BUPRENORPHINE/NALOXONE MYLAN 8 mg/2 mg, comprimé sublingual sécable - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

BUPRENORPHINE / NALOXONE MYLAN 8 mg / 2 mg, comprimé sublingualsécable

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque comprimé sublingual sécable contient 8 mg de buprénorphine (sousforme de chlorhydrate de buprénorphine) et 2 mg de naloxone (sous forme dechlorhydrate de naloxone dihydraté).

Excipients à effet notoire :

Chaque comprimé sublingual sécable contient 159,60 mg de lactose.

Chaque comprimé sublingual sécable contient 0,72 mg de sodium.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé sublingual sécable.

Comprimé blanc à blanc cassé, rond et biconvexe, avec une barre de cassuresur une face et d’un diamètre d’environ 11,5 mm.

Le comprimé peut être divisé en deux doses égales.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Traitement substitutif de la pharmacodépendance aux opioïdes dans le cadred'une prise en charge médicale, sociale et psychologique. La naloxone est uncomposant destiné à empêcher le mésusage du produit par voie intraveineuse.Le traitement est indiqué chez les adultes et les adolescents âgés de plus de15 ans qui ont accepté d'être traités pour leur dépendance.

4.2. Posologie et mode d'administration

Le traitement doit se faire sous le contrôle d'un médecin spécialisé dansla prise en charge de la dépendance/ad­diction aux opiacés.

Précautions à prendre avant l'induction

Avant d'instaurer le traitement, le médecin doit prendre en compte le typede dépendance aux opioïdes (opioïdes à durée d'action longue ou courte),l'inter­valle de temps écoulé depuis la dernière prise d'opioïdes et leniveau de dépendance aux opioïdes. Afin d'éviter de précipiter l'apparitiond'un syndrome de sevrage, l'induction du traitement parbuprénorphi­ne/naloxone ou par buprénorphine seule doit être effectuée dèsl'apparition des signes objectifs et évidents de sevrage (démontrés, par ex.,par un score indiquant un sevrage léger à modéré sur l'échelle cliniquevalidée des symptômes de sevrage des opioïdes (COWS)).

· Pour les patients dépendants à l'héroïne ou aux opioïdes à courtedurée d'action, la première dose de buprénorphine/na­loxone doit être priselors de l'apparition des premiers signes de sevrage, mais doit intervenir aumoins 6 heures après la dernière prise d'opioïdes.

· Pour les patients recevant de la méthadone, la dose de méthadone doitêtre réduite à une posologie maximum de 30 mg/jour avant d'instaurer untraitement par buprénorphine/na­loxone. Il convient de prendre enconsidération la longue demi-vie de la méthadone au moment d'instaurer letraitement par la buprénorphine/na­loxone. La première dose debuprénorphi­ne/naloxone ne doit être prise que lorsqu'apparaissent lespremiers signes de sevrage, mais doit intervenir au moins 24 heures après ladernière prise de méthadone par le patient. La buprénorphine peut précipiterl'ap­parition de symptômes de sevrage chez les patients dépendants à laméthadone.

Instauration du traitement (induction)

La dose initiale recommandée chez l'adulte et l'adolescent âgé de plus de15 ans est de deux comprimés de BUPRENORPHINE / NALOXONE MYLAN 2 mg/0,5 mg,c­omprimé sublingual sécable. Cette dose peut être obtenue en utilisant deuxcomprimés sublinguaux de BUPRENORPHINE / NALOXONE MYLAN 2 mg/0,5 mg en uneprise, qui peut être répétée jusqu’à deux fois le premier jour pourminimiser les symptômes de sevrage indésirables et maintenir le patient soustraitement.

Pendant la phase d'instauration du traitement, il est recommandé decontrôler quotidiennement son administration afin de s'assurer que le compriméest placé correctement sous la langue et d'observer la réponse du patient autraitement, ce qui permettra d'adapter efficacement la dose administrée enfonction de l'effet clinique.

Stabilisation de la posologie et traitement d'entretien

Suite à l’induction du traitement le jour 1, il convient de stabiliserrapi­dement le patient à une dose d’entretien adéquate en ajustant laposologie pour atteindre une dose permettant de maintenir le patient soustraitement et supprimer les effets de sevrage des opioïdes ; l’adaptation dela posologie est fonction de la réévaluation de l’état clinique etpsychologique du patient. La posologie maximale ne doit pas dépasser 24 mg parjour de buprénorphine.

Pendant le traitement d’entretien, il peut être nécessairepéri­odiquement de stabiliser à nouveau le patient à une nouvelle dosed’entretien en réponse à l’évolution de ses besoins.

Administration non quotidienne

Après obtention d'une stabilisation satisfaisante, la fréquenced'ad­ministration du traitement peut être réduite à une administration tousles deux jours en doublant la dose quotidienne du patient. Par exemple, unpatient stabilisé recevant une dose quotidienne de 8 mg/2 mg peut recevoir16 mg/4 mg un jour sur deux, sans traitement les jours intermédiaires. Chezcertains patients, après l'obtention d'une stabilisation satisfaisante, lafréquence d'administration du traitement peut être réduite à3 administrations par semaine (par exemple, lundi, mercredi et vendredi). Ladose du lundi et du mercredi doit être égale à deux fois la dose quotidiennedu patient, et la dose du vendredi doit être égale à trois fois la dosequotidienne du patient, sans traitement les jours intermédiaires. En aucun cas,la dose ne doit dépasser 24 mg par jour. Cette posologie peut ne pas conveniraux patients nécessitant une dose quotidienne > 8 mg/jour.

Arrêt du traitement

Après l'obtention d'une stabilisation satisfaisante, si le patientl'accepte, la dose peut être réduite progressivement jusqu'à parvenir à unedose d'entretien plus faible ; dans certains cas favorables, le traitement peutêtre arrêté. La mise à disposition de comprimés sublinguaux dosés à2 mg/0,5 mg et 8 mg/2 mg permet une diminution progressive de la dose. Chezles patients nécessitant des doses plus faibles de buprénorphine, il estpossible d'utiliser les comprimés sublinguaux de buprénorphine 0,4 mg. Lespatients doivent être surveillés après l'arrêt du traitement en raison durisque de rechute.

