CABERGOLINE SANDOZ 0,5 mg, comprimé sécable - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

CABERGOLINE SANDOZ 0,5 mg, comprimé sécable

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Cabergoline..­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­....0,5 mg

Pour un comprimé sécable.

Excipient à effet notoire : chaque comprimé contient 75,9 mg de lactoseanhydre.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé sécable.

Comprimé blanc, ovale, sécable, portant l'inscription «C 1/2» surune face.

Le comprimé peut être divisé en deux demi-doses égales.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

· inhibition/sup­pression de la lactation due à des causes médicales,

· troubles hyperprolacti­némiques,

· adénome hypophysaire secrétant de la prolactine,

· hyperprolactinémie idiopathique.

Le traitement doit être instauré par un spécialiste ou après consultationd'un spécialiste.

4.2. Posologie et mode d'administration

La posologie maximale de cabergoline ne doit pas dépasser 3 mg/jour.

Traitement des troubles hyperprolacti­némiques

La posologie initiale recommandée est de 0,5 mg de cabergoline par semaine,en une (0,5 mg) ou deux prises (2 prises séparées de 0,25 mg chacune) parsemaine (par exemple un demi-comprimé le lundi et un autre demi-comprimé lejeudi). La dose hebdomadaire doit être augmentée progressivement, depréférence par paliers de 0,5 mg par semaine à intervalles mensuels jusqu'àl'obtention d'une réponse thérapeutique optimale.

La dose thérapeutique est généralement de 1 mg par semaine, elle peutvarier de 0,25 mg à 2 mg de cabergoline par semaine. Des doses allantjusqu'à 4,5 mg par semaine ont été utilisées chez des patients présentantune hyperprolactinémie.

La dose hebdomadaire peut être administrée en une seule prise oufractionnée en deux prises ou plus par semaine, selon la tolérance du patient.La tolérance de doses supérieures à 1 mg administrées en une seule prisehebdomadaire n'a été évaluée que chez un petit nombre de patients, il estdonc recommandé de fractionner la dose hebdomadaire en plusieurs prises pourles doses supérieures à 1 mg de cabergoline par semaine.

Des dosages doivent être pratiqués pendant la période d’ajustementpo­sologique jusqu’à l’obtention d’une réponse optimale au traitementavec la posologie la plus faible possible.

Inhibition de la lactation

La cabergoline doit être administrée dans les premières 24 heurespost-partum. La dose recommandée de cabergoline est de 1 mg en uneseule prise.

Suppression de la lactation établie

La dose thérapeutique recommandée est de 0,25 mg (un demi-comprimé à0,5 mg) toutes les 12 heures pendant 2 jours (soit 1 mg au total). Cettedose ne doit pas être dépassée chez la femme allaitante traitée pourarrêter une lactation établie, afin d’éviter une possible hypotensionor­thostatique.

Patients présentant une insuffisance hépatique ou rénale

Pour les patients présentant une insuffisance hépatique ou rénale, voirrubrique 4.4.

Populations pédiatriques

La sécurité d'emploi et l'efficacité de la cabergoline n'ont pas étéétablies chez les enfants et adolescents de moins de 16 ans.

Sujets âgés

Au regard des indications actuelles de la cabergoline, l'expérience chez lessujets âgés est très limitée. Les données disponibles ne mettent pas enévidence de risque particulier.

La cabergoline est administrée par voie orale.

Afin de diminuer le risque de survenue d'effets indésirablesgastro-intestinaux, il est recommandé de prendre la cabergoline au cours d'unrepas quelle que soit l’indication thérapeutique.

