Résumé des caractéristiques - CABAZITAXEL ZENTIVA 20 mg/mL, solution à diluer pour perfusion
1. DENOMINATION DU MEDICAMENT
CABAZITAXEL ZENTIVA 20 mg/mL, solution à diluer pour perfusion
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Cabazitaxel............................................................................................................................20 mg
Pour un mL de solution à diluer.
Chaque flacon de 3 mL de solution à diluer contient 60 mg decabazitaxel.
Excipient à effet notoire :
Le produit fini contient 395 mg/mL d’éthanol anhydre, donc chaque flaconde 3 mL de solution à diluer contient 1 185 mg d’éthanol anhydre.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3. FORME PHARMACEUTIQUE
Solution à diluer pour perfusion.
La solution à diluer est une solution huileuse limpide jaune àjaune-brunâtre.
4. DONNEES CLINIQUES
4.1. Indications thérapeutiques
CABAZITAXEL ZENTIVA en association avec la prednisone ou la prednisolone estindiqué dans le traitement des patients adultes présentant un cancer de laprostate métastatique résistant à la castration, précédemment traités parun traitement à base de docétaxel (voir rubrique 5.1).
4.2. Posologie et mode d'administration
L’utilisation de CABAZITAXEL ZENTIVA doit être réservée aux unitésspécialisées dans l’administration de cytotoxiques et doit être administrésous contrôle d’un médecin expérimenté dans l’utilisation deschimiothérapies anticancéreuses. Les moyens et l’équipement pour letraitement de réactions d’hypersensibilité sévères comme l’hypotensionet le bronchospasme doivent être disponibles (voir rubrique 4.4).
PrémédicationLa prémédication recommandée doit être effectuée au moins 30 minutesavant chaque administration de CABAZITAXEL ZENTIVA avec les médicamentsinjectés par voie intraveineuse suivants afin de diminuer le risque et lasévérité de l’hypersensibilité :
· antihistaminique (dexchlorphéniramine 5 mg ou diphénhydramine 25 mgou équivalent),
· corticoïde (dexaméthasone 8 mg ou équivalent), et
· antagoniste H2 (ranitidine ou équivalent) (voir rubrique 4.4).
Une prophylaxie antiémétique est recommandée et peut être administréepar voie orale ou par voie intraveineuse si besoin.
Au cours du traitement, une hydratation adéquate du patient doit êtregarantie, pour prévenir des complications telles qu’une insuffisancerénale.
PosologieLa dose recommandée de CABAZITAXEL ZENTIVA est de 25 mg/m2 administrée parperfusion de 1 heure toutes les 3 semaines en association avec 10 mg par jourde prednisone ou prednisolone administrés par voie orale pendant tout letraitement.
Ajustements des doses
Des modifications de dose doivent être effectuées chez les patients ayantprésenté les effets indésirables suivants (les grades font référence auxCritères Communs de Terminologie pour les Effets Indésirables [CTCAE4.0]) :
Tableau 1 — Modifications de dose recommandées pour effets indésirableschez des patients traités par cabazitaxel
Effets indésirables | Modification de la dose |
Neutropénie prolongée de grade ≥ 3 (de plus de 1 semaine) malgré untraitement approprié incluant du G-CSF | Reporter le traitement jusqu’à ce que le nombre de neutrophiles soit>1 500 cellules/mm3, puis réduire la dose de cabazitaxel de 25 mg/m2 à20 mg/m2. |
Neutropénie fébrile ou infection neutropénique | Reporter le traitement jusqu’à amélioration ou normalisation, etjusqu’à ce que le nombre de neutrophiles soit > 1 500 cellules/mm3, puisréduire la dose de cabazitaxel de 25 mg/m2 à 20 mg/m2. |
Diarrhée de grade ≥ 3 ou diarrhées persistantes malgré un traitementapproprié, incluant solutés et électrolytes de substitution | Retarder le traitement jusqu’à amélioration ou normalisation, puisréduire la dose de cabazitaxel de 25 mg/m2 à 20 mg/m2. |
Neuropathie périphérique de grade ≥ 2 | Retarder le traitement jusqu’à amélioration puis réduire la dose decabazitaxel de 25 mg/m2 à 20 mg/m2. |
Si les patients continuent à présenter l’un de ces effets indésirablesà 20 mg/m2, une réduction supplémentaire de la dose à 15 mg/m2 ou unarrêt de CABAZITAXEL ZENTIVA doit être envisagé(e). Les données chez lespatients à une dose inférieure à 20 mg/m2 sont limitées.
Populations particulières
Patients présentant une insuffisance hépatique
Le cabazitaxel est largement métabolisé par le foie. Les patientsprésentant une insuffisance hépatique légère (bilirubine totale > 1 à≤ 1,5 x la limite supérieure de la normale (LSN) ou aspartateaminotransférase (ASAT) > 1,5 x LSN) doivent recevoir une dose réduite decabazitaxel de 20 mg/m2. L’administration de cabazitaxel chez des patientsprésentant une insuffisance hépatique légère doit être effectuée avec uneattention particulière et la tolérance doit être surveilléeétroitement.
Le cabazitaxel ne doit pas être administré à des patients présentant uneinsuffisance hépatique modérée et sévère (bilirubine totale > 3 x LSN)(voir rubriques 4.3, 4.4 et 5.2).
Patients présentant une insuffisance rénale
Le cabazitaxel est très peu excrété par le rein. Aucun ajustementposologique n’est nécessaire chez des patients présentant une insuffisancerénale ne nécessitant pas d’hémodialyse. Compte-tenu de l’état despatients présentant une maladie rénale en phase terminale (clairance de lacréatinine (CLCR < 15 mL/min/1,73 m2) et des données disponibleslimitées, ces patients doivent être traités avec prudence et suivisétroitement pendant le traitement (voir rubriques 4.4 et 5.2).
Personnes âgées
Aucun ajustement posologique spécifique n’est recommandé pourl’utilisation du cabazitaxel chez les patients âgés (voir égalementrubriques 4.4, 4.8 et 5.2).
Prise concomitante de médicaments
La prise concomitante de médicaments qui sont de puissants inducteurs ou depuissants inhibiteurs du CYP3A doit être évitée. Cependant, si laco-administration d’un puissant inhibiteur du CYP3A est requise chez certainspatients, une réduction de dose du cabazitaxel de 25 % devra être envisagée(voir rubriques 4.4 et 4.5).
Population pédiatrique
Il n’y a pas d’utilisation justifiée du cabazitaxel dans la populationpédiatrique.
La sécurité et l’efficacité du cabazitaxel chez les enfants et chez lesadolescents âgés de moins de 18 ans n’ont pas été établies (voirrubrique 5.1).
Mode d’administrationCABAZITAXEL ZENTIVA est destiné à un usage intraveineux.
Pour les instructions de préparation et d’administration du médicament,voir rubrique 6.6.
Les poches de perfusion en PVC et les sets de perfusion en polyuréthane nedoivent pas être utilisés.
CABAZITAXEL ZENTIVA ne doit pas être mélangé avec des médicaments autresque ceux mentionnés à la rubrique 6.6.
4.3. Contre-indications
· Hypersensibilité au cabazitaxel, aux autres taxanes, à l’éthanol ouà l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
· Nombre de neutrophiles inférieur à 1 500/mm3.
· Insuffisance hépatique sévère (bilirubine totale > 3 x LSN).
· Vaccination concomitante avec le vaccin contre la fièvre jaune (voirrubrique 4.5).
4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
Réactions d’hypersensibilitéTous les patients doivent recevoir une prémédication avant l’instaurationde la perfusion de cabazitaxel (voir rubrique 4.2).
Les patients doivent être étroitement surveillés en vue de détecter desréactions d’hypersensibilité, notamment pendant la première et la secondeperfusion. Les réactions d’hypersensibilité peuvent survenir dans lesquelques minutes suivant l’instauration de la perfusion de cabazitaxel, ainsiles installations et équipements pour le traitement de l’hypotension et dubronchospasme doivent être disponibles. Des réactions sévères peuventsurvenir et peuvent inclure rash/érythèmes généralisés, hypotension etbronchospasme. Les réactions d’hypersensibilité sévères nécessitent unarrêt immédiat du cabazitaxel et un traitement approprié. Les patientsprésentant une réaction d’hypersensibilité doivent arrêter le traitementpar cabazitaxel (voir rubrique 4.3).
MyélosuppressionUne myélosuppression se manifestant par une neutropénie, une anémie, unethrombopénie ou une pancytopénie peut survenir (voir « Risque deneutropénies » et « Anémie » en rubrique 4.4 ci-dessous).
Risque de neutropéniesLes patients traités par cabazitaxel peuvent recevoir une prophylaxie parG-CSF, conformément aux recommandations de l’American Society of ClinicalOncology (ASCO) et/ou aux recommandations institutionnelles en vigueur, pourréduire le risque ou prendre en charge les complications des neutropénies(neutropénie fébrile, neutropénie prolongée ou infection neutropénique).Une prophylaxie primaire par G-CSF doit être considérée chez les patientsprésentant des facteurs de risque clinique important (âge > 65 ans, étatgénéral altéré, épisodes précédents de neutropénie fébrile, champd’irradiation antérieur extensif, état nutritionnel altéré ou autrescomorbidités graves) qui les prédisposent à une augmentation descomplications liées à une neutropénie prolongée. L’utilisation de G-CSF amontré qu’elle limitait l’incidence et la sévérité desneutropénies.
