CABAZITAXEL EVER PHARMA 10 mg/ml, solution à diluer pour perfusion - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

CABAZITAXEL EVER PHARMA 10 mg/ml, solution à diluer pour perfusion

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Un ml de la solution à diluer pour perfusion contient du cabazitaxelmo­nohydraté ou anhydre, équivalent à 10 mg de cabazitaxel.

Chaque flacon de 4,5 ml de solution à diluer pour perfusion contient ducabazitaxel monohydraté ou anhydre, équivalent à 45 mg de cabazitaxel.

Chaque flacon de 5 ml de solution à diluer pour perfusion contient ducabazitaxel monohydraté ou anhydre, équivalent à 50 mg de cabazitaxel.

Chaque flacon de 6 ml de solution à diluer pour perfusion contient ducabazitaxel monohydraté ou anhydre, équivalent à 60 mg de cabazitaxel.

CABAZITAXEL EVER PHARMA 10 mg/ml, solution à diluer pour perfusion contientun surremplissage. Ce surremplissage permet d’assurer un volume extractible de4,5 ml, 5 ml ou 6 ml contenant 10 mg/ml de cabazitaxel.

Excipients à effet notoire :

Chaque ml de solution à diluer pour perfusion contient 197,5 mgd’éthanol.

Chaque flacon de 4,5 ml de solution à diluer contient 888,8 mgd’éthanol (19,75% p/v)

Chaque flacon de 5 ml de solution à diluer contient 987,5 mg d’éthanol(19,75% p­/v)

Chaque flacon de 6 ml de solution à diluer contient 1 185 mg d’éthanol(19,75% p­/v)

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Solution à diluer pour perfusion (solution à diluer stérile).

La solution à diluer est une solution limpide huileuselégère­ment jaune.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

CABAZITAXEL EVER PHARMA en association à la prednisone ou la prednisoloneest indiqué dans le traitement des patients adultes avec un cancer de laprostate métastatique résistant à la castration précédemment traités parun traitement à base de docétaxel (voir rubrique 5.1).

4.2. Posologie et mode d'administration

L'utilisation de CABAZITAXEL EVER PHARMA doit être réservée aux unitésspécialisées dans l'administration de cytotoxiques et doit être administrésous contrôle d'un médecin ayant l’expérience dans l'utilisation deschimiothérapies anticancéreuses. Les moyens et l'équipement pour letraitement de réactions sévères d'hypersensibilité comme l’hypotension etle bronchospasme doivent être disponibles (voir rubrique 4.4).

Prémédication

La prémédication recommandée doit être faite au moins 30 minutes avantchaque administration de CABAZITAXEL EVER PHARMA avec les médicaments injectéspar voie intraveineuse suivants afin de diminuer le risque et la sévérité del’hypersensi­bilité :

· antihistaminique (dexchlorphéni­ramine 5 mg ou diphénhydramine 25 mgou équivalent),

· corticostéroïde (dexaméthasone 8 mg ou équivalent), et

· antagoniste H2 (ranitidine ou équivalent) (cf. rubrique 4.4).

Une prophylaxie antiémétique est recommandée et peut être donnéeoralement ou par voie intraveineuse si besoin.

Au cours du traitement, une hydratation adéquate du patient doit êtregarantie, pour prévenir des complications comme une insuffisance rénale.

La posologie recommandée de CABAZITAXEL EVER PHARMA est 25 mg/m²administrée par perfusion de 1 heure toutes les 3 semaines en associationavec 10 mg par jour de prednisone ou prednisolone administrée par voie oralependant tout le traitement.

Ajustements des doses

Une modification de la dose doit être faite chez les patients ayantprésenté les effets indésirables suivants (les Grades font référence auxCritères de la Terminologie Commune des Effets Indésirables [CTCAE4.0]) :

Tableau 1 – Modification de dose recommandée pour effets indésirableschez des patients traités avec cabazitaxel.

Si les patients continuent à présenter l’un de ces effets indésirablesà 20 mg/m2, une réduction supplémentaire de la dose à 15 mg/m2 ou unarrêt de CABAZITAXEL EVER PHARMA doit être envisagé(e). Les données chez lespatients à une dose inférieure à 20 mg/m² sont limitées.

Populations particulières

Patients avec insuffisance hépatique

Le cabazitaxel est largement métabolisé par le foie. Les patients ayant uneinsuffisance hépatique légère (bilirubine totale > 1 à ≤ 1,5 x laLimite Supérieure de la Normale (LSN) ou Aspartate Aminotransférase (ASAT)> 1,5 x LSN), doivent recevoir une dose réduite de cabazitaxel de20 mg/m2. L’administration de cabazitaxel chez des patients ayant uneinsuffisance hépatique légère doit être effectuée avec une attentionparti­culière et la tolérance doit être surveillée étroitement.

Chez les patients ayant une insuffisance hépatique modérée (bilirubinetotale > 1,5 à ≤ 3.0 x LSN), la Dose Maximale Tolérée (DMT) était de15 mg/m2. Si le traitement est envisagé chez les patients ayant uneinsuffisance hépatique modérée la dose de cabazitaxel ne doit pas excéder15 mg/m2. Cependant, les données d’efficacité disponibles à cette dosesont limitées.

Le cabazitaxel ne doit pas être administré à des patients atteintsd’insuf­fisance hépatique sévère (bilirubine totale > 3 x LSN) (voirrubriques 4.3, 4.4 et 5.2).

Patients avec insuffisance rénale

Le cabazitaxel est très peu excrété par le rein. Aucun ajustementposo­logique n’est nécessaire chez des patients ayant une insuffisancerénale, ne nécessitant pas une hémodialyse. Compte-tenu de l’état despatients présentant une maladie rénale en phase terminale (clairance de lacréatinine (CLCR < 15 mL/min/1,73 m2) et des données disponiblesli­mitées, ces patients doivent être traités avec précaution et suivisétroitement pendant le traitement (voir rubriques 4.4 et 5.2).

Patients âgés

Aucun ajustement posologique spécifique n’est recommandé pourl’utilisation du cabazitaxel chez les patients âgés (voir également lesrubriques 4.4, 4.8 et 5.2).

Prise concomitante de médicaments

La prise concomitante de médicaments qui sont de puissants inducteurs ou depuissants inhibiteurs du CYP3A doit être évitée. Cependant, si certainspatients nécessitent la co-administration d’un puissant inhibiteur du CYP3A,une réduction de dose du cabazitaxel de 25% devra être envisagée (voirrubriques 4.4 et 4.5).

Population pédiatrique

Il n’y a pas d’utilisation justifiée de CABAZITAXEL EVER PHARMA dans lapopulation pédiatrique.

La sécurité et l’efficacité de CABAZITAXEL EVER PHARMA chez les enfantset chez les adolescents de moins de 18 ans n’ont pas été établies (voirrubrique 5.1).

Pour les instructions de préparation et d’administration du produit, voirla rubrique 6.6.

Les poches de perfusion en PVC et les sets de perfusion en polyuréthane nedoivent pas être utilisées.