4.3. Contre-indications

· hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1,

· antécédents de fibroses pulmonaires, péricardiques etrétropérito­néales,

· pour un traitement à long terme : signe de valvulopathie cardiaquedécelé lors de l’échographie préalable au traitement (voir rubrique4.4 Fibrose et valvulopathie cardiaque et phénomènes cliniques pouvant êtreapparentés),

· risque de psychose de post-partum.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

L’évaluation de la sécurité d'emploi et de l'efficacité de lacabergoline chez les sujets présentant une maladie rénale ou hépatique estlimitée. Comme les autres dérivés de l’ergot de seigle, la cabergoline doitêtre administrée avec prudence chez les patients présentant une maladiecardio­vasculaire sévère, une hypotension, un syndrome de Raynaud, un ulcèregastro-duodénal ou des hémorragies digestives, ou ayant des antécédents detroubles mentaux graves, en particulier psychotiques.

A l’heure actuelle, les effets de l’alcool sur la tolérance généralede la cabergoline ne sont pas connus.

Une hypotension orthostatique peut survenir lors de l'administration decabergoline, particulièrement en cas d'administration concomitante avecd'autres médicaments connus pour leurs effets hypotenseurs.

Il est recommandé de contrôler régulièrement la pression sanguine dansles 3–4 jours suivant le début du traitement.

La cabergoline ne doit pas être utilisée chez les femmes ayant unehypertension induite par une grossesse, par exemple pré-éclampsie ouhypertension du post-partum sauf si le bénéfice potentiel est jugé supérieurau risque possible.

Une dose unique de 0,25 mg de cabergoline ne doit pas être dépassée chezla femme allaitante traitée pour arrêter une lactation établie, afind’éviter une possible hypotension orthostatique (voir rubrique 4.2).

Étant donné que l'hyperprolac­tinémie, avec uneaménorrhée/ga­lactorrhée et une infertilité, peut être associée à unetumeur hypophysaire, une exploration complète de l'hypophyse est indiquéeavant de débuter le traitement par la cabergoline afin de déterminer la causede l’hyperprolac­tinémie.

Un suivi mensuel des taux de prolactine sérique est conseillé car, une foisla dose efficace de cabergoline déterminée, la normalisation de la prolactinesérique survient dans les 2 à 4 semaines.

Après l’arrêt de la cabergoline, une réapparition del’hyperprolac­tinémie est généralement observée. Cependant, unenormalisation persistante des taux de prolactine a été observée pendantplusieurs mois chez certains patients.

La cabergoline restaure l'ovulation et la fertilité chez la femmeprésentant un hypogonadisme hyperprolacti­némique.

Avant l’administration de la cabergoline, il faut exclure une grossesseéven­tuelle. En raison de l’expérience clinique encore limitée et de lademi-vie prolongée du produit, il est recommandé, par mesure de précaution,et une fois les cycles d’ovulation à nouveau réguliers, que les femmessouhaitant être enceintes arrêtent de prendre la cabergoline un mois avant ladate de conception prévue.

Étant donné qu'une grossesse peut survenir avant le rétablissement desrègles, il est recommandé de faire un test de grossesse au moins toutes lesquatre semaines pendant la période d'aménorrhée et, à partir durétablissement des règles, chaque fois qu'il se produit un retard de règlesde plus de trois jours. On conseillera aux femmes qui ne souhaitent pas unegrossesse d'utiliser un moyen de contraception mécanique pendant le traitementpar cabergoline et après l'arrêt de la cabergoline jusqu’à la réapparitionde l’anovulation. Par mesure de précaution, les femmes débutant unegrossesse devront être surveillées afin de détecter l'apparition de signessuggérant une augmentation du volume de l'hypophyse car le développement detumeurs hypophysaires préexistantes peut survenir au cours de la gestation.

Des troubles inflammatoires fibrotiques et séreux, par exemple pleurésie,épan­chement pleural, fibrose pleurale, fibrose pulmonaire, péricardite,é­panchement péricardique, valvulopathie cardiaque touchant une ou plusieursvalvules (aortique, mitrale ou tricuspide) ou fibrose rétro-péritonéale sontsurvenus après un usage prolongé de dérivés de l’ergot de seigle ayant uneactivité agoniste sur le récepteur 5HT2B de la sérotonine, comme lacabergoline. Dans certains cas, les symptômes ou manifestations devalvulopathie cardiaque ont régressé après arrêt de la cabergoline.

