CABAZITAXEL REDDY PHARMA 60 mg, solution à diluer et solvant pour solution pour perfusion - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

CABAZITAXEL REDDY PHARMA 60 mg, solution à diluer et solvant pour solutionpour perfusion

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Cabazitaxel..­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.....40 mg

Pour 1 ml de solution à diluer.

Chaque flacon de 1,5 ml (volume nominal) de solution à diluer contient60 mg de cabazitaxel.

Après dilution initiale avec la totalité du solvant, chaque ml de lasolution contient 10 mg de cabazitaxel.

Remarque : le flacon de solution à diluer de CABAZITAXEL REDDY PHARMA60 mg/1,5 ml (volume de remplissage : 73,2 mg de cabazitaxel/1,83 ml) et leflacon de solvant (volume de remplissage : 5,70 ml) contiennent tous les deuxun surremplissage pour compenser la perte de liquide survenant lors de lapréparation. Ce surremplissage permet d’obtenir, après dilution avec laTOTALITE du contenu du flacon de solvant fourni, une solution contenant10 mg/ml de cabazitaxel.

Excipient à effet notoire : chaque flacon de solvant contient 573,3 mgd’éthanol à 96%.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Solution à diluer et solvant pour solution pour perfusion (solution àdiluer stérile).

La solution à diluer est une solution huileuse, limpide, jaune à jaunemarron.

Le solvant est une solution limpide et légèrement jaune.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

CABAZITAXEL REDDY PHARMA en association à la prednisone ou à laprednisolone est indiqué dans le traitement des patients adultes avec un cancerde la prostate métastatique résistant à la castration précédemment traitéspar un traitement à base de docétaxel (voir rubrique 5.1).

4.2. Posologie et mode d'administration

L’utilisation de CABAZITAXEL REDDY PHARMA doit être réservée aux unitésspécialisées dans l’administration de cytotoxiques et doit êtreadministrée sous contrôle d’un médecin ayant l’expérience dansl’utilisation des chimiothérapies anticancéreuses. Les moyens etl’équipement pour le traitement de réactions sévères d’hypersensibi­litécomme l’hypotension et le bronchospasme doivent être disponibles (voirrubrique 4.4).

La prémédication recommandée doit être faite au moins 30 minutes avantchaque administration de CABAZITAXEL REDDY PHARMA avec les médicamentsinjectés par voie intraveineuse suivants afin de diminuer le risque et lasévérité de l’hypersensibi­lité :

· Antihistaminique (dexchlorphéni­ramine 5 mg ou diphénydramine 25 mgou équivalent),

· Corticostéroïde (dexaméthasone 8 mg ou équivalent), et

· Antagonistes H2 (ranitidine ou équivalent) (cf. rubrique 4.4).

Une prophylaxie antiémétique est recommandée et peut être donnéeoralement ou par voie intraveineuse si besoin.

Au cours du traitement, une hydratation efficace du patient doit êtregarantie, pour prévenir des complications comme une insuffisance rénale.

La posologie recommandée de mg/m REDDY PHARMA est 25 mg/m2 administrée parperfusion de 1 heure toutes les 3 semaines en association avec 10 mg par jourde prednisone ou prednisolone administrée par voie orale pendant tout letraitement.

Ajustement des doses

Une modification de la dose doit être faite chez les patients ayantprésenté les effets indésirables suivants (les Grades font référence auxCritères de la Terminologie Commune des Effets Indésirables [CTCAE4.0]) :

Tableau 1 – Modification de dose recommandée pour effets indésirableschez des patients traités avec cabazitaxel

Si les patients continuent à présenter l’un de ces effets indésirablesà 20 mg/m2, une réduction supplémentaire à 15 mg/m2 ou un arrêt deCABAZITAXEL REDDY PHARMA doit être envisagé. Les données chez les patients àune dose inférieures à 20 mg/m2 sont limitées.

Populations particulières

Patients avec insuffisance hépatique

Le cabazitaxel est largement métabolisé par le foie. Les patients ayant uneinsuffisance hépatique légère (bilirubine totale >1 à ≤ 1,5 x lalimite supérieure de la normale (LSN) ou Aspartate Aminotransférase (ASAT)> 1,5 x LSN), doivent recevoir une dose réduite de cabazitaxel de20 mg/m2. L’administration de cabazitaxel chez des patients ayant uneinsuffisance hépatique légère doit être effectuée avec une attentionparti­culière et la tolérance doit être surveillée étroitement.

Le cabazitaxel ne doit pas être administré à des patients d’insuffisance­hépatique modérée et sévère (bilirubine totale >1.5 x LSN) (voirrubriques 4.3, 4.4 et 5.2).

Patient avec insuffisance rénale

Le cabazitaxel est très peu excrété par le rein. Aucun ajustementposo­logique n’est nécessaire chez des patients ayant une insuffisancerénale, ne nécessitant pas une hémodialyse. Compte-tenu de l’état despatients présentant une maladie rénale en phase terminale (clairance de lacréatinine (CLCR< 15mL/min/1,73 m2) et des données disponibles limitées,ces patients doivent être traités avec précaution et suivis étroitementpendant le traitement (voir rubriques 4.4 et 5.2).

Patients âgés

Aucun ajustement posologique spécifique n’est recommandé pourl’utilisation du cabazitaxel chez les patients âgés (voir égalementrubriques 4.4, 4.8 et 5.2).

Prise concomitante de médicaments

La prise concomitante de médicaments qui sont de puissants inducteurs ou depuissants inhibiteurs du CYP3A doit être évitée.

Cependant, si certains patients nécessitent la co-administration d’unpuissant inhibiteur du CYP3A, une réduction de la dose de cabazitaxel de 25%devra être envisagée (voir rubrique 4.4 et 4.5).

Population pédiatrique

Il n’y a pas d’utilisation justifiée de CABAZITAXEL REDDY PHARMA dans lapopulation pédiatrique.

La sécurité et l’efficacité de CABAZITAXEL REDDY PHARMA chez les enfantset les adolescents de moins de 18 ans n’ont pas été établies (voirrubrique 5.1).

Pour les instructions de préparation et d’administration du médicament,voir la rubrique 6.6.

Les poches de perfusion en PVC et les sets de perfusion en polyuréthane nedoivent pas être utilisées. CABAZITAXEL REDDY PHARMA ne doit pas êtremélangé avec des médicaments autres que ceux mentionnés à larubrique 6.6.

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité au cabazitaxel, aux autres taxanes, ou au polysorbate80 ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

· Nombre de neutrophiles inférieur à 1 500/mm3.

· Insuffisance hépatique modérée et sévère (bilirubine totale>3 x LSN).

· Vaccination concomitante avec le vaccin contre la fièvre jaune (voirrubrique 4.5).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Tous les patients doivent recevoir une prémédication avant l’initiationde la perfusion de cabazitaxel (voir rubrique 4.2).

Les patients doivent être étroitement surveillés pour les réactionsd’hy­persensibilité, essentiellement pendant la première et la secondeperfusion. Les réactions d’hypersensibilité peuvent survenir dans lesquelques minutes suivant l’initiation de la perfusion de cabazitaxel, ainsiles installations et équipements pour le traitement de l’hypotension etbronchospasmes devraient être à proximité du patient. Des réactionssévères peuvent survenir, incluant rash/érythèmes généralisés,hy­potension et bronchospasmes. Les réactions d’hypersensibilité sévèresnécessitent un arrêt immédiat du cabazitaxel et un traitement approprié. Lespatients avec une réaction d’hypersensibilité doivent arrêter le traitementpar CABAZITAXEL REDDY PHARMA (voir rubrique 4.3).

