BUSULFAN TILLOMED 6 mg/ml, solution à diluer pour perfusion - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

BUSULFAN TILLOMED 6 mg/ml, solution à diluer pour perfusion

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Busulfan………………………­………………………………………………………………­………………6mg

Pour un mL de solution à diluer pour perfusion

Après dilution : 1 ml de solution contient 0,5 mg de busulfan.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Solution à diluer pour perfusion (concentré stérile).

Solution limpide, incolore.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

· BUSULFAN TILLOMED suivi par du cyclophosphamide (BuCy2) est indiqué commetraitement de conditionnement préalable à une greffe conventionnelle decellules souches hématopoïétiques (CSH) chez l’adulte, lorsque cetteassociation est considérée comme la meilleure option possible.

· BUSULFAN TILLOMED administré à la suite de fludarabine (FB) est indiquécomme traitement de conditionnement préalable à une greffe de cellules soucheshémato­poïétiques (CSH) chez l’adulte éligible à un conditionnement àintensité réduite (RIC).

· BUSULFAN TILLOMED suivi par du cyclophosphamide (BuCy4) ou du melphalan(BuMel) est indiqué comme traitement de conditionnement préalable à unegreffe conventionnelle de cellules souches hématopoïétiques chez lenouveau-né, l’enfant et l'adolescent.

4.2. Posologie et mode d'administration

BUSULFAN TILLOMED doit être administré sous la surveillance d’un médecinayant l’expérience des traitements de conditionnement avant greffe decellules souches hématopoïétiques.

BUSULFAN TILLOMED est administré comme traitement de conditionnemen­tpréalable à une greffe de cellules souches hématopoïétiqu­es (CSH).

BUSULFAN TILLOMED en association avec le cyclophosphamide ou melphalan

Adultes

La posologie et le schéma d’administration recommandés sont :

· 0,8 mg/kg de poids corporel (PC) de busulfan en perfusion intraveineusede deux heures toutes les 6 heures pendant 4 jours consécutifs, soit un totalde 16 doses

· suivie par du cyclophosphamide à une dose de 60 mg/kg/j de poidscorporel pendant 2 jours, initié au moins 24 heures après la 16ème dose deBUSULFAN TILLOMED (voir rubrique 4.5)

Population pédiatrique (de 0 à 17 ans)

La posologie recommandée de BUSULFAN TILLOMED est la suivante :

Suivie par :

· 4 cycles de cyclophosphamide (BuCy4) à la dose de 50 mg/kg de poidscorporel (PC) ou

· une administration de 140 mg/m2 de melphalan (BuMel), initiés au moins24 heures après la 16ème dose de BUSULFAN TILLOMED (voir rubrique 4.5)

BUSULFAN TILLOMED est administré en perfusion intraveineuse de deux heurestoutes les 6 heures pendant 4 jours consécutifs, soit un total de16 administrations, préalablement au cyclophosphamide ou au melphalan et avantla greffe de cellules souches hématopoïétiqu­es (CSH).

Patients âgés

Des patients âgés de plus de 50 ans (n=23) ont été traités avec succèspar le busulfan sans ajustement de dose. Une information limitée est disponiblesur l’utilisation en toute sécurité du busulfan chez les patients âgés deplus de 60 ans. On utilise la même dose chez les personnes âgées que chezles adultes (< 50 ans) (voir rubrique 5.2).

BUSULFAN TILLOMED en association avec fludarabine (FB)

Adultes

La dose et le schéma d’administration recommandés sont :

· fludarabine administrée en une perfusion quotidienne d’une heure à ladose de 30 mg/m2 pendant 5 jours consécutifs ou de 40 mg/m2 pendant 4 joursconsécutifs

· BUSULFAN TILLOMED administré à la dose de 3.2 mg/kg de poids corporel(PC) en une perfusion quotidienne de 3 heures immédiatement après lafludarabine pendant 2 ou 3 jours consécutifs.

Population pédiatrique (de 0 à 17 ans)

L’efficacité et la sécurité de fludarabine n’ont pas été étudiéesdans la population pédiatrique.

Patients âgés

L’administration de l’association fludarabine n’a pas été étudiéespécifi­quement chez les patients âgés. Cependant plus de 500 patients âgés≥ 55 ans décrits dans des publications ont reçu des conditionnemen­tsfludarabine myéloablatifs ou d’intensité réduite avec des résultatsd’ef­ficacité similaires à ceux obtenus chez des patients plus jeunes. Aucunajustement de la dose n’a été nécessaire.

Patients obèses

Adultes

Pour les patients obèses, la dose doit être calculée en fonction du poidscorporel idéal ajusté (PCIA). Le poids corporel idéal (PCI) est calculécomme suit :

PCI homme (kg) = 50 + 0,91(taille en cm- 152)

PCI femme (kg) = 45 + 0,91(taille en cm-152)

Le poids corporel idéal ajusté (PCIA) est calculé comme suit :

PCIA = PCI + 0,25(Poids corporel réel-(PCI))

Population pédiatrique

Le médicament n’est pas recommandé chez les enfants obèses et lesadolescents obèses ayant un indice de masse corporelle [Poids(kg)/ta­ille(m2)]30 kg/m2 jusqu’à ce que d’autres données soient disponibles.

Patients ayant une insuffisance rénale

Busulfan n’a pas été étudié chez les patients insuffisants rénaux.Toutefois le busulfan étant modérément excrété dans l’urine, il n’estpas recommandé de modifier la posologie chez ces patients. Cependant desprécautions sont recommandées (voir rubriques 4.8 et 5.2).

Patients ayant une insuffisance hépatique

Busulfan n’a pas été étudié chez les patients insuffisantshé­patiques.

Des précautions sont recommandées tout particulièrement en casd’insuffisance hépatique sévère (voir rubrique 4.4).

Précautions à prendre avant la manipulation ou l’administration dumédicament

BUSULFAN TILLOMED doit être dilué avant administration.

La concentration finale du produit dilué doit être approximativement de0,5 mg/ml de busulfan. BUSULFAN TILLOMED doit être administré par perfusionintra­veineuse à l’aide d’un cathéter veineux central.

Pour les instructions concernant la dilution du médicament avantadministra­tion, voir la rubrique 6.6.

BUSULFAN TILLOMED ne doit pas être administré par injection intraveineuse­rapide, bolus ou injection périphérique.

Tous les patients doivent recevoir systématiquement une prophylaxieanti-convulsivante afin de prévenir la survenue de convulsions rapportées lorsde l’utilisation de fortes doses de busulfan.