Relais entre la buprénorphine et la buprénorphine/na­loxone

En cas d’administration par voie sublinguale, la buprénorphine/na­loxoneet la buprénorphine ont des effets cliniques comparables et sontinterchan­geables ; cependant, avant le relais entre la buprénorphine/na­loxoneet la buprénorphine, le prescripteur et le patient doivent convenir duchangement et le patient doit être surveillé afin que la dose puisse êtreréajustée si nécessaire.

Relais entre le comprimé sublingual et le film sublingual (le caséchéant)

En cas de relais entre la buprénorphine/na­loxone en comprimés sublinguauxet la buprénorphine/na­loxone en film, le traitement doit être instauré àla même dose que le médicament précédemment administré. Cependant, desajustements posologiques peuvent être nécessaires en cas de relais entre lesmédicaments. Du fait de la biodisponibilité relative potentiellement plusélevée de la buprénorphine/na­loxone en film par rapport à labuprénorphi­ne/naloxone en comprimés sublinguaux, les patients passant descomprimés sublinguaux aux films doivent être surveillés afin de détecter dessignes de surdosage. Les patients passant des films aux comprimés sublinguauxdoivent être surveillés afin de détecter des symptômes de sevrage oud’autres signes de sous-dosage. Dans les études cliniques, les paramètresphar­macocinétiques de la buprénorphine/na­loxone en film n’étaient pastoujours similaires à ceux de la buprénorphine/na­loxone en compriméssublin­guaux aux dosages et aux associations de dosages correspondants (voirrubrique 5.2). En cas de relais entre la buprénorphine/na­loxone en film et labuprénorphi­ne/naloxone en comprimés sublinguaux, le patient doit êtresurveillé afin que la dose puisse être réajustée si nécessaire. Il n’estpas recommandé d’associer les différentes formulations ou d’alterner entreles formulations en film et en comprimé sublingual.

Populations particulières

Personnes âgées

La sécurité et l'efficacité de la buprénorphine/na­loxone chez lespatients âgés de plus de 65 ans n'ont pas été établies. Aucunerecomman­dation sur la posologie ne peut être donnée.

Insuffisance hépatique

Comme la pharmacocinétique de la buprénorphine/na­loxone peut êtremodifiée chez les patients présentant une insuffisance hépatique, il estrecommandé d'instaurer le traitement avec une dose plus faible et d'adapter laposologie avec prudence chez les patients atteints d'une insuffisance hépatiquelégère à modérée. L'administration de buprénorphine/na­loxone estcontre-indiquée chez les patients présentant une insuffisance hépatiquesévère (voir rubriques 4.3 et 5.2).

Insuffisance rénale

La modification de la posologie de la buprénorphine/na­loxone n'est pasnécessaire chez les patients atteints d'insuffisance rénale. La prudence estrecommandée chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère(clairance de la créatinine < 30 ml/min) (voir rubriques 4.4 et 5.2).

Population pédiatrique

La sécurité et l'efficacité de la buprénorphine/na­loxone chez lesenfants et adolescents âgés de moins de 15 ans n'ont pas été établies.Aucune donnée n'est disponible.

Les médecins doivent informer les patients que la voie sublinguale constituela seule voie efficace et bien tolérée pour l'administration de ce médicament(voir rubrique 4.4). Le comprimé doit être maintenu sous la langue jusqu'à sadissolution complète. Les patients ne doivent pas avaler ou consommer desaliments ou des boissons avant la dissolution complète du comprimé.

La dose peut être composée de comprimés de BUPRENORPHINE / NALOXONE MYLAN,comprimé sublingual sécable de différents dosages, qui peuvent être prissimultanément ou en deux parts ; la deuxième part doit être prise dès que leou les comprimés de la première part sont dissous.

4.3. Contre-indications

Hypersensibilité aux substances actives ou à l'un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1.

Insuffisance respiratoire sévère.

Insuffisance hépatique sévère.

Intoxication alcoolique aiguë ou delirium tremens.

Association avec des antagonistes opioïdes (naltrexone, nalméfène)utilisés pour le traitement de la dépendance aux opioïdes ou àl’alcool.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Mésusage, abus et usage détourné

Tout comme les autres opioïdes, licites ou illicites, la buprénorphine peutêtre mal utilisée ou utilisée de manière abusive. Parmi les risques demésusage et d'abus figurent le surdosage, la propagation d'infections viralesou d’infections localisées et systémiques transmises par voie sanguine, ladépression respiratoire et l'atteinte hépatique. Le mauvais usage de labuprénorphine par une personne autre que le patient à qui le produit estdestiné risque également de créer une nouvelle catégorie d'individuspri­modépendants à cette substance. Ce type d'utilisation peut aussiapparaître lorsque le médicament est distribué directement par le patient envue d'un usage illicite ou lorsqu’il est volé, n'étant pas conservé enlieu sûr.

Un traitement sous-optimal par la buprénorphine/na­loxone peut indiquer unmésusage par le patient, ce qui peut entraîner un surdosage ou l’abandon dutraitement. Un patient sous-dosé en buprénorphine/na­loxone peut continuer àgérer ses symptômes de sevrage avec des opioïdes, de l’alcool ou d’autreshypnotiques sédatifs (par ex., des benzodiazépines).

Afin de réduire le risque de mésusage, d'abus et d'usage détourné, desprécautions appropriées doivent être prises lors de la prescription et de ladélivrance de buprénorphine, par exemple éviter de donner des ordonnancespour de multiples renouvellements dès le début du traitement ; d'autre part,effectuer des visites de suivi du patient tout en mettant en place un contrôleclinique adapté aux besoins du patient.

L'association de la buprénorphine et de la naloxone dans BUPRENORPHINE /NALOXONE MYLAN, comprimé sublingual sécable vise à prévenir tout mauvaisusage ou abus de la buprénorphine. Comparé à la buprénorphine seule,BUPRENORPHINE / NALOXONE MYLAN, comprimé sublingual sécable devrait moinsfaire l'objet d'un mauvais usage par voie intraveineuse ou intranasale, car laprésence de naloxone dans ce médicament précipite l'apparition du syndrome desevrage chez les individus dépendants à l'héroïne, à la méthadone ou àtout autre agoniste opioïde.