Une myélosuppression se manifestant par une neutropénie, anémie,thrombo­pénie, ou pancytopénie (voir « Risques de neutropénies » et «Anémie » en rubrique 4.4 ci-dessous) peut survenir.

Les patients traités par cabazitaxel peuvent recevoir une prophylaxie parG-CSF, conformément aux guidelines de l’American Society of Clinical Oncology(ASCO) et/ou recommandations institutionnelles en vigueur, pour réduire lerisque ou prendre en charge les complications des neutropénies (neutropénies­fébriles, neutropénies prolongées ou infections neutropéniques). Uneprophylaxie primaire avec G-CSF doit être considérée chez les patients ayantdes facteurs de risque clinique important (âge > 65 ans, mauvais étatgénéral, épisodes précédents de neutropénie fébrile, champd’irradiation antérieur extensif, mauvais état nutritionnel, ou d’autresfacteurs de comorbidités sévères) qui les prédisposent à une augmentationdes complications liées à une neutropénie prolongée.

L’utilisation de G-CSF a montré qu’elle limitait l’incidence et lasévérité des neutropénies.

La neutropénie est l’effet indésirable le plus fréquent du cabazitaxel(voir rubrique 4.8). Le suivi de la numération formule sanguine hebdomadaireest essentiel pendant le cycle 1 et ensuite avant chaque cycle de traitement,afin d’ajuster la dose si besoin.

La dose doit être réduite en cas de neutropénie fébrile, ou neutropéniepro­longée malgré un traitement approprié (voir rubrique 4.2).

Le traitement ne devra être repris chez ces patients seulement quand lesneutrophiles seront ≥ 1 500/mm3 (voir rubrique 4.3).

Des symptômes tels que des douleurs et une sensibilité abdominales,fièvre, constipation persistante, diarrhée, avec ou sans neutropénie, peuventêtre des manifestations précoces d’une toxicité gastro-intestinale etdoivent être évalués et traités rapidement. Le traitement par cabazitaxelpeut alors être repoussé ou arrêté si nécessaire.

Risque de nausée, vomissement, diarrhée et déshydratation

Si des patients ont eu des antécédents de diarrhées après uneadministration de cabazitaxel, ils doivent être traités par des médicamentsanti-diarrhéiques habituellement utilisés. Des mesures appropriées doiventêtre prises pour réhydrater ces patients. Des diarrhées peuvent se produireplus fréquemment chez des patients ayant reçu une irradiationabdomino-pelvienne. Une déshydratation est plus fréquente chez les patientsâgés de 65 ans ou plus. Des mesures appropriées doivent être prises pourréhydrater les patients, les suivre et corriger leur taux sériqued‘élec­trolytes notamment le potassium. Un report du traitement ou uneréduction de la dose peuvent être nécessaires pour des diarrhées de grade≥ 3 (voir rubrique 4.2). Si des patients ont eu des antécédents de nauséeset vomissements, ils doivent être traités avec des antiémétiquesha­bituellement utilisés.

Risque de réactions gastro-intestinales graves

Des hémorragies et des perforations digestives, des iléus, des colites,incluant des issues fatales ont été rapportées chez des patients traités parcabazitaxel (voir rubrique 4.8). Une attention est requise chez les patients lesplus à risque de développer des complications digestives : ceux souffrant deneutropénie, les patients âgés, en cas d’utilisation concomitante d’AINS,d’anti­agrégants plaquettaires ou d’anticoagulants, et chez les patientsayant été antérieurement traités par radiothérapie pelvienne ou présentantdes antécédents digestifs, comme des ulcérations ou des saignementsdi­gestifs.

Des cas de neuropathie périphérique, de neuropathie sensitivepérip­hérique (par exemple, les paresthésies, dysesthésies) et de neuropathiepé­riphérique motrice ont été observés chez les patients recevant ducabazitaxel. Les patients sous traitement par cabazitaxel doivent informer leurmédecin avant de poursuivre le traitement si les symptômes de neuropathieap­paraissent, tels qu’une douleur, une brûlure, un picotement, unengourdissement ou une faiblesse. Les médecins doivent évaluer la présence oul’aggravation de la neuropathie avant chaque traitement. Le traitement doitêtre retardé jusqu’à amélioration des symptômes. La dose de cabazitaxeldoit être réduite de 25 mg/m2 à 20 mg/m2 devant une neuropathiepé­riphérique de grade ≥ 2 persistante (voir rubrique 4.2).

Des anémies ont été observées chez les patients recevant du cabazitaxel(voir rubrique 4.8). Le taux d’hémoglobine et l’hématocrite doivent êtrecontrôlés avant le traitement par cabazitaxel ainsi que lorsque les patientsprésentent des signes ou symptômes d’anémie ou de perte de sang. Uneattention particulière est recommandée chez les patients ayant unehémoglobine < 10 g/dL et des mesures appropriées devront être prises enfonction de la cliniques.

Des troubles rénaux associés à des infections, des déshydratation­ssévères dues à des diarrhées, des vomissements et des uropathiesobstruc­tives ont été rapportés.

Des insuffisances rénales incluant des cas avec une issue fatale ont étéobservées. Des mesures appropriées doivent être prises pour en identifier lacause et traiter les patients.

Une hydratation adéquate doit être assurée tout au long du traitement parcabazitaxel. Le patient être informé de la nécessité de signalerimmédi­atement tout changement de diurèse quotidienne. La créatinineplas­matique devra être mesurée à l’initiation, à chaque bilan sanguin, etchaque fois que le patient rapporte une modification de sa diurèse. Letraitement par cabazitaxel doit être interrompu en cas de dégradation de lafonction rénale conduisant à une insuffisance rénale de Grade ≥ 3 duCTCAE 4.0.

Affections respiratoires

Des pneumonies interstitielles/pne­umopathies inflammatoires et despneumopathies interstitielles diffuses ont été rapportées et peuvent êtreassociées à une issue fatale (voir rubrique 4.8).

Si de nouveaux symptômes pulmonaires apparaissent ou des symptômespulmo­naires s’aggravent, les patients doivent être surveillés de façonrapprochée, rapidement examinés, et traités de façon appropriée.

L’interruption de traitement par cabazitaxel est recommandée jusqu’à ceque le diagnostic soit établi. Une prise en charge précoce peut aider àaméliorer l’état du patient. Le bénéfice de la reprise du traitement parcabazitaxel doit être évalué avec attention.

Risque d’arythmie cardiaque

Des arythmies cardiaques ont été rapportées, plus fréquemment destachycardies et des fibrillations auriculaires (voir rubrique 4.8).

Patients âgés

Les patients âgés (≥ 65 ans) peuvent être plus susceptibles deprésenter des effets indésirables incluant des neutropénies et desneutropénies fébriles (voir rubrique 4.8).

Patients avec insuffisance hépatique

Le traitement par cabazitaxel est contre-indiqué chez les patients ayant uneinsuffisance hépatique modérée et sévère (bilirubine totale > 1,5 xLSN) (voir rubriques 4.3 et 5.2).

La dose doit être réduite pour les patients ayant une insuffisancehé­patique légère (bilirubine totale > 1 à 1,5 x LSN ou ASAT > 1,5 xLSN) (voir rubriques 4.2 et 5.2).

Interactions

La co-administration d’inhibiteurs puissants du CYP3A doit être évitéecar ils peuvent augmenter les concentrations plasmatiques du cabazitaxel (voirrubriques 4.2 et 4.5). Si la co-administration avec un puissant inhibiteur duCYP3A ne peut pas être évitée, une surveillance étroite de la toxicité etune réduction de la dose du cabazitaxel devront être envisagées (voirrubriques 4.2 et 4.5). La co-administration d’inducteurs puissants du CYP3Adoit être évitée car ils peuvent diminuer les concentrations plasmatiques ducabazitaxel (voir rubriques 4.2 et 4.5).

