CABAZITAXEL TEVA SANTE 10 mg/mL, solution à diluer pour perfusion - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

CABAZITAXEL TEVA SANTE 10 mg/mL, solution à diluer pour perfusion

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Cabazitaxel (sous forme d’acétate d’éthyle decabazitaxel)­.............­.............­.............­.............­...10 mg

Pour un mL de solution à diluer pour perfusion

Un flacon de 6 mL de solution à diluer pour perfusion contient del’acétate d’éthyle de cabazitaxel équivalant à 60 mg decabazitaxel.

Excipient à effet notoire :

Chaque mL de solution à diluer pour perfusion contient 182 mgd'éthanol.

Un flacon de 6 mL de solution à diluer pour perfusion contient 1 092 mgd'éthanol (23 % en volume).

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Solution à diluer pour perfusion (solution à diluer stérile).

La solution à diluer est une solution limpide, huileuse, jaune clair.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

CABAZITAXEL TEVA SANTE en association à la prednisone ou la prednisolone estindiqué dans le traitement des patients adultes présentant un cancer de laprostate métastatique résistant à la castration, précédemment traités parun traitement à base de docétaxel (voir rubrique 5.1).

4.2. Posologie et mode d'administration

L'utilisation de CABAZITAXEL TEVA SANTE doit être réservée aux unitésspécialisées dans l'administration de cytotoxiques et doit être administrésous contrôle d'un médecin expérimenté dans l'utilisation deschimiothérapies anticancéreuses. Les moyens et l'équipement pour letraitement de réactions d'hypersensibilité graves comme l’hypotension et lebronchospasme doivent être disponibles (voir rubrique 4.4).

La prémédication recommandée doit être effectuée au moins 30 minutesavant chaque administration de CABAZITAXEL TEVA SANTE avec les médicamentsinjectés par voie intraveineuse suivants afin de diminuer le risque et lasévérité de l’hypersensibi­lité :

· antihistaminique (dexchlorphéni­ramine 5 mg ou diphénhydramine 25 mgou équivalent),

· corticostéroïde (dexaméthasone 8 mg ou équivalent), et

· antagoniste H2 (ranitidine ou équivalent) (voir rubrique 4.4).

Une prophylaxie antiémétique est recommandée et peut être administréepar voie orale ou par voie intraveineuse si besoin.

Au cours du traitement, une hydratation adéquate du patient doit êtregarantie, pour prévenir des complications telles qu’une insuffisancerénale.

La posologie recommandée de CABAZITAXEL TEVA SANTE est de 25 mg/m2administrée par perfusion de 1 heure toutes les 3 semaines en associationavec 10 mg par jour de prednisone ou prednisolone administrée par voie oralependant tout le traitement.

Ajustements des doses

Une modification de la dose doit être effectuée chez les patients ayantprésenté les effets indésirables suivants (les grades font référence auxcritères de la terminologie commune des effets indésirables [CTCAE4.0]) :

Tableau 1 — Modification de dose recommandée en cas d’effetsindési­rables chez des patients traités par cabazitaxel.

Si les patients continuent de présenter l’un de ces effets indésirablesà 20 mg/m2, une réduction supplémentaire de la dose à 15 mg/m2 ou unarrêt de CABAZITAXEL TEVA SANTE doit être envisagé(e). Les données chez lespatients à une dose inférieure à 20 mg/m2 sont limitées.

Populations particulières

Patients présentant une insuffisance hépatique

Le cabazitaxel est largement métabolisé par le foie. Les patientsprésentant une insuffisance hépatique légère (bilirubine totale > 1 à≤ 1,5 x limite supérieure de la normale (LSN) ou ASAT > 1,5 x LSN),doivent recevoir une dose réduite de cabazitaxel de 20 mg/m2.L’ad­ministration de cabazitaxel chez des patients présentant une insuffisancehé­patique légère doit être effectuée avec une attention particulière et latolérance doit être surveillée étroitement.

Chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée(bilirubine totale > 1,5 à ≤ 3,0 x LSN), la dose maximale tolérée(DMT) était de 15 mg/m2. Si le traitement est envisagé chez les patientsprésentant une insuffisance hépatique modérée, la dose de cabazitaxel nedoit pas excéder 15 mg/m2. Cependant, les données d’efficacité disponiblesà cette dose sont limitées.

CABAZITAXEL TEVA SANTE ne doit pas être administré à des patients atteintsd’insuf­fisance hépatique sévère (bilirubine totale > 3 x LSN) (voirrubriques 4.3, 4.4 et 5.2).

Patients présentant une insuffisance rénale

Le cabazitaxel est très peu excrété par le rein. Aucun ajustementposo­logique n’est nécessaire chez des patients présentant une insuffisancerénale, ne nécessitant pas une hémodialyse. Compte-tenu de l’état despatients présentant une maladie rénale en phase terminale (clairance de lacréatinine (CLCR < 15 mL/min/1,73 m2) et des données disponiblesli­mitées, ces patients doivent être traités avec précaution et suivisétroitement pendant le traitement (voir rubriques 4.4 et 5.2).

Personnes âgées

Aucun ajustement posologique spécifique n’est recommandé en casd’utilisation du cabazitaxel chez les patients âgés (voir égalementrubriques 4.4, 4.8 et 5.2).

Prise concomitante de médicaments

La prise concomitante de médicaments qui sont de puissants inducteurs ou depuissants inhibiteurs du CYP3A doit être évitée. Cependant, si certainspatients nécessitent la co-administration d’un puissant inhibiteur du CYP3A,une réduction de dose du cabazitaxel de 25 % devra être envisagée (voirrubriques 4.4 et 4.5).

Population pédiatrique

Il n’y a pas d’utilisation justifiée de CABAZITAXEL TEVA SANTE dans lapopulation pédiatrique.

La sécurité et l’efficacité du cabazitaxel chez les enfants et chez lesadolescents âgés de moins de 18 ans n’ont pas été établies (voirrubrique 5.1).

Pour les instructions concernant la dilution du médicament avantadministra­tion, voir la rubrique 6.6.

Les poches de perfusion en PVC et les kits de perfusion en polyuréthane nedoivent pas être utilisés.

CABAZITAXEL TEVA SANTE ne doit pas être mélangé avec des médicamentsautres que ceux mentionnés à la rubrique 6.6.

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité au cabazitaxel, aux autres taxanes, ou au polysorbate80, ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

· Nombre de neutrophiles inférieur à 1 500/mm3.

· Insuffisance hépatique sévère (bilirubine totale > 3 x LSN).

· Vaccination concomitante avec le vaccin contre la fièvre jaune (voirrubrique 4.5).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Tous les patients doivent recevoir une prémédication avant l’initiationde la perfusion de cabazitaxel (voir rubrique 4.2).