Risques liés à l’utilisation concomitante de médicaments sédatifs commeles benzodiazépines ou des médicaments apparentés

L’utilisation concomitante de BUPRENORPHINE / NALOXONE MYLAN et demédicaments sédatifs comme les benzodiazépines ou les médicamentsap­parentés peut se traduire par une sédation, une dépression respiratoire, uncoma et le décès. En raison de ces risques, la prescription concomitante deces médicaments sédatifs doit être réservée aux patients pour qui aucuneoption thérapeutique alternative n’est possible. Si la décision est prise deprescrire BUPRENORPHINE / NALOXONE MYLAN de façon concomitante avec desmédicaments sédatifs, la dose efficace la plus faible doit être utilisée etla durée du traitement doit être aussi courte que possible.

Les patients doivent faire l’objet d’une surveillance étroite des signeset des symptômes de dépression respiratoire et de sédation. À cet égard, ilest vivement recommandé d’informer les patients et leurs soignants afinqu’ils soient attentifs à ces symptômes (voir rubrique 4.5).

Le risque de dépression respiratoire existe également lorsque labuprénorphine n’est pas utilisée conformément aux informationspo­sologiques. Des décès ont également été rapportés après la priseconcomitante de buprénorphine et d'autres dépresseurs, tels que l'alcool oud'autres opioïdes. L'administration de buprénorphine à des personnes nondépendantes aux opioïdes, qui ne sont pas tolérantes aux effets desopioïdes, peut entraîner une dépression respiratoire potentiellemen­tmortelle.

Ce médicament doit être utilisé avec précaution chez les patientsatteints d'asthme ou d'insuffisance respiratoire (telle qu'une maladiepulmonaire obstructive chronique, un cœur pulmonaire, une diminution de lacapacité respiratoire, une hypoxie, une hypercapnie, une dépressionres­piratoire préexistante ou une cyphoscoliose (déformation de la colonnevertébrale pouvant entraîner une dyspnée)).

L'association buprénorphine/na­loxone peut provoquer une dépressionres­piratoire sévère potentiellement mortelle chez les enfants et les personnesnon dépendantes qui l'ingèrent accidentellement ou de manière délibérée.Les patients doivent être avertis de conserver les plaquettes en sûreté, dene jamais sortir à l’avance les comprimés de la plaquette, de tenir lesplaquettes hors de portée des enfants et des autres membres de la famille, etne pas prendre ce médicament devant les enfants. Un service d'urgence doitêtre immédiatement contacté en cas d'ingestion accidentelle ou de suspiciond'in­gestion.

Dépression du SNC

L'association buprénorphine/na­loxone peut provoquer de la somnolence, enparticulier lorsqu'il y a prise/adminis­tration concomitante avec de l'alcoolou des dépresseurs du système nerveux central (tels que tranquillisan­ts,sédatifs ou hypnotiques) (voir rubriques 4.5 et 4.7).

Dépendance

La buprénorphine est un agoniste partiel agissant sur le récepteur opiacéµ (mu) ; la prise prolongée de ce produit entraîne une dépendance de typeopioïde. Des études chez l'animal, ainsi que des données cliniques, ontdémontré que la buprénorphine peut provoquer une dépendance, celle-ci étanttoutefois moindre que celle provoquée par un agoniste complet, tel que lamorphine.

L'interruption brutale du traitement n'est pas recommandée, car elle peutentraîner un syndrome de sevrage dont les premiers signes peuvent apparaîtreplus tar­d.

Hépatite et atteintes hépatiques

Des cas d'atteinte hépatique aiguë ont été signalés chez des toxicomanesdé­pendants aux opioïdes, à la fois dans les rapports des essais cliniques etdans les rapports sur les effets indésirables survenus après lacommercialisation du produit. Les anomalies observées vont d'une élévationtran­sitoire asymptomatique des transaminases hépatiques à des casd'insuffisance hépatique, de nécrose hépatique, de syndrome hépatorénal,d'en­céphalopathie hépatique et de décès. Dans de nombreux cas, la présenced'un dysfonctionnement mitochondrial préexistant (maladie génétique,anomalies enzymatiques hépatiques, infection par le virus de l'hépatite B oude l'hépatite C, abus d'alcool, anorexie, utilisation concomitante d'autresmédicaments potentiellement hépatotoxiques) et la persistance d'injections dedrogues peuvent être responsables de l'atteinte hépatique ou y contribuer. Cesfacteurs sous-jacents doivent être pris en compte avant la prescription debuprénorphi­ne/naloxone et au cours du traitement. En cas de suspiciond'atteinte hépatique, un bilan biologique et étiologique approfondi doit êtrepratiqué. En fonction des résultats obtenus, le traitement peut êtreinterrompu avec prudence afin de prévenir l'apparition de symptômes de sevrageet d'éviter le retour à l'utilisation de drogues illicites. En cas depoursuite du traitement, il faudra étroitement surveiller la fonctionhépatique.

Précipitation du syndrome de sevrage aux opioïdes

Lors de l'instauration du traitement par buprénorphine/na­loxone, lemédecin doit prendre en compte le profil agoniste partiel de la buprénorphineet être conscient que le traitement peut précipiter l'apparition d'un syndromede sevrage chez les patients dépendants aux opioïdes, particulièrement si letraitement est administré moins de 6 heures après la dernière utilisationd'hé­roïne ou d'un autre opioïde à durée d'action courte, ou s'il estadministré moins de 24 heures après la dernière prise de méthadone. Lespatients doivent être surveillés de près lors du passage de la buprénorphineou de la méthadone à la buprénorphine/na­loxone, car des symptômes desevrage ont été signalés. Afin d'éviter de précipiter l'apparition d'unsyndrome de sevrage, l'induction du traitement par buprénorphine/na­loxonedoit être effectuée dès l'apparition des signes objectifs de manque (voirrubrique 4.2).

Les symptômes de sevrage peuvent aussi être associés à unsous-dosage.

