Ca-DTPA 250 mg/mL, solution injectable - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

Ca-DTPA 250 mg/mL, solution injectable

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Pentétate de calciumtrisodi­que..........­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.....250 mg

Pour 1 mL

1 ampoule de 4 mL contient 1 g de pentétate de calcium trisodique.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Solution injectable.

Solution limpide, incolore à jaune.

pH : 7,3 à 7,7

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Ca-DTPA 250 mg/mL, solution injectable est utilisé localement dans letraitement des plaies contaminées et en nébulisation dans le traitement descontaminations pulmonaires par les radionucléides des éléments suivants : leplutonium, l’américium, le curium, le fer et le cobalt, pour favoriser leurélimination. Ce médicament est également utilisé par voie intraveineuse dansun but thérapeutique en cas d’autres voies de pénétration oud’incorporation, ou dans un but de recueil pour diagnostic en cas de suspicionde contamination interne.

4.2. Posologie et mode d'administration

Le traitement agit par chélation et est d’autant plus efficace qu’il estadministré précocement. Le traitement doit être débuté dès que possibleaprès toute contamination, même si elle n’est que suspectée. Cependant,même si le traitement ne peut être initié dès la contamination, il doitêtre effectué dès que possible ; les résultats des examens deradiotoxicologie urinaire guident ensuite la poursuite du traitement.

· Voie intraveineuse

o la posologie recommandée chez l’adulte et chez l’adolescent est de0,5 g par jour, (soit ½ ampoule), sans dépasser 1 g par jour.

o chez les enfants de moins de 12 ans, la posologie est déterminée enfonction de la masse corporelle (14 mg/Kg) sans dépasser 0,5 g par jour.

o en cas de nécessité de traitement prolongé, le schéma suivant peutêtre proposé :

§ 1 injection par jour pendant 3 à 5 jours

§ 2 à 3 injections par semaine pendant 3 semaines

§ 1 injection par semaine pendant 3 mois

§ à poursuivre au-delà de 3 mois, en fonction des résultats de la mesurede l’excrétion urinaire. La posologie peut alors être réduite à 0,25 gpar jour.

· Voie cutanée :

En traitement local, cette voie peut être utilisée en complément de lavoie IV :

o une à plusieurs ampoules versées directement sur la peau saine, enassociant les autres méthodes de décontamination

o une à plusieurs ampoules sur les plaies contaminées.

· Voie inhalée

En traitement des contaminations internes par inhalation dans les 24h suivantl’expo­sition, cette voie peut être utilisée en complément de lavoie IV:

o 1 g en prise unique en nébulisation (1 ampoule de 4 mL).

Population pédiatrique

La sécurité et l’efficacité de la voie injectable et de la voie inhaléepar administration par nébulisation n’ont pas été établies dans lapopulation pédiatrique.

La voie injectable est uniquement pour administration intraveineuse. LeCa-DTPA 250 mg/mL, solution injectable doit être administré en injectionintra­veineuse lente ou par perfusion d’un quart d’heure environ, en diluantle traitement dans 100 à 200 mL de solution saline ou de glucose à50 g/L.

La voie inhalée est uniquement pour administration par nébulisation.

4.3. Contre-indications

Réaction allergique lors d’une précédente administration.

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Le Ca-DTPA 250 mg/mL, solution injectable est un agent chélateur qui peutentraîner la déplétion de métaux endogènes présents dans l’organisme àl’état de traces tels que zinc, manganèse, magnésium, fer ou cobalt. Cettedéplétion augmente avec la quantité de chélateur administré, avec lafréquence des administrations et avec la durée du traitement. Une seule doseinitiale journalière est recommandée. Si le traitement par Ca-DTPA 250 mg/mL,solution injectable, est poursuivi, on associera éventuellement un apport dezinc, de façon concomitante et appropriée.

Patients atteints d’hémochromatose sévère :

Le traitement prolongé par Ca-DTPA doit être évité chez les patientsatteints d’hémochromatose sévère. La posologie maximale ne doit en aucuncas dépasser 1 g/jour de Ca-DTPA.

Patients asthmatiques

L’inhalation de Ca-DTPA peut potentiellement déclencher des crisesd’asthme ou une allergie cutanée chez les sujets prédisposés, et doit êtreutilisée avec précaution dans cette population.

Chez les individus ayant subi une exposition interne par le plutonium,l’a­méricium ou le curium, le Ca-DTPA augmente l’excrétion de laradioactivité dans les urines. Ces radionucléides sont connus pour êtreexcrétés dans les urines, et les selles et passent dans le lait.