Les patients doivent être étroitement surveillés afin de détecter desréactions d’hypersensibilité, essentiellement pendant la première et laseconde perfusion. Les réactions d’hypersensibilité peuvent survenir dansles quelques minutes suivant l’initiation de la perfusion de cabazitaxel,ainsi des installations et équipements pour le traitement de l’hypotension etdu bronchospasme doivent être disponibles. Des réactions sévères peuventsurvenir, incluant rash/érythèmes généralisés, hypotension etbronchospasme. Les réactions d’hypersensibilité sévères nécessitent unarrêt immédiat du cabazitaxel et un traitement approprié. Les patientsprésentant une réaction d’hypersensibilité doivent arrêter le traitementpar CABAZITAXEL TEVA SANTE (voir rubrique 4.3).

Une myélosuppression se manifestant par une neutropénie, anémie,thrombo­pénie, ou pancytopénie (voir « Risque de neutropénies » et «Anémie » en rubrique 4.4 ci-dessous) peut survenir.

Les patients traités par cabazitaxel peuvent recevoir une prophylaxie parG-CSF, conformément aux directives de l’American Society of Clinical Oncology(ASCO) et/ou aux recommandations institutionnelles en vigueur, pour réduire lerisque ou prendre en charge les complications des neutropénies (neutropénies­fébriles, neutropénies prolongées ou infections neutropéniques).

Une prophylaxie primaire avec G-CSF doit être envisagée chez les patientsprésentant des facteurs de risque clinique important (âge > 65 ans,mauvais état général, épisodes précédents de neutropénie fébrile, champd’irradiation antérieur extensif, mauvais état nutritionnel, ou autrescomorbidités graves) qui les prédisposent à une augmentation descomplications liées à une neutropénie prolongée. L’utilisation de G-CSF amontré qu’elle limitait l’incidence et la sévérité desneutropénies.

La neutropénie est l’effet indésirable le plus fréquent du cabazitaxel(voir rubrique 4.8). Le suivi de la numération formule sanguine hebdomadaireest essentiel pendant le cycle 1 et avant chaque cycle de traitement par lasuite, afin d’ajuster la dose, si besoin.

La dose doit être réduite en cas de neutropénie fébrile ou deneutropénie prolongée malgré un traitement approprié (voirrubrique 4.2).

Le traitement ne devra être repris chez ces patients que lorsque lesneutrophiles seront ≥ 1 500/mm3 (voir rubrique 4.3).

Des symptômes tels que douleurs et sensibilité abdominales, fièvre,constipation persistante, diarrhée, avec ou sans neutropénie, peuvent êtredes manifestations précoces d’une toxicité gastro-intestinale, et doiventêtre évalués et traités rapidement. Le traitement par cabazitaxel peut alorsêtre repoussé ou arrêté si nécessaire.

Risque de nausées, vomissements, diarrhée et déshydratation

En cas de diarrhée après administration de cabazitaxel, les patientspeuvent être traités par des médicaments anti-diarrhéiques habituellemen­tutilisés. Des mesures appropriées doivent être prises pour réhydrater cespatients. Des diarrhées peuvent se produire plus fréquemment chez des patientsayant reçu une irradiation abdomino-pelvienne. Une déshydratation est plusfréquente chez les patients âgés de 65 ans ou plus. Des mesures appropriéesdoivent être prises pour réhydrater les patients, les suivre et corriger leurstaux sériques d’électrolytes, notamment le potassium. Un report dutraitement ou une réduction de la dose peuvent être nécessaires pour desdiarrhées de grade ≥ 3 (voir rubrique 4.2). Si des patients présentent desnausées ou vomissements, ils peuvent être traités par des antiémétiquesha­bituellement utilisés.

Risque de réactions gastro-intestinales graves

Des hémorragies et des perforations gastro-intestinales (GI), des iléus,des colites, y compris d’issue fatale, ont été rapportés chez des patientstraités par cabazitaxel (voir rubrique 4.8). Une attention est requise chez lespatients les plus à risque de développer des complications gastro-intestinales: ceux souffrant de neutropénie, les patients âgés, en cas d’utilisation­concomitante d’AINS, d’anti-agrégants plaquettaires ou d’anti-coagulants,et chez les patients ayant été antérieurement traités par radiothérapie­pelvienne ou présentant une maladie gastro-intestinale, comme des ulcérationsou des saignements GI.

Des cas de neuropathie périphérique, de neuropathie périphériquesen­sitive (par exemple, paresthésies, dysesthésies) et de neuropathie motricepériphérique ont été observés chez les patients recevant du cabazitaxel.Les patients sous traitement par cabazitaxel doivent informer leur médecinavant de poursuivre le traitement si des symptômes de neuropathie apparaissent,tels que douleur, brûlure, picotement, engourdissement ou faiblesse. Lesmédecins doivent évaluer la présence ou l'aggravation de la neuropathie avantchaque traitement. Le traitement doit être retardé jusqu'à amélioration dessymptômes. La dose de cabazitaxel doit être réduite de 25 mg/m2 à 20 mg/m2en cas de neuropathie périphérique de grade ≥ 2 persistante (voirrubrique 4.2).

Des anémies ont été observées chez les patients recevant du cabazitaxel(voir rubrique 4.8). L’hémoglobine et l’hématocrite doivent êtrecontrôlés avant le traitement par cabazitaxel ainsi que lorsque les patientsprésentent des signes ou symptômes d’anémie ou de perte de sang. Uneattention particulière est recommandée chez les patients présentant unehémoglobine < 10 g/dL et des mesures appropriées doivent être prises,selon la situation clinique.

Des troubles rénaux associés à des sepsis, des déshydratations sévèresdues à des diarrhées, des vomissements et des uropathies obstructives ontété rapportés. Des insuffisances rénales incluant des cas d’issue fataleont été observées. Des mesures appropriées doivent être prises pour enidentifier la cause et traiter intensivement les patients si cela seproduit.

Une hydratation adéquate doit être assurée tout au long du traitement parcabazitaxel. Le patient doit être informé de la nécessité de signalerimmédi­atement tout changement de diurèse quotidienne. La créatinineplas­matique doit être mesurée à l’initiation, à chaque bilan sanguin, etchaque fois que le patient rapporte une modification de sa diurèse. Letraitement par cabazitaxel doit être interrompu en cas de dégradation de lafonction rénale conduisant à une insuffisance rénale de grade ≥ 3 selonles CTCAE 4.0.

Des pneumonies interstitielles/pne­umopathies inflammatoires et despneumopathies interstitielles diffuses ont été rapportées et peuvent êtreassociées à une issue fatale (voir rubrique 4.8).

Si de nouveaux symptômes pulmonaires apparaissent ou si des symptômespulmo­naires s’aggravent, les patients doivent être étroitement surveillés,ra­pidement examinés, et traités de façon appropriée. L’interruption detraitement par cabazitaxel est recommandée jusqu’à ce que le diagnostic soitétabli. Une prise en charge précoce peut permettre une amélioration del’état du patient. Le bénéfice de la reprise du traitement par cabazitaxeldoit être évalué avec attention.