Excipients

Ce médicament contient 573 mg d’alcool (éthanol) dans chaque flacon desolvant. La quantité contenue dans la dose de ce médicament est équivalenteà moins de 15 ml de bière ou 6 ml de vin. La faible quantité d’alcooldans ce médicament n’aura pas d’effet notable.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Des études in vitro ont montré que le cabazitaxel est principalemen­tmétabolisé par le CYP3A (80% à 90%) (voir rubrique 5.2).

L’administration répétée de kétoconazole (400 mg une fois par jour),un inhibiteur puissant du CYP3A, a conduit à une diminution de la clairance ducabazitaxel de 20% correspondant à une augmentation de l’AUC (aire sous lacourbe) de 25%. En conséquence l’administration concomitante d’inhibiteurspu­issants du CYP3A (tels que kétoconazole, itraconazole, clarithromyci­ne,indinavir, nefazodone, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, telithromycine,vo­riconazole) devra être évitée étant donné qu’une augmentation desconcentrations plasmatiques du cabazitaxel peut survenir (voir rubriques4.2 et 4­.4).

L’administration concomitante d’aprepitant, un inhibiteur modéré duCYP3A, n’a pas eu d’effet sur la clairance du cabazitaxel.

L’administration répétée de rifampicine (600 mg une fois par jour), uninducteur puissant du CYP3A, a conduit à une augmentation de la clairance ducabazitaxel de 21% correspondant à une diminution de l’AUC (aire sous lacourbe) de 17%. En conséquence l’administration concomitante d’inducteurspu­issants du CYP3A (tels que phénytoïne, carbamazépine, rifampicine,ri­fabutine, rifapentine, phénobarbital) devra être évitée étant donnéqu’une diminution des concentrations plasmatiques du cabazitaxel peut survenir(voir rubriques 4.2 et 4.4). De plus, les patients doivent aussi s’abstenirde prendre du millepertuis.

In vitro, il a également été montré que le cabazitaxel inhibe lesprotéines de transport OATP1B1 (polypeptides transporteurs d’anionsorgani­ques). Le risque d’interaction avec les substrats des OATP1B1 (parexemple les statines, le valsartan, le répaglinide) existe notamment pendant ladurée de la perfusion (1 heure) et jusqu’à 20 minutes après la fin de laperfusion.

Il est recommandé de respecter un intervalle de 12 heures avant laperfusion et d’au moins 3 heures après la fin de la perfusion avantd’administrer des substrats des OATP1 B1.

L’administration de vaccins vivants ou atténués chez des patientsimmuno­déprimés par des agents de chimiothérapie peut entraîner desinfections sévères ou fatales. La vaccination avec des vaccins vivants doitêtre évitée chez les patients recevant du cabazitaxel. Les vaccins tués ouinactifs peuvent être administrés : cependant la réponse de tels vaccinspourra être diminuée.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Il n’y a pas de données sur l’utilisation du cabazitaxel chez la femmeenceinte. Des études chez des animaux ont montré une toxicité sur lareproduction à des doses maternotoxiques (voir rubrique 5.3) et un passage dela barrière placentaire par le cabazitaxel (voir rubrique 5.3). Comme tous lesautres produits cytotoxiques, le cabazitaxel peut nuire au fœtus chez lesfemmes enceintes exposées. Le cabazitaxel n’est pas recommandé pendant lagrossesse et chez les femmes n’utilisant pas de contraception.

Des données pharmacocinétiques disponibles chez l’animal ont montré uneexcrétion du cabazitaxel et de ses métabolites dans le lait maternel (voirrubrique 5.3). Un risque chez les enfants qui sont allaités ne peutêtre exclu.

Le cabazitaxel ne doit pas être utilisé pendant l’allaitement.

Des études chez l’animal ont montré que le cabazitaxel affectait lesystème de reproduction chez les rats mâles et les chiens sans aucun effetfonctionnel sur la fertilité (voir rubrique 5.3). Toutefois, considérantl’ac­tivité pharmacologique des taxanes, le potentiel génotoxique etl’effet de plusieurs composés de cette classe sur la fertilité dans lesétudes animales, l’effet sur la fertilité masculine ne peut être exclu chezl’homme.

Compte tenu des effets potentiels sur les gamètes mâles et l’expositionpo­tentielle dans le liquide séminal, les hommes traités par cabazitaxeldoivent utiliser une contraception efficace pendant tout le traitement. Il estrecommandé de poursuivre cette contraception jusqu’à 6 mois après ladernière dose de cabazitaxel.

En raison de l’exposition potentielle dans le liquide séminal, les hommestraités par cabazitaxel doivent éviter tout contact de leur sperme avec uneautre personne au cours du traitement. Les hommes traités par cabazitaxel sontinvités à demander des conseils sur la conservation du sperme avanttraitement.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Le cabazitaxel a une influence modérée sur l'aptitude à conduire desvéhicules et à utiliser des machines car il peut provoquer de la fatigue etdes vertiges.

Il est recommandé aux patients ayant eu des antécédents de ces effetsindésirables pendant le traitement de ne pas conduire ou d’utiliser desmachines.

4.8. Effets indésirables

La tolérance du cabazitaxel en association avec prednisone ou prednisolone aété évaluée dans 3 études randomisées, en ouvert, contrôlées (TROPIC,PROSELICA et CARD) chez un total de 1092 patients ayant un cancer de laprostate métastatique résistant à la castration qui ont été traités parcabazitaxel à 25 mg/m² une fois toutes les 3 semaines. Les patients ontreçu une médiane de 6 cycles de cabazitaxel.

Les incidences de l’analyse poolée des 3 études sont présentéesci-dessous et dans le tableau.

Les effets indésirables les plus fréquents (≥ 10%) quel que soit le gradeétaient l’anémie (99,0%), les leucopénies (93,0%), les neutropénies(87,9%), les thrombopénies (41,1%), les diarrhées (42,1%), la fatigue (25,0%)et l’asthénie (15,4%).

Les effets indésirables les plus fréquents de grade ≥3 survenant chez aumoins 5% des patients étaient les neutropénies (73,1%), les leucopénies(59,5%), l’anémie (12,0%), les neutropénies fébriles (8,0%), et lesdiarrhées (4,7%) .

L’arrêt du traitement lié aux effets indésirables est survenu à desfréquences similaires dans les 3 études (18,3% dans TROPIC, 19,5% dansPROSELICA et 19,8% dans CARD) chez les patients recevant du cabazitaxel. Leseffets indésirables les plus fréquents (> 1.0%) entraînant l’arrêt ducabazitaxel étaient l’hématurie, la fatigue et les neutropénies.

Les effets indésirables sont listés dans le tableau 2 selon le systèmedes classes de systèmes d’organe MedDRA et les catégories de fréquence. Ausein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentésselon un ordre décroissant de gravité. L’intensité des effets indésirablesest gradée selon le CTCAE 4.0 (grade ≥ 3 = G ≥ 3). Les fréquences sontbasées sur tous les grades et définies comme : très fréquent (≥ 1/10),fréquent (≥ 1/100 à <1/10), pas fréquent (≥ 1/1000 à <1/100), rare(≥ 1/10000 à <1/1000), très rare (<1/10000), inconnu (ne peut êtreestimé à partir des données disponibles).