En cas de contamination majeure par les radionucléides, des précautionscon­cernant les excrétas des patients doivent être mises en œuvre, après avisd’une personne compétente en radioprotection.

Durant le traitement, il convient :

· d’évaluer le niveau de contamination par des mesures pratiquées surles urines, et éventuellement, les selles, le sang, et paranthropora­diamétrie.

· de surveiller les concentrations sériques et urinaires des électrolytes.Si l’individu reçoit un traitement prolongé par le Ca-DTPA 250 mg/mL,solution injectable, ces dosages doivent permettre de prévoir une éventuellesup­plémentation minérale.

· d’enregistrer tout effet indésirable provenant de Ca-DTPA 250 mg/mL,solution injectable.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Aucune étude d’interaction n’a été réalisée.

En cas de contamination concomitante par des radionucléides de l’iode oudu césium, le traitement par voie orale par iodure de potassium ou sel deferrocyanure peut être également mis en route.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Les données nécessaires à l’évaluation du risque de la prise du Ca-DTPA250 mg/mL, solution injectable, sur le développement fœtal ne sont pasdisponibles. C’est pourquoi, le traitement n’est pas recommandé durant lagrossesse hormis dans les cas de contamination importante et avérée, y comprispar inhalation. Dans ces cas, la toxicité pour la mère et le fœtus induitepar le Ca-DTPA doit être considérée en comparaison à la toxicité induitepar la radiation.

Les études pour évaluer l’excrétion du Ca-DTPA dans le lait n’ont pasété conduites. Mais les radionucléides sont généralement connus pour êtreexcrétés dans le lait maternel.

Il convient donc chez la femme allaitant d’interrompre l’allaitement dèsla suspicion de contamination, qu’elle ait ou non reçu le traitement.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Sans objet.

4.8. Effets indésirables

De rares effets indésirables non spécifiques ont été décrits dans lalittérature : céphalées, nausées, vomissements, diarrhées, fièvre,asthénie, prurit, crampes musculaires, réaction au site d’injection.

Ces symptômes diminueraient au cours du traitement.

Une réaction allergique (angioedème, urticaire) peut également avoir lieuqui contre indique la poursuite du traitement. Des cas d’intolérance­pulmonaire (toux, gêne respiratoire) ont été décrits chez des individusayant reçu du Ca-DTPA par voie inhalée, dont certains concernaient des sujetsasthmatiques. En ce qui concerne les paramètres urinaires et sanguins, deshématuries microscopiques asymptomatiques ont été observées chez certainssujets traités par Ca-DTPA. Si un rôle du traitement n’est pas exclu dansces observations, elles peuvent également être la conséquence d’un effettoxique des radionucléides sur le rein. Le lien de causalité avec letraitement est donc difficile à établir. Ces hématuries microscopiques nesont pas associées à des altérations de la fonction rénale à long-terme,comme le montrent les valeurs normales de créatininémie et d’azotémiemesurées chez les sujets exposés au Ca-DTPA.

Les effets indésirables sont listés ci-dessous par classe d'organe et parfréquence (nombre de patients attendus pour cette réaction) selon lescatégories suivantes :

Convention en matière de fréquence : (1/10), fréquent (1/100, <1/10),peu fréquent (1/1000, <1/100), rare (1/10 000, <1/1000), très rare(<1/10 000) et fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la basedes données disponibles).

Affections du système immunitaire

Rare: prurit

Fréquence indéterminée: angioedème, urticaire

Affections du système nerveux

Rare: céphalées

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Fréquence indéterminée: toux, gêne respiratoire (uniquement en casd'administration par voie inhalée)

Affections gastro-intestinales

Rare: nausées, vomissements, diarrhées

Affections musculo-squelettiques et systémiques

Rare: crampes musculaires

Affections du rein et des voies urinaires

Fréquence indéterminée: hématuries microscopiques asymptomatiques

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Rare: asthénie, fièvre, réaction au site d'injection

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.ansm.sante­.fr“>www.ansm­.sante.fr.