Des arythmies cardiaques ont été rapportées, plus fréquemment destachycardies et des fibrillations auriculaires (voir rubrique 4.8).

Les personnes âgées (≥ 65 ans) peuvent être plus susceptibles deprésenter des effets indésirables incluant des neutropénies et desneutropénies fébriles (voir rubrique 4.8).

Le traitement par CABAZITAXEL TEVA SANTE est contre-indiqué chez lespatients présentant une insuffisance hépatique sévère (bilirubine totale> 3 x LSN) (voir rubriques 4.3 et 5.2).

La dose doit être réduite pour les patients présentant une insuffisancehé­patique légère (bilirubine totale > 1 à ≤ 1,5 x LSN ou ASAT >1,5 x LSN) (voir rubriques 4.2 et 5.2).

La co-administration d’inhibiteurs puissants du CYP3A doit être évitéecar ils peuvent augmenter les concentrations plasmatiques du cabazitaxel (voirrubriques 4.2 et 4.5). Si la co-administration avec un puissant inhibiteur duCYP3A ne peut pas être évitée, une surveillance étroite de la toxicité etune réduction de dose du cabazitaxel devront être envisagées (voir rubriques4.2 et 4­.5).

La co-administration d’inducteurs puissants du CYP3A doit être évitéecar ils peuvent diminuer les concentrations plasmatiques du cabazitaxel (voirrubriques 4.2 et 4.5).

Ethanol

CABAZITAXEL TEVA SANTE contient 182 mg d’éthanol par mL de solution àdiluer pour perfusion.

Ce médicament contient 1 092 mg d’alcool (éthanol) par flacon de 6 mLde solution à diluer pour perfusion, ce qui équivaut à 23 % en volume. Laquantité dans 6 mL de ce médicament est équivalente à 27,6 mL de bière ou11,04 mL de vin.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Des études in vitro ont montré que le cabazitaxel est principalemen­tmétabolisé par le CYP3A (80 % à 90 %) (voir rubrique 5.2).

L’administration répétée de kétoconazole (400 mg une fois par jour),un inhibiteur puissant du CYP3A, a entraîné une diminution de la clairance ducabazitaxel de 20 % correspondant à une augmentation de l’ASC de 25 %. Parconséquent, l’administration concomitante d’inhibiteurs puissants du CYP3A(tels que kétoconazole, itraconazole, clarithromycine, indinavir, néfazodone,nel­finavir, ritonavir, saquinavir, télithromycine, voriconazole) doit êtreévitée car une augmentation des concentrations plasmatiques du cabazitaxelpeut survenir (voir rubriques 4.2 et 4.4).

L’administration concomitante d’aprépitant, un inhibiteur modéré duCYP3A, n’a pas eu d’effet sur la clairance du cabazitaxel.

L’administration répétée de rifampicine (600 mg une fois par jour), uninducteur puissant du CYP3A, a entraîné une augmentation de la clairance ducabazitaxel de 21 %, correspondant à une diminution de l’ASC de 17 %. Parconséquent, l’administration concomitante d’inducteurs puissants du CYP3A(tels que phénytoïne, carbamazépine, rifampicine, rifabutine, rifapentine,phé­nobarbital) doit être évitée car une diminution des concentration­splasmatiques du cabazitaxel peut survenir (voir rubriques 4.2 et 4.4). De plus,les patients doivent aussi s’abstenir de prendre du millepertuis.

In vitro, il a également été démontré que le cabazitaxel inhibe lesprotéines de transport OATP1B1 (polypeptides transporteurs d’anionsorgani­ques). Le risque d’interaction avec les substrats des OATP1B1 (parexemple, statines, valsartan, répaglinide) existe notamment pendant la duréede la perfusion (1 heure) et jusqu’à 20 minutes après la fin de laperfusion. Il est recommandé de respecter un intervalle de 12 heures avant laperfusion et d’au moins 3 heures après la fin de la perfusion avantd’administrer des substrats des OATP1B1.

L’administration de vaccins vivants ou atténués chez des patientsimmuno­déprimés par des agents de chimiothérapie peut entraîner desinfections graves ou fatales. La vaccination avec des vaccins atténués doitêtre évitée chez les patients recevant du cabazitaxel. Les vaccins tués ouinactifs peuvent être administrés. Cependant, la réponse à de tels vaccinspeut être diminuée.

Une dose de 25 mg/m2, c.-à-d. 45 mg (4,5 mL) de ce médicament,ad­ministrée à un adulte de 70 kg, entraînerait une exposition à 11,7 mg/kgd'éthanol susceptible de provoquer une augmentation de l'alcoolémied’en­viron 1,95 mg/100 mL.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Il n’y a pas de données sur l’utilisation du cabazitaxel chez la femmeenceinte. Des études chez des animaux ont montré une toxicité sur lareproduction à des doses maternotoxiques (voir rubrique 5.3) et un passage dela barrière placentaire par le cabazitaxel (voir rubrique 5.3). Comme tous lesautres produits cytotoxiques, le cabazitaxel peut nuire au fœtus chez lesfemmes enceintes exposées.

Le cabazitaxel n’est pas recommandé pendant la grossesse et chez lesfemmes en âge de procréer n’utilisant pas de contraception.

Des données pharmacocinétiques disponibles chez l’animal ont montré uneexcrétion du cabazitaxel et de ses métabolites dans le lait maternel (voirrubrique 5.3) Un risque chez les enfants qui sont allaités ne peutêtre exclu.

CABAZITAXEL TEVA SANTE ne doit pas être utilisé pendantl’alla­itement.

Des études chez l’animal ont montré que le cabazitaxel affectait lesystème de reproduction chez les rats mâles et les chiens, sans aucun effetfonctionnel sur la fertilité (voir rubrique 5.3). Toutefois, considérantl’ac­tivité pharmacologique des taxanes, le potentiel génotoxique etl’effet de plusieurs composés de cette classe sur la fertilité dans lesétudes animales, l’effet sur la fertilité masculine ne peut être exclu chezl’Homme.

Compte tenu des effets potentiels sur les gamètes mâles et l’expositionpo­tentielle dans le liquide séminal, les hommes traités par cabazitaxeldoivent utiliser une contraception efficace pendant tout le traitement. Il estrecommandé de poursuivre cette contraception jusqu’à 6 mois après ladernière dose de cabazitaxel. En raison de l’exposition potentielle dans leliquide séminal, les hommes traités par cabazitaxel doivent éviter toutcontact de leur sperme avec une autre personne au cours du traitement. Leshommes traités par cabazitaxel sont invités à demander des conseils sur laconservation du sperme avant le traitement.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Le cabazitaxel peut provoquer des effets indésirables tels que fatigue etsensations vertigineuses pouvant perturber la capacité à conduire desvéhicules et à utiliser des machines. Il est recommandé aux patientsprésentant ces effets indésirables pendant le traitement de ne pas conduire devéhicules ou d’utiliser de machines.