Tableau 2 : Les effets indésirables rapportés et anomalies hématologiquesavec cabazitaxel en association avec prednisone ou prednisolone de l’analysepoolée (n = 1092)

a basé sur les valeurs du laboratoire

* voir rubriques détaillées ci-dessous

Neutropénies et évènements cliniques associés

L’utilisation du G-CSF a montré qu’elle limitait l’incidence et lasévérité des neutropénies (voir rubriques 4.2 et 4.4).

L’incidence des neutropénies de grade ≥ 3, basée sur les données delaboratoire variait de 44,7% à 76,7% en fonction de l’utilisation de G-CSF,l’incidence la plus faible étant rapportée lorsque la prophylaxie par G-CSFétait utilisée. De même, l’incidence des neutropénies fébriles de grade≥3 variait entre 3,2% et 8,6%.

Les complications de neutropéniques (incluant des neutropénies fébriles,des infections neutropéniques/état septique, et des neutropénies coliques)qui, dans certains cas, ont entrainé une issue fatale, ont été rapportéeschez 4,0% des patients lorsqu’une prophylaxie primaire par G-CSF étaitutilisée, et chez 12,8% des patients dans le cas contraire.

Troubles cardiaques et arythmies

Dans l’analyse des données combinées, les évènements cardiaques, ,étaient rapportés chez 5,5% des patients dont 1,1% ont présentés desarythmies cardiaques de grade ≥ 3. L’incidence de la tachycardie dans lebras cabazitaxel était de 1,0%, dont moins de 0,1% était de grade ≥3. L’incidence de la fibrillation auriculaire était de 1,3%. Des casd’insuffisance cardiaque ont été rapportés pour 2 patients (0,2%), dont una été d’issue fatale. Une fibrillation ventriculaire fatale a étérapportée chez 1 patient (0,3%), et un arrêt cardiaque chez 3 patients(0,5%). Aucun de ces évènements n’a été considéré comme relié par lesinvestigateurs.

Hématuries

Dans l’analyse des données combinées, la fréquence des hématuries,quels que soient leurs grades, étaient de 18,8% à la dose de 25 mg/m2 (voirrubrique 5.1). Lorsque cela était documenté, des facteurs de confusion telsque la progression de la maladie, instrumentation, infection ou traitement paranticoagulan­t/AINS/ acide acétylsalicylique ont été identifiés dans près dela moitié des cas.

Autres anomalies biologiques

Dans l’analyse poolée, l’incidence des anémies de grade ≥ 3, desaugmentations des ASAT, ALAT, et bilirubine basées sur des examens biologiquesétaient respectivement de 12,0%, 1,3%, 1,0% et 0,5%.

Affections gastro-intestinales

Des colites, des entérocolites, des gastrites, des entérocolites­neutropéniques ont été observées. Des hémorragies et des perforationsdi­gestives, des iléus et des obstructions intestinales ont été rapportés(voir rubrique 4.4).

Affections respiratoires

Des cas de pneumonies interstitielles/pne­umopathies inflammatoires et depneumopathies interstitielles diffuses, parfois fatals ont été rapportés avecune fréquence inconnue (ne peut être estimée à partir des donnéesdisponi­bles).

Affections rénales et urinaires

Des cystites dues à un phénomène de rappel après radiothérapie, incluantdes cystites hémorragiques, ont été peu fréquemment rapportées.

Population pédiatrique

Voir la rubrique 4.2

Autres populations particulières

Sujets âgés

Sur les 1092 patients traités par cabazitaxel à la dose de 25 mg/m2 dansles études sur le cancer de la prostate, 755 patients étaient âgés de65 et plus, incluant 238 patients de plus de 75 ans.

Les effets indésirables non hématologiques suivants étaient rapportésavec un taux ≥ 5%, chez des patients de plus de 65 ans, comparés auxpatients plus jeunes : fatigue (33,5% versus 23,7 %), asthénie (23,7% versus14,2%), constipation (20,4% versus 14,2%) et dyspnée (10,3% versus 5,6%).

La neutropénie (90,9% versus 81,2%) et la thrombocytopénie (48,8% versus36.1%) étaient également 5% plus élevés chez les patients de 65 ans ou pluspar rapport aux patients plus jeunes. La neutropénie de grade ≥3 et laneutropénie fébrile étaient rapportées avec la plus grande différence detaux entre les deux groupes d’âge (respectivement 14% et 4% plus élevéechez les patients ≥ 65 ans comparé aux patients < 65 ans) (voirrubriques 4.2 et 4.4) .

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Il n’y pas d’antidote au cabazitaxel. Les complications prévisiblesliées au surdosage consisteraient en une exacerbation des effets indésirables,tels qu’une aplasie médullaire et des troubles gastro-intestinaux.

En cas de surdosage, le patient doit être admis dans une unitéspécialisée afin de surveiller étroitement ses fonctions vitales. Lespatients doivent recevoir un traitement par G-CSF dès que possible aprèsdécouverte du surdosage. D’autres mesures symptomatiques appropriées doiventêtre prises.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Agents antinéoplasiques, Code ATC :L01CD04.

Le cabazitaxel est un agent antinéoplasique qui agit en perturbant leréseau de microtubules dans les cellules. Le cabazitaxel se lie à la tubulineet favorise l’assemblage de la tubuline en microtubules, tout en inhibant leurdépolyméri­sation. Ceci conduit à la stabilisation des microtubules, ce quientraîne l’inhibition de la mitose et l’interphase des fonctionscellu­laires.

Le cabazitaxel a fait preuve d’un large spectre d’activité antitumoralecontre des tumeurs humaines au stade avancée greffées chez la souris. Lecabazitaxel est actif sur les tumeurs sensibles au docétaxel. En outre, lecabazitaxel a démontré une activité dans des modèles tumoraux insensibles àla chimiothérapie, y compris le docétaxel.

L’efficacité et la tolérance de cabazitaxel en association à laprednisone ou la prednisolone, ont été évaluées dans une étude de phase IIIrandomisée, ouverte, internationale, multicentrique (étude EFC6193), chez despatients avec un cancer de la prostate métastatique résistant à lacastration, précédemment traités par un traitement à base de docétaxel.

La Survie Globale (SG) a été le critère principal d’efficacité del’étude.

Les critères secondaires étaient la Survie Sans Progression [SSP (définiecomme le temps entre la randomisation et la progression tumorale), laprogression de l’antigène prostatique spécifique PSA, la progression de ladouleur ou le décès quelle qu’en soit la cause, selon l’évènementd’o­rigine], le taux de réponse tumorale basé sur la réponse aux critèresd’ évaluation des tumeurs solides (RECIST), la Progression du PSA (définicomme Non Répondeurs si ≥ 25% d’augmentation ou comme Répondeurs si>50% du PSA), réponse du PSA (baisse des taux de PSA sériques au moins de50%), progression de la douleur [évaluée en utilisant l’échelled’in­tensité de la douleur présente (PPI) issue du questionnaireMcGill-Melzack et du score Analgésique (AS)] et de la réponse à la douleur(définie comme une réduction de plus de 2 points à partir de la baselinemédiane du PPI sans augmentation concomitante de l’AS, ou une diminution de≥ 50% d’utilisation d’analgésique à partir de la baseline moyenne del’AS sans augmentation concomitante de la douleur).

Un total de 755 patients ont été randomisés pour recevoir soitcabazitaxel 25mg/m2 par voie intraveineuse, toutes les 3 semaines, pendant unmaximum de 10 cycles avec de la prednisone ou prednisolone 10 mg par jour parvoie orale (n=378), soit mitoxantrone 12 mg/m2 par voie intraveineuse, toutesles 3 semaines avec un maximum de 10 cycles avec de la prednisone ouprednisolone 10 mg par jour par voie orale (n=377).