Insuffisance hépatique

Les effets de l’insuffisance hépatique sur la pharmacocinétique de labuprénorphine et de la naloxone ont été évalués dans une étude réaliséeaprès commercialisation. En raison de la métabolisation importante dans lefoie de la buprénorphine et de la naloxone, on retrouve des taux plasmatiquesde buprénorphine et de naloxone plus élevés chez les patients atteintsd'insuf­fisance hépatique modérée à sévère que chez les volontaires sains.Les patients doivent être surveillés afin d’éviter les signes et symptômesde précipitation du syndrome de sevrage aux opioïdes, de toxicité ou desurdosage causés par des taux élevés de naloxone et/ou buprénorphine.

Un bilan de la fonction hépatique initiale et un dépistage des hépatitesvirales sont recommandés avant le début du traitement. Le risque d’atteintehépatique est majoré chez les patients présentant une hépatite virale,recevant un traitement concomitant (voir rubrique 4.5) et/ou présentant undysfonctionnement hépatique. Il est recommandé de contrôler régulièrementla fonction hépatique (voir rubrique 4.4).

L’association buprénorphine/na­loxone doit être utilisée avecprécaution chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée(voir rubriques 4.3 et 5.2). Chez les patients présentant une insuffisancehé­patique sévère, l’utilisation de l’association­buprénorphine/na­loxone est contre‑indiquée.

Insuffisance rénale

L'élimination rénale peut être prolongée, car 30 % de la doseadministrée est éliminée par la voie rénale. Les métabolites de labuprénorphine s'accumulent chez les patients atteints d'insuffisance rénale.La prudence est recommandée chez les patients présentant une insuffisancerénale sévère (clairance de la créatinine < 30 ml/min) (voir rubriques4.2 et 5­.2).

Inhibiteurs du CYP3A

Les médicaments qui inhibent l'enzyme CYP3A4 peuvent contribuer à uneaugmentation des concentrations de buprénorphine. Il peut être nécessaire deréduire la dose de buprénorphine/na­loxone. Chez les patients déjà traitéspar des inhibiteurs du CYP3A4, la posologie de la buprénorphine/na­loxone doitêtre adaptée avec prudence car une dose moindre peut s'avérer suffisante chezces patients (voir rubrique 4.5).

Effets de classe

L'administration d'opioïdes peut déclencher une hypotension orthostatiquechez les patients traités en ambulatoire.

Les opioïdes peuvent augmenter la pression du liquide céphalorachidien, cequi peut être à l'origine de crises épileptiques. C'est la raison pourlaquelle les opioïdes doivent être utilisés avec précaution chez lespatients présentant un traumatisme crânien, des lésions intracrâniennes etdans d'autres situations pouvant induire une augmentation de la pression duliquide céphalorachidien ou chez les patients ayant des antécédents de crisesconvulsives.

Les opioïdes doivent être utilisés avec précaution chez les patientsatteints d'hypotension, d'hypertrophie prostatique ou de sténose urétrale.

Un myosis induit par des opioïdes, des altérations du niveau de conscienceou de la perception de la douleur en tant que symptôme de la maladie peuventinterférer avec l'évaluation du patient ou compliquer le diagnostic ou letraitement clinique d'une maladie concomitante.

Les opioïdes doivent être utilisés avec précaution chez les patientsatteints de myxœdème, d'hypothyroïdie ou d'insuffisance corticosurréna­le(par ex., maladie d'Addison).

Les opioïdes peuvent être responsables d'une augmentation de la pressionintra-cholédocienne et doivent donc être utilisés avec précaution chez lespatients présentant un dysfonctionnement des voies biliaires.

Les opioïdes doivent être administrés avec précaution chez les patientsâgés ou affaiblis.

Selon les données disponibles sur la morphine, l'utilisation concomitanted'in­hibiteurs de la monoamine oxydase (IMAO) peut provoquer une majoration deseffets des opioïdes (voir rubrique 4.5).

Syndrome sérotoninergique

L’administration concomitante de BUPRENORPHINE / NALOXONE MYLAN etd’autres agents sérotoninergiques, tels que les inhibiteurs de la MAO, lesinhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS), les inhibiteursde la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline (IRSN) ou lesantidépresseurs tricycliques, peut engendrer un syndrome sérotoninergique, quiest une maladie potentiellement mortelle (voir rubrique 4.5).

Si un traitement concomitant avec d’autres agents sérotoninergiques estjustifié sur le plan clinique, il est conseillé d’observer attentivement lepatient, tout particulièrement pendant l’instauration du traitement et lesaugmentations de dose.

Les symptômes du syndrome sérotoninergique peuvent comprendre desmodifications de l’état mental, une instabilité autonome, des anomaliesneuro­musculaires et/ou des symptômes gastro-intestinaux.

En cas de suspicion de syndrome sérotoninergique, une réduction de dose ouun arrêt du traitement devra être envisagé(e) en fonction de la gravité dessymptômes.

Troubles respiratoires liés au sommeil

Les opioïdes peuvent provoquer des troubles respiratoires liés au sommeil,notamment l’apnée centrale du sommeil (ACS) et l’hypoxémie liée ausommeil. Le risque d’ACS augmente en fonction de la dose d’opioïdesutilisée. Chez les patients présentant une ACS, une diminution de la dosetotale d’opioïdes doit être envisagée.

BUPRENORPHINE / NALOXONE MYLAN, comprimé sublingual sécable contient dulactose.

Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total enlactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladieshéré­ditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament.

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé,c.-à-d. qu’il est essentiellement « sans sodium ».

Utilisation chez les adolescents (âgés de 15 à moins de 18 ans)

En raison de l’absence de données chez les adolescents (âgés de 15 àmoins de 18 ans), les patients appartenant à cette tranche d’âge doiventêtre plus étroitement surveillés pendant le traitement.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

La buprénorphine/na­loxone ne doit pas être prise en associationavec :

· des boissons alcoolisées ou des médicaments contenant de l'alcool, enraison de la majoration par l'alcool de l'effet sédatif de la buprénorphine(voir rubrique 4.7).