4.8. Effets indésirables

La sécurité du cabazitaxel en association avec la prednisone ou laprednisolone a été évaluée chez 371 patients présentant un cancer de laprostate métastatique résistant à la castration ayant été traités parcabazitaxel à 25 mg/m2 une fois toutes les trois semaines, dans une étude dephase III randomisée, en ouvert, contrôlée. Les patients ont reçu une duréemédiane de 6 cycles de cabazitaxel.

Les effets indésirables les plus fréquents (≥ 10 %), quel que soit legrade, étaient l’anémie (97,3 %), la leucopénie (95,7 %), la neutropénie(93,5 %), la thrombopénie (47,4 %) et la diarrhée (46,6 %). Les effetsindésirables les plus fréquents (≥ 5 %) de grade ≥ 3 dans le groupecabazitaxel étaient la neutropénie (81,7 %), la leucopénie (68,2 %),l’anémie (10,5 %), la neutropénie fébrile (7,5 %) et la diarrhée(6,2 %).

L’arrêt du traitement lié aux effets indésirables est survenu chez68 patients (18,3 %) recevant du cabazitaxel. L’effet indésirable le plusfréquent entraînant l’arrêt du cabazitaxel était la neutropénie.

Les effets indésirables sont listés dans le tableau 2 par classe desystèmes d’organes MedDRA et catégorie de fréquence. Au sein de chaquegroupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés selon un ordredécroissant de gravité. L’intensité des effets indésirables est gradéeselon les CTCAE 4.0 (grade ≥ 3 = G ≥ 3). Les fréquences sont basées surtous les grades et définies comme : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥1/100, < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100) ; rare (≥1/10 000, < 1/1 000) ; très rare (< 1/10 000) ; fréquenceindé­terminée (ne peut être estimée sur la base des donnéesdisponi­bles).

Tableau 2 : Effets indésirables rapportés et anomalies hématologiques avecle cabazitaxel en association avec la prednisone ou la prednisolone dansl'étude TROPIC (n = 371)

a basé sur les valeurs du laboratoire

* voir rubrique détaillée ci-dessous

Neutropénies, et événements cliniques associés

L’incidence des neutropénies de grade ≥ 3, basée sur les données delaboratoire, a été de 81,7 %. L’incidence des effets indésirablesne­utropénies cliniques et neutropénies fébriles de grade ≥ 3 a étérespectivement de 21,3 % et 7,5 %. La neutropénie a été l’effetindésirable le plus fréquent entraînant un arrêt du médicament(2,4 %).

Les complications de neutropénies ont inclus des infections neutropéniques(0,5 %), des sepsis neutropéniques (0,8 %), et des chocs septiques (1,1 %)qui, dans certains cas, ont entraîné une issue fatale.

L’utilisation du G-CSF a montré qu’elle limitait l’incidence et lasévérité des neutropénies (voir rubriques 4.2 et 4.4).

Troubles cardiaques et arythmies

Tous les événements cardiaques, quel que soit le grade, ont été plusfréquents dans le bras cabazitaxel. Six patients (1,6 %) ont présenté desarythmies cardiaques de grade ≥ 3. L'incidence de la tachycardie dans le brascabazitaxel a été de 1,6 %, aucune des tachycardies n’a été de grade ≥3. L'incidence de la fibrillation auriculaire a été de 1,1 % dans le groupecabazitaxel. Les cas d’insuffisance cardiaque ont été plus fréquents pourle groupe cabazitaxel, cet événement ayant été rapporté pour 2 patients(0,5 %). Un patient dans le groupe cabazitaxel est décédé d'une insuffisancecar­diaque. Une fibrillation ventriculaire fatale a été rapportée chez1 patient (0,3 %), et un arrêt cardiaque chez 2 patients (0,5 %). Aucun deces événements n’a été considéré comme relié par lesinvestigateurs.

Hématuries

La fréquence des hématuries, quel que soit le grade, a été de 20,8 % àla dose de 25 mg/m2 dans l’étude EFC11785 (voir rubrique 5.1). Des facteursde confusion tels que progression de la maladie, instrumentation, infection outraitement par anticoagulant/A­INS/aspirine ont été identifiés dans près dedeux tiers des cas.

Autres anomalies biologiques

L’incidence des anémies de grade ≥ 3, des augmentations des ASAT, ALAT,et bilirubine basés sur des examens biologiques ont été respectivement de10,5 %, 0,7 %, 0,9 % et 0,6 %.

Affections gastro-intestinales

Des colites, des entérocolites, des gastrites, des entérocolites­neutropéniques ont été observées. Des hémorragies et des perforationsgastro-intestinales, des iléus et des occlusions intestinales ont étérapportés (voir rubrique 4.4).

Affections respiratoires

Des cas de pneumonies interstitielles/pne­umopathies inflammatoires et depneumopathies interstitielles diffuses, parfois fatals, ont été rapportés àune fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des donnéesdisponi­bles).

Affections rénales et urinaires

Des cystites dues à un phénomène de rappel après radiothérapie, incluantdes cystites hémorragiques, ont été peu fréquemment rapportées.

Voir la rubrique 4.2

Population âgée

Parmi les 371 patients traités par cabazitaxel dans l’étude sur lecancer de la prostate, 240 patients étaient âgés de 65 ans ou plus,incluant 70 patients de plus de 75 ans.

Les effets indésirables avec un taux ≥ 5 %, chez des patients âgés de65 ans ou plus, par rapport aux patients plus jeunes, ont été respectivementles suivants : fatigue (40,4 % versus 29,8 %), neutropénie clinique (24,2 %versus 17,6 %), asthénie (23,8 % versus 14,5 %), fièvre (14,6 % versus7,6 %), sensations vertigineuses (10,0 % versus 4,6 %), infection des voiesurinaires (9,6 % versus 3,1 %) et déshydratation (6,7 % versus 1,5 %).

L’incidence des effets indésirables de grade ≥ 3 a été plus élevéechez les patients ≥ 65 ans, par rapport aux patients plus jeunes :neutropénie biologique (86,3 % versus 73,3 %), neutropénie clinique (23,8 %versus 16,8 %) et neutropénie fébrile (8,3 % versus 6,1 %) (voir rubriques4.2 et 4­.4).

Sur les 595 patients traités par cabazitaxel 25 mg/m2 dans l’étude EFC11785 sur le cancer de la prostate, 420 patients étaient âgés de 65 ans ouplus. Les effets indésirables rapportés à des taux au moins 5 % plusélevés chez les patients de 65 ans ou plus, par rapport aux patients plusjeunes, ont été les suivants : diarrhée (42,9 % versus 32,6 %), fatigue(30,2 % versus 19,4 %), asthénie (22,4 % versus 13,1 %), constipation(20,2 % versus 12,6 %), neutropénie clinique (12,9 % versus 6,3 %),neutropénie fébrile (11,2 % versus 4,6 %) et dyspnée (9,5 % versus3,4 %).