CABAZITAXEL EVER PHARMA ne doit pas être mélangé avec des médicamentsautres que ceux mentionnés à la rubrique 6.6.

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité au cabazitaxel, aux autres taxanes, ou au polysorbate80 ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.

· Nombre de neutrophiles inférieur à 1500/mm3.

· Insuffisance hépatique sévère (bilirubine totale > 3 x LSN).

· Vaccination concomitante avec le vaccin contre la fièvre jaune (voirrubrique 4.5).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Tous les patients doivent recevoir une prémédication avant l’initiationde la perfusion de cabazitaxel (voir rubrique 4.2).

Les patients doivent être étroitement surveillés pour les réactionsd’hy­persensibilité, essentiellement pendant la première et la secondeperfusion. Les réactions d’hypersensibilité peuvent survenir dans lesquelques minutes suivant l’initiation de la perfusion de cabazitaxel, ainsiles installations et équipements pour le traitement de l’hypotension etbronchospasmes devraient être à proximité du patient. Des réactionssévères peuvent survenir, incluant rash/érythèmes généralisés,hy­potension et bronchospasmes. Les réactions d’hypersensibilité sévèresnécessitent un arrêt immédiat du cabazitaxel et un traitement approprié. Lespatients avec une réaction d’hypersensibilité doivent arrêter le traitementpar CABAZITAXEL EVER PHARMA (voir rubrique 4.3).

Une myélosuppression se manifestant par une neutropénie, anémie,thrombo­pénie, ou pancytopénie (voir « Risque de neutropénies » et «Anémie » en rubrique 4.4 ci-dessous) peut survenir.

Les patients traités par cabazitaxel peuvent recevoir une prophylaxie parG-CSF, conformément aux guidelines de l’American Society of Clinical Oncology(ASCO) et/ou aux recommandations institutionnelles en vigueur, pour réduire lerisque ou prendre en charge les complications des neutropénies (neutropénies­fébriles, neutropénies prolongées ou infections neutropéniques).

Une prophylaxie primaire avec G-CSF doit être considérée chez les patientsayant des facteurs de risque clinique important (âge > 65 ans, mauvaisétat général, épisodes précédents de neutropénie fébrile, champd’irradiation antérieur extensif, mauvais état nutritionnel, ou d'autresfacteurs de comorbidités sévères) qui les prédisposent à une augmentationdes complications liées à une neutropénie prolongée.

L’utilisation de G-CSF a montré qu’elle limitait l’incidence et lasévérité des neutropénies.

La neutropénie est l’effet indésirable le plus fréquent du cabazitaxel(voir rubrique 4.8). Le suivi de la numération formule sanguine hebdomadaireest essentiel pendant le cycle 1 et ensuite avant chaque cycle de traitement,afin d’ajuster la dose si besoin.

La dose doit être réduite en cas de neutropénie fébrile, ou neutropéniepro­longée malgré un traitement approprié (voir rubrique 4.2).

Le traitement ne devra être repris chez ces patients seulement quand lesneutrophiles seront ≥1500/mm3 (voir rubrique 4.3).

Des symptômes tels que des douleurs et une sensibilité abdominales,fièvre, constipation persistante, diarrhée, avec ou sans neutropénie, peuventêtre des manifestations précoces d’une toxicité gastro- intestinale etdoivent être évalués et traités rapidement. Le traitement par cabazitaxelpeut alors être repoussé ou arrêté si nécessaire.

Risque de nausée, vomissement, diarrhée et déshydratation

Si des patients ont eu des antécédents de diarrhées après uneadministration de cabazitaxel, ils doivent être traités par des médicamentsanti-diarrhéiques habituellement utilisés. Des mesures appropriées doiventêtre prises pour réhydrater ces patients. Des diarrhées peuvent se produireplus fréquemment chez des patients ayant reçu une irradiationabdomino-pelvienne. Une déshydratation est plus fréquente chez les patientsâgés de 65 ans et plus. Des mesures appropriées doivent être prises pourréhydrater les patients, les suivre et corriger leur taux sériqued’élec­trolytes notamment le potassium. Un report du traitement ou uneréduction de la dose peuvent être nécessaires pour des diarrhées de grade≥3 (voir rubrique 4.2). Si des patients ont eu des antécédents de nauséeset vomissements, ils doivent être traités avec des antiémétiquesha­bituellement utilisés.

Risque de réactions gastro-intestinales graves

Des hémorragies et des perforations digestives, des iléus, des colites,incluant des issues fatales ont été rapportées chez des patients traités parcabazitaxel (voir rubrique 4.8). Une attention est requise chez les patients lesplus à risque de développer des complications digestives : ceux souffrant deneutropénie, les patients âgés, en cas d’utilisation concomitante d’AINS,d’anti-agrégants plaquettaires ou d’anti-coagulants, et chez les patientsayant été antérieurement traités par radiothérapie pelvienne ou présentantdes antécédents digestifs, comme des ulcérations ou des saignementsdi­gestifs.

Des cas de neuropathie périphérique, de neuropathie sensitivepérip­hérique (par exemple, les paresthésies, dysesthésies) et de neuropathiepé­riphérique motrice ont été observés chez les patients recevant ducabazitaxel. Les patients sous traitement par cabazitaxel doivent informer leurmédecin avant de poursuivre le traitement si les symptômes de neuropathieap­paraissent, tels qu’une douleur, une brûlure, un picotement, unengourdissement ou une faiblesse. Les médecins doivent évaluer la présence oul'aggravation de la neuropathie avant chaque traitement. Le traitement doitêtre retardé jusqu'à amélioration des symptômes. La dose de cabazitaxeldoit être réduite de 25 mg/m2 à 20 mg/m2 devant une neuropathiepé­riphérique de grade ≥2 persistante (voir rubrique 4.2).

Des anémies ont été observées chez les patients recevant du cabazitaxel(voir rubrique 4.8). Le taux d’hémoglobine et l’hématocrite doivent êtrecontrôlés avant le traitement par cabazitaxel ainsi que lorsque les patientsprésentent des signes ou symptômes d’anémie ou de perte de sang. Uneattention particulière est recommandée chez les patients ayant unehémoglobine <10 g/dl et des mesures appropriées devront être prises enfonction de la clinique.

Des troubles rénaux associés à des infections, des déshydratation­ssévères dues à des diarrhées, des vomissements et des uropathiesobstruc­tives ont été rapportés.

Des insuffisances rénales incluant des cas avec une issue fatale ont étéobservées. Des mesures appropriées doivent être prises pour en identifier lacause et traiter les patients.

Une hydratation adéquate doit être assurée tout au long du traitement parcabazitaxel. Le patient doit être informé de la nécessité de signalerimmédi­atement tout changement de diurèse quotidienne. La créatinineplas­matique devra être mesurée à l’initiation, à chaque bilan sanguin, etchaque fois que le patient rapporte une modification de sa diurèse.

Le traitement par cabazitaxel doit être interrompu en cas de dégradation dela fonction rénale conduisant à une insuffisance rénale Grade ≥ 3 duCTCAE 4.0.