Il est recommandé d’administrer les anticonvulsivants 12 h avantl’adminis­tration de BUSULFAN TILLOMED et jusqu’à 24 h après la dernièredose de BUSULFAN TILLOMED.

Dans les études chez l’adulte et chez l’enfant, les patients ont reçude la phénytoïne ou des benzodiazépines comme traitement prophylactiqu­eanticonvulsi­vant (voir rubriques 4.4 et 4.5).

Les antiémétiques doivent être administrés suivant les pratiques localesen vigueur avant la première dose de BUSULFAN TILLOMED et régulièrement aucours de son administration.

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1.

· Grossesse (voir rubrique 4.6).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Une myélosuppression sévère rapportée chez tous les patients traités parBUSULFAN TILLOMED à la posologie recommandée est une conséquence dutraitement. Peuvent se produire : une neutropénie sévère, unethrombocyto­pénie, une anémie ou toute association de ces effets. Un contrôlefréquent de l'hémogramme s'impose durant le traitement, avec détermination dela numération de la formule sanguine et des globules blancs et plaquettes, etce, jusqu’au retour à la normale.

Un traitement anti-infectieux prophylactique ou curatif (infectionsbac­térienne, fongique et/ou virale) doit être envisagé pour la prévention oule traitement des infections pendant la période de neutropénie. Destransfusions de culots globulaires et/ou de plaquettes ainsi que l’utilisationde facteur de croissance hématopoïétique tel que le facteur de croissancegra­nulocytaire G-CSF doivent être pratiquées suivant l'indicationmé­dicale.

Chez l’adulte, en médiane, 4 jours après la greffe, 100% des patientsont présenté une neutropénie (PN< 0,5×109/l, avec une durée médiane dela neutropénie de 6 et 9 jours respectivement après autogreffe etallogreffe). Le retour du nombre absolu de neutrophiles à une valeur > à0,5×109/l est observé entre les 10ème et 13ème jours (en valeur médiane)respec­tivement après l’autogreffe et l’allogreffe.

Une thrombocytopénie (avec plaquettes 25×109/l ou nécessitant unetransfusion plaquettaire) est survenue en médiane vers le 5ème ou le 6èmejour post-greffe chez 98% des patients.

Une anémie (hémoglobine< 8,0 g/dl) a été constatée chez 69% despatients.

Dans la population pédiatrique, en médiane, 3 jours après la greffe, 100%des patients ont présenté une neutropénie (PN< 0,5×109/l) qui a duré5 jours après autogreffe et 18,5 jours après allogreffe. Chez l’enfant,une thrombocytopénie (avec plaquettes 25×109 /l ou nécessitant unetransfusion plaquettaire) est survenue chez 100% des patients. Une anémie(hémoglobine< 8,0 g/dl) a été observée chez 100% des patients.

Chez les enfants < 9 kg, un suivi thérapeutique sur la base desconcentrations plasmatiques de busulfan peut être envisagé au cas par cas, enparticulier chez les très jeunes enfants et les nouveau-nés (voirrubrique 5.2)

Les patients ayant une anémie de Fanconi présentent une hypersensibilitéaux agents alkylants qui entraînent des pontages inter et intra brasde l'ADN.

Il existe une expérience clinique limitée de l'utilisation du busulfancomme agent de conditionnement avant la greffe de CSH chez les enfants ayant uneanémie de Fanconi. Par conséquent, BUSULFAN TILLOMED doit être utilisé avecprécaution chez ce type de patients.

Insuffisant hépatique

Chez l’insuffisant hépatique, le busulfan n’a pas été étudié.BUSULFAN TILLOMED étant principalement métabolisé par le foie, sonutilisation doit s’entourer de précautions chez des patients ayant desantécédents d’insuffisance de la fonction hépatique et particulièrement encas d’insuffisance hépatique sévère. Durant le traitement de ces patients,il est recommandé de contrôler régulièrement les transaminases sériques,les phosphatases alcalines et la bilirubine durant les 28 jours suivant lagreffe afin de détecter précocement tout signe d’hépatotoxicité.

La maladie veino-occlusive hépatique (MVO) est une complication majeurepouvant survenir pendant le traitement avec le busulfan. Le risque est accruchez les patients ayant été préalablement traités par radiothérapie, par3 cycles de chimiothérapie ou plus, ou ayant un antécédent de greffemédullaire (voir rubrique 4.8).

Le paracétamol pouvant diminuer le métabolisme du busulfan, il doit êtreutilisé avec prudence quand il est administré dans les 72 heures avant ou enmême temps que BUSULFAN TILLOMED (voir rubrique 4.5).

Dans les études cliniques, aucun patient traité n’a présenté detamponnade cardiaque ou autres toxicités cardiaques spécifiques pouvant êtreattribuées au busulfan. Toutefois, la fonction cardiaque doit être contrôléerégu­lièrement chez les patients recevant du BUSULFAN TILLOMED (voirrubrique 4.8).

La survenue d’un syndrome de détresse respiratoire aiguë suivi d’unedéfaillance respiratoire associée à une fibrose pulmonaire interstitielle aété rapportée chez un patient au cours d’une des études avec le busulfan.Le patient est décédé sans que l’étiologie du décès n’ait étéidentifiée. Le busulfan pourrait induire une toxicité pulmonaire s’ajoutantaux effets d’autres agents cytotoxiques. Une attention particulière doit doncêtre portée aux troubles pulmonaires chez les patients ayant des antécédentsd’i­rradiation médiastinale ou pulmonaire (voir rubrique 4.8).

La fonction rénale doit être périodiquement contrôlée pendant letraitement avec BUSULFAN TILLOMED (voir rubrique 4.8).

Des convulsions ont été rapportées au cours de traitement par de fortesdoses de BUSULFAN TILLOMED. Une attention particulière doit être portée lorsde l’administration de la dose recommandée de busulfan chez les patientsayant des antécédents de convulsions. Les patients doivent recevoir uneprophylaxie adéquate par des anti-convulsivants efficaces. Dans les étudesmenées chez l’adulte et l’enfant, les données avec le busulfan ont étéobtenues avec l’utilisation concomitante de phénytoïne ou debenzodiazépines pour la prévention des convulsions. Les effets de cesanticonvul­sivants sur la pharmacocinétique du busulfan ont été étudiés dansune étude de Phase II (voir rubrique 4.5).