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Il n’y a pas d’antidote au cabazitaxel. Les complications prévisiblesliées au surdosage consisteraient en une exacerbation des effets indésirables,tels qu’une myélosuppression et des troubles gastro-intestinaux.

En cas de surdosage, le patient doit être admis dans une unitéspécialisée afin de surveiller étroitement ses fonctions vitales. Lespatients doivent recevoir un traitement par G-CSF dès que possible aprèsdécouverte du surdosage. D’autres mesures symptomatiques appropriées doiventêtre prises.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Antinéoplasiques, taxanes, Code ATC :L01CD04.

Le cabazitaxel est un agent antinéoplasique qui agit en perturbant leréseau de microtubules dans les cellules. Le cabazitaxel se lie à la tubulineet favorise l’assemblage de la tubuline en microtubules, tout en inhibant leurdépolyméri­sation. Ceci conduit à la stabilisation des microtubules, ce quientraîne l’inhibition de la mitose et l’interphase des fonctionscellu­laires.

Le cabazitaxel a fait preuve d’un large spectre d’activité antitumoralecontre des tumeurs humaines au stade avancé greffées chez la souris. Lecabazitaxel est actif sur les tumeurs sensibles au docétaxel. En outre, lecabazitaxel a démontré une activité dans des modèles tumoraux insensibles àla chimiothérapie, y compris le docétaxel.

L’efficacité et la sécurité du cabazitaxel en association à laprednisone ou à la prednisolone, ont été évaluées dans une étude de phaseIII randomisée, en ouvert, internationale, multicentrique (étude EFC6193),chez des patients présentant un cancer de la prostate métastatique résistantà la castration, précédemment traités par un traitement à base dedocétaxel.

La survie globale (SG) a été le critère principal d’efficacité del’étude.

Les critères secondaires étaient la survie sans progression [SSP (définiecomme le temps entre la randomisation et la progression tumorale), progressionde l’antigène prostatique spécifique PSA, progression de la douleur ou ledécès quelle qu’en soit la cause, selon l’événement d’origine], tauxde réponse tumorale basé sur la réponse aux critères d’évaluation destumeurs solides (RECIST), progression du PSA (définie comme une augmentation de≥ 25 % chez les non-répondeurs au PSA ou > 50 % chez les répondeurs),réponse du PSA (baisse des taux de PSA sériques au moins de 50 %),progression de la douleur [évaluée à l’aide de l’échelle d’intensitéde la douleur présente (PPI) issue du questionnaire McGill-Melzack et du scoreanalgésique (AS)] et la réponse à la douleur (définie comme une réductionde plus de 2 points à partir de la PPI médiane initiale sans augmentationcon­comitante de l’AS, ou une diminution de ≥ 50 % d’utilisation­d’analgésiques à partir de l’AS moyen initial sans augmentationcon­comitante de la douleur).

Un total de 755 patients ont été randomisés pour recevoir soit lecabazitaxel 25 mg/m2 par voie intraveineuse, toutes les 3 semaines, pendant10 cycles maximum avec de la prednisone ou de la prednisolone 10 mg par jourpar voie orale (n = 378), soit la mitoxantrone 12 mg/m2 par voie intraveineuse,tou­tes les 3 semaines pendant 10 cycles maximum avec de la prednisone ou de laprednisolone 10 mg par jour par voie orale (n = 377).

Dans cette étude ont été inclus des patients âgés de plus de 18 ansprésentant un cancer de la prostate métastatique résistant à la castration,soit avec maladie mesurable selon les critères RECIST, soit non mesurable avecune élévation du niveau de PSA ou apparition de nouvelles lésions et un étatgénéral (statut de performance) de 0 à 2 selon l’Eastern CooperativeOncology Group (ECOG). Les patients devaient avoir un taux de neutrophiles >1 500/mm3, un taux de plaquettes > 100 000/mm3, un taux d’hémoglobine> 10 g/dL, une créatinine < 1,5 x LSN, une bilirubine totale < 1 xLSN, et des ASAT et ALAT < 1,5 x LSN.

Les patients présentant des antécédents d’insuffisance cardiaquecongestive ou d’infarctus du myocarde dans les 6 derniers mois ou lespatients présentant des arythmies cardiaques non contrôlées, une angine depoitrine et/ou une hypertension, n’ont pas été inclus danscette étude.

Les données démographiques, incluant l’âge, l’ethnie et l’étatgénéral selon l’ECOG (0 à 2) ont été équilibrées dans les bras detraitement. Dans le groupe cabazitaxel, la moyenne d’âge était de 68 ans,écart (46–92) et la répartition ethnique était : 83,9 % Caucasiens, 6,9 %Asiatiqu­es/Orientaux, 5,3 % Noirs et 4 % Autres.

Le nombre de cycles médian était de 6 dans le groupe cabazitaxel et de4 dans le groupe mitoxantrone. Le nombre de patients ayant terminé letraitement à l’étude (10 cycles) était respectivement de 29,4 % dans legroupe cabazitaxel et de 13,5 % dans le groupe comparateur.

La survie globale était significativement plus longue avec le cabazitaxelqu’avec la mitoxantrone (15,1 mois versus 12,7 mois, respectivement), avecune réduction du risque de décès de 30 % par rapport à la mitoxantrone(voir tableau 3 et figure 1).

Un sous-groupe de 59 patients a préalablement reçu une dose cumulative dedocétaxel < 225 mg/m2 (29 patients dans le bras cabazitaxel, 30 patientsdans le bras mitoxantrone). Il n'y a pas eu de différence significative de lasurvie globale dans ce groupe de patients (HR [IC à 95 %] 0,96[0,49–1,86]).

Tableau 3 — Efficacité du cabazitaxel dans l’étude EFC6193, dans letraitement des patients présentant un cancer de la prostate métastatiqueré­sistant à la castration

1 HR estimé selon le modèle de Cox ; un hazard ratio inférieur à 1 esten faveur du cabazitaxel

Figure 1 : Courbes de survie globale de Kaplan Meier (EFC6193)

Il y a eu une amélioration de la SSP dans le bras cabazitaxel par rapport aubras mitoxantrone : respectivement 2,8 mois (2,4–3,0) versus 1,4 mois(1,4–1,7), HR (IC à 95 %) 0,74 (0,64–0,86), p < 0,0001.

Il y a eu un taux de réponse tumorale significativement plus élevé de14,4 % (IC à 95 % : 9,6–19,3) chez les patients dans le bras cabazitaxelpar rapport à 4,4 % (IC à 95 % : 1,6–7,2) chez les patients dans le brasmitoxantrone, p = 0,0005.