4.9. Surdosage

Aucun cas de surdosage n’a été rapporté.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

Depuis plus de 40 ans, la forme injectable du Ca-DTPA est utilisée dans laprise en charge médicale d’une exposition interne (par inhalationacci­dentelle, par passage cutané ou plus rarement par ingestion) par lesradionucléides transuraniens sous forme soluble (transférable), principalementle plutonium, l’américium ou le curium. Les autres radionucléides­transuraniens ont une demi-vie beaucoup plus courte et sont plus rares(californium, einsteinium, fermium, mendélévium…). Ca-DTPA favorisel’excrétion urinaire des radionucléides du plutonium, américium et curium.Ce traitement n’est pas efficace à la suite d’une contamination parl’uranium ou le neptunium, pour des raisons en partie biocinétiques.

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : antidote, code ATC : V03AB.

Le Ca-DTPA forme des chélates stables avec les ions métalliques paréchange avec les ions calcium, formant ainsi des complexes plus stables.

Le Ca-DTPA a une forte affinité pour certains éléments transuraniens commele plutonium (valence IV), l’américium (valence III) et le curium(valence I­II).

Le Ca-DTPA est efficace pour des formes solubles de plutonium comme lenitrate ou le chlorure mais très peu efficace pour des formes insolubles commeles oxydes ou les complexes organiques type TBP (tributylphos­phate).

Le Ca-DTPA complexe également les métaux de transition, tels que le fer, lecobalt et le zinc.

Le Ca-DTPA est donc utilisé pour augmenter l’élimination spontanée deséléments transuraniens comme le plutonium (valence IV), l’américium(valence III) et le curium (valence III). Lors d’une intoxication par unradionucléide, les chélates ainsi formés sont éliminés par filtrationglo­mérulaire dans l’urine.

Dans son action de complexation, le Ca-DTPA se trouve, en milieu biologique,en compétition avec des complexants endogènes du plutonium tels que latransferrine et les acides organiques (carbonates, citrates). Le Ca-DTPAn’agit pas sur les agrégats que le plutonium (IV) forme par hydrolyse dansle sang.

Les connaissances acquises conduisent à employer, le plus tôt possibleaprès une contamination, un excès volontaire de Ca-DTPA pour en obtenir uneconcentration suffisante dans le sang, face aux enchaînements métaboliquesmul­tiples de cette phase.

Au cours de son séjour dans l’organisme, le Ca-DTPA n’est pasmétabolisé et est excrété tel quel (Durbin 1989).

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Propriétés pharmacocinétiques du plutonium

La disponibilité plasmatique du plutonium diminue assez rapidement selon unesomme d’exponentielles ; une partie importante correspond à la charge desorganes cibles (squelette, foie), avec des périodes biologiques de l’ordre de20 minutes et de 24 heures. C’est pourquoi la chélation est d’autant plusefficace qu’elle est commencée tôt après la contamination par leradionucléide, avant que celui-ci soit réparti dans les tissus cibles. Larépartition décrite initialement pour ces deux organes a été réviséerécemment (Leggett 2003) avec 60% pour le foie et 30 % pour le squelette.

Propriétés pharmacocinétiques du Ca-DTPA

· Le Ca-DTPA est très faiblement absorbé par voie orale.

· Après inhalation, une part non négligeable de DTPA est éliminée parvoie fécale (environ 30%), correspondant à la déglutition des remontéestrachéales de produit.

· Chez l’animal, l’absorption intestinale est d’environ 5%(FDA, 2004).

· Le Ca-DTPA se répartit rapidement dans les fluides extracellulaires. Ilne traverse pas les membranes cellulaires ; la chélation intervient doncprincipalement dans le sang.

De plus, la période biologique du Ca-DTPA est courte : 12 heures après sonadministration, il est presque entièrement excrété (Gusev I.A. et al.,2001 – REAC/TS, 2002), plus de 95% de la dose injectée est excrétée enmoins de 6h (Durbin et al., 1989). Une étude sur deux volontaires sains apermis de mettre en évidence qu’en 24 heures plus de 99% du Ca-DTPA injectéest excrété dans les urines et moins de 0,5% reste dans le plasma(Stather, 1983).

· Cette même étude s’est appliquée à déterminer la rétentioncorporelle du Ca-DTPA-(14C). La rétention plasmatique a été suivie jusqu’à7 heures après injection intraveineuse, elle est décrite par la somme de3 exponentielles dont les périodes biologiques sont : 1,4 minutes,14,3 mi­nutes et 95 minutes. Les fractions concernées correspondentres­pectivement à 60, 20 et 20 % environ de la quantité injectéeiniti­alement.