Le risque accru de développer une tumeur secondaire au traitement doit êtreexpliqué au patient. Sur la base des données chez l’Homme, le busulfan aété classé par l’Agence Internationale de Recherche Contre le Cancer (IARC)parmi les substances carcinogènes humaines. L’Organisation Mondiale de laSanté (OMS) a reconnu une relation de causalité entre l’exposition aubusulfan et la survenue de cancers. Certains patients leucémiques traités avecdu busulfan ont développé plusieurs anomalies cytologiques différentes etcertains d’entre eux des carcinomes. Le busulfan semble êtreleucémogène.

Fertilité :

Le busulfan peut diminuer la fertilité. Compte tenu de la probablestérilité irréversible liée au traitement avec BUSULFAN TILLOMED, il estconseillé aux hommes traités de ne pas concevoir d’enfant pendant letraitement et jusqu’à 6 mois après le traitement, et de se renseigner surla cryoconservation du sperme avant d’être traités. La suppression de lafonction ovarienne et des aménorrhées accompagnées de symptômes de laménopause surviennent fréquemment chez les patientes pré- ménopausées. Chezune pré-adolescente, le traitement par le busulfan a inhibé la puberté suiteà l’arrêt de l’ovulation. Des cas d’impuissance, de stérilitémasculine, d’azoospermie et d’atrophie testiculaire ont été rapportés. Lesolvant, diméthylacétamide (DMA) peut aussi diminuer la fertilité. Le DMAdiminue la fertilité chez les rongeurs mâles et femelles (voir rubriques4.6 et 5­.3).

Des cas de microangiopathie thrombotique, parfois mortels, après unetransplantation de cellules hématopoïétiques (TCH), ont été signalés dansdes régimes de conditionnement à fortes doses dans lesquels le busulfan aété administré en combinaison avec un autre traitement deconditionnement.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Aucune étude spécifique n’a été réalisée afin d’évaluerl’in­teraction pharmacocinétique entre le busulfan intraveineux etl’itraconazole ou le métronidazole. Selon la littérature, chez l’adulte,l’ad­ministration d’itraconazole chez des patients recevant de fortes dosesde busulfan peut diminuer la clairance du busulfan. Des études ont étépubliées sur l’augmentation des niveaux plasmatiques de busulfan aprèsadministration de métronidazole. Les patients traités simultanément parbusulfan et itraconazole ou métronidazole doivent être étroitementsur­veillés afin de détecter d’éventuels signes de toxicité dubusulfan.

Aucune interaction n’a été observée lorsque le busulfan a été combinéavec le fluconazole (antifongique).

La littérature, chez l’adulte, rapporte que l’utilisation dekétobemidone (analgésique) pourrait être associée à des concentration­splasmatiques plus élevées de busulfan. L’association de ces deuxmédicaments doit donc s’accompagner d’une attention particulière.

Chez l’adulte, dans le cadre du protocole BuCy2, il a été rapporté quel’intervalle de temps entre la dernière administration orale de busulfan etla première administration de cyclophosphamide peut influencer la survenue detoxicités. L’incidence de la maladie veino-occlusive hépatique (MVO) etd’autres toxicités reliées au protocole d’administration est réduitelorsque le délai entre la dernière dose de busulfan oral et la première dosede cyclophosphamide est supérieur à 24 heures.

Il n’y a pas de voie métabolique commune entre busulfan etfludarabine.

Chez l’adulte, les études publiées sur l’association FB n’ont pasrapporté d’interaction médicamenteuse entre fludarabine et busulfanadministrés par voie intraveineuse.

Dans la population pédiatrique, dans le cadre du protocole BuMel, il a étérapporté que l’administration de Melphalan moins de 24 heures après ladernière dose de busulfan orale peut influencer la survenue de toxicités.

Le paracétamol est décrit comme pouvant diminuer les taux de glutathiondans le sang et les tissus, et peut par conséquent diminuer la clairance dubusulfan quand il est associé (voir rubrique 4.4).

La phénytoïne ou les benzodiazépines ont été administrées enprévention des convulsions chez les patients inclus dans les études cliniquesavec busulfan intraveineux (voir rubrique 4.2 et 4.4). Il a été rapporté quel’association de phénytoine avec de fortes doses de busulfan oral augmente laclairance du busulfan par un effet inducteur des enzymesglutathion-S-transférases alors qu’aucune interaction n’a été décriteavec l’utilisation des benzodiazépines telles que le diazépam, leclonazépam ou le lorazépam lorsque ces dernières sont utilisées enprévention des convulsions dues au busulfan oral. Aucune preuve d’un effetinducteur de la phénytoine n’a été observée avec l’utilisation dubusulfan.

Une étude clinique de phase II a été conduite afin d’évaluerl’in­fluence de la prophylaxie anti- convulsivante sur la pharmacocinétique dubusulfan après administration intraveineuse. Dans cette étude, 24 patientsadultes ont reçu du clonazépam (perfusion continue en I.V. de0,025–0,03 mg/kg/j) comme traitement anticonvulsivant et les donnéespharma­cocinétiques collectées chez ces patients ont été comparées auxdonnées historiques collectées chez les patients traités avec la phénytoine.Les résultats obtenus selon uneapproche de pharmacocinétique de populationn’in­diquent pas de différence de la clairance du busulfan entre le groupetraité au clonazépam et celui traité avec la phénytoine. Par conséquent,les expositions plasmatiques au busulfan intraveineux étaient similaires quelque soit le type de prophylaxie anti-convulsivante utilisé.

Le busulfan a été associé avec les antiémétiques 5-HT 3 tels quel’ondansétron ou le granisétron et aucune interaction n’a étéobservée.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

La greffe de CSH est contre-indiquée chez la femme enceinte ; parconséquent BUSULFAN TILLOMED est contre-indiqué pendant la grossesse.

Les études effectuées chez l’animal ont mis en évidence une toxicitésur la reproduction (embryopathies létales et malformations chez le fœtus)(Voir rubrique 5.3).

Les données sur l’utilisation soit du busulfan soit du DMA chez la femmeenceinte sont limitées ou inexistantes. Quelques cas d’anomaliescon­génitales non obligatoirement attribuables à la substance active ont étérapportés avec de faibles doses de busulfan. L’exposition au cours du 3èmetrimestre de grossesse pourrait être associée à un retard de développementintra-utérin.

Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficacependant le traitement et jusqu’à 6 mois après l’arrêt du traitement.

On ne sait pas si le busulfan et le DMA sont excrétés dans le laitmaternel. En raison du potentiel tumorigène démontré du busulfan chezl’homme et l’animal, l’allaitement doit être interrompu au cours dutraitement avec du busulfan.