La neutropénie est l’effet indésirable le plus fréquent du cabazitaxel(voir rubrique 4.8). Le suivi de la numération formule sanguine hebdomadaireest essentiel pendant le cycle 1 et ensuite avant chaque cycle de traitement,afin d’ajuster la dose si besoin.
La dose doit être réduite en cas de neutropénie fébrile, ou deneutropénie prolongée malgré un traitement approprié (voirrubrique 4.2).
Le traitement ne devra être repris chez ces patients que lorsque lesneutrophiles seront ≥ 1 500/mm3 (voir rubrique 4.3).
Affections gastro-intestinalesLes symptômes tels que douleurs et sensibilité abdominales, fièvre,constipation persistante, diarrhée, avec ou sans neutropénie, peuvent êtredes manifestations précoces d’une toxicité gastro-intestinale et doiventêtre évalués et traités rapidement. Le traitement par cabazitaxel peut alorsêtre repoussé ou arrêté si nécessaire.
Risque de nausées, vomissements, diarrhée et déshydratation
Si des patients ont eu des antécédents de diarrhée après uneadministration de cabazitaxel, ils peuvent être traités par des médicamentsanti-diarrhéiques fréquemment utilisés. Des mesures appropriées doiventêtre prises pour réhydrater ces patients. Des diarrhées peuvent se produireplus fréquemment chez des patients ayant reçu une irradiationabdomino-pelvienne. Une déshydratation est plus fréquente chez les patientsâgés de 65 ans et plus. Des mesures appropriées doivent être prises pourréhydrater les patients, les suivre et corriger leurs taux sériquesd’électrolytes, notamment le potassium. Un report du traitement ou uneréduction de la dose peuvent être nécessaires pour des diarrhées de grade≥ 3 (voir rubrique 4.2). Si des patients ont eu des antécédents de nauséesou vomissements, ils peuvent être traités avec des antiémétiquesfréquemment utilisés.
Risque de réactions gastro-intestinales graves
Des hémorragies et des perforations gastro-intestinales (GI), des iléus,des colites, y compris d’issue fatale ont été rapportés chez des patientstraités par cabazitaxel (voir rubrique 4.8). La prudence est requise chez lespatients les plus à risque de développer des complications gastro-intestinales: ceux souffrant de neutropénie, les personnes âgées, en cas d’utilisationconcomitante d’AINS, d’anti-agrégants plaquettaires ou d’anti-coagulants,et les patients ayant été antérieurement traités par radiothérapiepelvienne ou présentant des antécédents digestifs, comme des ulcérations oudes saignements GI.
Neuropathie périphériqueDes cas de neuropathie périphérique, de neuropathie périphériquesensitive (par exemple, paresthésies, dysesthésies) et de neuropathie motricepériphérique ont été observés chez les patients recevant du cabazitaxel.Les patients sous traitement par cabazitaxel doivent informer leur médecinavant de poursuivre le traitement si des symptômes de neuropathie apparaissent,tels qu’une douleur, une brûlure, un picotement, un engourdissement ou unefaiblesse. Les médecins doivent évaluer la présence ou l’aggravation de laneuropathie avant chaque traitement. Le traitement doit être retardéjusqu’à amélioration des symptômes. La dose de cabazitaxel doit êtreréduite de 25 mg/m2 à 20 mg/m2 en cas de neuropathie périphérique de grade≥ 2 persistante (voir rubrique 4.2).
AnémieUne anémie a été observée chez les patients recevant du cabazitaxel (voirrubrique 4.8). Le taux d’hémoglobine et l’hématocrite doivent êtrecontrôlés avant le traitement par cabazitaxel ainsi que lorsque les patientsprésentent des signes ou symptômes d’anémie ou de perte de sang. Uneattention particulière est recommandée chez les patients ayant unehémoglobine < 10 g/dL et des mesures appropriées devront être prises enfonction de la clinique.
Risque d’insuffisance rénaleDes troubles rénaux associés à un sepsis, une déshydratation sévère dueà des diarrhées, des vomissements et une uropathie obstructive ont étérapportés. Des cas d’insuffisance rénale, y compris d’issue fatale, ontété observés. Des mesures appropriées doivent être prises pour enidentifier la cause et traiter les patients.
Une hydratation adéquate doit être assurée tout au long du traitement parcabazitaxel. Le patient doit être informé de la nécessité de signalerimmédiatement tout changement de diurèse quotidienne. La créatinineplasmatique doit être mesurée à l’inclusion, à chaque bilan sanguin, etchaque fois que le patient rapporte une modification de sa diurèse. Letraitement par cabazitaxel doit être interrompu en cas de dégradation de lafonction rénale conduisant à une insuffisance rénale de grade ≥ 3 duCTCAE 4.0.
Affections respiratoiresDes cas de pneumonie interstitielle/pneumopathie inflammatoire et depneumopathie interstitielle diffuse ont été rapportés et peuvent êtreassociés à une issue fatale (voir rubrique 4.8).
Si de nouveaux symptômes pulmonaires apparaissent ou si des symptômespulmonaires s’aggravent, les patients doivent être étroitement surveillés,rapidement examinés, et traités de façon appropriée. L’interruption dutraitement par cabazitaxel est recommandée jusqu’à ce que le diagnostic soitétabli. Une prise en charge précoce peut aider à améliorer l’état dupatient. Le bénéfice de la reprise du traitement par cabazitaxel doit êtreévalué avec attention.
Risque d’arythmies cardiaquesDes cas d’arythmie cardiaque ont été rapportés, plus fréquemment destachycardies et des fibrillations auriculaires (voir rubrique 4.8).
Personnes âgéesLes personnes âgées (≥ 65 ans) peuvent être plus susceptibles deprésenter des effets indésirables incluant des neutropénies et desneutropénies fébriles (voir rubrique 4.8).
Patients présentant une insuffisance hépatiqueLe traitement par cabazitaxel est contre-indiqué chez les patientsprésentant une insuffisance hépatique sévère (bilirubine totale > 3 xLSN) (voir rubriques 4.3 et 5.2).
La dose doit être réduite pour les patients présentant une insuffisancehépatique légère (bilirubine totale > 1 à ≤ 1,5 x LSN ou ASAT >1,5 x LSN) (voir rubriques 4.2 et 5.2).
CABAZITAXEL ZENTIVA n’est pas indiqué pour des patients présentant uneinsuffisance hépatique modérée.
InteractionsLa co-administration d’inhibiteurs puissants du CYP3A doit être évitéecar ils peuvent augmenter les concentrations plasmatiques du cabazitaxel (voirrubriques 4.2 et 4.5). Si la co-administration avec un puissant inhibiteur duCYP3A ne peut être évitée, une surveillance étroite de la toxicité et uneréduction de dose du cabazitaxel devront être envisagées (voir rubriques4.2 et 4.5).
La co-administration d’inducteurs puissants du CYP3A doit être évitéecar ils peuvent diminuer les concentrations plasmatiques du cabazitaxel (voirrubriques 4.2 et 4.5).
ExcipientsCe médicament contient 1 185 mg d’alcool (éthanol) dans chaque flacon,ce qui équivaut à 395 mg/mL. La quantité contenue dans chaque flacon de cemédicament est équivalente à 30 mL de bière ou 12 mL de vin.
Une dose de 60 mg de ce médicament, administrée à un adulte pesant70 kg, entraînerait une exposition à 17 mg/kg d’éthanol, ce qui pourraitprovoquer une augmentation de l’alcoolémie d’environ 2,8 mg/100 mL.
A titre de comparaison, pour un adulte qui boit un verre de vin ou 500 mLde bière, le taux d’alcoolémie est susceptible d’être d’environ50 mg/100 mL.
La co-administration de médicaments contenant, par exemple, du propylèneglycol ou de l’éthanol peut entraîner une accumulation d’éthanol etinduire des effets indésirables, en particulier chez les jeunes enfants dont lacapacité métabolique est faible ou immature.
Des précautions particulières doivent être prises en compte chez lesfemmes enceintes ou allaitantes et chez les personnes dépendantes del’alcool.
4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions
Des études in vitro ont montré que le cabazitaxel était principalementmétabolisé par le CYP3A (80 % à 90 %) (voir rubrique 5.2).
Inhibiteurs du CYP3AL’administration répétée de kétoconazole (400 mg une fois par jour),un inhibiteur puissant du CYP3A, a conduit à une diminution de la clairance ducabazitaxel de 20 %, correspondant à une augmentation de l’ASC (aire sous lacourbe) de 25 %. Par conséquent, l’administration concomitanted’inhibiteurs puissants du CYP3A (tels que kétoconazole, itraconazole,clarithromycine, indinavir, néfazodone, nelfinavir, ritonavir, saquinavir,télithromycine, voriconazole) doit être évitée étant donné qu’uneaugmentation des concentrations plasmatiques du cabazitaxel peut survenir (voirrubriques 4.2 et 4.4).