Des pneumonies interstitielles/pne­umopathies inflammatoires et despneumopathies interstitielles diffuses ont été rapportées et peuvent êtreassociées à une issue fatale (voir rubrique 4.8).

Si de nouveaux symptômes pulmonaires apparaissent ou des symptômespulmo­naires s’aggravent, les patients doivent être surveillés de façonrapprochée, rapidement examinés, et traités de façon appropriée.L’in­terruption de traitement par cabazitaxel est recommandée jusqu’à ceque le diagnostic soit établi. Une prise en charge précoce peut aider àaméliorer l’état du patient. Le bénéfice de la reprise du traitement parcabazitaxel doit être évalué avec attention.

Des arythmies cardiaques ont été rapportées, plus fréquemment destachycardies et des fibrillations auriculaires (voir rubrique 4.8).

Les patients âgés (≥ 65 ans) peuvent être plus susceptibles deprésenter des effets indésirables incluant des neutropénies et desneutropénies fébriles (voir rubrique 4.8).

Le traitement par CABAZITAXEL EVER PHARMA est contre-indiqué chez lespatients ayant une insuffisance hépatique sévère (bilirubine totale > 3 xLSN) (voir rubriques 4.3 et 5.2).

La dose doit être réduite pour les patients ayant une insuffisancehé­patique légère (bilirubine totale >1 à ≤ 1,5 x LSN ou ASAT >1,5 x LSN) (voir rubriques 4.2 et 5.2).

La co-administration d’inhibiteurs puissants du CYP3A doit être évitéecar ils peuvent augmenter les concentrations plasmatiques du cabazitaxel (voirrubriques 4.2 et 4.5). Si la co-administration avec un puissant inhibiteur duCYP3A ne peut pas être évitée, une surveillance étroite de la toxicité etune réduction de dose du cabazitaxel devront être envisagées (voir rubriques4.2 et 4.5). La co- administration d’inducteurs puissants du CYP3A doit êtreévitée car ils peuvent diminuer les concentrations plasmatiques du cabazitaxel(voir rubriques 4.2 et 4.5).

Ce médicament contient 197,5 mg (19,75% p/v) d’éthanol par ml.

Flacon de 4,5 ml

Ce médicament contient 888,8 mg d’alcool (éthanol) par flacon. Laquantité dans 4,5 ml de ce médicament équivaut à 22,5 ml de bière ou9,4 ml de vin.

Flacon de 5 ml

Ce médicament contient 987,5 mg d’alcool (éthanol) par flacon. Laquantité dans 5 ml de ce médicament équivaut à 25 ml de bière ou 10,4 mlde vin.

Flacon de 6 ml

Ce médicament contient 1185 mg d’alcool (éthanol) par flacon. Laquantité dans 6 ml de ce médicament équivaut à 30 ml de bière ou 12,5 mlde vin.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Des études in vitro ont montré que le cabazitaxel est principalemen­tmétabolisé par le CYP3A (80% à 90%) (voir rubrique 5.2).

L’administration répétée de kétoconazole (400 mg une fois par jour),un inhibiteur puissant du CYP3A, a conduit à une diminution de la clairance ducabazitaxel de 20% correspondant à une augmentation de l’AUC (aire sous lacourbe) de 25%. En conséquence l’administration concomitante d’inhibiteurspu­issants du CYP3A (tels que kétoconazole, itraconazole, clarithromyci­ne,indinavir, nefazodone, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, telithromycine,vo­riconazole) devra être évitée étant donné qu’une augmentation desconcentrations plasmatiques du cabazitaxel peut survenir (voir rubriques4.2 et 4­.4).

L’administration concomitante d’aprepitant, un inhibiteur modéré duCYP3A, n’a pas eu d’effet sur la clairance du cabazitaxel.

L’administration répétée de rifampicine (600 mg une fois par jour), uninducteur puissant du CYP3A, a conduit à une augmentation de la clairance ducabazitaxel de 21% correspondant à une diminution de l’AUC (aire sous lacourbe) de 17%. En conséquence l’administration concomitante d’inducteurspu­issants du CYP3A (tels que phénytoïne, carbamazépine, rifampicine,ri­fabutine, rifapentine, phénobarbital) devra être évitée étant donnéqu’une diminution des concentrations plasmatiques du cabazitaxel peut survenir(voir rubriques 4.2 et 4.4). De plus, les patients doivent aussi s’abstenirde prendre du millepertuis.

In vitro, il a également été montré que le cabazitaxel inhibe lesprotéines de transport OATP1B1 (polypeptides transporteurs d’anionsorgani­ques). Le risque d’interaction avec les substrats des OATP1B1 (parexemple les statines, le valsartan, le répaglinide) existe notamment pendant ladurée de la perfusion (1 heure) et jusqu’à 20 minutes après la fin de laperfusion. Il est recommandé de respecter un intervalle de 12 heures avant laperfusion et d’au moins 3 heures après la fin de la perfusion avantd’administrer des substrats des OATP1B1.

L’administration de vaccins vivants ou atténués chez des patientsimmuno­déprimés par des agents de chimiothérapie peut entrainer des infectionssévères ou fatales. La vaccination avec des vaccins vivants doit êtreévitée chez les patients recevant du cabazitaxel. Les vaccins tués ouinactifs peuvent être administrés : cependant la réponse de tels vaccinspourra être diminuée.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Il n’y a pas de données sur l’utilisation du cabazitaxel chez la femmeenceinte. Des études chez des animaux ont montré une toxicité sur lareproduction à des doses maternotoxiques (voir rubrique 5.3) et un passage dela barrière placentaire par le cabazitaxel (voir rubrique 5.3). Comme tous lesautres produits cytotoxiques, le cabazitaxel peut nuire au fœtus chez lesfemmes enceintes exposées.

Le cabazitaxel n’est pas recommandé pendant la grossesse et chez lesfemmes n’utilisant pas de contraception.

Des données pharmacocinétiques disponibles chez l’animal ont montré uneexcrétion du cabazitaxel et de ses métabolites dans le lait maternel (voirrubrique 5.3) Un risque chez les enfants qui sont allaités ne peutêtre exclu.

Le cabazitaxel ne doit pas être utilisé pendant l’allaitement.

Des études chez l’animal ont montré que le cabazitaxel affectait lesystème de reproduction chez les rats mâles et les chiens sans aucun effetfonctionnel sur la fertilité (voir rubrique 5.3). Toutefois, considérantl’ac­tivité pharmacologique des taxanes, le potentiel génotoxique etl’effet de plusieurs composés de cette classe sur la fertilité dans lesétudes animales, l’effet sur la fertilité masculine ne peut être exclu chezl’homme.

Compte tenu des effets potentiels sur les gamètes males et l’expositionpo­tentielle dans le liquide séminal, les hommes traités par cabazitaxeldoivent utiliser une contraception efficace pendant tout le traitement. Il estrecommandé de poursuivre cette contraception jusqu’à 6 mois après ladernière dose de cabazitaxel.