Dans cette étude ont été inclus des patients âgés de plus de 18 ansayant un cancer de la prostate métastatique résistant à la castration soitavec maladie mesurable selon les critères RECIST soit non-mesurable avec uneélévation du niveau de PSA ou apparition de nouvelles lésions et un étatgénéral (statut de performance) de 0 à 2 selon l’Eastern CooperativeOncology Group (ECOG). Les patients devaient avoir un taux de neutrophiles >1 500/mm3, un taux de plaquettes > 100 000/mm3, un taux d’hémoglobine> 10 g/dl, une créatinine < 1.5 x LSN, une bilirubine totale < 1 xla -Limite Supérieure de la Normale (LSN), ASAT et ALAT < 1.5 x LSN.

Les patients avec des antécédents d’insuffisance cardiaque congestive oud’infarctus du myocarde dans les 6 derniers mois ou les patients avec desarythmies cardiaques non contrôlées, une angine de poitrine et/ou unehypertension , n’ont pas été inclus dans cette étude.

Les données démographiques, incluant l’âge, ethnie et état généralselon l’ECOG (0 à 2) étaient équilibrés dans les bras de traitement. Dansle groupe cabazitaxel, la moyenne d’âge était 68 ans, écart (46–92) etla répartition ethnique était 83,9 % Caucasien, 6,9% Asiatique/Ori­ental,5,3 % Noir et 4% Autres.

Le nombre de cycles médian était de 6 dans le groupe cabazitaxel et de4 dans le groupe mitoxantrone. Le nombre de patients ayant complété letraitement à l’étude (10 cycles) était respectivement 29,4 % dans legroupe cabazitaxel et 13,5 % dans le groupe comparateur.

La Survie Globale était significativement plus longue avec cabazitaxelcomparée à mitoxantrone (15,1 mois versus 12,7 mois respectivement), avecune réduction du risque de décès de 30 % comparée à la mitoxantrone (voirtableau 3 et figure 1).

Un sous-groupe de 59 patients a préalablement reçu une dose cumulative dedocétaxel <225 mg / m² (29 patients dans le bras cabazitaxel, 30 patientsdans le bras mitoxantrone. Il n'y avait pas de différence significative de lasurvie globale dans ce groupe de patients (HR (95% CI) 0,96 (0,49 1,86)).

Tableau 3 – Efficacité de cabazitaxel dans l’étude EFC6193 dans letraitement des patients ayant un cancer de la prostate métastatique résistantà la castration

1HR estimé selon le modèle de Cox ; un hazard ratio inférieur à 1 est enfaveur de cabazitaxel

Figure 1 : Courbes de Survie Globale de Kaplan Meier (EFC6193)

Il y a eu une amélioration de la SSP dans le bras cabazitaxel comparé aubras mitoxantrone : respectivement 2,8 mois (2,4 –3,0) versus 1,4 mois(1,4 – 1,7), HR (95% IC) 0,74 (0,64 – 0,86), p<0,0001.

Il y a eu un taux de réponse tumorale significativement plus élevé de14,4% (95% IC : 9,6 – 19,3) chez les patients dans le bras cabazitaxelcomparé au 4,4% (95% IC : 1,6 – 7,2) chez les patients dans le brasmitoxantrone, p=0,0005.

Les critères secondaires PSA étaient positifs dans le bras cabazitaxel. Ily avait une progression médiane du PSA de 6,4 mois (95% IC : 5,1 – 7,3)pour les patients dans le bras cabazitaxel, comparé aux 3.1 mois (95% IC :2,2 – 4,4) dans le bras mitoxantrone, HR 0.75 mois (95% IC : 0,63 –0,90), p=0,0010. La Réponse du PSA était de 39,2% chez les patients dans lebras cabazitaxel (95% IC : 33,9 – 44,5) versus 17,8% des patients sousmitoxantrone (95% IC : 13,7 – 22,0), p=0,0002.

Il n’y a pas eu de différence statistique entre les deux bras detraitement concernant la progression de la douleur et la réponse à ladouleur.

Dans une étude de phase III, de non-infériorité, multicentriqu­e,internationa­le, randomisée, en ouvert (étude EFC11785), 1200 patients avec uncancer de la prostate métastatique résistant à la castration, précédemmenttraités par un traitement à base de docétaxel, ont été randomisés pourrecevoir du cabazitaxel soit à la dose de 25 mg/m2 (n = 602) soit à la dosede 20 mg/m2 (n = 598). La Survie Globale (SG) était le critère principald’ef­ficacité.

L’étude a atteint son objectif principal en démontrant lanon-infériorité du cabazitaxel à la dose de 20 mg/m2 comparée à la dose de25 mg/m2 (voir tableau 4). Un pourcentage significativement plus élevé(p<0,001) de patients a montré une réponse du PSA dans le groupe 25 mg/m2(42,9 %) par rapport au groupe 20 mg/m2 (29,5 %). Un risque de progression duPSA significativement plus élevé a été observé chez les patients traitésà la dose de 20 mg/m2 par rapport à la dose de 25 mg/m2 (HR 1,195 ; IC 95 %: 1,025 à 1,393). Il n’y a pas eu de différence statistiquemen­tsignificative en ce qui concerne les autres critères secondaires (SSP, réponsetumorale et réponse à la douleur, progression de la tumeur et progression dela douleur et quatre sous-catégories du questionnaire FACT-P (FunctionalAs­sessment of Cancer Therapy-Prostate)).

Tableau 4 – Survie globale dans l’étude EFC11785 dans le brascabazitaxel 25 mg/m2 versus bras cabazitaxel 20 mg/m2 (Analyse en intention detraiter) – Critère principal d’efficacité

CBZ20 = Cabazitaxel 20 mg/m2, CBZ25 = Cabazitaxel 25 mg/ m2, PRED =Prednisone/Pred­nisolone

IC = intervalle de confiance, ICI = limite inférieure de l’intervalle deconfiance, ICS = limite supérieure de l’intervalle de confiance

a Le Hazard Ratio est estimé à l’aide d’un modèle de régression deCox, à risque proportionnel. Un hazard ratio < 1 indique un risque plusfaible avec le cabazitaxel à la dose de 20 mg/m2 par rapport à la dose de25 mg/m2.

Le profil de tolérance du cabazitaxel 25 mg/m2 dans l’étude EFC11785était qualitativement et quantitativement similaire à celui observé dansl’étude EFC6193. L’étude EFC11785 a mis en évidence un meilleur profil detolérance avec le cabazitaxel à la dose de 20 mg/m².

Tableau 5 – Résumé des données de tolérance dans le bras cabazitaxel25 mg/m² versus bras cabazitaxel 20 mg/m² dans l’étude EFC11785

CBZ20 = Cabazitaxel 20 mg/m2, CBZ25 = Cabazitaxel 25 mg/ m2, PRED =Prednisone/Pred­nisolone

a Effets indésirables tous grades confondus avec une incidence supérieureà 10%

b Effets indésirables de grade ≥ 3 avec une incidence supérieureà 5%

c Basés sur des valeurs de laboratoire

Dans une étude de phase IV prospective, multinationale, randomisée, avec uncontrôle actif, en ouvert, (LPS14201/étude CARD), 255 patients atteintsd’un cancer de la prostate métastatique résistant à la castration (CPRCm)précédemment traités, quel que soit l’ordre, par un traitement à base dedocétaxel et des agents ciblant les récepteurs androgéniques (ARTA)(abiratérone or enzalutamide, avec une progression dans les 12 mois suivantl’initiation du traitement), ont été randomisés pour recevoir soitcabazitaxel 25 mg/m2 toutes les 3 semaines plus prednisone/pred­nisolone10 mg par jour (n=129) ou ARTA (abiratérone 1000 mg une fois par jour plusprednisone/pred­nisolone 5 mg deux fois par jour ou enzalutamide 160 mg unefois par jour) (n=126). La survie sans progression radiographique (SSPr)définie par le Prostate Cancer Working Group-2 (PCWG2) était le critèreprincipal d’évaluation. Les critères secondaires incluaient la survieglobale, la survie sans progression, la réponse du PSA et la réponsetumorale.