L’administration concomitante d’aprépitant, un inhibiteur modéré duCYP3A, n’a pas eu d’effet sur la clairance du cabazitaxel.
Inducteurs du CYP3AL’administration répétée de rifampicine (600 mg une fois par jour), uninducteur puissant du CYP3A, a conduit à une augmentation de la clairance ducabazitaxel de 21 %, correspondant à une diminution de l’ASC de 17 %.
Par conséquent, l’administration concomitante d’inducteurs puissants duCYP3A (tels que phénytoïne, carbamazépine, rifampicine, rifabutine,rifapentine, phénobarbital) doit être évitée étant donné qu’unediminution des concentrations plasmatiques du cabazitaxel peut survenir (voirrubriques 4.2 et 4.4). De plus, les patients doivent aussi s’abstenir deprendre du millepertuis.
OATP1B1In vitro, il a également été démontré que le cabazitaxel inhibait lesprotéines de transport OATP1B1 (polypeptides transporteurs d’anionsorganiques). Le risque d’interaction avec les substrats des OATP1B1 (parexemple, statines, valsartan, répaglinide) existe notamment pendant la duréede la perfusion (1 heure) et jusqu’à 20 minutes après la fin de laperfusion. Il est recommandé de respecter un intervalle de 12 heures avant laperfusion et d’au moins 3 heures après la fin de la perfusion avantd’administrer des substrats des OATP1B1.
VaccinationsL’administration de vaccins vivants ou vivants atténués chez des patientsimmunodéprimés par des agents de chimiothérapie peut entraîner desinfections graves ou fatales. La vaccination avec un vaccin vivant atténuédoit être évitée chez les patients recevant du cabazitaxel. Les vaccinsinactivés ou inertes peuvent être administrés ; cependant, la réponse detels vaccins peut être diminuée.
4.6. Fertilité, grossesse et allaitement
GrossesseIl n’existe pas de données sur l’utilisation du cabazitaxel chez lafemme enceinte. Des études chez des animaux ont montré une toxicité sur lareproduction à des doses maternotoxiques (voir rubrique 5.3) et un passage dela barrière placentaire par le cabazitaxel (voir rubrique 5.3). Comme tous lesautres médicaments cytotoxiques, le cabazitaxel peut nuire au fœtus chez lesfemmes enceintes exposées.
Le cabazitaxel n’est pas recommandé pendant la grossesse et chez lesfemmes en âge de procréer n’utilisant pas de contraception.
AllaitementDes données pharmacocinétiques disponibles chez l’animal ont montré uneexcrétion du cabazitaxel et de ses métabolites dans le lait maternel (voirrubrique 5.3). Un risque chez les enfants allaités ne peut être exclu.
Le cabazitaxel ne doit pas être utilisé pendant l’allaitement.
FertilitéDes études chez l’animal ont montré que le cabazitaxel affectait lesystème de reproduction chez les rats mâles et les chiens sans aucun effetfonctionnel sur la fertilité (voir rubrique 5.3). Toutefois, compte tenu del’activité pharmacologique des taxanes, du potentiel génotoxique et del’effet de plusieurs composés de cette classe sur la fertilité dans lesétudes animales, l’effet sur la fertilité masculine ne peut être exclu chezl’Homme.
Compte tenu des effets potentiels sur les gamètes males et l’expositionpotentielle dans le liquide séminal, les hommes traités par cabazitaxeldoivent utiliser une contraception efficace pendant tout le traitement et il estrecommandé de poursuivre cette contraception jusqu’à 6 mois après ladernière dose de cabazitaxel. En raison de l’exposition potentielle dans leliquide séminal, les hommes traités par cabazitaxel doivent éviter toutcontact de leur sperme avec une autre personne au cours du traitement. Leshommes traités par cabazitaxel sont invités à demander des conseils sur laconservation du sperme avant le traitement.
4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines
Le cabazitaxel a une influence modérée sur l’aptitude à conduire desvéhicules et à utiliser des machines car il peut provoquer de la fatigue etdes sensations vertigineuses. Il est conseillé aux patients qui présentent ceseffets indésirables au cours du traitement de ne pas conduire de véhicules nid’utiliser des machines.
4.8. Effets indésirables
Résumé du profil de sécuritéLa sécurité du cabazitaxel en association avec la prednisone ou laprednisolone a été évaluée au cours de 3 études randomisées, en ouvert,contrôlées (TROPIC, PROSELICA et CARD) chez un total de 1 092 patientsprésentant un cancer de la prostate métastatique résistant à la castrationayant été traités par cabazitaxel à 25 mg/m2 une fois toutes les3 semaines. Les patients ont reçu une médiane de 6 à 7 cycles decabazitaxel.
Les incidences de l’analyse combinée des 3 essais sont présentéesci-dessous et dans le tableau.
Les effets indésirables les plus fréquents, quel que soit le grade,étaient l’anémie (99,0 %), la leucopénie (93,0 %), la neutropénie(87,9 %), la thrombopénie (41,1 %), la diarrhée (42,1 %), la fatigue(25,0 %) et l’asthénie (15,4 %). Les effets indésirables les plusfréquents de grade ≥ 3 survenant chez au moins 5 % des patients étaient laneutropénie (73,1 %), la leucopénie (59,5 %), l’anémie (12,0 %), laneutropénie fébrile (8,0 %) et la diarrhée (4,7 %).
L’arrêt du traitement lié aux effets indésirables est survenu à desfréquences similaires dans les 3 études (18,3 % dans TROPIC, 19,5 % dansPROSELICA et 19,8 % dans CARD) chez les patients recevant du cabazitaxel. Leseffets indésirables les plus fréquents (> 1.0 %) entrainant l’arrêt ducabazitaxel étaient l’hématurie, la fatigue et les neutropénies.
Tableau des effets indésirablesLes effets indésirables sont listés dans le tableau 2 par classe desystèmes d’organes MedDRA et catégories de fréquences. Au sein de chaquegroupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés selon un ordredécroissant de gravité. L’intensité des effets indésirables est gradéeselon le CTCAE 4.0 (grade ≥ 3 = G ≥ 3). Les fréquences sont basées surtous les grades et définies comme suit : très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent(≥ 1/100, < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100) ; rare (≥1/10 000, < 1/1 000) ; très rare (< 1/10 000) ; fréquenceindéterminée (ne peut être estimée sur la base des donnéesdisponibles).
Tableau 2 — Effets indésirables et anomalies hématologiques rapportésavec le cabazitaxel en association avec la prednisone ou la prednisolone del’analyse combinée (n = 1 092)
Classe de systèmes d’organes | Effet indésirable | Tous grades n (%) | Grade ≥ 3 n (%) | ||
Très fréquent | Fréquent | Peu fréquent | |||
Infections et infestations | Infection neutropénique/ sepsis* | 48 (4,4) | 42 (3,8) | ||
Choc septique | 10 (0,9) | 10 (0,9) | |||
Sepsis | 13 (1,2) | 13 (1,2) | |||
Cellulite | 8 (0,7) | 3 (0,3) | |||
Infection des voies urinaires | 103 (9,4) | 19 (1,7) | |||
Grippe | 22 (2,0) | 0 | |||
Cystite | 22 (2,0) | 2 (0,2) | |||
Infection des voies aériennes supérieures | 23 (2,1) | 0 | |||
Zona | 14 (1,3) | 0 | |||
Candidiase | 11 (1,0) | 1 (< 0,1) | |||
Affections hématologiques et du système lymphatique | Neutropéniea* | 950 (87,9) | 790 (73,1) | ||
Anémiea | 1 073 (99,0) | 130 (12,0) | |||
Leucopéniea | 1 008 (93,0) | 645 (59,5) | |||
Thrombopéniea | 478 (44,1) | 44 (4,1) | |||
Neutropénie fébrile | 87 (8,0) | 87 (8,0) | |||
Affections du système immunitaire | Hypersensibilité | 7 (0,6) | 0 | ||
Troubles du métabolisme et de la nutrition | Appétit diminué | 192 (17,6) | 11 (1,0) | ||
Déshydratation | 27 (2,5) | 11 (1,0) | |||
Hyperglycémie | 11 (1,0) | 7 (0,6) | |||
Hypokaliémie | 8 (0,7) | 2 (0,2) | |||
Affections psychiatriques | Insomnie | 45 (4,1) | 0 | ||
Anxiété | 13 (1,2) | 0 | |||
Etat confusionnel | 12 (1,1) | 2 (0,2) | |||
Affections du système nerveux | Dysgueusie | 64 (5,9) | 0 | ||
Trouble du goût | 56 (5,1) | 0 | |||