Le busulfan et le DMA peuvent diminuer la fertilité chez l’homme et chezla femme. C’est pourquoi, il est conseillé de ne pas concevoir d’enfantpendant le traitement et jusqu’à 6 mois après la fin du traitement et de serenseigner sur la cryoconservation du sperme avant d’être traités comptetenu de la probable stérilité irréversible liée au traitement (voirrubrique 4.4).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Sans objet.

4.8. Effets indésirables

Résumé du profil de tolérance

Busulfan avec cyclophosphamide ou melphalan

Adultes :

Les informations sur les effets secondaires sont issues de 2 essaiscliniques avec le busulfan (n=103).

Les toxicités sévères concernent les fonctions hématologique, hépatiqueet respiratoire. Elles sont considérées comme des conséquences attendues lorsdu conditionnement et du déroulement des greffes de CSH. Sont égalementincluses : les infections et la réaction du greffon contre l’hôte (GVHD),qui bien que non directement liées au busulfan, sont les causes majeures demorbidité et de mortalité, spécialement dans les greffes de CSHallogéniques.

Troubles du système sanguin et lymphatique :

La myélosuppression et l’immunosuppression sont les effets thérapeutique­sattendus du conditionnement de la greffe de CSH. Tous les patients ontprésenté une profonde cytopénie : leucopénie 96%, thrombocytopénie 94% etanémie 88%.

La médiane de survenue de la neutropénie est de 4 jours, quel que soit letype de greffe (allogénique et autologue). La durée médiane de laneutropénie est de 6 et 9 jours respectivement chez les patients ayant reçuune greffe autologue et allogénique.

Troubles du système immunitaire :

Les données sur l’incidence de la réaction du greffon contre l’hôte(GVHD) sont issues de l’étude OMC-BUS-4 (allogénique) (n = 61). Un total de11 patients (18%) a présenté un épisode aigu de GVHD. L’incidence de laréaction aiguë du greffon contre l’hôte de grade I-II était de 13% (8/61)tandis que l’incidence des grades III-IV était de 5% (3/61). La réactionaiguë du greffon contre l’hôte a été évaluée comme grave chez3 patients. Seuls les cas graves ou ayant entraîné le décès suite à uneréaction chronique du greffon contre l’hôte ont été rapportés. Troispatients en sont décédés.

Infections et infestations :

39% des patients (40/103) ont présenté un ou plusieurs épisodesd’infec­tion, parmi lesquels 83% (33/40) des infections étaient faibles oumodérées. La pneumonie a été fatale dans 1% des cas (1/103) et areprésenté une menace pour le pronostic vital chez 3% des patients. D’autresinfections ont été considérées comme sévères pour 3% des patients.

Des fièvres ont été rapportées chez 87% des patients, de sévéritéfaible/mo­dérée dans 84% des cas et grave dans 3% des cas.

47% des patients ont présenté des frissons d’intensité faible àmodérée (46%) et sévère (1%).

Troubles hépatobiliaires :

15% des évènements indésirables graves relevaient d’une toxicitéhépatique. La MVO est reconnue comme une complication potentielle duconditionnement des greffes de CSH. Six des 103 patients (6%) ont présentéune maladie veino-occlusive. Une MVO est survenue chez 8,2% (5/61) des patientsayant reçu une allogreffe (fatale pour 2 patients) et chez 2,5% (1/42) despatients ayant reçu une autogreffe. Des augmentations de la bilirubine (n=3) etdes ASAT (n=1) ont aussi été observées. Parmi les quatre patients ayantprésenté des signes graves d’hépatotoxicité au niveau sérique, deux ontdéveloppé une MVO.

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux :

Dans les essais cliniques avec le busulfan, un patient est décédé suite àun syndrome de détresse respiratoire aiguë ayant entraîné une insuffisanceres­piratoire associée à une fibrose pulmonaire interstitielle.

Population pédiatrique

Les informations sur les effets secondaires sont issues de l'essai cliniqueréalisé en pédiatrie (n=55). Les toxicités sévères concernant lesfonctions hépatique et respiratoire, ont été considérées comme desconséquences attendues du conditionnement et de la greffe de CSH.

Troubles du système immunitaire :

Les données sur l’incidence de la réaction du greffon contre l’hôte(a-GVHD) sont issues de l’étude chez les patients allogéniques (n = 28). Untotal de 14 patients (50%) a présenté une réaction aiguë (a- GVHD).L’incidence de la réaction aiguë du greffon contre l’hôte de grade I-IIétait de 46,4% (13/28) tandis que l’incidence des grades III-IV était de3,6% (1/28). Seules les réactions chroniques du greffon contre l’hôte ayantentraîné le décès du patient ont été rapportées : un patient estdécédé 13 mois après la greffe.

Infections et infestations :

89% des patients (49/55) ont présenté des infections (neutropénie fébriledocumentée ou non). Des fièvres faibles ou modérées ont été rapportéeschez 76% des patients.

Troubles hépatobiliaires :

Une augmentation des transaminases de Grade 3 a été rapportée chez 24%des patients.

Une maladie veino-occlusive (MVO) est survenue chez 7% (2/28) des patientsayant reçu une allogreffe et chez 15% (4/27) des patients ayant reçu uneautogreffe. Les MVO observées n’ont jamais été ni sévères ni mortelles etont été réversibles dans tous les cas.

Busulfan en association avec la fludarabine (FB)

Adultes

Le profil de tolérance de l’association busulfan – fludarabine (FB)provient de l’analyse des effets indésirables rapportés dans les essaiscliniques publiés sur des patients traités en conditionnement à intensitéréduite. Dans ces essais, un total de 1574 patients a reçu FB commetraitement de conditionnement à intensité réduite (RIC) préalable à lagreffe de cellules souches hématopoïetiques.

La myélosuppression et l’immunosuppression étant les effetsthérape­utiques souhaités du conditionnement, ils sont considérés comme deseffets attendus.

Infections et infestations :

La survenue d'épisodes infectieux ou la réactivation d’agents infectieuxoppor­tunistes est principalement liée à la modification du statut immunitairedu patient suite au conditionnement.

Les effets indésirables infectieux les plus fréquemment observés ont été: réactivation du Cytomégalovirus (CMV) [30,7% – 80,0%], réactivation duvirus d’Epstein-Barr (EBV) [2,3% – 61%], infections bactériennes[32,0% – 38,9%] et infections virales [1,3% – 17,2%].

Affections gastrointestinales :

Des nausées et vomissements ont été observés à une fréquence maximalede 59,1% et des stomatites à une fréquence maximale de 11%.