· Après inhalation, en moyenne 23% de la dose de Ca-DTPA délivrée parnébulisation est absorbée dans le sang. Pour une quantité de 1 g délivréepar nébuliseur, on peut donc estimer que le patient recevra environ 230 mg deCa-DTPA. Les vitesses d’absorption pulmonaire sont relativement lentes,comprises entre 74 min et 109 min chez le sujet non-fumeur. Cette vitessed’absorption pulmonaire est étroitement liée à l’intégrité de labarrière alvéolo-capillaire : chez le fumeur, chez qui cette barrière estaltérée, les demi-vies sont réduites à 24 min.

Modèle pharmacocinétique

· Le modèle compartimental du Ca-DTPA dans l’organisme a été décritdans le cadre du projet CONRAD (European COordinated Network on RAdiationDosi­metry), en intégrant un compartiment lymphatique au modèle initial(Breus­tedt, 2010).

Figure 1. Modèle compartimental du comportement du 14Ca-DTPA aprèsinjection IV selon CONRAD

· Sur les données humaines précédentes, la modélisation conduit aux tauxde transfert du plasma vers les liquides extracellulaires LEC et des LEC vers leplasma ; ils sont très courts avec des périodes biologiques respectives de2,5 et 6,3 minutes. La demi-vie de clairance plasmatique du Ca-DTPA est de19 minutes environ, similaire à celle de l’inuline (17 minutes) ce qui esten faveur d’une excrétion par filtration glomérulaire (figure 1).

· La clairance du Ca-DTPA à partir du plasma, dans les premières heuresest le reflet non seulement de l’excrétion urinaire mais aussi indicatived’un transfert important du plasma dans les liquides extracellulai­resrapidement après l’injection (CDER/FDA, 2004).

Propriétés pharmacocinétiques du complexe Pu-DTPA

· L’élimination urinaire du complexe Pu-DTPA apparaît se dérouler demanière biphasique : une phase rapide pour 25% de la quantité produite, avecune période biologique de 12 heures et une phase lente pour la quantitérestante avec une période de 7 jours (Jolly LJr, 1972).

La période biologique courte du Ca-DTPA et son action limitée au sang, nepermet donc pas de chélater le plutonium dès lors qu’il est fixé dans sesorganes de dépôt. Ceci justifie une administration thérapeutique la plusprécoce possible, avant la fixation du contaminant dans les organes de dépôtet par la suite la répétition éventuelle des injections pour piéger lafraction circulante du contaminant.

5.3. Données de sécurité préclinique

L’inhalation d’une solution de Ca-DTPA pendant 2 heures chez le ratn’entraine pas d’effet délétère à une dose d’exposition du poumonestimée à 24 mg/kg. Sous forme de poudre, l’inhalation d’une dose de18,2 mg/kg chez le rat est sans effet toxique.

L’administration chronique de Ca-DTPA par voie systémique chez le rongeur(2 injec­tions i.p. par semaine, 44 semaines) est bien tolérée, avecnotamment une absence de modification des concentrations tissulaires enoligo-éléments.

Chez le rat l’instillation intratrachéale d’une solution de Ca-DTPA(3 à 4 instillations tous les 2 jours aux doses de 170 à 390 mg/kg)entraine une inflammation des tissus pulmonaires croissante avec les doses,l’effet étant réversible dans les 2 à 4 semaines après l’arrêt destraitements.

Les études de génotoxicité in vitro et in vivo permettent de conclure enl’absence de potentiel génotoxique du Ca-DTPA. Aucune donnée n’estdisponible sur le potentiel carcinogène du Ca-DTPA.

Les études de fertilité chez le rat concluent à l’absence d’effetnéfaste à la dose de 50 mg/kg, 2 injections/se­maine/26 semaines.

Le Ca-DTPA est embryo-toxique chez le rat et le chien. Le mécanisme probableà l’origine de cet effet est la déplétion en oligo-éléments (Cu et Zn)chez le fœtus due à l’activité chélatrice du produit. La NOAEL est de180 mg/kg chez le rat, par injection s.c.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Acide chlorhydrique, eau pour préparations injectables.

6.2. Incompati­bilités

En l’absence d’études de compatibilité, ce médicament ne doit pasêtre mélangé avec d’autres médicaments.

6.3. Durée de conservation

4 ans

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 25°C.

Conserver les ampoules dans l’emballage extérieur.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

4 mL en ampoule (verre incolore de type I) ; boîte de 10.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

PHARMACIE CENTRALE DES ARMEES

TSA 30004 – 45404 FLEURY LES AUBRAIS CEDEX

FRANCE

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· CIP 34009 571 438 8 6 : 4 mL en ampoule (verre) ; boîte de 10.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

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