Neuropathie périphérique | 40 (3,7) | 2 (0,2) | |||
Neuropathie périphérique sensitive | 89 (8,2) | 6 (0,5) | |||
Polyneuropathie | 9 (0,8) | 2 (0,2) | |||
Paresthésie | 46 (4,2) | 0 | |||
Hypoesthésie | 18 (1,6) | 1 (< 0,1) | |||
Sensations vertigineuses | 63 (5,8) | 0 | |||
Céphalées | 56 (5,1) | 1 (< 0,1) | |||
Léthargie | 15 (1,4) | 1 (< 0,1) | |||
Sciatique | 9 (0,8) | 1 (< 0,1) | |||
Affections oculaires | Conjonctivite | 11 (1,0) | 0 | ||
Augmentation de la sécrétion lacrymale | 22 (2,0) | 0 | |||
Affections des oreilles et du labyrinthe | Acouphènes | 7 (0,6) | 0 | ||
Vertige | 15 (1,4) | 1 (< 0,1) | |||
Affections cardiaques* | Fibrillation auriculaire | 14 (1,3) | 5 (0,5) | ||
Tachycardie | 11 (1,0) | 1 (< 0,1) | |||
Affections vasculaires | Hypotension | 38 (3,5) | 5 (0,5) | ||
Thrombose veineuse profonde | 12 (1,1) | 9 (0,8) | |||
Hypertension | 29 (2,7) | 12 (1,1) | |||
Hypotension orthostatique | 6 (0,5) | 1 (< 0,1) | |||
Bouffée de chaleur | 23 (2,1) | 1 (< 0,1) | |||
Bouffée congestive | 9 (0,8) | 0 | |||
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales | Dyspnée | 97 (8,9) | 9 (0,8) | ||
Toux | 79 (7,2) | 0 | |||
Douleur oropharyngée | 26 (2,4) | 1 (< 0,1) | |||
Pneumonie | 26 (2,4) | 16 (1,5) | |||
Embolie pulmonaire | 30 (2,7) | 23 (2,1) | |||
Affections gastro-intestinales | Diarrhée | 460 (42,1) | 51 (4,7) | ||
Nausées | 347 (31,8) | 14 (1,3) | |||
Vomissements | 207 (19,0) | 14 (1,3) | |||
Constipation | 202 (18,5) | 8 (0,7) | |||
Douleur abdominale | 105 (9,6) | 15 (1,4) | |||
Dyspepsie | 53 (4,9) | 0 | |||
Douleur abdominale haute | 46 (4,2) | 1 (< 0,1) | |||
Hémorroïdes | 22 (2,0) | 0 | |||
Reflux gastro-œsophagien | 26 (2,4) | 1 (< 0,1) | |||
Hémorragie rectale | 14 (1,3) | 4 (0,4) | |||
Bouche sèche | 19 (1,7) | 2 (0,2) | |||
Distension abdominale | 14 (1,3) | 1 (< 0,1) | |||
Stomatite | 46 (4,2) | 2 (0,2) | |||
Affections de la peau et du tissu sous-cutané | Alopécie | 80 (7,3) | 0 | ||
Sécheresse cutanée | 23 (2,1) | 0 | |||
Erythème | 8 (0,7) | 0 | |||
Trouble unguéal | 8 (0,7) | 0 | |||
Affections musculo-squelettiques et systémiques | Dorsalgie | 166 (15,2) | 24 (2,2) | ||
Arthralgie | 88 (8,1) | 9 (0,8) | |||
Douleur des extrémités | 76 (7,0) | 9 (0,8) | |||
Spasmes musculaires | 51 (4,7) | 0 | |||
Myalgie | 40 (3,7) | 2 (0,2) | |||
Douleur thoracique musculo-squelettique | 34 (3,1) | 3 (0,3) | |||
Faiblesse musculaire | 31 (2,8) | 1 (0,2) | |||
Douleur au niveau du flanc | 17 (1,6) | 5 (0,5) | |||
Affections du rein et des voies urinaires | Insuffisance rénale aiguë | 21 (1,9) | 14 (1,3) | ||
Insuffisance rénale | 8 (0,7) | 6 (0,5) | |||
Dysurie | 52 (4,8) | 0 | |||
Colique rénale | 14 (1,3) | 2 (0,2) | |||
Hématurie | 205 (18,8) | 33 (3,0) | |||
Pollakiurie | 26 (2,4) | 2 (0,2) | |||
Hydronéphrose | 25 (2,3) | 13 (1,2) | |||
Rétention urinaire | 36 (3,3) | 4 (0,4) | |||
Incontinence urinaire | 22 (2,0) | 0 | |||
Obstacle urétéral | 8 (0,7) | 6 (0,5) | |||
Affections des organes de reproduction et du sein | Douleur pelvienne | 20 (1,8) | 5 (0,5) | ||
Troubles généraux et anomalies au site d’administration | Fatigue | 333 (30,5) | 42 (3,8) | ||
Asthénie | 227 (20,8) | 32 (2,9) | |||
Fièvre | 90 (8,2) | 5 (0,5) | |||
Œdème périphérique | 96 (8,8) | 2 (0,2) | |||
Inflammation des muqueuses | 23 (2,1) | 1 (< 0,1) | |||
Douleur | 36 (3,3) | 7 (0,6) | |||
Douleur thoracique | 11 (1,0) | 2 (0,2) | |||
Œdème | 8 (0,7) | 1 (< 0,1) | |||
Frissons | 12 (1,1) | 0 | |||
Malaise | 21 (1,9) | 0 | |||
Investigations | Poids diminué | 81 (7,4) | 0 | ||
Aspartate aminotransférase augmentée | 13 (1,2) | 1 (< 0,1) | |||
Transaminases augmentées | 7 (0,6) | 1 (< 0,1) |
a d’après les valeurs du laboratoire
* voir rubrique détaillée ci-dessous
Description de certains effets indésirablesNeutropénies et événements cliniques associés
L’utilisation du G-CSF a démontré qu’elle limitait l’incidence et lasévérité des neutropénies (voir rubriques 4.2 et 4.4).
L’incidence des cas de neutropénie de grade ≥ 3, d’après les donnéesde laboratoire variait de 44,7 % à 76,7 % en fonction de l’utilisation duG-CSF, l’incidence la plus faible étant rapportée lorsque la prophylaxie parG-CSF était utilisée. De même, l’incidence des cas de neutropénie fébrilede grade ≥ 3 variait de 3,2 % à 8,6 %.
Des complications neutropéniques (incluant des cas de neutropénie fébrile,des infections neutropéniques/sepsis et des colites neutropéniques),d’issue fatale dans certains cas, ont été rapportées chez 4,0 % despatients lorsqu’une prophylaxie primaire par G-CSF était utilisée, et chez12,8 % des patients dans le cas contraire.
Troubles cardiaques et arythmies
Dans l’analyse combinée, les événements cardiaques ont été rapportéschez 5,5 % des patients dont 1,1 % ont présenté des arythmies cardiaques degrade ≥ 3. L’incidence de la tachycardie dans le bras cabazitaxel a étéde 1,0 %, dont moins de 0,1 % a été de grade ≥ 3. L’incidence de lafibrillation auriculaire a été de 1,3 %. Des cas d’insuffisance cardiaqueont été rapportés pour 2 patients (0,2 %), dont un a été d’issuefatale. Une fibrillation ventriculaire fatale a été rapportée chez 1 patient(0,3 %), et un arrêt cardiaque chez 3 patients (0,5 %). Aucun de cesévénements n’a été considéré comme relié par l’investigateur.
Hématuries
Dans l’analyse combinée, la fréquence des hématuries, quels que soientleurs grades, a été de 18,8 % à la dose de 25 mg/m2 (voir rubrique 5.1).Lorsque cela était documenté, des facteurs de confusion tels que progressionde la maladie, instrumentation, infection ou traitement paranticoagulant/AINS/acide acétylsalicylique ont été identifiés dans prèsde la moitié des cas.
Autres anomalies biologiques
Dans l’analyse combinée, l’incidence des anémies de grade ≥ 3, desaugmentations des ASAT, ALAT, et bilirubine basées sur des anomalies delaboratoire a été respectivement de 12,0 %, 1,3 %, 1 % et 0,5 %.
Affections gastro-intestinales
Des colites, des entérocolites, des gastrites et des entérocolitesneutropéniques ont été observées. Des hémorragies et des perforationsgastro-intestinales, des iléus et des occlusions intestinales ont étérapportés (voir rubrique 4.4).
Affections respiratoires
Des cas de pneumonie interstitielle/pneumopathie inflammatoire et depneumopathie interstitielle diffuse, parfois fatals ont été rapportés à unefréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des donnéesdisponibles) (voir rubrique 4.4).
Affections rénales et urinaires
Des cystites dues à un phénomène de rappel après radiothérapie, incluantdes cystites hémorragiques, ont été peu fréquemment rapportées.
Population pédiatriqueVoir rubrique 4.2
Autres populations particulièresPersonnes âgées
Sur les 1 092 patients traités par cabazitaxel à la dose de 25 mg/m2dans les études sur le cancer de la prostate, 755 patients étaient âgés de65 ans et plus, parmi lesquels 238 patients âgés de plus de 75 ans. Leseffets indésirables non hématologiques suivants ont été rapportés avec untaux ≥ 5 %, chez des patients âgés de plus de 65 ans, par rapport auxpatients plus jeunes : fatigue (33,5 % versus 23,7 %), asthénie (23,7 %versus 14,2 %), constipation (20,4 % versus 14,2 %) et dyspnée (10,3 %versus 5,6 %), respectivement. La neutropénie (90,9 % versus 81,2 %) et lathrombopénie (48,8 % versus 36,1 %) ont également été 5 % plus élevéeschez les patients âgés de 65 ans ou plus par rapport aux patients plusjeunes. La neutropénie de grade ≥ 3 et la neutropénie fébrile ont étérapportées avec la plus grande différence de taux entre les deux groupesd’âge (respectivement 14 % et 4 % plus élevée chez les patients âgés de≥ 65 ans par rapport aux patients âgés de < 65 ans) (voir rubriques4.2 et 4.4).