BUPRENORPHINE / NALOXONE MYLAN, comprimé sublingual sécable doit êtreutilisé avec prudence en cas d'administration concomitante avec :

· des médicaments sédatifs comme les benzodiazépines ou médicamentsap­parentés :

L’utilisation concomitante des opioïdes avec des médicaments sédatifscomme les benzodiazépines ou les médicaments apparentés accroît le risque desédation, de dépression respiratoire, de coma et de décès en raison d’uneffet dépresseur additif sur le Système Nerveux Central (SNC). La posologie etla durée de l’utilisation concomitante doivent être limitées (voir rubrique4.4). Les patients doivent être informés qu'il est extrêmement dangereux des'administrer soi-même des benzodiazépines qui n'ont pas été prescrites touten prenant ce médicament, et doivent également être avertis qu'ils doiventsuivre scrupuleusement les indications de leur médecin lorsqu'ils prennent desbenzodiazépines simultanément avec ce médicament (voir rubrique 4.4) ;

· d'autres dépresseurs du système nerveux central, d'autres dérivésopioïdes (par exemple, la méthadone, les analgésiques et les antitussifs),cer­tains antidépresseurs, antihistaminiques H1 sédatifs, barbituriques,an­xiolytiques autres que les benzodiazépines, neuroleptiques, clonidine etsubstances apparentées : ces associations majorent la dépression du systèmenerveux central. L'altération de la vigilance peut rendre dangereuse laconduite de véhicules et l'utilisation de machines ;

· par ailleurs, une analgésie adéquate peut être difficile à obtenirlorsque l'on administre un opioïde agoniste complet chez des patients recevantl'asso­ciation buprénorphine/na­loxone. Par conséquent, le risque de surdosageavec un agoniste complet existe, en particulier lorsque l'on essaye de surmonterles effets de l’agoniste partiel buprénorphine ou lorsque les concentration­splasmatiques de la buprénorphine diminuent ;

· la naltrexone et le nalméfène sont des antagonistes des opioïdessuscep­tibles de bloquer les effets pharmacologiques de la buprénorphine­.L’administra­tion concomitante pendant un traitement parbuprénorphi­ne/naloxone est contre-indiquée en raison de l’interaction­potentiellement dangereuse pouvant précipiter l'apparition brutale desymptômes de sevrage prolongés et intenses aux opioïdes (voirrubrique 4.3).

· des inhibiteurs du CYP3A4 : une étude d'interaction entre labuprénorphine et le kétoconazole (inhibiteur puissant du CYP3A4) a montré uneaugmentation des Cmax et ASC (aire sous la courbe) de la buprénorphine(res­pectivement de 50 % et 70 % environ) et, dans une moindre mesure, de lanorbuprénorphine. Les patients traités par BUPRENORPHINE / NALOXONE MYLAN,comprimé sublingual sécable doivent être étroitement surveillés et unediminution de la posologie peut s'avérer nécessaire en cas d'association avecun inhibiteur puissant du CYP3A4 (par exemple, les inhibiteurs de la protéase,tels que le ritonavir, le nelfinavir ou l’indinavir, ou les antifongiquesa­zolés, tels que le kétoconazole ou l’itraconazole, les antibiotiques typemacrolide) ;

· des inducteurs du CYP3A4 : l'utilisation concomitante d'inducteurs duCYP3A4 et de buprénorphine peut réduire les concentrations plasmatiques debuprénorphine et rendre potentiellement sous-optimal le traitement de ladépendance aux opioïdes par buprénorphine. Une surveillance étroite estrecommandée chez les patients traités par buprénorphine/na­loxone si desinducteurs (par ex., phénobarbital, carbamazépine, phénytoïne, rifampicine)sont co- administrés. La posologie de buprénorphine ou des inducteurs duCYP3A4 doit être ajustée en conséquence ;

· selon les données disponibles concernant la morphine, l'utilisation­concomitante d'inhibiteurs de la monoamine oxydase (IMAO) peut provoquer unemajoration des effets des opioïdes ;

· des médicaments sérotoninergiques, tels que les inhibiteurs de la MAO,les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS), lesinhibiteurs de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline (IRSN) oules antidépresseurs tricycliques, car le risque de syndrome sérotoninergi­que,qui est une maladie potentiellement mortelle, est accru (voirrubrique 4.4).

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Il n’existe pas ou peu de données sur l'utilisation de labuprénorphi­ne/naloxone chez la femme enceinte. Les études effectuées chezl'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique5.3). Le risque potentiel chez l'Homme n'est pas connu.

En fin de grossesse, la buprénorphine peut provoquer une dépressionres­piratoire chez le nouveau-né, même si la durée d'administration estcourte. L'administration à long terme de buprénorphine au cours des troisderniers mois de la grossesse peut provoquer l'apparition d'un syndrome desevrage chez le nouveau-né (par ex., hypertonie, tremblement du nouveau-né,agitation néonatale, myoclonie ou convulsions). Le syndrome est généralementretardé de plusieurs heures à plusieurs jours après la naissance.

En raison de la longue demi-vie de la buprénorphine, une surveillancené­onatale de plusieurs jours doit être envisagée à la fin de la grossessepour éviter le risque de dépression respiratoire ou de syndrome de sevragechez le nouveau-né.

Par ailleurs, l'utilisation de l'association buprénorphine/na­loxonependant la grossesse doit être évaluée par le médecin. L’association­buprénorphine/na­loxone ne doit être utilisée pendant la grossesse que si lebénéfice potentiel est supérieur au risque potentiel pour le fœtus.

On ne sait pas si la naloxone est excrétée dans le lait maternel. Labuprénorphine et ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel. Chezle rat, il a été démontré que la buprénorphine inhibait la lactation.L'a­llaitement doit donc être interrompu au cours du traitement parBUPRENORPHINE / NALOXONE MYLAN, comprimé sublingual sécable.