Affections des reins et des voies urinaires :

Les schémas de conditionnement contenant de la fludarabine semblentassociés à une incidence élevée d'infections opportunistes post-greffe enraison de l'effet immunosuppresseur de la fludarabine. Les cystiteshémorra­giques tardives survenant deux semaines après la greffe sontvraisembla­blement liées à une infection ou une réactivation virale. Descystites hémorragiques, dont celles provoquées par une infection virale, ontété signalées avec une incidence de 16% et 18,1%.

Affections hépatobiliaires :

Des cas de maladie veino-occlusive (MVO) hépatique ont été signalés àune fréquence située entre 3,9% et 15,4%.

La mortalité liée à la greffe / mortalité non liée à une rechute(TRM/NRM) observée jusqu'au jour +100 post-greffe a également été étudiéeà partir des données des essais publiés. Elle a été définie comme lesdécès pouvant être dus à des effets secondaires à la greffe de CSH et nonliés à la rechute / progression de pathologies malignes hématologiquessous-jacentes.

Les causes les plus fréquentes de TRM/NRM sont les infections /septicémies, GVHD, troubles pulmonaires et défaillance d’organe.

Tableau résumé des effets secondaires

Les fréquences sont définies comme suit: très fréquent (≥ 1/10),fréquent (≥ 1/100, < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1,000, < 1/100),fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des donnéesdisponi­bles). Les effets indésirables provenant de l’expériencepost-commercialisation ont été implémentés dans les tableaux qui suiventavec l’incidence « indéterminée ».

Busulfan en association avec cyclophosphamide ou melphalan

Les effets indésirables observés chez l’adulte et dans la populationpédi­atrique, en dehors des cas isolés, sont repris ci-dessous : ils sontclassés par classe d’organe et par ordre de fréquence. Dans chaque groupe defréquence, les effets secondaires sont présentés par ordre décroissant desévérité.

* La maladie veino-occlusive hépatique est plus fréquente dans lapopulation pédiatrique

** observé en post AMM avec du busulfan en IV

observé en post AMM avec du busulfan par voie orale

Busulfan en association avec la fludarabine (FB)

L’incidence de chaque effet indésirable présenté dans le tableauci-dessous a été définie comme étant la plus haute fréquence observée dansles essais cliniques publiés pour le conditionnement RIC et dans lesquels lapopulation traitée par FB était clairement identifiée, quel que soit leschéma d’administration du busulfan et les critères d’évaluation. Leseffets indésirables décrits en dehors des cas isolés sont listés ci-dessous,par organe et par ordre de fréquence.

observé en post-AMM

dont les cystites hémorragiques induites par infection virale

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Le principal effet toxique est une myélosuppression à l'origine d'unepancytopénie mais le système nerveux central, le foie, les poumons et letractus gastro-intestinal peuvent aussi être atteints.

Il n’y a aucun antidote connu du busulfan autre que la greffe de CSH. Enl’absence de greffe de cellules souches hématopoïétiques, la doserecommandée de BUSULFAN TILLOMED constitue un surdosage en busulfan. Lesparamètres hématologiques doivent être rigoureusement contrôlés et desmesures de prise en charge doivent être mises en place.

Il a été rapporté dans deux cas que le busulfan était dialysable. De cefait, en cas de surdosage, la dialyse doit être envisagée. Le busulfan étantmétabolisé par conjugaison avec le glutathion, l’administration deglutathion pourrait être envisagée.

L’augmentation de l’exposition au DMA, en cas de surdosage en busulfan,doit être considérée. Chez l’Homme, les principaux effets toxiques du DMAsont l’hépatotoxicité et les effets sur le système nerveux central (SNC).Les modifications du SNC précèdent tous les effets indésirables les plusgraves. On ne connaît pas d’antidote spécifique au surdosage en DMA et saprise en charge s’accompagne de mesures générales.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe Pharmacothéra­peutique : Alkyl sulfonates, Code ATC : L01AB01

Le busulfan est un agent cytotoxique puissant et un agent alkylantbifon­ctionnel. En milieu aqueux, la libération des groupes méthanesulfona­teproduit des ions carbonium qui peuvent alkyler l'ADN, mécanisme biologiqueimportant présumé de l’effet cytotoxique.

Busulfan en association avec cyclophosphamide

Adultes

Les données de tolérance et d’efficacité du busulfan en association avecle cyclophosphamide selon le protocole BuCy2, administrés avant autogreffeet/ou allogreffe conventionnelle de CSH sont issues de deux études cliniques(OMC-BUS 4 et OMC-BUS 3).

Deux études ouvertes prospectives de phase II, non randomisées, noncontrôlées ont été réalisées chez des patients présentant deshémopathies, la majorité d’entre eux ayant une maladie à un stadeavancé.

Les hémopathies incluaient des leucémies aiguës au-delà de la premièrerémission, après une ou plusieurs rechutes, en première rémission (risqueélevé), ou après échec d’induction ; des leucémies myéloïdes en phasechronique ou à des stades avancés, des maladies de Hodgkin ou des lymphomesnon-Hodgkiniens réfractaires primaires, ou en rechute chimiorésistante et dessyndromes myélodysplasiques.

Les patients ont reçu des doses de 0,8 mg/kg de busulfan toutes les6 heures, soit un total de 16 administrations suivies par 60 mg/kg decyclophosphamide une fois par jour pendant 2 jours (BuCy2).

Les critères primaires d’efficacité dans ces études étaient lamyéloablation, la greffe, la rechute et la survie.

Dans les deux études, tous les patients ont reçu toutes les doses debusulfan (16/16). Aucun patient n’a interrompu le traitement en raisond’effets indésirables liés au busulfan.

Tous les patients ont présenté une myélosuppression profonde. Le tempsnécessaire pour atteindre le Nombre Absolu de Neutrophiles (NAN) supérieur à0,5×109/l a été de 13 jours (variant entre 9 et 29 jours) dans le cas desallogreffes (OMC-BUS 4) et de 10 jours (variant entre 8 et 19 jours) dans lecas des autogreffes (OMC-BUS 3). Une prise de greffe a été observée chez tousles patients évaluables. Aucun rejet primaire ou secondaire n’a étéconstaté chez les patients. Chez les patients ayant reçu une allogreffe, lestaux de mortalité totale et de mortalité non liée à la maladie après plusde 100 jours post greffe étaient respectivement de 13% (8/61) et 10% (6/61).Durant la même période, il n’y a pas eu de cas de décès chez les patientsautogref­fés.

Population pédiatrique

Les données de tolérance et d’efficacité du busulfan en association avecle cyclophosphamide selon le protocole BuCy4 ou en association avec le melphalanselon le protocole BuMel, administrés avant autogreffe et/ou allogreffecon­ventionnelle de CSH sont issues de l’étude F60002 IN101 G0.