Les caractéristiques démographiques et de la pathologie étaientéquilibrées entre les 2 bras de traitement. A l’inclusion, l’âgemédian global était de 70 ans, 95% des patients avaient un score deperformance ECOG entre 0 et 1 et le score de Gleason médian était de8. Soixante et un pour cent (61%) des patients avaient reçu l’ARTA après ledocétaxel.

L’étude a atteint le critère principal d’évaluation : la SSPr étaitsignifica­tivement plus longue avec cabazitaxel comparée à l’ARTA (8,0 moisversus 3,7 respective­ment), avec une réduction du risque de progressionra­diographique de 46% comparée à l’ARTA (voir tableau 6 et figure 2).

Tableau 6 – Efficacité de cabazitaxel dans l’étude CARD dans letraitement des patients atteints de cancer de la prostate résistant à lacastration (analyse en intention de traiter) – Survie sans progressionra­diographique (SSPr)

1test log-rank stratifié, seuil de significativité = 0,05

Figure 2 – Critère principal – Graphe Kaplan-Meier de la SSPradiographique (population ITT)

Les marques indiquent les données censurées.

Les analyses planifiées en sous-groupes de la SSPr basées sur des facteursde stratification à la randomisation ont produit un hazard ratio de 0,61 (IC à95% : 0,39 to 0,96) chez les patients qui ont reçu l’ARTA antérieur avantle docétaxel et un hazard ratio de 0,48 (IC à 95% : 0,32 to 0,70) chez lespatients qui ont reçu l’ARTA antérieur après le docétaxel.

Le cabazitaxel était statistiquement supérieur aux comparateurs ARTA pourchaque critère secondaire clé protégé par alpha, incluant la survie globale(13,6 mois pour le bras cabazitaxel versus 11,0 mois pour le bras ARTA, HR0,64, IC à 95%: 0,46 to 0,89; p=0,008), la survie sans progression (4,4 moispour le bras cabazitaxel versus 2,7 mois pour le bras ARTA, HR 0,52; IC à 95%:0,40 to 0,68), la réponse confirmée du PSA (36,3% pour le bras cabazitaxelversus 14,3% pour le bras ARTA, p=0,0003) et la meilleure réponse tumorale(36,5% pour le bras cabazitaxel versus 11,5% pour le bras ARTA, p=0,004).

Le profil de tolérance de cabazitaxel 25 mg/m2 observé dans l’étudecard était globalement cohérent avec celui observé dans les études TROPIC etPROSELICA (voir rubrique 4.8). L’incidence d’effets indésirables de grade≥ 3 était 53,2% dans le bras cabazitaxel arm versus 46,0% dans le bras ARTA.L’incidence d’effets indésirables graves de grade ≥ 3 était 31,7% dansle bras cabazitaxel versus 37,1% dans le bras arta.

L’incidence de patients ayant arrêté définitivement le traitement àl’étude en raison d’effets indésirables était 19,8% dans le brascabazitaxel versus 8,1% dans le bras ARTA. L’incidence de patients ayant uneffet indésirable fatal était 5,6% dans le bras cabazitaxel versus 10,5% dansle bras ARTA.

L'Agence européenne des médicaments a renoncé à l'obligation de soumettreles résultats des études du produit de référence contenant du cabazitaxeldans tous les sous-ensembles de la population pédiatrique dans l'indication ducancer de la prostate (voir rubrique 4.2 pour les informations concernantl’usage pédiatrique).

Cabazitaxel a été évalué dans une étude ouverte, multicentrique de phase1/2 conduite chez 39 patients pédiatriques (âgés de 4 à 18 ans pour laphase 1 et de 3 à 16 ans pour la phase 2). La phase 2 n’a pas démontrél’effi­cacité du cabazitaxel administré en monothérapie dans la populationpédi­atrique présentant des gliomes infiltrants du tronc cérébral (GITC)récidivants ou réfractaires et des gliomes de haut grade (GHG) traités à ladose de 30 mg/m².

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Une analyse de la pharmacocinétique de population a été réalisée chez170 patients incluant des patients avec des tumeurs solides avancées (n=69),un cancer du sein métastatique (n=34) et un cancer de la prostate métastatique(n=67). Ces patients ont reçu du cabazitaxel à des doses de 10 à 30 mg/m²une fois par semaine ou toutes les 3 semaines.

Après une administration intraveineuse d’une heure de cabazitaxel à25mg/m² chez des patients avec un cancer de la prostate métastatique (n=67),la Cmax était de 226 ng/ml (Coefficient de Variation (CV) : 107%) et étaitatteint à la fin d’une perfusion de 1 heure (Tmax). L’AUC moyenne (airesous la courbe) était de 991 ng.h/ml (CV : 34%). Pas de déviation majeurepropor­tionnelle à la dose n’a été observée de 10 à 30 mg/m² chez despatients avec des tumeurs solides avancées (n=126).

Le volume de distribution (VSS) était de 4870 L (2640 L/m² pour unpatient avec une surface corporelle médiane de 1,84 m²) à l’étatd’équilibre.

In vitro, la liaison du cabazitaxel aux protéines sériques humaines étaitde 89–92% et n’était pas saturable jusqu’à 50 000 ng/ml, ce qui couvreles concentrations maximales observées dans les études cliniques. Lecabazitaxel est principalement lié à l’albumine sérique humaine (82,0%) etaux lipoprotéines (87,9% pour HDL, 69,8% pour LDL, et 55,8% pour VLDL). Lerapport des concentrations in vitro sang-plasma dans le sang humain varie entre0,90 et 0,99, indiquant que le cabazitaxel était distribué de façon égaleentre le sang et le plasma.

Le cabazitaxel est largement métabolisé dans le foie (>95%),princi­palement par l’isoenzyme CYP3A (80 à 90%). Le cabazitaxel est leprincipal composé circulant dans le plasma humain. Sept métabolites ont étédétectés dans le plasma (incluant 3 métabolites actifs issus de lao-déméthylation), avec le principal représentant 5% de l’exposition de lamolécule mère administrée. Environ 20 métabolites du cabazitaxel sontexcrétés dans les urines et fèces humaines.

A partir des études in vitro, le risque potentiel d’inhibition avec lecabazitaxel à des concentrations cliniquement pertinentes est possible vis àvis des produits médicamenteux qui sont principalement des substratsdu CYP3A.

Cependant une étude clinique a démontré que cabazitaxel (25 mg/m2,admi­nistré en perfusion unique d’une heure) ne modifie pas les tauxplasmatiques de midazolam, un substrat-test du CYP3A. Par conséquent, aux dosesthérapeu­tiques, la co-administration de substrats du CYP3A et de cabazitaxel nedevrait pas avoir d’impact clinique.