Les critères secondaires PSA étaient positifs dans le bras cabazitaxel. Ily a eu une progression médiane du PSA de 6,4 mois (IC à 95 % : 5,1–7,3)pour les patients dans le bras cabazitaxel, par rapport à 3,1 mois (IC à95 % : 2,2–4,4) dans le bras mitoxantrone, HR 0,75 mois (IC à 95 % :0,63–0,90), p = 0,0010. La réponse du PSA a été de 39,2 % chez lespatients du bras cabazitaxel (IC à 95 % : 33,9–44,5) versus 17,8 % chez lespatients du bras mitoxantrone (IC à 95 % : 13,7–22,0), p = 0,0002.

Il n’y a pas eu de différence statistique entre les deux bras detraitement concernant la progression de la douleur et la réponse à ladouleur.

Dans une étude de phase III, de non-infériorité, multicentriqu­e,internationa­le, randomisée, en ouvert (étude EFC11785), 1 200 patientspré­sentant un cancer de la prostate métastatique résistant à la castration,pré­cédemment traités par un traitement à base de docétaxel, ont étérandomisés pour recevoir du cabazitaxel soit à la dose de 25 mg/m2 (n = 602)soit à la dose de 20 mg/m2 (n = 598). La survie globale (SG) était lecritère principal d’efficacité.

L’étude a atteint son objectif principal en démontrant lanon-infériorité du cabazitaxel à la dose de 20 mg/m2 comparée à la dose de25 mg/m2 (voir tableau 4). Un pourcentage significativement plus élevé (p< 0,001) de patients a montré une réponse du PSA dans le groupe 25 mg/m2(42,9 %) par rapport au groupe 20 mg/m2 (29,5 %). Un risque de progression duPSA significativement plus élevé a été observé chez les patients traitésà la dose de 20 mg/m2 par rapport à la dose de 25 mg/m2 (HR 1,195 ; IC à95 % : 1,025 à 1,393). Il n’y a pas eu de différence statistiquemen­tsignificative en ce qui concerne les autres critères secondaires (SSP, réponsetumorale et réponse à la douleur, progression de la tumeur et progression dela douleur et quatre sous-catégories du questionnaire FACT-P [FunctionalAs­sessment of Cancer Therapy-Prostate]).

Tableau 4 — Survie globale dans l’étude EFC11785 dans le brascabazitaxel 25 mg/m2versus bras cabazitaxel 20 mg/m2 (analyse en intention detraiter) — Critère principal d’efficacité

CBZ20 = cabazitaxel 20 mg/m2, CBZ25 = cabazitaxel 25 mg/m2, PRED =prednisone/pred­nisolone IC = intervalle de confiance, ICI = limite inférieurede l’intervalle de confiance, ICS = limite supérieure de l’intervalle deconfiance

a Le hazard ratio est estimé à l’aide d’un modèle de régression deCox, à risque proportionnel. Un hazard ratio < 1 indique un risque plusfaible avec le cabazitaxel à la dose de 20 mg/m2 par rapport à la dose de25 mg/m2.

Le profil de sécurité du cabazitaxel 25 mg/m2 dans l’étude EFC11785était qualitativement et quantitativement similaire à celui observé dansl’étude EFC6193. L’étude EFC11785 a mis en évidence un meilleur profil desécurité avec le cabazitaxel à la dose de 20 mg/m2.

Tableau 5 — Résumé des données de sécurité dans le bras cabazitaxel25 mg/m2versus bras cabazitaxel 20 mg/m2 dans l’étude EFC11785

CBZ20 = cabazitaxel 20 mg/m2, CBZ25 = cabazitaxel 25 mg/m2, PRED =prednisone/pred­nisolone

a Effets indésirables tous grades confondus avec une incidence supérieureà 10 %

b Effets indésirables de grade ≥ 3 avec une incidence supérieure à5 %

c Basées sur des valeurs de laboratoire

L'Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation àl'obligation de soumettre les résultats d’études réalisées avec lemédicament de référence contenant du cabazitaxel dans tous les sous-groupesde la population pédiatrique dans l'indication du cancer de la prostate (voirrubrique 4.2 pour les informations concernant l’usage pédiatrique).

Le cabazitaxel a été évalué dans une étude en ouvert, multicentrique dephase I/II conduite chez 39 patients pédiatriques (âgés de 4 à 18 anspour la phase I et âgés de 3 à 16 ans pour la phase II). La phase II n’apas démontré l’efficacité du cabazitaxel administré en monothérapie dansla population pédiatrique présentant des gliomes infiltrants du tronccérébral (GITC) récidivants ou réfractaires et des gliomes de haut grade(GHG) traités à la dose de 30 mg/m2.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Une analyse de la pharmacocinétique de population a été réalisée chez170 patients incluant des patients présentant des tumeurs solides avancées (n= 69), un cancer du sein métastatique (n = 34) et un cancer de la prostatemétas­tatique (n = 67). Ces patients ont reçu du cabazitaxel à des doses de10 à 30 mg/m2 une fois par semaine ou toutes les 3 semaines.

Après une administration intraveineuse d’une heure de cabazitaxel à25mg/m2 chez des patients présentant un cancer de la prostate métastatique (n= 67), la Cmax était de 226 ng/mL (coefficient de variation [CV] : 107 %) etétait atteinte à la fin d’une perfusion de 1 heure (Tmax). L’ASC moyenneétait de 991 ng.h/mL (CV : 34 %).

Aucune déviation majeure proportionnelle à la dose n’a été observée de10 à 30 mg/m2 chez des patients présentant des tumeurs solides avancées (n= 126).

Le volume de distribution (VSS) était de 4 870 L (2 640 L/m2 pour unpatient avec une surface corporelle médiane de 1,84 m2) à l’étatd’équilibre.

In vitro, la liaison du cabazitaxel aux protéines sériques humaines étaitde 89–92 % et n’était pas saturable jusqu’à 50 000 ng/mL, ce quicouvre les concentrations maximales observées dans les études cliniques. Lecabazitaxel est principalement lié à l’albumine sérique humaine (82,0 %)et aux lipoprotéines (87,9 % pour le HDL, 69,8 % pour le LDL, et 55,8 % pourle VLDL). Le rapport des concentrations in vitro sang-plasma dans le sang humainvarie entre 0,90 et 0,99, indiquant que le cabazitaxel était distribué defaçon égale entre le sang et le plasma.

Le cabazitaxel est largement métabolisé dans le foie (> 95 %),principa­lement par l’isoenzyme CYP3A (80 % à 90 %). Le cabazitaxel est leprincipal composé circulant dans le plasma humain. Sept métabolites ont étédétectés dans le plasma (incluant 3 métabolites actifs issus de laO-déméthylation), avec le principal représentant 5 % de l’exposition de lamolécule mère administrée. Environ 20 métabolites du cabazitaxel sontexcrétés dans les urines et fèces humaines.