Les patients ont reçu les doses mentionnées à la rubrique 4.2.

Tous les patients ont présenté une myélosuppression profonde. Le tempsnécessaire pour atteindre le Nombre Absolu de Neutrophiles (NAN) supérieur à0,5×109/l a été de 21 jours (variant entre 12 et 47 jours) dans le cas desallogreffes et de 11 jours (variant entre 10 et 15 jours) dans le cas desautogreffes. Une prise de greffe a observée chez tous les enfants. Aucun rejetprimaire ou secondaire n’a été constaté chez les patients. 93% des patientsallogreffés ont présenté un chimérisme complet. Il n’y a pas eu de décèslié au traitement durant les 100 jours après la greffe et jusqu’à un anaprès la greffe.

Busulfan en association avec fludarabine (FB)

Adultes

L’efficacité et la tolérance de Busulfan en association avec lafludarabine (FB) avant une greffe de CSH est issue de la revue de lalittérature de 7 études publiées dans lesquelles 731 patients avec destumeurs malignes lymphoïdes et myéloïdes ont reçu du busulfan intraveineuxad­ministré une fois par jour au lieu de quatre fois par jour.

Les patients ont reçu un traitement de conditionnement sur la base del'administration de fludarabine immédiatement suivie d’une seule dosequotidienne de 3,2 mg/kg de busulfan sur 2 ou 3 jours consécutifs. La dosetotale de busulfan par patient était comprise entre 6,4 mg/kg et9,6 mg/kg.

L’association FB a permis une myéloablation suffisante et modulée par lenombre de jours d’administration du busulfan. Dans la majorité des études,une prise de greffe rapide et complète a été décrite chez 80–100 % despatients. La majorité des publications a rapporté un chimérisme donneurcomplet au jour 30 pour 90–100 % des patients. Les résultats à long termeont confirmé l'efficacité sans effets inattendus.

Les données issues d’une étude de phase 2 multicentrique prospectiveré­cemment terminée sont maintenant disponibles ; 80 patients âgés de 18 à65 ans, avec un diagnostic d’hémopathie maligne, ont reçu une allogreffe deCSH après un conditionnement FB à intensité réduite (3 jours de busulfan).Dans cette étude, la prise de greffe a eu lieu chez tous les patients sauf un,à une médiane de 15 [10–23] jours post-greffe.

A J28 post-greffe, l’incidence cumulée de récupération des neutrophilesétait de 98,8% [Intervalle de Confiance (IC) à 95% : 85,7–99,9%]. Pour lesplaquettes, la prise de greffe est survenue en médiane à 9 [1–16] jourspost-greffe.

Le taux de survie à 2 ans était de 61,9% [IC à 95% : 51,1–72,7%].A 2 ans, l’incidence cumulative de la mortalité non liée à la rechute(NRM) était de 11,3% [IC à 95% : 5,5– 19,3%], et celle de la rechute ouprogression depuis l’allogreffe était de 43,8% [IC à 95% : 31,1–55,7%], Lasurvie sans maladie à 2 ans selon la méthode de Kaplan-Meier était de 49,9%[IC à 95% : 32,6–72,7%].

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

La pharmacocinétique du busulfan a été étudiée. Les informationsspé­cifiques relatives à la biotransformation et à l’élimination sontbasées sur les données du busulfan oral.

Pharmacocinétique chez l’adulte

La pharmacocinétique de busulfan intraveineux a été étudiée chez124 patients évaluables après l’administration sur quatre jours de16 doses en perfusion de 2 heures.

Après perfusion intraveineuse de busulfan, la biodisponibilité estimmédiate et complète. Les expositions plasmatiques sont comparables chez lespatients adultes ayant reçu du busulfan oral et du busulfan intraveineuxres­pectivement aux doses de 1 mg/kg et 0,8 mg/kg. Une analyse depharmacocinétique de population effectuée sur 102 patients indique une faiblevariabilité inter-patient (CV = 21%) et intra-patient (CV = 12%) del’exposition.

Le volume de distribution de la phase terminale (V Z) varie entre 0,62 et0,85 l/kg.

Les concentrations de busulfan dans le liquide céphalorachidien sontcomparables à celles observées dans le plasma bien que ces concentration­ssoient probablement insuffisantes pour avoir une activité anti-tumorale.

La liaison réversible aux protéines plasmatiques est de l’ordre de 7%. Laliaison irréversible, principalement à l’albumine, est de 32%.

Le busulfan est métabolisé principalement par conjugaison au glutathion(spon­tanément et par la glutathion-S-transférase). Le glutathion conjugué estensuite métabolisé dans le foie par oxydation. Aucun des métabolites nesemble contribuer significativement à l’efficacité et à la toxicité.

La clairance totale varie de 2,25 à 2,74 ml/minute/kg. La demi-vied’élimination varie de 2,8 à 3,9 heures. Approximativement 30% de la doseadministrée est excrétée dans les urines pendant 48 h dont environ 1% sousforme inchangée. Des quantités négligeables sont retrouvées dans les fèces.La liaison irréversible aux protéines peut expliquer un bilan d'éliminationin­complet. La contribution de métabolites lents n’est pas exclue.

Il a été démontré que l’exposition au busulfan augmentait de façonproporti­onnelle à la dose après administration intraveineuse de busulfanjusqu’à 1 mg/kg.

Comparée à l’administration en 4 fois par jour, l’administration enune seule perfusion quotidienne est caractérisée par une concentration­maximale plus élevée, une absence d‘accumulation de produit, avec entrechaque dose une période sans concentration circulante de busulfan. L’analysede la littérature a permis d’établir des comparaisons de séries PK dans unemême étude ou entre différentes études, et a montré que les paramètres PKsont indépendants de la dose et du schéma d’administration. Il semble quel’administration intraveineuse de la dose recommandée de busulfan, que cesoit en une seule dose (3.2 mg/kg) ou en 4 doses (0.8 mg/kg), fournisse uneexposition plasmatique équivalente avec des variabilités inter- etintra-patient similaires. Par conséquent, l’aire sous la courbe du busulfanintra­veineux est inchangée et les deux schémas d’administration permettentun ciblage équivalent de la fenêtre thérapeutique.

La littérature sur le busulfan suggère une fenêtre thérapeutique pourl’exposition plasmatique (AUC) située entre 900 et 1500 µmol/L.minute paradministration (équivalent à une exposition quotidienne entre 3600 et6000 µmol/L.minute) pour l’exposition plasmatique (AUC).