Déclaration des effets indésirables suspectésLa déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://www.signalement-sante.gouv.fr“>www.signalement-sante.gouv.fr.
4.9. Surdosage
Il n’y a pas d’antidote connu au cabazitaxel. Les complicationsprévisibles liées au surdosage consisteraient en une exacerbation des effetsindésirables, tels qu’une aplasie médullaire et des troublesgastro-intestinaux.
En cas de surdosage, le patient doit être admis dans une unitéspécialisée et faire l’objet d’une surveillance étroite. Les patientsdoivent recevoir un traitement par G-CSF dès que possible après découverte dusurdosage. D’autres mesures symptomatiques appropriées doivent êtreprises.
5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
5.1. Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : Agents antinéoplasiques, taxanes, code ATC: L01CD04.
Mécanisme d’actionLe cabazitaxel est un agent antinéoplasique qui agit en perturbant leréseau de microtubules dans les cellules. Le cabazitaxel se lie à la tubulineet favorise l’assemblage de la tubuline en microtubules, tout en inhibant leurdépolymérisation. Ceci conduit à la stabilisation des microtubules, ce quientraîne l’inhibition de la mitose et l’interphase des fonctionscellulaires.
Effets pharmacodynamiquesLe cabazitaxel a fait preuve d’un large spectre d’activité antitumoralecontre des tumeurs humaines au stade avancé xénogreffées chez la souris. Lecabazitaxel est actif sur les tumeurs sensibles au docétaxel. En outre, lecabazitaxel a démontré une activité dans des modèles tumoraux insensibles àla chimiothérapie, y compris le docétaxel.
Efficacité et sécurité cliniqueL’efficacité et la sécurité du cabazitaxel en association à laprednisone ou la prednisolone, ont été évaluées au cours d’une étude dephase III randomisée, en ouvert, internationale, multicentrique (étudeEFC6193), chez des patients présentant un cancer de la prostate métastatiquerésistant à la castration, précédemment traités par un régime à base dedocétaxel.
La survie globale (SG) a été le critère d’évaluation principal del’efficacité de l’étude.
Les critères d’évaluation secondaires étaient la survie sans progression[SSP (définie comme le temps entre la randomisation et la progression tumorale,la progression de l’antigène prostatique spécifique (PSA), la progression dela douleur ou le décès quelle qu’en soit la cause, selon l’événementd’origine], le taux de réponse tumorale basé sur la réponse aux critèresd’évaluation des tumeurs solides (RECIST), la progression du PSA (définiecomme une augmentation ≥ 25 % ou > 50 % chez les non répondeurs ou lesrépondeurs au PSA respectivement), la réponse au PSA (baisse des taux de PSAsériques d’au moins 50 %), la progression de la douleur [évaluée àl’aide de l’échelle d’intensité de la douleur présente (PPI) issue duquestionnaire McGill-Melzack et du score analgésique (AS)] et la réponse à ladouleur (définie comme une réduction de plus de 2 points par rapport à laPPI médiane initiale sans augmentation concomitante de l’AS, ou unediminution de ≥ 50 % d’utilisation d’analgésique par rapport à l’ASmoyen initial sans augmentation concomitante de la douleur).
Au total, 755 patients ont été randomisés pour recevoir soit lecabazitaxel 25 mg/m2 par voie intraveineuse, toutes les 3 semaines, pendant unmaximum de 10 cycles avec de la prednisone ou de la prednisolone 10 mg parjour par voie orale (n = 378), soit la mitoxantrone 12 mg/m2 par voieintraveineuse, toutes les 3 semaines pendant un maximum de 10 cycles avec dela prednisone ou de la prednisolone 10 mg par jour par voie orale (n= 377).
Ont été inclus dans cette étude des patients âgés de plus de 18 ansprésentant un cancer de la prostate métastatique résistant à la castrationsoit avec maladie mesurable selon les critères RECIST soit non mesurable avecune élévation des taux de PSA ou une apparition de nouvelles lésions et unétat général (statut de performance) de 0 à 2 selon l’EasternCooperative Oncology Group (ECOG). Les patients devaient avoir un taux deneutrophiles >1 500/mm3, un taux de plaquettes > 100 000/mm3, un tauxd’hémoglobine > 10 g/dL, une créatinine < 1,5 x LSN, une bilirubinetotale < 1 x LSN, et un taux d’ASAT et d’ALAT < 1,5 x LSN.
Les patients ayant des antécédents d’insuffisance cardiaque congestive oud’infarctus du myocarde dans les 6 derniers mois ou les patients présentantdes arythmies cardiaques non contrôlées, une angine de poitrine et/ou unehypertension n’ont pas été inclus dans cette étude.
Les données démographiques, incluant l’âge, l’origine ethnique etl’état général selon l’ECOG (0 à 2) étaient équilibrées dans lesbras de traitement. Dans le groupe cabazitaxel, la moyenne d’âge était de68 ans (intervalle : 46–92) et la répartition ethnique était la suivante :83,9 % Caucasien, 6,9 % Asiatique/Oriental, 5,3 % Noir et 4 % Autres.
Le nombre de cycles médian était de 6 dans le groupe cabazitaxel et de4 dans le groupe mitoxantrone. Le nombre de patients ayant complété letraitement à l’étude (10 cycles) était respectivement de 29,4 % dans legroupe cabazitaxel et de 13,5 % dans le groupe comparateur.
La survie globale était significativement plus longue avec le cabazitaxelqu’avec la mitoxantrone (15,1 mois versus 12,7 mois, respectivement), avecune réduction du risque de décès de 30 % par rapport à la mitoxantrone(voir tableau 3 et figure 1).
Un sous-groupe de 59 patients a préalablement reçu une dose cumulative dedocétaxel < 225 mg/m2 (29 patients dans le bras cabazitaxel, 30 patientsdans le bras mitoxantrone. Il n’y a pas eu de différence significative de lasurvie globale dans ce groupe de patients (RR [IC à 95 %] 0,96[0,49–1,86]).
Tableau 3 — Efficacité du cabazitaxel dans l’étude EFC6193 dans letraitement des patients présentant un cancer de la prostate métastatiquerésistant à la castration
cabazitaxel + prednisone n = 378 | mitoxantrone + prednisone n = 377 | |
Survie globale | ||
Nombre de patients décédés (%) | 234 (61,9 %) | 279 (74 %) |
Survie médiane [mois] (IC à 95 %) | 15,1 (14,1–16,3) | 12,7 (11,6–13,7) |
Rapport de risque (RR)1 (IC à 95 %) | 0,70 (0,59–0,83) | |
Valeur de p | < 0,0001 |
1 RR estimé selon le modèle de Cox ; un rapport de risque inférieur à1 est en faveur du cabazitaxel
Figure 1 : Courbes de survie globale de Kaplan-Meier (EFC6193)
Il y a eu une amélioration de la SSP dans le bras cabazitaxel par rapport aubras mitoxantrone : respectivement 2,8 mois (2,4–3,0) versus 1,4 mois(1,4–1,7), RR (IC à 95 %) 0,74 (0,64–0,86), p < 0,0001.
Il y a eu un taux de réponse tumorale significativement plus élevé de14,4 % (IC à 95 % : 9,6–19,3) chez les patients du bras cabazitaxel versusde 4,4 % (IC à 95 % : 1,6–7,2) chez les patients du bras mitoxantrone, p =0,0005.
Les critères d’évaluation secondaires du PSA étaient positifs dans lebras cabazitaxel. Il y avait une progression médiane du PSA de 6,4 mois (IC à95 % : 5,1–7,3) pour les patients du bras cabazitaxel, par rapport aux3,1 mois (IC à 95 % : 2,2–4,4) du bras mitoxantrone, RR de 0,75 mois (ICà 95 % : 0,63–0,90), p = 0,0010. La réponse au PSA était de 39,2 % chezles patients du bras cabazitaxel (IC à 95 % : 33,9–44,5) versus 17,8 % despatients sous mitoxantrone (IC à 95 % : 13,7–22,0), p = 0,0002.
Il n’y a pas eu de différence statistique entre les deux bras detraitement concernant la progression de la douleur et la réponse à ladouleur.
Au cours d’une étude de phase III, de non-infériorité, multicentrique,internationale, randomisée, en ouvert (étude EFC11785), 1 200 patientsprésentant un cancer de la prostate métastatique résistant à la castration,précédemment traités par un régime à base de docétaxel, ont étérandomisés pour recevoir du cabazitaxel soit à la dose de 25 mg/m2 (n = 602)soit à la dose de 20 mg/m2 (n = 598). La survie globale (SG) était lecritère d’évaluation principal de l’efficacité.
