineuse.

Après administration intraveineuse, la bupivacaïne a une clairanceplas­matique totale de 0,58 l/min, un volume de distribution à l'étatd'équilibre de 73 l, une demi-vie terminale de 2,7 h et un taux d'extractionhé­patique intermédiaire de 0,38. Elle se lie principalement àl'alpha-1-glycoprotéine acide, avec une liaison plasmatique de 96 %. Laclairance de la bupivacaïne est pratiquement entièrement attribuable aumétabolisme hépatique et est plus sensible aux modifications de la fonctiondes enzymes hépatiques intrinsèques qu'à la perfusion hépatique.

Chez les enfants, les paramètres pharmacocinétiques sont semblables à ceuxobservés chez l'adulte.

Une augmentation de la concentration plasmatique totale a été observée aucours de la perfusion péridurale continue. Ceci est lié à une augmentationpos­topératoire en alpha-1 glycoprotéine acide. La concentration demédicament non lié, c'est-à-dire pharmacologiquement actif, est similaireavant et après la chirurgie.

La bupivacaïne traverse facilement la barrière placentaire et un équilibreest rapidement atteint en ce qui concerne la concentration de médicament nonlié. Le degré de liaison aux protéines plasmatiques chez le fœtus estmoindre que chez la mère, ce qui fait que les concentrations plasmatiquestotales sont inférieures chez le fœtus.

La bupivacaïne est en majeure partie métabolisée dans le foie,principalement par hydroxylation aromatique en 4-hydroxy-bupivacaïne et enN-désalkylation en PPX, deux voies métaboliques faisant intervenir lecytochrome P4503A4. Environ 1 % de la BU bupivacaïne est excrétée en24 heures dans les urines sous forme inchangée et environ 5 % sont excrétéssous forme de PPX. Les concentrations plasmatiques de PPX et de4-hydroxy-bupivacaïne durant une administration continue de bupivacaïne etaprès celle-ci sont faibles comparé à celles de la molécule mère.

5.3. Données de sécurité préclinique

Les données non cliniques issues des études conventionnelles depharmacologie de sécurité, toxicologie aiguë et subchronique n'ont pasrévélé de risque particulier autre que ceux déjà rapportés par ailleursdans ce document.

Le potentiel mutagène et carcinogène de la bupivacaïne n'a pas étédéterminé.

La bupivacaïne traverse la barrière placentaire. Lors des études detoxicité pour la reproduction, une diminution de la survie de la progéniture aété constatée chez le rat et une embryolétalité a été observée chez lelapin à des doses qui étaient de cinq ou neuf fois la dose quotidiennemaximale recommandée chez l'homme. Une étude menée chez des singes rhésus asuggéré un comportement postnatal altéré après exposition à labupivacaïne à la naissance.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Chlorure de sodium

Hydroxyde de sodium (E524) (pour l'ajustement du pH)

Eau pour préparations injectables.

6.2. Incompati­bilités

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments àl’exception de ceux mentionnés dans la rubrique 6.6.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

Après dilution : La stabilité physico-chimique pendant l'utilisation aété démontrée pendant 7 jours entre 20°C et 25°C dans des récipientssans PVC. Du point de vue microbiologique, le produit doit être utiliséimmédi­atement. En cas d’utilisation non immédiate, les durées et lesconditions de conservation pendant l'utilisation relèvent de la seuleresponsabilité de l'utilisateur et ne doivent pas dépasser 24 heures entre2 et 8°C, sauf si la reconstitution/di­lution (etc.) a été effectuée dansdes conditions d’asepsie dûment validées et contrôlées.

6.4. Précautions particulières de conservation

Ne pas mettre au réfrigérateur. Ne pas congeler.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Ampoules en verre transparent de type I et flacons en verre transparent detype I avec bouchon en caoutchouc et capsule amovible.

Les ampoules de 2 ml présentent deux bandes orange et sont conditionnéesen boîtes de 5 ou de 10 ampoules.

Les ampoules de 4 ml présentent une bande rouge et sont conditionnées enboîtes de 5 ou de 10 ampoules.

Les ampoules de 5 ml présentent une bande bleue et sont conditionnées enboîtes de 5 ou de 10 ampoules.

Les ampoules de 10 ml présentent une bande jaune et sont conditionnées enboîtes de 5, 10, 15 ou 20 ampoules

Les flacons de 20 ml à bouchon en caoutchouc chlorobutyle et capsuleamovible rouge sont conditionnés en boîtes d'1 flacon.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Destiné exclusivement à un usage unique.

À utiliser immédiatement après l'ouverture.

Seules des solutions limpides pratiquement exemptes de particules doiventêtre utilisées. Toute solution non utilisée doit être éliminée.

· Prélever 125 ml de diluant d'une poche/un flacon sans PVC contenant500 ml de diluant et injecter 125 ml de la solution injectable de BUPIVACAINEACCORD 5 mg/mL dans la poche/le flacon de diluant pour compléter le volume à500 ml et obtenir une concentration finale de 1,25 mg/ml.

· Secouer légèrement la poche/le flacon de diluant afin d'homogénéiserla solution diluée de médicament.

· Prélever 250 ml de diluant d'une poche/un flacon sans PVC contenant500 ml de diluant et injecter 250 ml de la solution injectable de BUPIVACAINEACCORD 5 mg/mL dans la poche/le flacon de diluant pour compléter le volume à500 ml et obtenir une concentration finale de 2,5 mg/ml.

· Secouer légèrement la poche/le flacon de diluant afin d'homogénéiserla solution diluée de médicament.

La bupivacaïne est compatible lorsqu'elle est mélangée à 0,9 % p/v(9 mg/ml) d'une solution injectable de chlorure de sodium ou à une solution delactate de Ringer. Toutefois, ce médicament ne doit pas être mélangé àd'autres médicaments.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

ACCORD HEALTHCARE FRANCE SAS

45 RUE DU FAUBOURG DE ROUBAIX

59000 LILLE

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 550 196 6 4 : Ampoule en verre (type I) de 2 mL, avec deux bandesorange. Boîte de 5

· 34009 550 196 7 1 : Ampoule en verre (type I) de 2 mL, avec deux bandesorange. Boîte de 10

· 34009 550 196 8 8 : Ampoule en verre (type I) de 4 mL, avec une banderouge. Boîte de 5

· 34009 550 196 9 5 : Ampoule en verre (type I) de 4 mL, avec une banderouge. Boîte de 10

· 34009 550 197 0 1 : Ampoule en verre (type I) de 5 mL, avec une bandebleue. Boîte de 5

· 34009 550 197 2 5 : Ampoule en verre (type I) de 5 mL, avec une bandebleue. Boîte de 10

· 34009 550 197 3 2 : Ampoule en verre (type I) de 10 mL, avec une bandejaune. Boîte de 5

· 34009 550 197 4 9 : Ampoule en verre (type I) de 10 mL, avec une bandejaune. Boîte de 10

· 34009 550 197 5 6 : Ampoule en verre (type I) de 10 mL, avec une bandejaune. Boîte de 15

· 34009 550 197 6 3 : Ampoule en verre (type I) de 10 mL, avec une bandejaune. Boîte de 20

· 34009 550 197 7 0 : Flacon en verre (type I) de 20 mL avec capsuleamovible rouge. Boîte de 1

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste II.

Médicament réservé à l'usage hospitalier.

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