En raison de l’exposition potentielle dans le liquide séminal, les hommestraités par cabazitaxel doivent éviter tout contact de leur sperme avec uneautre personne au cours du traitement. Les hommes traités par cabazitaxel sontinvités à demander des conseils sur la conservation du sperme avant letraitement.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Le cabazitaxel a une influence modérée sur l'aptitude à conduire desvéhicules et à utiliser des machines car il peut provoquer de la fatigue etdes vertiges. Les patients doivent être informés de ne pas conduire nid'utiliser des machines s'ils présentent ces effets indésirables pendant letraitement.

4.8. Effets indésirables

La tolérance du cabazitaxel en association avec la prednisone ou laprednisolone a été évaluée dans 3 études randomisées, en ouvert,contrôlées (TROPIC, PROSELICA et CARD) chez un total de 1092 patients ayantun cancer de la prostate métastatique résistant à la castration qui ont ététraités par cabazitaxel à 25 mg/m2 une fois toutes les trois semaines. Lespatients ont reçu une médiane de 6 à 7 cycles de cabazitaxel.

Les incidences de l’analyse poolée des 3 études sont présentéesci-dessous et dans le tableau.

Les effets indésirables les plus fréquents , quel que soit le grade,étaient l’anémie (99,0%), les leucopénies (93,0%), les neutropénies(87,9%), les thrombopénies (41,1%), les diarrhées (42,1%), la fatigue (25,0%)et l’asthénie (15,4%). Les effets indésirables les plus fréquents de grade≥3 survenant chez au moins 5% des patients étaient les neutropénies (73,1%),les leucopénies (59,5%), l’anémie (12,0%), les neutropénies fébriles(8,0%), et les diarrhées (4,7%).

L’arrêt du traitement lié aux effets indésirables est survenu à desfréquences similaires dans les 3 études (18,3% dans TROPIC, 19,5% dansPROSELICA et 19,8% dans CARD) chez les patients recevant le cabazitaxel. Leseffets indésirables les plus fréquents (> 1.0%) entrainant l’arrêt ducabazitaxel étaient l’hématurie, la fatigue et les neutropénies.

Les effets indésirables sont listés dans le tableau 2 selon le systèmedes classes de systèmes d’organe MedDRA et les catégories de fréquences. Ausein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentésselon un ordre décroissant de gravité. L’intensité des effets indésirablesest gradée selon le CTCAE 4.0 (grade ≥3 = G≥3). Les fréquences sontbasées sur tous les grades et définies comme : très fréquent (≥1/10),fréquent (≥1/100 à <1/10) ; pas fréquent (≥1/1000 à <1/100) ; rare(≥1/10000 à <1/1000) ; très rare (<1/10000) ; inconnu (fréquence nepeut être estimée à partir des données disponibles).

Tableau 2 : Effets indésirables rapportés et anomalies hématologiques aveccabazitaxel en association avec prednisone ou prednisolone de l’analysepoolée’ (n = 1092)

a basé sur les valeurs du laboratoire

* voir rubriques détaillées ci-dessous

Neutropénies, et évènements cliniques associés

L’utilisation du G-CSF a montré qu’elle limitait l’incidence et lasévérité des neutropénies (voir rubriques 4.2 et 4.4).

L’incidence des neutropénies de grade ≥3, basée sur les données delaboratoire variait de 44,7% à 76,7% en fonction de l’utilisation de G-CSF,l’incidence la plus faible étant rapportée lorsque la prophylaxie par G-CSFétait utilisée. De même, l’incidence des neutropénies fébriles de grade≥3 variait entre 3,2% et 8,6%.

Les complications de neutropénies (incluant des neutropénies fébriles, desinfections neutropéniques/état septique, et des neutropénies coliques) qui,dans certains cas, ont entrainé une issue fatale, ont été rapportées chez4,0% des patients lorsqu’une prophylaxie primaire par G-CSF était utilisée,et chez 12,8% des patients dans le cas contraire.

Troubles cardiaques et arythmies

Dans l’analyse des données combinées, les évènements cardiaques,étaient rapportés chez 5,5% des patients dont 1,1% ont présentés desarythmies cardiaques de grade ≥ 3. L'incidence de la tachycardie dans le brascabazitaxel était de 1,0%, dont moins de 0,1% était de grade ≥3. L'incidence de la fibrillation auriculaire était de 1,3%. Des casd’insuffisance cardiaque ont été rapportés pour 2 patients (0,2%), dont una été d’issue fatale. Une fibrillation ventriculaire fatale a étérapportée chez 1 patient (0,3%), et un arrêt cardiaque chez 3 patients(0,5%). Aucun de ces événements n’a été considéré comme relié par lesinvestigateurs.

Hématuries

Dans l’analyse des données combinées, la fréquence des hématuries,quels que soient leurs grades, était de 18,8% à la dose de 25 mg/m² (voirrubrique 5.1). Lorsque cela était documenté, des facteurs de confusion telsque progression de la maladie, instrumentation, infection ou traitement paranticoagulan­t/AINS/acide acétylsalicylique ont été identifiés dans prèsde la moitié des cas.

Autres anomalies biologiques

Dans l’analyse poolée, l’incidence des anémies de grade ≥3, desaugmentations des ASAT, ALAT, et bilirubine basées sur des examens biologiquesétaient respectivement de 12,0%, 1,3%, 1% et 0,5%.

Affections gastro-intestinales

Des colites, des entérocolites, des gastrites, des entérocolites­neutropéniques ont été observées. Des hémorragies et des perforationsdi­gestives, des iléus et des obstructions intestinales ont été rapportés(voir rubrique 4.4).

Affections respiratoires

Des cas de pneumonies interstitielles/pne­umopathies inflammatoires et depneumopathies interstitielles diffuses, parfois fatals ont été rapportés avecune fréquence inconnue (ne peut être estimée à partir des donnéesdisponi­bles).

Affections rénales et urinaires

Des cystites dues à un phénomène de rappel après radiothérapie, incluantdes cystites hémorragiques, ont été peu fréquemment rapportées.

Voir la rubrique 4.2.

Sujets âgés

Sur les 1092 patients traités par cabazitaxel à la dose de 25 mg/m2 dansles études sur le cancer de la prostate, 755 patients étaient âgés de65 ans et plus, incluant 238 patients de plus de 75 ans.

Les effets indésirables non hématologiques suivants étaient rapportésavec un taux ≥5%, chez des patients de 65 ans ou plus, comparés aux patientsplus jeunes : fatigue (33,5% versus 23,7 %), asthénie (23,7% versus 14,2%),constipation (20,4% versus 14,2%) et dyspnée (10,3% versus 5,6%).

La neutropénie (90,9% versus 81,2%) et la thrombopénie (48,8% versus 36.1%)étaient également 5% plus élevées chez les patients de 65 ans ou plus parrapport aux patients plus jeunes. La neutropénie de grade ≥3 et laneutropénie fébrile étaient rapportées avec la plus grande différence detaux entre les deux groupes d’âge (respectivement 14% et 4% plus élevéechez les patients ≥ 65 ans comparé aux patients < 65 ans) (voirrubriques 4.2 et 4.4) .

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Il n’y a pas d’antidote au cabazitaxel. Les complications prévisiblesliées au surdosage consisteraient en une exacerbation des effets indésirables,tels qu’une aplasie médullaire et des troubles gastro- intestinaux.