L’étude a atteint son objectif principal en démontrant lanon-infériorité du cabazitaxel à la dose de 20 mg/m2 par rapport à la dosede 25 mg/m2 (voir tableau 4). Un pourcentage statistiquement etsignificativement plus élevé (p < 0,001) de patients a montré une réponseau PSA dans le groupe 25 mg/m2 (42,9 %) par rapport au groupe 20 mg/m2(29,5 %). Un risque de progression du PSA statistiquement et significativementplus élevé a été observé chez les patients traités à la dose de 20 mg/m2par rapport à la dose de 25 mg/m2 (RR 1,195 ; IC à 95 % : 1,025 à 1,393).Il n’y a pas eu de différence statistiquement significative en ce quiconcerne les autres critères d’évaluation secondaires (SSP, réponsetumorale et à la douleur, progression de la tumeur et de la douleur et quatresous-catégories du questionnaire FACT-P [Functional Assessment of CancerTherapy-Prostate]).
Tableau 4 — Survie globale dans l’étude EFC11785 dans le brascabazitaxel 25 mg/m2versus bras cabazitaxel 20 mg/m2 (analyse en intention detraiter) — Critère d’évaluation principal de l’efficacité
CBZ20+PRED n = 598 | CBZ25+PRED n = 602 | |
Survie globale | ||
Nombre de décès, n (%) | 497 (83,1 %) | 501 (83,2 %) |
Survie médiane (IC à 95 %) [mois] | 13,4 (12,19 à 14,88) | 14,5 (13,47 à 15,28) |
Rapport de risquea | ||
versus CBZ25+PRED | 1,024 | – |
ICS unilatéral à 98,89 % | 1,184 | – |
ICI unilatéral à 95 % | 0,922 | – |
CBZ20 : cabazitaxel 20 mg/m2, CBZ25 : cabazitaxel 25 mg/m2, PRED :prednisone/prednisolone, IC : intervalle de confiance, ICI : limiteinférieure de l’intervalle de confiance, ICS : limite supérieure del’intervalle de confiance
a Le rapport de risque est estimé à l’aide d’un modèle de régressionde Cox, à risque proportionnel. Un rapport de risque < 1 indique un risqueplus faible avec le cabazitaxel à la dose de 20 mg/m2 par rapport à la dosede 25 mg/m2.
Le profil de sécurité du cabazitaxel 25 mg/m2 observé dans l’étudeEFC11785 était qualitativement et quantitativement similaire à celui observédans l’étude EFC6193. L’étude EFC11785 a mis en évidence un meilleurprofil de sécurité avec le cabazitaxel à la dose de 20 mg/m2.
Tableau 5 — Résumé des données de sécurité dans le bras cabazitaxel25 mg/m2versus bras cabazitaxel 20 mg/m2 dans l’étude EFC11785
CBZ20+PRED n = 580 | CBZ25+PRED n = 595 | |
Nombre médian de cycles/durée médiane du traitement | 6/18 semaines | 7/21 semaines |
Nombre de patients avec réduction de dose n (%) | De 20 à 15 mg/m2 : 58 (10,0 %) De 15 à 12 mg/m2 : 9 (1,6 %) | De 25 à 20 mg/m2 : 128 (21,5 %) De 20 à 15 mg/m2 : 19 (3,2 %) De 15 à 12 mg/m2 : 1 (0,2 %) |
Effets indésirables tous grades confondusa [%] | ||
Diarrhée | 30,7 | 39,8 |
Nausées | 24,5 | 32,1 |
Fatigue | 24,7 | 27,1 |
Hématurie | 14,1 | 20,8 |
Asthénie | 15,3 | 19,7 |
Appétit diminué | 13,1 | 18,5 |
Vomissements | 14,5 | 18,2 |
Constipation | 17,6 | 18,0 |
Dorsalgie | 11,0 | 13,9 |
Neutropénie clinique | 3,1 | 10,9 |
Infection des voies urinaires | 6,9 | 10,8 |
Neuropathie périphérique sensitive | 6,6 | 10,6 |
Dysgueusie | 7,1 | 10,6 |
Effets indésirables de grade ≥ 3b [%] | ||
Neutropénie clinique | 2,4 | 9,6 |
Neutropénie fébrile | 2,1 | 9,2 |
Anomalies hématologiquesc [%] | ||
Neutropénie de grade ≥ 3 | 41,8 | 73,3 |
Anémie de grade ≥ 3 | 9,9 | 13,7 |
Thrombopénie de grade ≥ 3 | 2,6 | 4,2 |
CBZ20 : cabazitaxel 20 mg/m2, CBZ25 : cabazitaxel 25 mg/m2, PRED :prednisone/prednisolone
a Effets indésirables tous grades confondus avec une incidence supérieureà 10 %
b Effets indésirables de grade ≥ 3 avec une incidence supérieure à5 %
c D’après les valeurs du laboratoire
Dans une étude de phase IV prospective, internationale, randomisée, contrecontrôle actif, en ouvert, (LPS14201/étude CARD), 255 patients présentant uncancer de la prostate métastatique résistant à la castration (CPRCm)précédemment traités, quel que soit l’ordre, par un régime à base dedocétaxel et des agents ciblant les récepteurs androgéniques (ARTA)(abiratérone ou enzalutamide, avec une progression de la maladie dans les12 mois suivant l’instauration du traitement), ont été randomisés pourrecevoir soit le cabazitaxel 25 mg/m2 toutes les 3 semaines plusprednisone/prednisolone 10 mg par jour (n = 129) soit les ARTA (abiratérone1 000 mg une fois par jour plus prednisone/prednisolone 5 mg deux fois parjour ou enzalutamide 160 mg une fois par jour) (n = 126). La survie sansprogression radiographique (SSPr) définie par le Prostate Cancer WorkingGroup-2 (PCWG2) était le critère d’évaluation principal. Les critèresd’évaluation secondaires incluaient la survie globale, la survie sansprogression, la réponse au PSA et la réponse tumorale.
Les caractéristiques démographiques et de la pathologie étaientéquilibrées entre les deux bras de traitement. A l’inclusion, l’âgemédian global était de 70 ans, 95 % des patients avaient un score deperformance ECOG entre 0 et 1 et le score de Gleason médian était de8. Soixante-et-un pour cent (61 %) des patients avaient reçu leur traitementantérieur par ARTA après le docétaxel.
L’étude a atteint le critère d’évaluation principal : la SSPr étaitsignificativement plus longue avec le cabazitaxel par rapport à l’ARTA(8,0 mois versus 3,7 respectivement), avec une réduction du risque deprogression radiographique de 46 % par rapport à l’ARTA (voir tableau 6 etfigure 2).
Tableau 6 — Efficacité du cabazitaxel dans l’étude CARD dans letraitement des patients présentant un cancer de la prostate métastatiquerésistant à la castration (analyse en intention de traiter) — Survie sansprogression radiographique (SSPr)
Cabazitaxel + prednisone/prednisolone + G-CSF | ARTA : abiratérone + prednisone/prednisolone ou enzalutamide | |
n = 129 | n = 126 | |
Nombre d’événements à la date du gel des données (%) | 95 (73,6 %) | 101 (80,2 %) |
SSPr (mois) (IC à 95 %) | 8,0 (5,7 à 9,2) | 3,7 (2,8 à 5,1) |
Rapport de risque (RR) (IC à 95 %) | 0,54 (0,40 à 0,73) | |
Valeur de p1 | < 0,0001 |
1 test du log-rank stratifié, seuil de significativité = 0,05
Figure 2 : Critère d’évaluation principal : courbe de Kaplan-Meier de laSSP radiographique (population ITT)
Les analyses en sous-groupes planifiées de la SSPr basées sur des facteursde stratification à la randomisation ont produit un rapport de risque de 0,61(IC à 95 % : 0,39 à 0,96) chez les patients ayant reçu l’ARTA antérieuravant le docétaxel et un rapport de risque de 0,48 (IC à 95 % : 0,32 à0,70) chez les patients ayant reçu l’ARTA antérieur après ledocétaxel.
Le cabazitaxel a été statistiquement supérieur aux comparateurs ARTA pourchaque critère d’évaluation secondaire clé protégé par alpha, incluant lasurvie globale (13,6 mois pour le bras cabazitaxel versus 11,0 mois pour lebras ARTA, RR 0,64, IC à 95 % : 0,46 à 0,89 ; p = 0,008), la survie sansprogression (4,4 mois pour le bras cabazitaxel versus 2,7 mois pour le brasARTA, RR 0,52 ; IC à 95 % : 0,40 à 0,68), la réponse au PSA confirmée(36,3 % pour le bras cabazitaxel versus 14,3 % pour le bras ARTA, p = 0,0003)et la meilleure réponse tumorale (36,5 % pour le bras cabazitaxel versus11,5 % pour le bras ARTA, p = 0,004).
Le profil de sécurité du cabazitaxel 25 mg/m2 observé dans l’étudeCARD était globalement cohérent avec celui observé dans les études TROPIC etPROSELICA (voir rubrique 4.8). L’incidence d’effets indésirables de grade≥ 3 était de 53,2 % dans le bras cabazitaxel versus 46,0 % dans le brasARTA. L’incidence d’événements indésirables graves de grade ≥ 3 étaitde 31,7 % dans le bras cabazitaxel versus 37,1 % dans le bras ARTA.L’incidence des patients ayant arrêté définitivement le traitement àl’étude en raison d’événements indésirables était de 19,8 % dans lebras cabazitaxel versus 8,1 % dans le bras ARTA. L’incidence des patientsayant présenté un événement indésirable fatal était de 5,6 % dans le brascabazitaxel versus 10,5 % dans le bras ARTA.