Il n’y a pas de risque potentiel d’inhibition des produits médicamenteuxqui sont des substrats d’autres enzymes du CYP (1A2, 2B6, 2C9, 2C8, 2C19, 2E1et 2D6) de même qu’il n’y a pas de risque potentiel d’induction par lecabazitaxel sur des produits médicamenteux substrats du CYP1A, CYP2C9 et CYP3A.Le cabazitaxel n’a pas inhibé in vitro la principale voie debiotransformation de la warfarine en 7-hydroxywarfarine qui est médiée par leCYP2C9. Par conséquent, aucune interaction pharmacocinétique du cabazitaxelsur la warfarine n’est attendue in vivo.

In vitro le cabazitaxel n’a pas inhibé les Protéines MultidroguesRé­sistantes (MRP) : MRP1 et MRP2 ou le transporteur de cations organiques(OCT1). Cabazitaxel inhibe le transport assuré par la P-glycoprotéine (PgP)(digoxine, vinblastine), par les Protéines Résistantes au Cancer du Sein(BCRP) (méthotrexate) et par le polypeptide transporteur d’anions organiquesOATP1B3 (CCK8) à des concentrations au moins 15 fois supérieures à ce quiest observé en clinique tandis qu’il inhibe le transport par OATP1B1(estradiol-17β-glucuronide) à des concentrations seulement 5 foissupérieures à ce qui est observé en clinique. Par conséquent, le risqued’interaction avec les substrats des MRP, de l’OCT1, de la PgP, de la BRCPet de l’OATP1B3 est peu probable in vivo à la dose de 25 mg/m². Le risqued’interaction avec le transporteur OATP1B1 existe notamment pendant la duréede la perfusion (1 heure) et jusqu’à 20 minutes après la fin de laperfusion (voir rubrique 4.5).

Après 1 heure de perfusion intraveineuse de (14C)-cabazitaxel à 25mg/m²,environ 80% de la dose administrée étaient éliminée en moins de 2 semaines.Le cabazitaxel est principalement éliminé dans les fèces en nombreuxmétabolites (76% de la dose); tandis que l’excrétion rénale du cabazitaxelet de ses métabolites représente moins de 4% de la dose (2,3% comme produitinchangé dans les urines).

Le cabazitaxel avait une forte clairance plasmatique de 48.5 l/h(26,4 l­/h/m² pour un patient avec une surface corporelle moyenne de 1,84 m²)et une demi-vie longue de 95 heures.

Patients âgés

Dans les analyses pharmacocinétiques de population chez 70 patients de65 ans et plus (57 de 65 à 75 ans et 13 patients de plus de 75 ans),aucun effet âge sur les paramètres pharmacocinétiques du cabazitaxel n’aété observé.

Patients pédiatriques

La tolérance et l’efficacité de cabazitaxel n’ont pas été encoreétablies chez l’enfant et chez les adolescents de moins de 18 ans.

Insuffisants hépatiques

Le cabazitaxel est éliminé principalement par métabolisation­hépatique.

Une étude spécifique chez 43 patients ayant un cancer et une insuffisancehé­patique a montré l’absence d’influence de l’insuffisance hépatiquelégère (bilirubine totale > 1 à ≤ 1,5 x LSN ou ASAT > 1,5 x LSN)sur la pharmacocinétique du cabazitaxel. La Dose Maximale Tolérée (DMT) ducabazitaxel était 20 mg/m2.

Chez 3 patients ayant une insuffisance hépatique sévère (bilirubinetotale > 3 x LSN), une baisse de 39 % de la clairance a été observéecompa­rativement aux patients ayant une insuffisance hépatique légère,montrant l’effet de l’insuffisance hépatique sévère sur lapharmacocinétique du cabazitaxel. La DMT du cabazitaxel chez les patients ayantune insuffisance hépatique sévère n’a pas été établie.

Basée sur la tolérance et les données de sécurité, la dose ducabazitaxel doit être réduite chez les patients ayant une insuffisancehé­patique légère (voir rubriques 4.2, 4.4). Cabazitaxel est contre-indiquéchez les patients ayant une insuffisance hépatique modérée et sévère (voirrubrique 4.3).

Insuffisants rénaux

Le cabazitaxel est à peine excrété par les reins (2,3% de la dose). Uneanalyse pharmacocinétique de population réalisée chez 170 patients dont14 patients inclus avec une insuffisance rénale modérée (clairance de lacréatinine comprise entre 30 et 50 ml/min) et 59 patients avec uneinsuffisance rénale légère (clairance de la créatinine comprise entre 50 et80 ml/min), a montré qu’une insuffisance rénale légère à modérée n’apas d’effet significatif sur la pharmacocinétique du cabazitaxel. Cela aété confirmé par une étude pharmacocinétique comparative chez des patientsatteints d’une tumeur solide avec une fonction rénale normale (8 patients),une insuffisance rénale modérée (8 patients) et sévère (9 patients), quiont reçu plusieurs cycles de cabazitaxel en perfusion jusqu’à 25 mg/m2.

5.3. Données de sécurité préclinique

Des réactions indésirables observées dans les études cliniques mais vueschez le chien après l’administration d’une dose unique, durant 5 joursconsécutifs, et un rythme hebdomadaire à des niveaux d’exposition plusfaible que les niveaux d’exposition clinique et pouvant être pertinents enclinique, étaient des nécroses artériolaires/pé­riartériolaires dans lefoie, des hyperplasies de la voie biliaire et/ou des nécroseshépato­cellulaires (voir rubrique 4.2).

Des réactions indésirables non observées dans les études cliniques, maisvues chez le rat lors d’études de toxicité à doses répétées, à desniveaux d’exposition plus élevés que les niveaux d’exposition clinique etpouvant être pertinents en clinique, étaient des troubles oculairescarac­térisés par un gonflement/dé­génération de la fibre optiquesous-capsulaire. Ces effets étaient partiellement réversibles après8 semaines.

Aucune étude de carcinogénicité n’a été menée avec lecabazitaxel.

Cabazitaxel n’a pas induit de mutations dans le test de mutation reversebactérienne (Ames). Il n’était pas clastogénique dans les tests in-vitrodans les lymphocytes humains (pas d’induction d’aberration structuralechro­mosomique mais il augmentait le nombre de cellules polyploïdes) et a induitune augmentation des micronoyaux dans les tests in-vivo chez les rats. Cependantces résultats de génotoxicité sont inhérents à l’activitéphar­macologique de la molécule (inhibition de la dépolymérisation de latubuline) et ont été observés avec des produits médicamenteux présentant lamême activité pharmacologique.

Le cabazitaxel n’a pas d’incidence sur les performances d’accouplementou la fertilité des rats males traités. Cependant, dans les études detoxicité à doses-répétées, une dégénération de la vésicule séminale etune atrophie du tubule séminifère dans les testicules ont été observés chezle rat et une dégénération testiculaire (nécrose minime des cellulesépithé­liales uniques dans l’épididyme) a été observée chez les chiens.Les expositions chez les animaux étaient similaires ou plus faibles que cellesvues chez les humains recevant des doses cliniquement pertinentes decabazitaxel.

Le cabazitaxel a induit une toxicité embryofoetale chez le rat femelletraité par voie intraveineuse une fois par jour depuis le 6ème jourgestationnel au 17ème, liée à une toxicité maternelle et consistant à desmorts foetales et une diminution du poids moyen foetal associée à un retarddans l’ossification du squelette. Les expositions chez l’animal étaientplus basses que celles vues chez les humains recevant des doses cliniquementper­tinentes de cabazitaxel. Le cabazitaxel passe la barrière placentaire chezle rat.

Chez les rats, le cabazitaxel et ses métabolites sont excrétés dans lelait maternel à une quantité pouvant aller jusqu’à 1,5% de la doseadministrée sur 24 heures.