En cas de surdosage, le patient doit être admis dans une unitéspécialisée afin de surveiller étroitement ses fonctions vitales. Lespatients doivent recevoir un traitement par G-CSF dès que possible aprèsdécouverte du surdosage. D’autres mesures symptomatiques appropriées doiventêtre prises.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Agents antinéoplasiques, taxanes, code ATC: L01CD04.

Le cabazitaxel est un agent antinéoplasique qui agit en perturbant leréseau de microtubules dans les cellules.

Le cabazitaxel se lie à la tubuline et favorise l’assemblage de latubuline en microtubules, tout en inhibant leur dépolymérisation. Ceci conduità la stabilisation des microtubules, ce qui entraîne l’inhibition de lamitose et l’interphase des fonctions cellulaires.

Le cabazitaxel a fait preuve d’un large spectre d’activité antitumoralecontre des tumeurs humaines au stade avancé greffées chez la souris. Lecabazitaxel est actif sur les tumeurs sensibles au docétaxel. En outre, lecabazitaxel a démontré une activité dans des modèles tumoraux insensibles àla chimiothérapie, y compris le docétaxel.

L’efficacité et la tolérance du cabazitaxel en association à laprednisone ou la prednisolone, ont été évaluées dans une étude de phase IIIrandomisée, ouverte, internationale, multicentrique (étude EFC6193), chez despatients avec un cancer de la prostate métastatique résistant à lacastration, précédemment traités par un traitement à base de docétaxel.

La Survie Globale (SG) a été le critère principal d’efficacité del’étude.

Les critères secondaires étaient la Survie Sans Progression [SSP (définiecomme le temps entre la randomisation et la progression tumorale), laprogression de l’antigène prostatique spécifique PSA, la progression de ladouleur ou le décès quelle qu’en soit la cause, selon l’évènementd’o­rigine], le Taux de Réponse Tumorale basé sur la Réponse aux Critèresd’Éva­luation des Tumeurs Solides (RECIST), la Progression du PSA (définicomme Non Répondeurs si ≥25% d’augmentation ou comme Répondeurs si >50%du PSA), réponse du PSA (baisse des taux de PSA sériques au moins de 50%),progression de la Douleur [évaluée en utilisant l’échelle d’Intensité dela Douleur Présente (PPI) issue du questionnaire McGill-Melzack et du scoreAnalgésique (AS)] et de la réponse à la douleur (définie comme uneréduction de plus de 2 points à partir de la baseline médiane du PPI sansaugmentation concomitante de l’AS, ou une diminution de ≥50% d’utilisation­d’analgésique à partir de la baseline moyenne de l’AS sans augmentationcon­comitante de la douleur).

Un total de 755 patients ont été randomisés pour recevoir soitcabazitaxel 25mg/m2 par voie intraveineuse, toutes les 3 semaines, pendant unmaximum de 10 cycles avec de la prednisone ou prednisolone 10 mg par jour parvoie orale (n=378), soit mitoxantrone 12 mg/m2 par voie intraveineuse, toutesles 3 semaines avec un maximum de 10 cycles avec de la prednisone ouprednisolone 10 mg par jour par voie orale (n=377).

Dans cette étude ont été inclus des patients âgés de plus de 18 ansayant un cancer de la prostate métastatique résistant à la castration soitavec maladie mesurable selon les critères RECIST soit non- mesurable avec uneélévation du niveau de PSA ou apparition de nouvelles lésions et un étatgénéral (statut de performance) de 0 à 2 selon l’Eastern CooperativeOncology Group (ECOG). Les patients devaient avoir un taux de neutrophiles>1 500/mm­3, un taux de plaquettes >100 000/mm3, un taux d’hémoglobine>10 g/dl, une créatinine <1,5 x LSN, une bilirubine totale <1 x la-Limite Supérieure de la Normale (LSN), ASAT et ALAT <1,5 x LSN.

Les patients avec des antécédents d’insuffisance cardiaque congestive oud’infarctus du myocarde dans les 6 derniers mois ou les patients avec desarythmies cardiaques non contrôlées, une angine de poitrine et/ou unehypertension, n’ont pas été inclus dans cette étude.

Les données démographiques, incluant l’âge, ethnie et état généralselon l’ECOG (0 à 2) étaient équilibrés dans les bras de traitement. Dansle groupe cabazitaxel, la moyenne d’âge était 68 ans, écart (46–92) etla répartition ethnique était 83,9% Caucasien, 6,9% Asiatique/Oriental, 5,3%Noir et 4% Autres.

Le nombre de cycles médian était de 6 dans le groupe cabazitaxel et de4 dans le groupe mitoxantrone. Le nombre de patients ayant complété letraitement à l’étude (10 cycles) était respectivement 29,4% dans le groupecabazitaxel et 13,5% dans le groupe comparateur.

La Survie Globale était significativement plus longue avec le cabazitaxelcomparée à mitoxantrone (15,1 mois versus 12,7 mois respectivement), avecune réduction du risque de décès de 30% comparée à la mitoxantrone (voirtableau 3 et figure 1).

Un sous-groupe de 59 patients a préalablement reçu une dose cumulative dedocétaxel <225 mg / m² (29 patients dans le bras cabazitaxel, 30 patientsdans le bras mitoxantrone. Il n'y avait pas de différence significative de lasurvie globale dans ce groupe de patients (HR (95% CI) 0,96 (0,49 1,86)).

Tableau 3 – Efficacité du cabazitaxel dans l’étude EFC6193 dans letraitement des patients ayant un cancer de la prostate métastatique résistantà la castration

1HR estimé selon le modèle de Cox ; un hazard ratio inférieur à 1 est enfaveur du cabazitaxel

CBZ20 = Cabazitaxel 20 mg/m2, CBZ25 = Cabazitaxel 25 mg/m2, PRED =Prednisone/Pred­nisolone IC = intervalle de confiance, ICI = limite inférieurede l’intervalle de confiance, ICS = limite supérieure de l’intervalle deconfiance

a Le Hazard Ratio est estimé à l’aide d’un modèle de régression deCox, à risque proportionnel. Un hazard ratio < 1 indique un risque plusfaible avec le cabazitaxel à la dose de 20 mg/m2 par rapport à la dose de25 mg/m2.

Le profil de tolérance du cabazitaxel 25 mg/m² dans l’étude EFC11785était qualitativement et quantitativement similaire à celui observé dansl’étude EFC6193. L’étude EFC11785 a mis en évidence un meilleur profil detolérance avec le cabazitaxel à la dose de 20 mg/m².