Population pédiatriqueL’Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation àl’obligation de soumettre les résultats d’études réalisées avec lemédicament de référence contenant du cabazitaxel dans tous les sous-groupesde la population pédiatrique dans l’indication du cancer de la prostate (voirrubrique 4.2 pour les informations concernant l’usage pédiatrique).
Le cabazitaxel a été évalué au cours d’une étude de phase I/II, enouvert, multicentrique menée chez 39 patients pédiatriques au total (âgésde 4 à 18 ans pour la phase I de l’étude et de 3 à 16 ans pour laphase II de l’étude). La phase II n’a pas démontré l’efficacité ducabazitaxel administré en monothérapie dans la population pédiatriqueprésentant des gliomes infiltrants du tronc cérébral (GITC) récidivants ouréfractaires et des gliomes de haut grade (GHG) traités à la dose de30 mg/m2.
5.2. Propriétés pharmacocinétiques
Une analyse de la pharmacocinétique de population a été réalisée chez170 patients incluant des patients présentant des tumeurs solides avancées (n= 69), un cancer du sein métastatique (n = 34) et un cancer de la prostatemétastatique (n = 67). Ces patients ont reçu du cabazitaxel à des doses de10 à 30 mg/m2 une fois par semaine ou toutes les 3 semaines.
AbsorptionAprès une administration intraveineuse de 1 heure de cabazitaxel à 25mg/m2chez des patients présentant un cancer de la prostate métastatique (n = 67),la Cmax était de 226 ng/mL (coefficient de variation [CV] : 107 %) et étaitatteinte à la fin d’une perfusion de 1 heure (Tmax). L’ASC moyenne étaitde 991 ng.h/mL (CV : 34 %).
Aucune déviation majeure proportionnelle à la dose n’a été observée de10 à 30 mg/m2 chez des patients présentant des tumeurs solides avancées (n= 126).
DistributionLe volume de distribution (VSS) était de 4 870 L (2 640 L/m2 pour unpatient avec une surface corporelle médiane de 1,84 m2) à l’étatd’équilibre.
In vitro, la liaison du cabazitaxel aux protéines sériques humaines étaitde 89–92 % et n’était pas saturable jusqu’à 50 000 ng/mL, ce quicouvre les concentrations maximales observées dans les études cliniques. Lecabazitaxel est principalement lié à l’albumine sérique humaine (82,0 %)et aux lipoprotéines (87,9 % pour le HDL, 69,8 % pour le LDL, et 55,8 % pourle VLDL). Le rapport des concentrations in vitro sang-plasma dans le sang humainvarie entre 0,90 et 0,99, indiquant que le cabazitaxel était distribué defaçon égale entre le sang et le plasma.
BiotransformationLe cabazitaxel est largement métabolisé dans le foie (> 95 %),principalement par l’isoenzyme CYP3A (80 % à 90 %). Le cabazitaxel est leprincipal composé circulant dans le plasma humain. Sept métabolites ont étédétectés dans le plasma (incluant 3 métabolites actifs issus de laO-déméthylation), le principal représentant 5 % de l’exposition de lamolécule mère administrée. Environ 20 métabolites du cabazitaxel sontexcrétés dans les urines et fèces humaines.
A partir des études in vitro, le risque potentiel d’inhibition avec lecabazitaxel à des concentrations cliniquement pertinentes est possible vis àvis des produits médicamenteux qui sont principalement des substrats du CYP3A.Cependant, une étude clinique a démontré que le cabazitaxel (25 mg/m2administré en perfusion unique de 1 heure) ne modifie pas les tauxplasmatiques de midazolam, un substrat-test du CYP3A. Par conséquent, aux dosesthérapeutiques, la co-administration de substrats du CYP3A et de cabazitaxel nedevrait pas avoir d’impact clinique.
Il n’y a pas de risque potentiel d’inhibition des médicaments qui sontdes substrats d’autres enzymes du CYP (1A2, 2B6, 2C9, 2C8, 2C19, 2E1 et 2D6)de même qu’il n’y a pas de risque potentiel d’induction par lecabazitaxel sur des médicaments substrats du CYP1A, CYP2C9 et CYP3A.
Le cabazitaxel n’a pas inhibé in vitro la principale voie debiotransformation de la warfarine en 7-hydroxywarfarine qui est médiée par leCYP2C9. Par conséquent, aucune interaction pharmacocinétique du cabazitaxelsur la warfarine n’est attendue in vivo.
In vitro, le cabazitaxel n’a pas inhibé les protéines multidroguesrésistantes (MRP) : MRP1 et MRP2 ou transporteur de cations organiques (OCT1).Le cabazitaxel inhibe le transport assuré par la glycoprotéine P (P-gP)(digoxine, vinblastine), par les protéines résistantes au cancer du sein(BCRP) (méthotrexate) et par le polypeptide transporteur d’anions organiquesOATP1B3 (CCK8) à des concentrations au moins 15 fois supérieures à ce quiest observé en clinique tandis qu’il inhibe le transport par OATP1B1(estradiol-17β-glucuronide) à des concentrations seulement 5 foissupérieures à ce qui est observé en clinique. Par conséquent, le risqued’interaction avec les substrats des MRP, de l’OCT1, de la P-gP, de la BRCPet de l’OATP1B3 est peu probable in vivo à la dose de 25 mg/m2. Le risqued’interaction avec le transporteur OATP1B1 existe notamment pendant la duréede la perfusion (1 heure) et jusqu’à 20 minutes après la fin de laperfusion (voir rubrique 4.5).
EliminationAprès la perfusion intraveineuse de 1 heure de [14C]-cabazitaxel à25mg/m2, environ 80 % de la dose administrée étaient éliminée en moins de2 semaines. Le cabazitaxel est principalement éliminé dans les fèces enplusieurs métabolites (76 % de la dose) ; tandis que l’excrétion rénale ducabazitaxel et de ses métabolites représente moins de 4 % de la dose (2,3 %comme médicament inchangé dans les urines).
Le cabazitaxel avait une forte clairance plasmatique de 48,5 L/h(26,4 L/h/m2 pour un patient avec une surface corporelle médiane de 1,84 m2)et une longue demi-vie terminale de 95 heures.
Populations particulièresPatients âgés
Dans les analyses pharmacocinétiques de population chez 70 patients âgésde 65 ans et plus (57 patients âgés de 65 à 75 ans et 13 patients âgésde plus de 75 ans), aucun effet de l’âge sur les paramètrespharmacocinétiques du cabazitaxel n’a été observé.
Patients pédiatriques
La sécurité et l’efficacité du cabazitaxel n’ont pas été établieschez les enfants et les adolescents âgés de moins de 18 ans.
Insuffisants hépatiques
Le cabazitaxel est éliminé principalement par métabolisationhépatique.
Une étude spécifique menée chez 43 patients présentant un cancer et uneinsuffisance hépatique a démontré l’absence d’influence del’insuffisance hépatique légère (bilirubine totale > 1 à ≤ 1,5 xLSN ou ASAT > 1,5 x LSN) ou modérée (bilirubine totale > 1,5 à ≤3,0 x LSN) sur la pharmacocinétique du cabazitaxel. La dose maximale tolérée(DMT) du cabazitaxel était respectivement de 20 et 15 mg/m2.
Chez 3 patients présentant une insuffisance hépatique sévère (bilirubinetotale > 3 x LSN), une baisse de 39 % de la clairance a été observéecomparativement aux patients présentant une insuffisance hépatique légère,révélant l’effet de l’insuffisance hépatique sévère sur lapharmacocinétique du cabazitaxel. La DMT du cabazitaxel chez les patientsprésentant une insuffisance hépatique sévère n’a pas été établie.
D’après les données de sécurité et de tolérance, la dose ducabazitaxel doit être réduite chez les patients présentant une insuffisancehépatique légère (voir rubriques 4.2, 4.4). Le cabazitaxel estcontre-indiqué chez les patients présentant une insuffisance hépatiquesévère (voir rubrique 4.3).
Insuffisants rénaux
Le cabazitaxel est à peine excrété par les reins (2,3 % de la dose). Uneanalyse pharmacocinétique de population réalisée chez 170 patients dont14 patients présentant une insuffisance rénale modérée (clairance de lacréatinine comprise entre 30 et 50 mL/min) et 59 patients une insuffisancerénale légère (clairance de la créatinine comprise entre 50 et 80 mL/min),a démontré qu’une insuffisance rénale légère à modérée n’avait pasd’effet significatif sur la pharmacocinétique du cabazitaxel. Cela a étéconfirmé par une étude pharmacocinétique comparative menée chez des patientsatteints d’une tumeur solide et présentant une fonction rénale normale(8 patients), une insuffisance rénale modérée (8 patients) et sévère(9 patients), ayant reçu plusieurs cycles de cabazitaxel en perfusion IVjusqu’à 25 mg/m2 maximum.