Les études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une baisse de lafertilité chez les femelles lors de la prise de doses élevées (expositionsys­témique > 2,4 fois l'exposition humaine à la dose maximale recommandéede 24 mg de buprénorphine, selon l'ASC, voir rubrique 5.3).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

L'association buprénorphine/na­loxone a une influence mineure à modéréesur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machineslorsqu'elle est administrée à des patients dépendants aux opioïdes. Ceproduit peut provoquer de la somnolence, des vertiges ou une confusion mentale,en particulier pendant l'induction du traitement et l'adaptation de laposologie. Si le produit est pris en même temps que de l'alcool ou desdépresseurs du système nerveux central, son effet risque d'être majoré (voirrubriques 4.4 et 4.5)

Les patients doivent être avertis que la prise de buprénorphine/na­loxonepeut affecter leur capacité à conduire et à utiliser des machinesdange­reuses.

4.8. Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

Les effets indésirables liés au traitement les plus fréquemment signalésau cours des études cliniques pivots ont été la constipation et lessymptômes fréquemment associés au syndrome de sevrage (à savoir insomnie,céphalée, nausées, hyperhidrose et douleurs). Parmi les cas de criseépileptique, vomissements, diarrhée et résultats élevés des tests de lafonction hépatique qui ont été rapportés, certains ont été considéréscomme graves.

Tableau récapitulant les effets indésirables

Le tableau 1 récapitule les effets indésirables signalés lors des essaiscliniques pivots au cours desquels 342 patients sur 472 (72,5 %) ont signalédes effets indésirables et les effets indésirables signalés lors de lasurveillance après commercialisation.

La fréquence des effets indésirables possibles, indiqués ci-dessous, estdéfinie conformément à la convention suivante :

Très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100, < 1/10), peu fréquent(≥ 1/1 000, < 1/100), indéterminée (ne peut être estimée sur la basedes données disponibles).

Tableau 1 : Effets indésirables liés aux traitements signalés dans lesessais cliniques et lors de la surveillance après commercialisation portant surl'association buprénorphine/na­loxone

Description d'effets indésirables sélectionnés

· En cas de mauvais usage du médicament par voie intraveineuse, certainseffets indésirables qui sont attribués au mésusage plutôt qu’aumédicament et qui ont été rapportées, sont des réactions locales, parfoisseptiques (abcès, cellulite), des hépatites aiguës potentiellement graves etd'autres infections, telles que des pneumonies ou des endocardites (voirrubrique 4.4).

· Chez les patients présentant une pharmacodépendance manifeste, lapremière administration de buprénorphine peut provoquer un syndrome de sevragemédica­menteux du même type que celui induit par la naloxone (voir rubriques4.2 et 4­.4).

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Symptômes

Le principal symptôme nécessitant une intervention médicale en cas desurdosage est la dépression respiratoire consécutive à une dépression dusystème nerveux central, car elle peut conduire à un arrêt respiratoire et àla mort. Les autres signes de surdosage sont notamment la somnolence,l’am­blyopie, le myosis, l'hypotension, les nausées, les vomissements et/oules troubles du langage.

Prise en charge

Une prise en charge globale, comprenant une surveillance étroite de l'étatrespiratoire et cardiaque du patient, doit être instituée. Un traitementsym­ptomatique de la dépression respiratoire et des mesures standard de soinsintensifs doivent être mis en place. La libération des voies aériennessupé­rieures ainsi qu'une ventilation assistée ou contrôlée doivent êtreassurées. Le patient doit être transféré dans une unité disposant de tousles moyens de réanimation nécessaires.

Si le patient vomit, des précautions doivent être prises afin d'éviterqu'il inhale son vomi.

L'utilisation d'un antagoniste opioïde (à savoir la naloxone) estrecommandée, malgré l'effet modeste qu'il peut exercer dans la suppression dessymptômes respiratoires induits par la prise de buprénorphine comparé à seseffets sur les agonistes opioïdes complets.

En cas d'utilisation de la naloxone, la longue durée d'action de labuprénorphine doit être prise en compte afin de déterminer la durée dutraitement et la surveillance médicale nécessaires pour supprimer les effetsdu surdosage. La naloxone peut être éliminée plus rapidement que labuprénorphine ; par conséquent, les symptômes de surdosage de labuprénorphine, préalablement contrôlés par la naloxone, peuventréappa­raître. Une perfusion peut donc s’avérer nécessaire. Si celle-ci estimpossible, une dose répétée de naloxone peut être requise. Les débits deperfusion intraveineuse continue doivent être titrés selon la réponse dupatient.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : autres médicaments du système nerveuxcentral, médicaments utilisés pour traiter les troubles addictifs, code ATC :N07BC51.

La buprénorphine est un agoniste partiel/antagoniste opioïde qui se fixeaux récepteurs opioïdes cérébraux µ et k (kappa). Son activité dans letraitement de substitution aux opiacés est attribuée à sa liaison lentementréversible aux récepteurs opioïdes µ qui, sur une période prolongée, peutréduire au minimum le besoin en drogues chez les patients toxicomanes.

Les effets plafond des agonistes opioïdes ont été observés au coursd'études de pharmacologie clinique chez des personnes dépendantes auxopioïdes.

La naloxone est un antagoniste des récepteurs opioïdes m. Lorsque lanaloxone est administrée par voie orale ou sublinguale, aux posologieshabi­tuelles, chez des patients présentant un syndrome de sevrage aux opioïdes,elle n'expose qu'à peu ou pas d'effets pharmacologiques en raison de sonmétabolisme presque complet lors du premier passage. Cependant, en casd'administration intraveineuse à des personnes dépendantes aux opioïdes, laprésence de naloxone dans BUPRENORPHINE / NALOXONE MYLAN, comprimé sublingualsécable provoque des effets antagonistes opioïdes marqués ainsi qu'unsyndrome de sevrage aux opioïdes, dissuadant donc de toute utilisation abusivedu produit par voie intraveineuse.