A partir des études in vitro, le risque potentiel d’inhibition avec lecabazitaxel à des concentrations cliniquement pertinentes est possiblevis-à-vis des produits médicamenteux qui sont principalement des substrats duCYP3A. Cependant, une étude clinique a démontré que le cabazitaxel(25 mg/m2, administré en perfusion unique d’une heure) ne modifie pas lestaux plasmatiques de midazolam, un substrat-test du CYP3A. Par conséquent, auxdoses thérapeutiques, la co-administration de substrats du CYP3A et decabazitaxel ne devrait pas avoir d’impact clinique.

Il n’y a pas de risque potentiel d’inhibition des produits médicamenteuxqui sont des substrats d’autres enzymes du CYP (1A2, 2B6, 2C9, 2C8, 2C19, 2E1et 2D6) de même qu’il n’y a pas de risque potentiel d’induction par lecabazitaxel sur des produits médicamenteux substrats du CYP1A, CYP2C9 et CYP3A.Le cabazitaxel n’a pas inhibé in vitro la principale voie debiotransformation de la warfarine en 7-hydroxywarfarine, qui est médiée par leCYP2C9. Par conséquent, aucune interaction pharmacocinétique du cabazitaxelsur la warfarine n’est attendue in vivo.

In vitro, le cabazitaxel n’a pas inhibé les protéines multidroguesré­sistantes (MRP) : MRP1 et MRP2 ou le transporteur de cations organiques(OCT1). Le cabazitaxel inhibe le transport assuré par la P-glycoprotéine(P-gp) (digoxine, vinblastine), par les protéines résistantes au cancer dusein (BCRP) (méthotrexate) et par le polypeptide transporteur d’anionsorganiques OATP1B3 (CCK8) à des concentrations au moins 15 fois supérieuresà ce qui est observé en clinique tandis qu’il inhibe le transport parOATP1B1 (estradiol-17β-glucuronide) à des concentrations seulement 5 foissupérieures à ce qui est observé en clinique. Par conséquent, le risqued’interaction avec les substrats des MRP, de l’OCT1, de la P-gp, de la BRCPet de l’OATP1B3 est peu probable in vivo à la dose de 25 mg/m2. Le risqued’interaction avec le transporteur OATP1B1 existe notamment pendant la duréede la perfusion (1 heure) et jusqu’à 20 minutes après la fin de laperfusion (voir rubrique 4.5).

Après 1 heure de perfusion intraveineuse de (14C)-cabazitaxel à 25mg/m2,environ 80 % de la dose administrée étaient éliminés en moins de2 semaines. Le cabazitaxel est principalement éliminé dans les fèces ennombreux métabolites (76 % de la dose), tandis que l’excrétion rénale ducabazitaxel et de ses métabolites représente moins de 4 % de la dose (2,3 %comme produit inchangé dans les urines).

Le cabazitaxel avait une forte clairance plasmatique de 48,5 L/h(26,4 L­/h/m2 pour un patient dont la surface corporelle moyenne est de1,84 m2) et une demi-vie terminale longue de 95 heures.

Patients âgés

Dans les analyses pharmacocinétiques de population chez 70 patients âgésde 65 ans et plus (57 patients âgés de 65 à 75 ans et 13 patients âgésde plus de 75 ans), aucun effet de l’âge sur les paramètresphar­macocinétiques du cabazitaxel n’a été observé.

Patients pédiatriques

La sécurité et l’efficacité du cabazitaxel n’ont pas encore étéétablies chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans.

Insuffisants hépatiques

Le cabazitaxel est éliminé principalement par métabolisation­hépatique.

Une étude spécifique chez 43 patients présentant un cancer et uneinsuffisance hépatique a montré l’absence d’influence de l’insuffisance­hépatique légère (bilirubine totale > 1 à ≤ 1,5 x LSN ou ASAT >1,5 x LSN) ou modérée (bilirubine totale > 1,5 à ≤ 3,0 x LSN) sur lapharmacocinétique du cabazitaxel. La dose maximale tolérée (DMT) ducabazitaxel était respectivement de 20 et 15 mg/m2.

Chez 3 patients présentant une insuffisance hépatique sévère (bilirubinetotale > 3 x LSN), une baisse de 39 % de la clairance a été observéecompa­rativement aux patients présentant une insuffisance hépatique légère,montrant l’effet de l’insuffisance hépatique sévère sur lapharmacocinétique du cabazitaxel. La DMT du cabazitaxel chez les patientsprésentant une insuffisance hépatique sévère n’a pas été établie.

D’après les données de sécurité et de tolérance, la dose ducabazitaxel doit être réduite chez les patients présentant une insuffisancehé­patique légère (voir rubriques 4.2, 4.4). CABAZITAXEL TEVA SANTE estcontre-indiqué chez les patients présentant une insuffisance hépatiquesévère (voir rubrique 4.3).

Insuffisants rénaux

Le cabazitaxel est très peu excrété par les reins (2,3 % de la dose). Uneanalyse pharmacocinétique de population réalisée chez 170 patients dont14 patients inclus présentant une insuffisance rénale modérée (clairance dela créatinine comprise entre 30 et 50 mL/min) et 59 patients présentant uneinsuffisance rénale légère (clairance de la créatinine comprise entre 50 et80 mL/min), a montré qu’une insuffisance rénale légère à modéréen’avait pas d’effet significatif sur la pharmacocinétique du cabazitaxel.Cela a été confirmé par une étude pharmacocinétique comparative chez despatients atteints d’une tumeur solide et présentant une fonction rénalenormale (8 patients), une insuffisance rénale modérée (8 patients) etsévère (9 patients), ayant reçu plusieurs cycles de cabazitaxel en perfusionIV unique jusqu’à 25 mg/m2.

5.3. Données de sécurité préclinique

Des effets indésirables non observés dans les études cliniques, maisobservés chez le chien après l’administration d’une dose unique, durant5 jours consécutifs, et un rythme hebdomadaire, à des niveaux d’expositionplus faibles que les niveaux d’exposition clinique et pouvant être pertinentsen clinique, étaient des nécroses artériolaires/pé­riartériolaires dans lefoie, des hyperplasies de la voie biliaire et/ou des nécroseshépato­cellulaires (voir rubrique 4.2).

Des effets indésirables non observés dans les études cliniques, maisobservés chez le rat lors d’études de toxicité à doses répétées, à desniveaux d’exposition plus élevés que les niveaux d’exposition clinique etpouvant être pertinents en clinique, étaient des troubles oculairescarac­térisés par un gonflement/une dégénérescence de la fibre optiquesous-capsulaire. Ces effets étaient partiellement réversibles après8 semaines.

Aucune étude de carcinogénicité n’a été menée avec lecabazitaxel.

Le cabazitaxel n’a pas induit de mutations dans le test de mutation inversebactérienne (Ames). Il n’était pas clastogénique dans les tests in vitrodans les lymphocytes humains (pas d’induction d’aberration structuralechro­mosomique mais augmentation du nombre de cellules polyploïdes) et a induitune augmentation des micronoyaux dans les tests in vivo chez les rats.Cependant, ces résultats de génotoxicité sont inhérents à l’activitéphar­macologique de la molécule (inhibition de la dépolymérisation de latubuline) et ont été observés avec des produits médicamenteux présentant lamême activité pharmacologique.