5.3. Données de sécurité préclinique
Les effets indésirables non observés au cours des études cliniques maisobservés chez le chien après l’administration d’une dose unique, durant5 jours consécutifs et à un rythme hebdomadaire, à des niveauxd’exposition plus faible que les niveaux d’exposition clinique et pouvantêtre pertinents en clinique, étaient des nécrosesartériolaires/périartériolaires au niveau du foie, des hyperplasies de lavoie biliaire et/ou des nécroses hépatocellulaires (voir rubrique 4.2).
Les effets indésirables non observés au cours des études cliniques maisobservés chez le rat lors d’études de toxicité à doses répétées, à desniveaux d’exposition plus élevés que les niveaux d’exposition clinique etpouvant être pertinents en clinique, étaient des troubles oculairescaractérisés par un gonflement/une dégénérescence de la fibre optiquesous-capsulaire. Ces effets étaient partiellement réversibles après8 semaines.
Aucune étude de carcinogénicité n’a été menée avec lecabazitaxel.
Le cabazitaxel n’a pas induit de mutations dans le test de mutation reversebactérienne (Ames). Il n’était pas clastogénique dans les tests in vitrodans les lymphocytes humains (pas d’induction d’aberration structuralechromosomique mais il augmentait le nombre de cellules polyploïdes) et a induitune augmentation des micronoyaux dans les tests in vivo chez le rat. Cependant,ces résultats de génotoxicité sont inhérents à l’activitépharmacologique de la molécule (inhibition de la dépolymérisation de latubuline) et ont été observés avec des médicaments présentant la mêmeactivité pharmacologique.
Le cabazitaxel n’a pas d’incidence sur les performances d’accouplementou la fertilité des rats mâles traités. Cependant, dans les études detoxicité à doses répétées, une dégénérescence de la vésicule séminaleet une atrophie du tubule séminifère dans les testicules ont été observéeschez le rat et une dégénérescence testiculaire (nécrose minime des cellulesépithéliales uniques dans l’épididyme) a été observée chez le chien. Lesexpositions chez les animaux étaient similaires ou plus faibles que cellesobservées chez les humains recevant des doses cliniquement pertinentes decabazitaxel.
Le cabazitaxel a induit une toxicité embryofœtale chez le rat femelletraité par voie intraveineuse une fois par jour, du 6e au 17e jourgestationnel, liée à une toxicité maternelle et consistant en des mortsfœtales et une diminution du poids moyen fœtal associée à un retard dansl’ossification du squelette. Les expositions chez l’animal étaient plusbasses que celles observées chez les humains recevant des doses cliniquementpertinentes de cabazitaxel. Le cabazitaxel passe la barrière placentaire chezle rat.
Chez le rat, le cabazitaxel et ses métabolites sont excrétés dans le laitmaternel à une quantité pouvant aller jusqu’à 1,5 % de la doseadministrée sur 24 heures.
Evaluation du risque environnemental (ERE)Les résultats des études d’évaluation du risque environnemental ontindiqué que l’utilisation du cabazitaxel n’aura pas de risque significatifsur l’environnement aquatique (voir rubrique 6.6 relative à l’éliminationdes médicaments non utilisés).
6. DONNEES PHARMACEUTIQUES
6.1. Liste des excipients
Polysorbate 80, éthanol anhydre, acide citrique.
6.2. Incompatibilités
Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments àl’exception de ceux mentionnés dans la rubrique 6.6.
6.3. Durée de conservation
Flacon non ouvert2 ans
Après ouverture du flaconLa stabilité physico-chimique en cours d’utilisation a été démontréependant 4 semaines entre 2 °C et 8 °C.
D’un point de vue microbiologique, le produit doit être utiliséimmédiatement. En cas d’utilisation non immédiate, les durées et conditionsde conservation relèvent de la responsabilité de l’utilisateur et nedevraient pas normalement dépasser 24 heures entre 2 °C et 8 °C.
Après la dilution finale dans la poche de perfusionLa stabilité physico-chimique en cours d’utilisation a été démontréedans les poches pour perfusion exemptes de PVC pendant 14 jours entre 2 °C et8 °C et pendant 48 heures à 25 °C.
D’un point de vue microbiologique, le produit doit être utiliséimmédiatement. En cas d’utilisation non immédiate, les durées et conditionsde conservation relèvent de la responsabilité de l’utilisateur et nedevraient pas normalement dépasser 24 heures entre 2 °C et 8 °C, sauf encas de dilution réalisée dans des conditions d’asepsie contrôlées etvalidées.
6.4. Précautions particulières de conservation
Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières deconservation.
Pour les conditions de conservation du médicament après ouverture etdilution, voir la rubrique 6.3.
6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur
Flacon en verre transparent (type I) fermé par un bouchon en caoutchouchalobutyle scellé par une capsule en aluminium recouverte d’une sur-capsuleen plastique de type flip-off contenant 3 mL de solution à diluer. Une boîtede 1 flacon est disponible.
6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation
Le cabazitaxel doit être préparé et administré seulement par un personnelformé à la manipulation des agents cytotoxiques. Les femmes enceintes nedoivent pas manipuler le médicament. Comme tous les autres agentsantinéoplasiques, des précautions doivent être prises pendant la manipulationet la préparation de la solution de cabazitaxel, prenant en comptel’utilisation des dispositifs adaptés, des équipements de protectionpersonnelle (comme des gants) et des procédures de préparation. En cas decontact cutané lors de chacune des étapes de manipulation, laverimmédiatement et soigneusement la peau avec de l’eau et du savon. En cas decontact avec des muqueuses, laver immédiatement et soigneusement avecde l’eau.
Les poches de perfusion en PVC ou les sets de perfusion en polyuréthane nedoivent pas être utilisés pour la préparation et l’administration de lasolution pour perfusion.
Préparation de la solution pour perfusion prête à l’emploiNE PAS utiliser d’autres médicaments à base de cabazitaxel comprenant2 flacons (solution à diluer et solvant) avec CABAZITAXEL ZENTIVA 20 mg/mL,solution à diluer pour perfusion, qui contient uniquement 1 flacon de 3 mL(60 mg/3 mL).
CABAZITAXEL ZENTIVA 20 mg/mL, solution à diluer pour perfusion nenécessite AUCUNE dilution préalable avec un solvant, il est prêt à êtreajouté à la solution pour perfusion.
Etape 1
Si les flacons sont conservés au réfrigérateur, laissez reposer le nombrenécessaire de flacons de cabazitaxel, solution à diluer pour perfusion à unetempérature comprise entre 20 °C et 25 °C pendant 5 minutes avantutilisation.
Il peut être nécessaire d’utiliser plusieurs flacons de cabazitaxel20 mg/mL solution à diluer pour perfusion pour obtenir la dose prescrite aupatient. Prélevez de façon aseptique le volume requis de cabazitaxel, solutionà diluer pour perfusion avec une seringue graduée munie d’une aiguille decalibre 21G. N’utilisez pas la totalité du contenu du flacon sans contrôledu volume car il pourrait y avoir un surremplissage important.
Chaque mL de médicament contient 20 mg de cabazitaxel.
Etape 2
Injectez le volume requis de cabazitaxel, solution à diluer pour perfusiondans une poche stérile exempte de PVC contenant soit une solution de glucose à5 % soit une solution de chlorure de sodium à 9 mg/mL (0,9 %). Laconcentration de la solution pour perfusion doit être comprise entre0,10 mg/mL et 0,26 mg/mL.
Etape 3
Retirez la seringue et mélangez le contenu de la poche ou du flacon deperfusion par rotation manuelle.
Etape 4
Comme tous les médicaments administrés par voie parentérale, la solutionpour perfusion obtenue doit être contrôlée visuellement avant utilisation.Comme la solution pour perfusion est hypersaturée, elle peut parfoiscristalliser avec le temps. Dans ce cas, la solution ne doit pas être utiliséeet doit être détruite.
La solution pour perfusion doit être utilisée immédiatement. Toutefois, ladurée de conservation peut être plus longue sous certaines conditionsprécisées dans la rubrique 6.3.
Un filtre en ligne de pores de 0,22 micromètre de diamètre (égalementappelé 0,2 micromètre) est recommandé lors de l’administration.
N’utilisez pas des poches de perfusion en PVC ni de sets de perfusioncontenant du polyuréthane pour la préparation et l’administration ducabazitaxel.
Le cabazitaxel ne doit pas être mélangé avec des médicaments autres queceux mentionnés.
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.
7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
ZENTIVA FRANCE
35 RUE DU VAL DE MARNE
75013 PARIS
8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
· 34009 550 827 0 5 : 3 mL en flacon (verre). Boîte de 1.
9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION
[à compléter ultérieurement par le titulaire]
Date de première autorisation:{JJ mois AAAA}
10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
[à compléter ultérieurement par le titulaire]
{JJ mois AAAA}
11. DOSIMETRIE
Sans objet.
12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES
Sans objet.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE
Liste I.
Médicament réservé à l’usage hospitalier.
Prescription réservée aux spécialistes en oncologie ou en hématologie, ouaux médecins compétents en cancérologie.
Médicament nécessitant une surveillance particulière pendant letraitement.
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