Pendant les études cliniques avec du busulfan en intraveineux à la dose de0,8 mg/kg quatre fois par jour, 90% des patients avaient une exposition(AUC)< 1500 µmol/L minute et au moins 80% des AUC étaient dans la fenêtrethérape­utique recherchée (900–1500 µmol/L minute). Une administratio­nintraveineuse de busulfan à 3.2 mg/kg permet d’atteindre l’expositionqu­otidienne de 3600 à 6000 µmol/L.minute chez une proportion similaire depatients.

Populations spéciales

Insuffisance rénale et hépatique

Les effets de l’insuffisance rénale sur la pharmacocinétique du busulfanintra­veineux n’ont pas été évalués.

Les effets de l’insuffisance hépatique sur la pharmacocinétique dubusulfan intraveineux n’ont pas été évalués.Cependant, il n’est pasexclu que le risque de toxicité hépatique puisse être accru dans cettepopulation.

Les données disponibles de busulfan en intraveineux chez les patients deplus de 60 ans ne montrent pas d’effet lié à l’âge sur la clairance.

Population pédiatrique

Il a été établi que la clairance varie de manière continue de 2,49 à3,92 ml­/minute/kg chez l’enfant de moins de 6 mois jusqu’à 17 ans. Lademi-vie d’élimination varie de 2,26 à 2,52 h.

Les variabilités inter et intra-patient de l’exposition plasmatique sontrespectivement inférieures à 20% et à 10%.

Une analyse pharmacocinétique de population a été réalisée dans unecohorte de 205 patients dont les poids (3,5 à 62,5 kg), lescaractéristiques biologiques et les pathologies (malignes et non malignes) sontreprésentatifs de l’hétérogénéité des enfants subissant unetransplantation de cellules souches hématopoïétiques. Cette étude adémontré que le poids est la covariable principale et prédominante surl’âge ou la surface corporelle pour expliquer la variabilitéphar­macocinétique du busulfan.

La posologie recommandée chez l'enfant, détaillée à la rubrique 4.2., apermis d’atteindre la cible thérapeutique (900–1500µmol/L.minute) chez70 à 90 % des patients ≥ 9 kg. Cependant, chez les enfants <9 kg, uneplus forte variabilité pharmacocinétique a été observée conduisant à unpourcentage plus faible de patients (60%) atteignant la fenêtre thérapeutique(900–1500µmol/L.minute). Pour les 40% d’enfants < 9 kg en dehors de lacible, les AUC sont uniformément distribuées en dessous et au- dessus deslimites ciblées (20 % < 900 et 20% > 1500µmol/L.minute) après unedose de 1 mg/kg. A cet égard, pour les enfants <9 kg, un suivi desconcentrations plasmatiques (suivi thérapeutique de la molécule) de busulfanpour ajuster les doses peut améliorer la performance de ciblage, en particulierchez les très jeunes enfants et les nouveaux nés.

La prise de greffe a été obtenue avec succès chez tous les patients inclusdans l'étude de phase II ; ceci illustre le bon contrôle des AUCs dans lafenêtre ciblée. La survenue de MVO n'a pas été corrélée à unesurexposition plasmatique. Une relation PK/PD a été observée entre lasévérité des stomatites et l'augmentation des AUCs chez les patientsautogref­fés. Une analyse combinée des patients auto et allogreffés a montréune relation PK/PD entre l'augmentation de la bilirubine totale plasmatique etcelle des AUCs.

5.3. Données de sécurité préclinique

Le busulfan est mutagène et clastogène. Le busulfan s’est révélé êtremutagène sur Salmonella typhimurium, Drosophila melanogaster et barley. Lebusulfan induit des aberrations chromosomiques in vitro (cellules de rongeurs ethumaines) et in vivo (rongeurs et humains). Des aberrations chromosomiques­variées ont été observées sur des cellules de patients recevant dubusulfan oral.

Le busulfan appartient à une classe de produits potentiellemen­tcarcinogènes compte tenu de leur mécanisme d’action. En raison des donnéesobtenues chez l’Homme, le busulfan a été classé parmi les substancescar­cinogènes humaines par l’IARC. L’OMS reconnaît une relation decausalité entre l’exposition au busulfan et la survenue de cancers. Lesdonnées disponibles chez l’animal confirment le potentiel carcinogène dubusulfan. L’administration intraveineuse de busulfan chez la souris accroîtsignifi­cativement l’incidence de tumeurs du thymus et des ovaires.

Le busulfan est tératogène chez le rat, la souris et le lapin. Lesmalformations et les anomalies observées incluent des modificationssig­nificatives sur le système musculaire et le squelette, sur la prise de poidset de taille. Chez les rates gestantes, le busulfan induit une stérilité chezla progéniture mâle et femelle causée par l’absence de cellules germinalesdans les testicules et les ovaires. Il a été montré que le busulfan provoqueune stérilité chez les rongeurs. Le busulfan déplète les oocytes de la rateet induit une stérilité chez le rat mâle et le hamster.

Des doses répétées de DMA entraînent des signes de toxicité hépatiqueavec en premier lieu des augmentations des enzymes sériques suivies demodifications histopathologiques des hépatocytes. Des doses plus élevéespeuvent être à l’origine de nécroses hépatiques et des altérations dufoie peuvent être observées suite à des expositions fortes et uniques.

Le DMA est tératogène chez le rat. Des doses de 400 mg/kg/jour de DMAadministrées pendant l’organogenèse ont causé des anomalies significativesdu développement. Les malformations incluaient des anomalies graves du cœuret/ou des anomalies majeures des vaisseaux : persistance anormale du canalartériel, absence du canal artériel de Botal, rétrécissement du tronc et desartères pulmonaires, anomalies intraventriculaires cardiaques. D’autresanomalies fréquentes incluent : une fente palatine, un épanchement dans toutesles cavités et des anomalies des vertèbres et des côtes. Le DMA diminue lafertilité chez le rongeur mâle et femelle. Une dose S.C. unique de 2,2 g/kgadministrée au jour 4 de la gestation provoque l’interruption de lagrossesse chez 100% des hamsters traités. Chez le rat, une dose journalière deDMA de 450 mg/kg administrée pendant neuf jours a provoqué unespermatogenèse inactive.

Aucune donnée préclinique pertinente n'est à ajouter à ce qui est déjàdécrit dans les autres rubriques du Résumé des caractéristiques duproduit.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

N,N-Diméthylacétamide

Macrogol 400

Acide citrique anhydre.

6.2. Incompati­bilités

En l’absence d’études de compatibilité, ce médicament ne doit pasêtre mélangé avec d’autres médicaments à l’exception de ceuxmentionnés dans la rubrique 6.6.