Les résultats des études d’évaluation du risque environnemental ontindiqué que l’utilisation de cabazitaxel n’aura pas de risque significatifsur l’environnement aquatique (voir rubrique 6.6 élimination desmédicaments non utilisés).

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Solution à diluer :

Polysorbate 80

Acide citrique

Solvant :

Ethanol 96%

Eau pour préparations injectables.

6.2. Incompati­bilités

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments àl’exception de ceux mentionnés dans la rubrique 6.6.

Les poches de perfusion en PVC ou les sets de perfusion en polyuréthane nedoivent pas être utilisées pour la préparation et l’administration de lasolution pour perfusion.

6.3. Durée de conservation

Flacons non ouverts

3 ans

Après ouverture

Les flacons de solution et de solvant doivent être utilisés immédiatement.En cas d’utilisation non immédiate, les durées et conditions de conservationrelèvent de la responsabilité de l’utilisateur.

Après la dilution initiale de la solution avec le solvant

La stabilité physico-chimique a été démontrée pendant 1 heure àtempérature ambiante (15°C – 30°C) et de 21 jours à 2°C-8°C.

D’un point de vue microbiologique, le mélange solution à diluer etsolvant doit être utilisé immédiatement. En cas d’utilisation nonimmédiate, les durées et conditions de conservation relèvent de laresponsabilité de l'utilisateur et ne devraient pas normalement dépasser24 heures à 2°C – 8°C, sauf en cas de dilution réalisée dans desconditions d’asepsie contrôlées et validées.

Après la dilution finale dans la poche de perfusion/le flacon

La stabilité physico-chimique de la solution pour perfusion a étédémontrée pendant 8 heures à température ambiante (15°C-30°C) (incluantl’heure d’administration de la perfusion) et pendant 48 heures auréfrigérateur (2°C-8°C) (incluant l’heure d’administration de laperfusion) dans la poche de perfusion et la stabilité physico-chimique de lasolution pour perfusion a été démontrée pendant 8 heures à températureambiante (15°C-30°C) (incluant l’heure d’administration de la perfusion)dans le flacon en verre.

D’un point de vue microbiologique, la solution pour perfusion doit êtreutilisée immédiatement. En cas d’utilisation non immédiate, les durées etconditions de conservation relèvent de la responsabilité de l’utilisateur etne devraient pas normalement dépasser 24 heures à 2°C – 8°C, sauf en casde dilution réalisée dans des conditions d’asepsie contrôlées etvalidées.

6.4. Précautions particulières de conservation

Ne pas conserver au réfrigérateur. Pour les conditions de conservation dumédicament après dilution, voir la rubrique 6.3.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Une boîte contient 1 flacon de solution à diluer et 1 flacon desolvant.

· Solution à diluer : 1,5 ml de solution à diluer, en flacon en verretransparent (type I) de 15 ml fermé par un bouchon en caoutchouc scellé parune capsule de type flip-off. Chaque flacon contient 60 mg de cabazitaxel pour1,5 ml en volume nominal (volume de remplissage : 73,2 mg de cabazitaxel/1,83 ml). Ce volume de remplissage a été établi pendant le développement deCABAZITAXEL REDDY PHARMA afin de compenser la perte de liquide survenant aucours de la préparation du prémélange. Ce suremplissage permet aprèsdilution avec la totalité du solvant de CABAZITAXEL REDDY PHARMA d’obtenir levolume minimal de prémélange extractible de 6 ml, contenant 10 mg/ml deCABAZITAXEL REDDY PHARMA, ce qui correspond à la quantité figurant surl’étiquette, à savoir 60 mg par flacon.

· Solvant : 4,5 ml de solvant en flacon en verre transparent (type I) de15 ml fermé par un bouchon en caoutchuc scellé par une capsule de typeflip-off. Chaque flacon contient 4,5 ml en volume nominal (volume deremplissage : 5,70 ml). Ce volume de remplissage a été établi pendant ledéveloppement, et ce suremplissage permet après addition de tout le contenu duflacon de solvant au contenu du flacon de solution CABAZITAXEL REDDY PHARMA60 mg, d’obtenir la concentration de la solution du prémélange de 10 mg/mlde CABAZITAXEL REDDY PHARMA.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

CABAZITAXEL REDDY PHARMA doit être préparé et manipulé seulement par unpersonnel formé à la manipulation des agents cytotoxiques. Les femmesenceintes ne doivent pas manipuler le produit. Comme tous les autres agentsantinéo­plasiques, des précautions doivent être prises pendant la manipulationet la préparation de la solution de CABAZITAXEL REDDY PHARMA, prenant en comptel’utilisation des dispositifs adaptés, des équipements de protectionper­sonnelle (comme des gants), et des procédures de préparation. En cas decontact cutané lors de chacune des étapes de préparation de CABAZITAXEL REDDYPHARMA, laver immédiatement et soigneusement la peau avec de l'eau et du savon.En cas de contact avec une muqueuse, laver immédiatement et soigneusement àgrande eau la muqueuse contaminée.

Toujours diluer la solution à diluer avec la totalité du solvant fourniavant de l’ajouter dans la solution de perfusion.

Lisez attentivement la TOTALITE de la rubrique avant d’effectuer lesétapes de mélange et de dilution. CABAZITAXEL REDDY PHARMA requiert DEUXdilutions avant administration. Suivez les instructions de préparationmen­tionnées ci-dessous.

Remarque : Le flacon de la solution à diluer de CABAZITAXEL REDDY PHARMA60 mg/1,5 ml (volume de remplissage : 73,2 mg de cabazitaxel/1,83 ml) et leflacon de solvant (volume de remplissage : 5,70 ml) contiennent tous les deuxun surremplissage pour compenser la perte de liquide survenant lors de lapréparation.

Ce surremplissage permet d’obtenir une solution contenant 10 mg/ml decabazitaxel après dilution de la solution à diluer de CABAZITAXEL REDDY PHARMAavec la TOTALITE du contenu du flacon de solvant fourni.

Les deux étapes suivantes concernant la procédure de dilution de lasolution pour perfusion doivent être réalisées de manière aseptique.

Ce mélange « solution à diluer-solvant » obtenu contient 10 mg/ml decabazitaxel (au moins 6 ml de volume extractible). La seconde dilution doitêtre effectuée immédiatement (dans l’heure) comme détaillé dansl’étape 2.

Plus d’un flacon de mélange « solution à diluer-solvant » peut êtrenécessaire pour administrer la dose prescrite.

La solution pour perfusion doit être utilisée immédiatement. Toutefois, ladurée de conservation peut être plus longue sous certaines conditionsprécisées dans la rubrique 6.3.

Un filtre en ligne de pores de 0,22 micromètre de diamètre (communémentappelé 0,2 micromètre) est recommandé lors de l’administration.

N’utilisez pas des poches de perfusion en PVC ni de sets de perfusioncontenant du polyuréthane pour la préparation et l’administration deCABAZITAXEL REDDY PHARMA.

CABAZITAXEL REDDY PHARMA ne doit pas être mélangé avec des médicamentsautres que ceux mentionnés.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

REDDY PHARMA SAS

9 AVENUE EDOUARD BELIN

92500 RUEIL-MALMAISON

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 550 741 9 9 : 1,5 mL en flacon (verre) et 4,5 mL de solvant enflacon (verre).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

Date de première autorisation: 18 juin 2020

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

18 juin 2020

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

Médicament réservé à l’usage hospitalier.

Prescription réservée aux spécialistes en oncologie ou en hématologie, ouaux médecins compétents en cancérologie.

Médicament nécessitant une surveillance particulière pendant letraitement.

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