Tableau 5 – Résumé des données de tolérance dans le bras cabazitaxel25 mg/m² versus bras cabazitaxel 20 mg/m² dans l’étude EFC11785

CBZ20 = Cabazitaxel 20 mg/m2, CBZ25 = Cabazitaxel 25 mg/m2, PRED =Prednisone/Pred­nisolone

a Effets indésirables tous grades confondus avec une incidence supérieureà 10%

b Effets indésirables de grade ≥ 3 avec une incidence supérieureà 5%

c Basés sur des valeurs de laboratoire

Dans une étude de phase IV prospective, multinationale, randomisée, avec uncontrôle actif, en ouvert, (LPS14201/étude CARD), 255 patients atteintsd’un cancer de la prostate métastatique résistant à la castration (CPRCm)précédemment traités, quel que soit l’ordre, par un traitement à base dedocétaxel et des agents ciblant les récepteurs androgéniques (ARTA)(abiratérone or enzalutamide, avec une progression de la maladie dans les12 mois suivant l’initiation du traitement), ont été randomisés pourrecevoir soit du cabazitaxel 25 mg/m2 toutes les 3 semaines plusprednisone/pred­nisolone 10 mg par jour (n=129) ou ARTA (abiratérone 1000 mgune fois par jour plus prednisone/pred­nisolone 5 mg deux fois par jour ouenzalutamide 160 mg une fois par jour) (n=126). La survie sans progressionra­diographique (SSPr) définie par le Prostate Cancer Working Group-2 (PCWG2)était le critère principal d’évaluation. Les critères secondairesin­cluaient la survie globale, la survie sans progression, la réponse du PSA etla réponse tumorale.

Les caractéristiques démographiques et de la pathologie étaientéquilibrées entre les 2 bras de traitement. A l’inclusion, l’âgemédian global était de 70 ans, 95% des patients avaient un score deperformance ECOG entre 0 et 1 et le score de Gleason médian était de8. Soixante et un pour cent (61%) des patients avaient reçu l’ARTA après ledocétaxel.

L’étude a atteint le critère principal d’évaluation : la SSPr étaitsignifica­tivement plus longue avec le cabazitaxel comparée à l’ARTA(8,0 mois versus 3,7 respective­ment), avec une réduction du risque deprogression radiographique de 46% comparée à l’ARTA (voir tableau 6 etfigure 2).

Tableau 6 – Efficacité du cabazitaxel dans l’étude CARD dans letraitement des patients atteints de cancer de la prostate résistant à lacastration (analyse en intention de traiter) – Survie sans progressionra­diographique (SSPr)

1test log-rank stratifié, seuil de significativité = 0,05

Figure 2 – Critère principal – Graphe Kaplan-Meier de la SSPradiographique (population ITT)

Les analyses planifiées en sous-groupes de la SSPr basées sur des facteursde stratification à la randomisation ont produit un hazard ratio de 0,61 (IC à95% : 0,39 à 0,96) chez les patients qui avaient reçu l’ARTA antérieur,avant le docétaxel et un hazard ratio de 0,48 (IC à 95% : 0,32 à 0,70) chezles patients qui ont reçu l’ARTA antérieur après le docétaxel Lecabazitaxel était statistiquement supérieur aux comparateurs ARTA pour chaquecritère secondaire clé protégé par alpha, incluant la survie globale(13,6 mois pour le bras cabazitaxel versus 11,0 mois pour le bras ARTA, HR0,64, IC à 95%: 0,46 à 0,89; p=0,008), la survie sans progression (4,4 moispour le bras cabazitaxel versus 2,7 mois pour le bras ARTA, HR 0,52; IC à 95%:0,40 à 0,68), la réponse confirmée du PSA (36,3% pour le bras cabazitaxelversus 14,3% pour le bras ARTA, p=0,0003) et la meilleure réponse tumorale(36,5% pour le bras cabazitaxel versus 11,5% pour le bras ARTA, p=0,004).

Le profil de tolérance du cabazitaxel 25 mg/m2 observé dans l’étudeCARD était globalement cohérent avec celui observé dans les études TROPIC etPROSELICA (voir rubrique 4.8).

L’incidence d’effets indésirables de grade ≥ 3 était 53,2% dans lebras cabazitaxel versus 46,0% dans le bras ARTA. L’incidence d’effetsindési­rables graves de grade ≥ 3 était 31,7% dans le bras cabazitaxelversus 37,1% dans le bras ARTA. L’incidence de patients ayant arrêtédéfiniti­vement le traitement à l’étude en raison d’effets indésirablesétait 19,8% dans le bras cabazitaxel versus 8,1% dans le bras ARTA.L’incidence de patients ayant un effet indésirable fatal était de 5,6% dansle bras cabazitaxel versus 10,5% dans le bras ARTA.

L'Agence européenne des médicaments a renoncé à l'obligation de soumettreles résultats des études avec le cabazitaxel dans tous les sous-ensembles dela population pédiatrique dans l'indication du cancer de la prostate (voirrubrique 4.2 pour les informations concernant l’usage pédiatrique).

Le cabazitaxel a été évalué dans une étude ouverte, multicentrique dephase I/II conduite chez 39 patients pédiatriques (âgés de 4 à 18 anspour la phase I et de 3 à 16 ans pour la phase II). La phase II n’a pasdémontré l’efficacité du cabazitaxel administré en monothérapie dans lapopulation pédiatrique présentant des gliomes infiltrants du tronc cérébral(GITC) récidivants ou réfractaires et des gliomes de haut grade (GHG) traitésà la dose de 30 mg/m².

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Après une administration intraveineuse d’une heure de cabazitaxel à25mg/m² chez des patients avec un cancer de la prostate métastatique (n=67),la Cmax était de 226 ng/ml (Coefficient de Variation (CV) : 107%) et étaitatteint à la fin d’une perfusion de 1 heure (Tmax). L’AUC moyenne (airesous la courbe) était de 991 ng.h/ml (CV : 34%). Pas de déviation majeurepropor­tionnelle à la dose n’a été observée de 10 à 30 mg/m² chez despatients avec des tumeurs solides avancées (n=126).

Le volume de distribution (VSS) était de 4870 l (2640 l/m² pour unpatient avec une surface corporelle médiane de 1,84 m²) à l’étatd’équilibre.

In vitro, la liaison du cabazitaxel aux protéines sériques humaines étaitde 89–92% et n’était pas saturable jusqu’à 50 000 ng/ml, ce qui couvreles concentrations maximales observées dans les études cliniques. Lecabazitaxel est principalement lié à l’albumine sérique humaine (82,0%) etaux lipoprotéines (87,9% pour HDL, 69,8% pour LDL, et 55,8% pour VLDL). Lerapport des concentrations in vitro sang-plasma dans le sang humain varie entre0,90 et 0,99, indiquant que le cabazitaxel était distribué de façon égaleentre le sang et le plasma.

Le cabazitaxel est largement métabolisé dans le foie (>95%),princi­palement par l’isoenzyme CYP3A (80 à 90%). Le cabazitaxel est leprincipal composé circulant dans le plasma humain. Sept métabolites ont étédétectés dans le plasma (incluant 3 métabolites actifs issus de lao-déméthylation), avec le principal représentant 5% de l’exposition de lamolécule mère administrée. Environ 20 métabolites du cabazitaxel sontexcrétés dans les urines et fèces humaines.

A partir des études in vitro, le risque potentiel d’inhibition avec lecabazitaxel à des concentrations cliniquement pertinentes est possible vis àvis des produits médicamenteux qui sont principalement des substratsdu CYP3A.