Les données d'efficacité et de sécurité de l'association­buprénorphine/na­loxone proviennent principalement d'une étude cliniquemenée sur un an, comprenant la comparaison de l'administration randomisée, endouble aveugle, de comprimés de buprénorphine/na­loxone, de buprénorphine etde placebo sur une période de 4 semaines, suivie d'une étude de tolérance àla buprénorphine/na­loxone pendant 48 semaines. Dans cette étude,326 sujets héroïnomanes ont été randomisés pour recevoir soit 16 mg parjour de buprénorphine/na­loxone, soit 16 mg par jour de buprénorphine ousoit un placebo. Les sujets randomisés pour recevoir l’un des traitementsactifs ont commencé par recevoir 8 mg de buprénorphine le Jour 1, puis 16 mg(deux comprimés de 8 mg) de buprénorphine le Jour 2. Le Jour 3, les sujetsrandomisés pour recevoir l'association buprénorphine/na­loxone sont passésau comprimé combiné. Les sujets ont été suivis chaque jour à la clinique(du lundi au vendredi) pour évaluer la posologie et l'efficacité. Des dosesont été délivrées aux patients pour qu'ils les prennent chez eux pendant leweek-end. L'objectif principal de l'étude consistait à comparerindivi­duellement l'efficacité de la buprénorphine et de l'association­buprénorphine/na­loxone par rapport au placebo. Le pourcentage deprélèvements urinaires, effectués trois fois par semaine, qui se sontrévélés négatifs aux opioïdes non inclus dans l'étude étaitstatisti­quement plus élevé dans le groupe sous buprénorphine/na­loxone quedans le groupe sous placebo (p < 0,0001) et dans le groupe sousbuprénorphine que dans le groupe sous placebo (p < 0,0001).

Dans le cadre d'une étude en double aveugle, double placebo, en groupesparallèles, comparant une solution éthanolique de buprénorphine versus uncontrôle actif d'agoniste complet, 162 sujets ont été randomisés pourrecevoir une solution éthanolique de buprénorphine sublinguale à une dose de8 mg/jour (une dose à peu près comparable à une dose de 12 mg/jour debuprénorphi­ne/naloxone), ou deux doses relativement faibles du contrôleactif, l'une d'elles étant suffisamment faible pour servir d'alternative auplacebo, pendant une phase d'induction de 3 à 10 jours, une phase d'entretiende 16 semaines et une phase de désintoxication de 7 semaines. La dosed'entretien de la buprénorphine a été atteinte au Jour 3 ; les doses ducontrôle actif ont été adaptées plus progressivement. En se basant sur lemaintien sous traitement et sur le pourcentage de prélèvements urinaires,réalisés trois fois par semaine, négatifs aux opioïdes non inclus dansl'étude, la buprénorphine s'est révélée plus efficace que la dose faible dugroupe contrôle dans le maintien des héroïnomanes sous traitement et dans laréduction de leur consommation d'opioïdes pendant le traitement. L'efficacitéde la prise de 8 mg par jour de buprénorphine était similaire à celle de ladose modérée du contrôle actif ; toutefois, l'équivalence n'a pas étédémontrée.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Après administration par voie orale, la buprénorphine subit l'effet depremier passage avec une N‑désalkylation et une glucuroconjugaison dansl'intestin grêle et dans le foie. L'administration de ce médicament par voieorale est donc inappropriée.

Le pic de concentration plasmatique est obtenu 90 minutes aprèsl'adminis­tration sublinguale. Les concentrations plasmatiques de buprénorphine­augmentent avec les doses croissantes de buprénorphine/na­loxone administréespar voie sublinguale. La Cmaxet l'ASC de la buprénorphine augmentent lorsque ladose est augmentée (dans une fourchette de 4 à 16 mg), bien que cette haussesoit proportionnellement inférieure à l'augmentation de la dose.

Tableau 2 : Paramètres pharmacocinétiques moyens de la buprénorphine

Tableau 3 : Variations des paramètres pharmacocinétiques de labuprénorphi­ne/naloxone film administré par voie sublinguale oubucco-gingivale par rapport à la buprénorphine/na­loxone comprimésublingual

Note 1. Le tiret (-) indique l’absence de variation lorsque lesintervalles de confiance à 90 % des rapports des moyennes géométriques desvaleurs de la Cmax et de l’ASC0-last sont dans la limite de 80 % à125 %.

Note 2. Il n’existe pas de données pour le film de 4 mg/1 mg ; sacomposition est proportionnelle à celle du film de 2 mg/0,5 mg et sesdimensions sont identiques à celles de deux films de 2 mg/0,5 mg.

L'absorption de la buprénorphine est suivie d'une phase de distributionrapide (demi-vie de distribution de 2 à 5 heures).

La buprénorphine est très lipophile, ce qui entraîne un passage rapide dela barrière hémato‑encépha­lique.

La liaison de la buprénorphine aux protéines, essentiellement aux alpha- etbêta-globulines, est d’environ 96 %.

La buprénorphine est métabolisée principalement par14‑N‑désal­kylation via l’enzyme CYP3A4 du système microsomal hépatique.La molécule mère et le métabolite primaire désalkylé, la norbuprénorphi­ne,font ensuite l’objet d’une glucuroconjugaison. La norbuprénorphine se lieaux récepteurs opioïdes in vitro ; cependant, on ne sait pas si elle contribueà l’effet global de l’association buprénorphine/na­loxone.

L'élimination de la buprénorphine est bi- ou tri-exponentielle et a unedemi-vie d'élimination plasmatique moyenne de 32 heures.

La buprénorphine est excrétée dans les fèces (environ 70 %) parexcrétion biliaire des métabolites glucuroconjugués, le reste (environ 30 %)étant excrété dans l'urine.

La Cmax et l’ASC de la buprénorphine augmentent de façon linéaire avecla dose (dans l’intervalle de 4 à 16 mg), bien que l’augmentation ne soitpas directement proportionnelle à la dose.

Après administration de buprénorphine/na­loxone par voie sublinguale, lesconcentrations plasmatiques de naloxone sont faibles et diminuent rapidement.Les concentrations plasmatiques moyennes de naloxone étaient trop faibles pourpermettre d’évaluer la proportionnalité à la dose.

La naloxone ne modifie pas la pharmacocinétique de la buprénorphine ; lesconcentrations plasmatiques de buprénorphine délivrées par les compriméssublin­guaux de buprénorphine et par le film sublingual debuprénorphi­ne/naloxone sont comparables.

La liaison de la naloxone aux protéines, essentiellement à l’albumine,est d’environ 45 %.

La naloxone est métabolisée dans le foie, principalement parglucuronocon­jugaison, et excrétée dans l'urine. La naloxone estmétabolisée par glucuroconjugaison directe pour former la naloxone3‑glu­curonide, ainsi que par N‑désalkylation et réduction dugroupe 6‑oxo.