Les seringues en polycarbonate ne doivent pas être utilisées avec BUSULFANTILLOMED.

6.3. Durée de conservation

Flacons : 18 mois

La stabilité physico-chimique après dilution été démontréependant :

8 heures (temps de perfusion inclus) après dilution dans une solution deglucose 5 % ou de chlorure de sodium 9 mg/ml (0,9 %) pour injection, stockéeà 20 °C ± 5 °C

6 heures après dilution dans une solution de chlorure de sodium 9 mg/ml(0,9 %) pour injection stockée à 2 °C-8 °C suivies de 3 heures destockage à 20° C ± 5 °C (temps de perfusion inclus)

Toutefois d’un point de vue microbiologique, si la méthode de dilutionn’exclut pas le risque de contamination microbienne le produit doit êtreutilisé immédiatement. En cas d’utilisation non immédiate, les durées etconditions de conservation relèvent de la responsabilité del’utilisateur.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver au réfrigérateur (2°C-8°C).

Ne pas congeler la solution diluée.

Pour les conditions de conservation du médicament après dilution, voir larubrique 6.3.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

10 ml de concentré d’une solution pour perfusion dans des flacons enverre transparent (type I) avec un bouchon en caoutchouc chlorobutyle recouvertd’une capsule d’aluminium amovible avec un bouton en polypropylène decouleur violette. Les flacons peuvent être filmés ou non avec une enveloppeplastique protectrice. Un socle rigide plastique peut être présent ou non surla partie inférieure du flacon. Le film et le socle n'entrent pas en contactavec le médicament et apporte une protection supplémentaire pendant letransport et améliore la sécurité pour le personnel médical etpharmaceutique.

Le busulfan est disponible en boîte d’1 flacon ou en conditionnemen­tmultiple de 8 flacons.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Préparation de BUSULFAN TILLOMED

Les procédures habituelles pour la manipulation et la destruction desmédicaments anticancéreux doivent être observées.

Les procédures de transfert nécessitent un strict respect des conditionsd'a­sepsie, de préférence sous une hotte de sécurité à flux laminairevertical.

Comme pour les autres cytotoxiques, la manipulation et la préparation de lasolution de busulfan exigent des précautions.

– Le port de gants et d’un équipement de protection est recommandé.

– Si BUSULFAN TILLOMED ou la solution diluée de BUSULFAN TILLOMED entre encontact avec la peau ou les muqueuses, lavez celle(s)-ci immédiatement avec degrandes quantités d’eau.

Calcul de la quantité de BUSULFAN TILLOMED à diluer et du soluté pourperfusion

BUSULFAN TILLOMED doit être dilué avant utilisation soit avec une solutionpour perfusion de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9%) soit avec une solutionpour perfusion de glucose à 5%.

La quantité de soluté pour perfusion doit correspondre à 10 fois levolume de solution BUSULFAN TILLOMED assurant une concentration finale enbusulfan d’approximativement 0,5 mg/ml. Par exemple :

La quantité de BUSULFAN TILLOMED et de soluté pour perfusion à administrerdoit être calculée comme suit :

Pour un patient de Y kg de poids corporel :

Quantité de BUSULFAN TILLOMED :

Y (kg) x D (mg/kg) = ml de BUSULFAN TILLOMED à diluer

6 (mg/ml)

Y : poids corporel du patient en kg

D : dose de busulfan (voir rubrique 4.2)

Quantité de soluté pour perfusion :

(A ml de BUSULFAN TILLOMED) x (10) = B ml de soluté pour perfusion

Pour préparer la solution finale pour perfusion, ajouter (A) ml de BUSULFANTILLOMED à (B) ml de soluté pour perfusion (solution pour perfusion dechlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9%) ou solution pour perfusion de glucoseà 5%).

Préparation de la solution à perfuser

BUSULFAN TILLOMED doit être préparé par un professionnel de santé dansdes conditions stériles de transfert. A l’aide d’une seringue qui n’estpas en polycarbonate et munie d’une aiguille :

– la quantité de BUSULFAN TILLOMED doit être prélevée du flacon.

– le contenu de la seringue doit être injecté dans une poche pour usageintraveineux (ou une seringue) qui contient déjà la quantité calculée dusoluté pour perfusion choisi. BUSULFAN TILLOMED doit toujours être ajouté ausoluté pour perfusion et non le soluté pour perfusion à BUSULFAN TILLOMED.BUSULFAN TILLOMED ne doit pas être mis dans une poche pour usage intraveineuxqui ne contient ni solution pour perfusion de chlorure de sodium à 9 mg/ml(0,9%) ni solution pour perfusion de glucose à 5%.

– La solution diluée doit être mélangée minutieusement en retournantplusieurs fois la poche ou la seringue.

Après dilution, 1 ml de solution pour perfusion contient 0,5 mg debusulfan.

La solution diluée de BUSULFAN TILLOMED est limpide et incolore.

Instructions pour l’utilisation

Avant et à la suite de chaque perfusion, rincez le cathéter avec environ5 ml de solution pour perfusion de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9%) ou desolution pour perfusion de glucose à 5%.

Le médicament résiduel de la tubulure ne doit pas être injecté rapidementvia la tubulure d’administration car la perfusion rapide de busulfan n'a pasété testée, et n'est donc pas recommandée.

La dose totale prescrite de BUSULFAN TILLOMED doit être entièrementad­ministrée en deux ou trois heures selon l’association utilisée pour leconditionnement.

Des petits volumes peuvent être injectés en 2 heures à l’aide d’uneseringue électrique. Dans ce cas, il est recommandé d’utiliser une tubulureavec un petit volume mort (ex : 0,3–0,6 ml). La perfusion doit être amorcéeavec la solution reconstituée puis rincée avec une solution pour perfusion dechlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9%) ou une solution pour perfusion de glucoseà 5% ; avant de commencer la perfusion de BUSULFAN TILLOMED.

BUSULFAN TILLOMED ne doit pas être perfusé simultanément avec une autresolution intraveineuse.

Les seringues en polycarbonate ne doivent pas être utilisées avec BUSULFANTILLOMED.

Pour usage unique seulement. Les solutions seront utilisées seulement sielles sont limpides et sans particules.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

TILLOMED FRANCE SAS

34 RUE JEAN MERMOZ

78600 MAISONS LAFFITTE

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 550 522 3 4 : Flacon (verre). Boîte de 1

· 34009 550 522 4 1 : Flacon (verre). Conditionnement multiple de 8

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

Médicament réservé à l’usage hospitalier.

Médicament nécessitant une surveillance particulière pendant letraitement.

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