Cependant une étude clinique a démontré que cabazitaxel (25 mg/m2,admi­nistré en perfusion unique d’une heure) ne modifie pas les tauxplasmatiques de midazolam, un substrat-test du CYP3A. Par conséquent, aux dosesthérapeu­tiques, la co-administration de substrats du CYP3A et de cabazitaxel nedevrait pas avoir d’impact clinique.

Il n’y a pas de risque potentiel d’inhibition des produits médicamenteuxqui sont des substrats d’autres enzymes du CYP (1A2, 2B6, 2C9, 2C8, 2C19, 2E1et 2D6) de même qu’il n’y a pas de risque potentiel d’induction par lecabazitaxel sur des produits médicamenteux substrats du CYP1A, CYP2C9 et CYP3A.Le cabazitaxel n’a pas inhibé in vitro la principale voie debiotransformation de la warfarine en 7-hydroxywarfarine qui est médiée par leCYP2C9. Par conséquent, aucune interaction pharmacocinétique du cabazitaxelsur la warfarine n’est attendue in vivo.

In vitro le cabazitaxel n’a pas inhibé les Protéines MultidroguesRé­sistantes (MRP) : MRP1 et MRP2 ou le transporteur de cations organiques(OCT1). Cabazitaxel inhibe le transport assuré par la P- glycoprotéine (PgP)(digoxine, vinblastine), par les Protéines Résistantes au Cancer du Sein(BCRP) (méthotrexate) et par le polypeptide transporteur d’anions organiquesOATP1B3 (CCK8) à des concentrations au moins 15 fois supérieures à ce quiest observé en clinique tandis qu’il inhibe le transport par OATP1B1(estradiol-17β-glucuronide) à des concentrations seulement 5 foissupérieures à ce qui est observé en clinique. Par conséquent, le risqued’interaction avec les substrats des MRP, de l’OCT1, de la PgP, de la BRCPet de l’OATP1B3 est peu probable in vivo à la dose de 25 mg/m². Le risqued’interaction avec le transporteur OATP1B1 existe notamment pendant la duréede la perfusion (1 heure) et jusqu’à 20 minutes après la fin de laperfusion (voir rubrique 4.5).

Après 1 heure de perfusion intraveineuse de (14C)-cabazitaxel à 25mg/m²,environ 80% de la dose administrée étaient éliminée en moins de 2 semaines.Le cabazitaxel est principalement éliminé dans les fèces en nombreuxmétabolites (76% de la dose) : tandis que l’excrétion rénale du cabazitaxelet de ses métabolites représente moins de 4% de la dose (2,3% comme produitinchangé dans les urines).

Le cabazitaxel avait une forte clairance plasmatique de 48.5 l/h(26,4 l­/h/m² pour un patient avec une surface corporelle moyenne de 1,84 m²)et une demi-vie longue de 95 heures.

Patients âgés

Dans les analyses pharmacocinétiques de population chez 70 patients de65 ans et plus (57 de 65 à 75 ans et 13 patients de plus de 75 ans),aucun effet âge sur les paramètres pharmacocinétiques du cabazitaxel n’aété observé.

Patients pédiatriques

La tolérance et l’efficacité de CABAZITAXEL EVER PHARMA n’ont pas étéencore établies chez l’enfant et chez les adolescents de moins de18 ans.

Insuffisants hépatiques

Le cabazitaxel est éliminé principalement par métabolisation­hépatique.

Une étude spécifique chez 43 patients ayant un cancer et une insuffisancehé­patique a montré l’absence d’influence de l’insuffisance hépatiquelégère (bilirubine totale > 1 à ≤ 1,5 x LSN ou ASAT > 1,5 x LSN)ou modérée (bilirubine totale > 1,5 à ≤ 3.0 x LSN) sur lapharmacocinétique du cabazitaxel. La Dose Maximale Tolérée (DMT) ducabazitaxel était respectivement 20 et 15 mg/m2. Chez 3 patients ayant uneinsuffisance hépatique sévère (bilirubine totale > 3 x LSN), une baissede 39 % de la clairance a été observée comparativement aux patients ayantune insuffisance hépatique légère, montrant l’effet de l’insuffisance­hépatique sévère sur la pharmacocinétique du cabazitaxel. La DMT ducabazitaxel chez les patients ayant une insuffisance hépatique sévère n’apas été établie. Basée sur la tolérance et les données de sécurité, ladose du cabazitaxel doit être réduite chez les patients ayant une insuffisancehé­patique légère (voir rubriques 4.2, 4.4). CABAZITAXEL EVER PHARMA estcontre- indiqué chez les patients ayant une insuffisance hépatique sévère(voir rubrique 4.3).

Insuffisants rénaux

Le cabazitaxel est à peine excrété par les reins (2,3% de la dose). Uneanalyse pharmacocinétique de population réalisée chez 170 patients dont14 patients inclus avec une insuffisance rénale modérée (clairance de lacréatinine comprise entre 30 et 50 ml/min) et 59 patients avec uneinsuffisance rénale légère (clairance de la créatinine comprise entre 50 et80 ml/min), a montré qu’une insuffisance rénale légère à modérée n’apas d’effet significatif sur la pharmacocinétique du cabazitaxel. Cela aété confirmé par une étude pharmacocinétique comparative chez des patientsatteints d’une tumeur solide avec une fonction rénale normale (8 patients),une insuffisance rénale modérée (8 patients) et sévère (9 patients), quiont reçu plusieurs cycles de cabazitaxel en perfusion jusqu’à 25 mg/m2.

5.3. Données de sécurité préclinique

Des réactions indésirables non observées dans les études cliniques maisvues chez le chien après l’administration d’une dose unique, durant5 jours consécutifs, et un rythme hebdomadaire à des niveaux d’expositionplus faible que les niveaux d’exposition clinique et pouvant être pertinentsen clinique, étaient des nécroses artériolaires/pé­riartériolaires dans lefoie, des hyperplasies de la voie biliaire et/ou des nécroseshépato­cellulaires (voir rubrique 4.2).

Des réactions indésirables non observées dans les études cliniques, maisvues chez le rat lors d’études de toxicité à doses répétées, à desniveaux d’exposition plus élevés que les niveaux d’exposition clinique etpouvant être pertinents en clinique, étaient des troubles oculairescarac­térisés par un gonflement/dé­génération de la fibre optiquesous-capsulaire. Ces effets étaient partiellement réversibles après8 semaines.

Aucune étude de carcinogénicité n’a été menée avec lecabazitaxel.

Cabazitaxel n’a pas induit de mutations dans le test de mutation reversebactérienne (Ames). Il n’était pas clastogénique dans les tests in-vitrodans les lymphocytes humains (pas d’induction d’aberration structuralechro­mosomique mais il augmentait le nombre de cellules polyploïdes) et a induitune augmentation des micronoyaux dans les tests in-vivo chez les rats. Cependantces résultats de génotoxicité sont inhérents à l’activitéphar­macologique de la molécule (inhibition de la dépolymérisation de latubuline) et ont été observés avec des produits médicamenteux présentant lamême activité pharmacologique.