La naloxone est éliminée dans les urines, avec une demi-vied’élimination moyenne de 0,9 à 9 heure(s).

Populations particulières

Personnes âgées

Aucune donnée pharmacocinétique n'est disponible chez lespersonnes âgées.

Insuffisance rénale

L'élimination rénale joue un rôle relativement peu important (environ30 %) dans la clairance totale de la buprénorphine/na­loxone. Aucunemodification de la posologie basée sur la fonction rénale n'est requise, maisla prudence est recommandée lors de l'administration du produit à des patientsprésentant une insuffisance rénale sévère (voir rubrique 4.3).

Insuffisance hépatique

L’effet de l’insuffisance hépatique sur la pharmacocinétique de labuprénorphine et de la naloxone a été évalué dans une étude réaliséeaprès commercialisation.

Le tableau 4 résume les résultats d’une étude clinique dans laquellel’expo­sition à la buprénorphine et à la naloxone a été déterminéeaprès administration d’un comprimé sublingual de buprénorphine/na­loxone2 mg/0,5 mg chez des volontaires sains et chez des patients présentantdif­férents degrés d’insuffisance hépatique.

L’exposition plasmatique à la buprénorphine était environ 3 fois plusélevée chez les patients ayant une insuffisance hépatique sévère, tandisque l’exposition plasmatique à la naloxone était 14 fois plus élevée chezles patients ayant une insuffisance hépatique sévère.

5.3. Données de sécurité préclinique

L'association de buprénorphine et de naloxone a été étudiée dans lecadre d'études de toxicité aiguë et répétée chez l'animal (jusqu'à90 jours chez le rat). Aucun accroissement synergique de la toxicité n'a étéobservé. Les effets indésirables étaient liés à l'activité pharmacologiqu­econnue des substances agonistes et/ou antagonistes opioïdes.

L'association de chlorhydrate de buprénorphine et de chlorhydrate denaloxone (ratio 4 :1) ne s'est pas révélée mutagène dans le test de mutationbactérienne (test d'Ames), ni clastogénique dans le test cytogénétique invitro sur les lymphocytes humains ou lors du test du micronucleus intraveineuxchez le rat.

Des études de reproduction, au cours desquelles de la buprénorphine et dela naloxone (ratio 1 :1) étaient administrées par voie orale, ont révélél'apparition d'une embryolétalité chez le rat en présence de toxicitématernelle à toutes les doses. La plus faible dose étudiée correspondait àune exposition multipliée par 1 pour la buprénorphine et par 5 pour lanaloxone par rapport à la dose thérapeutique humaine maximale calculée enmg/m². Chez le lapin, aucune toxicité sur le développement n'a étéobservée à des doses maternelles toxiques. De plus, aucune tératogénicitén'a été observée ni chez le rat ni chez le lapin. Aucune étudepéri-postnatale n'a été conduite avec l'association buprénorphine/na­loxone; cependant, l'administration maternelle orale de buprénorphine à dosesélevées pendant la gestation et la lactation a entraîné une parturitiondif­ficile (conséquence possible de l'effet sédatif de la buprénorphine), unemortalité néonatale élevée et un léger retard de développement decertaines fonctions neurologiques (réflexe de redressement au contact d’unesurface et réaction de sursaut) chez le rat nouveau-né.

Chez le rat, l'administration de buprénorphine/na­loxone dans la nourritureà des doses supérieures ou égales à 500 ppm a provoqué une baisse de lafertilité, démontrée par des taux de conception plus bas chez la femelle.L'ajout d'une dose de 100 ppm à la nourriture (exposition estimée pour labuprénorphine environ 2,4 fois supérieure comparée à une dose de 24 mg debuprénorphi­ne/naloxone chez l'Homme en se basant sur l'ASC ; lesconcentrations plasmatiques de naloxone étaient en dessous de la limite dedétection chez le rat) n'a eu aucun effet indésirable sur la fertilité desfemelles.

Une étude de carcinogénicité utilisant de la buprénorphine/na­loxone aété menée chez le rat à des doses de 7 mg/kg/jour, 30 mg/kg/jour et120 mg/kg/jour, avec une exposition estimée 3 fois à 75 fois supérieure,par rapport à une dose sublinguale quotidienne de 16 mg administrée chezl'Homme, calculée en mg/m². Des hausses statistiquement significatives del'incidence d'adénomes testiculaires bénins à cellules interstitielles (deLeydig) ont été observées dans tous les groupes, quel que soit le dosage.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Lactose monohydraté

Mannitol

Amidon de maïs

Povidone (K = 29,7)

Acide citrique monohydraté

Citrate de sodium

Stéarate de magnésium

Acésulfame potassique

Arômes naturels de citron (contenant des préparations aromatisantes, de lamaltodextrine et de l’acacia) et de citron vert (contenant des préparationsa­romatisantes, de la maltodextrine et de l’acacia).

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

À conserver à une température ne dépassant pas 30 °C.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

7 ou 28 comprimés sous plaquettes (OPA / aluminium / PVC –aluminium).

7×1 ou 28×1 comprimés sous plaquettes unitaires (OPA / aluminium /PVC – aluminium).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

MYLAN S.A.S.

117, allée des Parcs

69800 SAINT-PRIEST

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 301 506 9 6 Comprimés sous plaquettes(OPA/a­luminium/PVC–aluminium). Boîte de 7

· 34009 301 507 0 2 Comprimés sous plaquettes prédécoupées unitaires(OPA/a­luminium/PVC–aluminium). Boîte de 7×1

· 34009 301 507 1 9 Comprimés sous plaquettes(OPA/a­luminium/PVC–aluminium). Boîte de 28

· 34009 301 507 2 6 Comprimés sous plaquettes prédécoupées unitaires(OPA/a­luminium/PVC–aluminium). Boîte de 28×1

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

Prescription sur ordonnance sécurisée répondant aux spécification­sfixées par l’arrêté du 31 mars 1999.

Prescription limitée à 28 jours.

Délivrance fractionnée de 7 jours.

Retour en haut de la page