Le cabazitaxel n’a pas d’incidence sur les performances d’accouplementou la fertilité des rats mâles traités. Cependant, dans les études detoxicité à doses répétées, une dégénérescence de la vésicule séminaleet une atrophie du tubule séminifère dans les testicules ont été observéeschez le rat et une dégénérescence testiculaire (nécrose minime des cellulesépithé­liales uniques dans l’épididyme) a été observée chez les chiens.Les expositions chez les animaux étaient similaires ou plus faibles que cellesobservées chez les humains recevant des doses cliniquement pertinentes decabazitaxel.

Le cabazitaxel a induit une toxicité embryo-fœtale chez le rat femelletraité par voie intraveineuse une fois par jour depuis le 6e jour gestationneljus­qu’au 17e, liée à une toxicité maternelle et consistant en des mortsfœtales et une diminution du poids moyen fœtal associée à un retard dansl’ossification du squelette. Les expositions chez l’animal étaient plusbasses que celles observées chez les humains recevant des doses cliniquementper­tinentes de cabazitaxel. Le cabazitaxel passe la barrière placentaire chezle rat.

Chez les rats, le cabazitaxel et ses métabolites sont excrétés dans lelait maternel à une quantité pouvant aller jusqu’à 1,5 % de la doseadministrée sur 24 heures.

Les résultats des études d’évaluation du risque environnemental ontindiqué que l’utilisation du cabazitaxel n’aura pas de risque significatifsur l’environnement aquatique (voir rubrique 6.6 pour l’élimination desproduits non utilisés).

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Acide citrique, éthanol anhydre, polysorbate 80, macrogol.

6.2. Incompati­bilités

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments àl’exception de ceux mentionnés dans la rubrique 6.6.

Les poches de perfusion en PVC ou les kits de perfusion en polyuréthane nedoivent pas être utilisés pour la préparation et l’administration de lasolution pour perfusion.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

La solution à diluer pour perfusion doit être utilisée immédiatement. Encas d’utilisation non immédiate, les durées et conditions de conservationrelèvent de la responsabilité de l’utilisateur.

La stabilité physico-chimique de la solution pour perfusion a étédémontrée pendant 48 heures à 25°C (incluant 1 heure d’administration dela perfusion) et pendant 72 heures entre 2°C et 8°C (incluant 1 heured’admi­nistration).

D’un point de vue microbiologique, la solution pour perfusion doit êtreutilisée immédiatement. En cas d’utilisation non immédiate, les durées etconditions de conservation avant l’utilisation relèvent de la responsabilitéde l’utilisateur et ne devraient normalement pas dépasser 24 heures entre2°C et 8°C, sauf en cas de dilution réalisée dans des conditions d’asepsiecontrôlées et validées.

6.4. Précautions particulières de conservation

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières deconservation.

Pour les conditions de conservation du médicament après première ouvertureet dilution, voir la rubrique 6.3.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Flacon en verre incolore (type I) muni d’un bouchon en bromobutyle sertid’une capsule en aluminium avec un disque en polypropylène, contenant 6 mLde solution à diluer. Le flacon peut ou non être enveloppé d’une gaine deprotection (un film de protection transparent incolore recouvrant le flacon[gainage] à titre de mesure de sécurité supplémentaire).

Chaque boîte contient 1 flacon à usage unique.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

CABAZITAXEL TEVA SANTE doit être préparé et administré seulement par unpersonnel formé à la manipulation des agents cytotoxiques. Les femmesenceintes de l’équipe soignante ne doivent pas manipuler le produit. Commetous les autres agents antinéoplasiques, des précautions doivent être prisespendant la manipulation et la préparation de la solution de CABAZITAXEL TEVASANTE, prenant en compte l’utilisation des dispositifs adaptés, deséquipements de protection personnelle (comme des gants) et des procédures depréparation. En cas de contact cutané lors de chacune des étapes demanipulation de CABAZITAXEL TEVA SANTE, lavez immédiatement et soigneusement lapeau avec de l’eau et du savon. En cas de contact avec une muqueuse, lavezimmédiatement et soigneusement avec de l’eau.

Lisez attentivement la TOTALITÉ de la rubrique avant d’effectuer ladilution. CABAZITAXEL TEVA SANTE requiert UNE dilution avant administration­.Suivez les instructions de préparation mentionnées ci-dessous.

La procédure de dilution suivante de la solution pour perfusion doit êtreréalisée de manière aseptique.

Plus d’un flacon de la solution à diluer peut être nécessaire pouradministrer la dose prescrite.

Etape 1

Prélevez de façon aseptique la quantité requise de solution à diluer(10 mg/mL de cabazitaxel), avec une seringue graduée munie d’une aiguille.À titre d’exemple, une dose de 45 mg de CABAZITAXEL TEVA SANTEnécessiterait 4,5 mL de la solution à diluer.

Etape 2

Injectez le contenu de la seringue dans une poche stérile pour perfusionexempte de PVC contenant soit une solution de glucose à 5 % soit une solutionde chlorure de sodium à 0,9 %. La concentration de la solution pour perfusiondoit être comprise entre 0,10 mg/mL et 0,26 mg/mL.

Etape 3

Retirez la seringue et mélangez le contenu de la poche ou du flacon deperfusion par rotation manuelle.

Etape 4

Comme tous les médicaments administrés par voie parentérale, la solutionpour perfusion obtenue doit être inspectée visuellement avant utilisation.Comme la solution pour perfusion est hypersaturée, elle peut parfoiscristalliser avec le temps. Dans ce cas, la solution ne doit pas être utiliséeet doit être éliminée.

La solution pour perfusion doit être utilisée immédiatement. Toutefois, ladurée de conservation peut être plus longue sous certaines conditionsprécisées dans la rubrique 6.3.

L’utilisation d’un filtre en ligne de pores de 0,22 micromètre dediamètre (également appelé 0,2 micromètre) est obligatoire lors del’administration.

N’utilisez pas de poches de perfusion en PVC ni de kits de perfusion enpolyuréthane pour la préparation et l’administration de CABAZITAXELTE­VA SANTE.

CABAZITAXEL TEVA SANTE ne doit pas être mélangé avec des médicamentsautres que ceux mentionnés.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

TEVA B.V.

SWENSWEG 5

2031 GA HAARLEM

PAYS-BAS

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 550 756 6 0 : 6 mL en flacon (verre).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

Date de première autorisation :{JJ mois AAAA}

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

{JJ mois AAAA}

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

Médicament réservé à l’usage hospitalier.

Prescription réservée aux spécialistes en oncologie ou en hématologie, ouaux médecins compétents en cancérologie.

Médicament nécessitant une surveillance particulière pendant letraitement.

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