Le cabazitaxel n’a pas d’incidence sur les performances d’accouplementou la fertilité des rats males traités.

Cependant, dans les études de toxicité à doses-répétées, unedégénération de la vésicule séminale et une atrophie du tubule séminifèredans les testicules ont été observés chez le rat et une dégénérationtes­ticulaire (nécrose minime des cellules épithéliales uniques dansl’épididyme) a été observée chez les chiens. Les expositions chez lesanimaux étaient similaires ou plus faibles que celles vues chez les humainsrecevant des doses cliniquement pertinentes de cabazitaxel.

Le cabazitaxel a induit une toxicité embryofœtale chez le rat femelletraité par voie intraveineuse une fois par jour depuis le 6ème jourgestationnel au 17ème, liée à une toxicité maternelle et consistant en desmorts fœtales et une diminution du poids moyen fœtal associée à un retarddans l’ossification du squelette. Les expositions chez l’animal étaientplus basses que celles vues chez les humains recevant des doses cliniquementper­tinentes de cabazitaxel. Le cabazitaxel passe la barrière placentaire chezle rat.

Chez les rats, le cabazitaxel et ses métabolites sont excrétés dans lelait maternel à une quantité pouvant aller jusqu’à 1,5% de la doseadministrée sur 24 heures.

Les résultats des études d’évaluation du risque environnemental ontindiqué que l’utilisation de cabazitaxel n’aura pas de risque significatifsur l’environnement aquatique (voir rubrique 6.6 élimination des produitsnon utilisés).

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Polysorbate 80

Ethanol anhydre

Macrogol

Acide citrique

6.2. Incompati­bilités

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments àl’exception de ceux mentionnés dans la rubrique 6.6.

Les poches de perfusion en PVC ou les sets de perfusion en polyuréthane nedoivent pas être utilisées pour la préparation et l’administration de lasolution pour perfusion.

6.3. Durée de conservation

Flacons non ouverts

2 ans.

Après première ouverture

Flacons multi-doses : La stabilité physico-chimique et microbiologique de lasolution après première ouverture a été démontrée pendant 28 jours à unetempérature inférieure à 25°C.

CABAZITAXEL EVER PHARMA est compatible avec une utilisation multi-doses.

Après la dilution dans les poches / flacons pour perfusion

La stabilité physico-chimique de la solution pour perfusion a étédémontrée pendant 48 heures à une température inférieure à 25°C etpendant 14 jours dans des conditions réfrigérées.

D’un point de vue microbiologique, la solution pour perfusion doit êtreutilisée immédiatement.

En cas d’utilisation non immédiate, les durées et conditions deconservation avant utilisation relèvent de la responsabilité de l'utilisateuret ne devraient pas normalement dépasser 24 heures à une températurein­férieure à 25°C, sauf en cas de dilution réalisée dans des conditionsd’asepsie contrôlées et validées.

6.4. Précautions particulières de conservation

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières deconservation.

Ne pas congeler.

Pour les conditions de conservation du médicament après première ouvertureet dilution, voir la rubrique 6.3.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Une boîte contient 1 flacon de solution à diluer pour perfusion.

Flacon en verre transparent fermé par un bouchon gris en bromobutyl scellépar une capsule en aluminium recouverte d’une capsule flip-off enplastique.

Présentations :

· 1 × 4,5 ml (45 mg)

· 1 × 5 ml (50 mg)

· 1 × 6 ml (60 mg)

Les flacons peuvent être gainés ou non dans une housse protectrice.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

CABAZITAXEL EVER PHARMA doit être préparé et manipulé uniquement par unpersonnel formé à la manipulation des agents cytotoxiques. Les femmesenceintes ne doivent pas manipuler le produit. Comme tous les autres agentsanti-néoplasiques, des précautions doivent être prises pendant lamanipulation et la préparation de la solution de CABAZITAXEL EVER PHARMA,prenant en compte l’utilisation des dispositifs adaptés, des équipements deprotection personnelle (comme des gants), et des procédures de préparation. Encas de contact cutané lors de chacune des étapes de préparation deCABAZITAXEL EVER PHARMA, laver immédiatement et soigneusement la peau avec del'eau et du savon. En cas de contact avec une muqueuse, laver immédiatement etsoigneusement à grande eau la muqueuse contaminée.

Lisez attentivement la TOTALITE de cette rubrique. CABAZITAXEL EVER PHARMArequiert UNE dilution avant administration. Suivez les instructions depréparation mentionnées ci-dessous.

La procédure de dilution pour la préparation de la solution pour perfusiondoit être réalisée de manière aseptique.

Plus d’un flacon de solution à diluer peuvent être nécessaires pouradministrer la dose prescrite.

Dilution pour perfusion

Etape 1 : Prélevez de façon aseptique le volume requis de solution àdiluer (contenant 10 mg/ml de cabazitaxel), avec une seringue graduée munied’une aiguille. A titre d’exemple, une dose de 45 mg de CABAZITAXEL EVERPHARMA nécessiterait 4,5 ml de solution à diluer.

CABAZITAXEL EVER PHARMA 10 mg/ml, solution à diluer pour perfusion contientun surremplissage. Ce surremplissage permet d’assurer un volume extractible de4,5 ml, 5 ml ou 6 ml contenant 10 mg/ml de cabazitaxel.

Etape 2 : Injectez le contenu de la seringue dans une poche stérile pourperfusion exempte de PVC contenant soit une solution de glucose à 5% soit unesolution pour perfusion de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9%). Laconcentration de la solution à perfuser doit être comprise entre 0,10 mg/mlet 0,26 mg/ml.

Etape 3 : Retirez la seringue et mélanger le contenu de la poche ou flaconde perfusion par rotation manuelle.

Etape 4 : Comme tous les médicaments administrés par voie parentérale, lasolution pour perfusion obtenue doit être contrôlée visuellement avantutilisation. Comme la solution pour perfusion est hypersaturée, elle peutparfois cristalliser avec le temps. Dans ce cas, la solution ne doit pas êtreutilisée et doit être détruite.

La solution pour perfusion doit être utilisée immédiatement. Toutefois, ladurée de conservation peut être plus longue sous certaines conditionsprécisées dans la rubrique 6.3.

N’utilisez pas des poches de perfusion en PVC ni de sets de perfusioncontenant du polyuréthane pour la préparation et l’administration deCABAZITAXEL EVER PHARMA.

CABAZITAXEL EVER PHARMA ne doit pas être mélangé avec des médicamentsautres que ceux mentionnés.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

EVER VALINJECT GMBH

OBERBURGAU 3

4866 UNTERACH AM ATTERSEE

AUTRICHE

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 550 749 2 2 : 4,5 ml en flacon (verre).

· 34009 550 749 3 9 : 5 ml en flacon (verre).

· 34009 550 749 5 3 : 6 ml en flacon (verre).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

Date de première autorisation:{JJ mois AAAA}

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

{JJ mois AAAA}

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

Médicament réservé à l’usage hospitalier.

Médicament nécessitant une surveillance particulière pendant letraitement.

Médicament réservé aux spécialistes et services cancérologie,hé­matologie, oncologie médicale.

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