Une élévation anormale de la vitesse de sédimentation des érythrocytes(VSE) a été observée en association avec l’épanchement pleural/la fibrose.Il est recommandé de pratiquer une radiographie du thorax en casd’élévations inexpliquées de la VSE à des valeurs anormales. Une mesure dela créatinine sérique peut également aider au diagnostic des troublesfibro­tiques. Après un diagnostic d’épanchement pleural/fibrose pulmonaire oude valvulopathie, l’arrêt de la cabergoline a entraîné une améliorationdes signes et symptômes (voir rubrique 4.3).

Les cas de valvulopathie ont été associés à l’administration de dosescumulées ; il convient donc de traiter les patients à la dose efficaceminimale. Lors de chaque visite, il convient de réévaluer le rapportbénéfice/ risque du traitement par la cabergoline pour le patient afin dedéterminer s’il est judicieux de poursuivre le traitement par lacabergoline.

Avant le début d’un traitement à long terme :

Tous les patients doivent subir une évaluation cardio-vasculaire, incluantla réalisation d’une échocardiographie afin d’évaluer la présencepotentielle d’une pathologie valvulaire asymptomatique.

Il est également approprié de déterminer la vitesse de sédimentation desérythrocytes ou de doser d’autres marqueurs de l’inflammation etd’examiner les fonctions pulmonaires, de réaliser une radiographie du thoraxet d’évaluer la fonction rénale avant de commencer le traitement.

On ne sait pas si un traitement par la cabergoline est susceptibled’ag­graver une régurgitation valvulaire sous-jacente. En cas de pathologieval­vulaire fibrotique, ne pas traiter le patient par la cabergoline (voirrubrique 4.3).

Au cours d’un traitement à long terme :

Les troubles fibrotiques peuvent connaître un début insidieux ; il convientdonc de rechercher régulièrement chez les patients des manifestation­séventuelles de fibrose progressive.

Aussi pendant le traitement, il conviendra de surveiller les signes etsymptômes :

· de maladie pleuro-pulmonaire : dyspnée, essoufflement, toux persistanteou douleur thoracique,

· d’insuffisance rénale ou d’obstruction vasculaireuré­térale/abdomi­nale pouvant s’accompagner de douleurs dans les reins/lesflancs et d’œdème des membres inférieurs, ainsi que de masses ou de pointssensibles dans l’abdomen pouvant indiquer une fibrose rétropéritonéale,

· d’insuffisance cardiaque ; les cas de fibrose valvulaire etpéricardique observés ont souvent présenté les symptômes d’uneinsuffisance cardiaque. Si ce type de symptômes apparaît, il convientd’exclure une fibrose valvulaire (et une péricardite constrictive).

La surveillance diagnostique clinique de l’apparition de troublesfibrotiques est essentielle. Une fois le traitement commencé, le premieréchocar­diogramme doit être réalisé au bout de 3 à 6 mois ; ensuite, lafréquence du suivi échocardiographique doit être déterminée en fonction del’évaluation clinique individuelle, en portant l’attention toutparticulière­ment sur les signes et symptômes mentionnés ci-dessus, mais danstous les cas, un échocardiogramme doit être pratiqué au moins tous les 6 à12 mois.

L’administration de cabergoline doit être arrêtée sil’échocardi­ogramme révèle l’apparition ou l’aggravation d’unerégurgitation valvulaire, d’une restriction valvulaire ou d’unépaississement d’une valve de valvule (voir rubrique 4.3).

La nécessité de réaliser d’autres examens de suivi clinique (par exempleexamen clinique incluant auscultation cardiaque attentive, radiographie,écho­cardiographie, TDM), doit être déterminée au cas par cas.

Des examens complémentaires appropriés, par exemple vitesse desédimentation des érythrocytes et mesures de la créatinine sérique, doiventêtre réalisés si nécessaire pour confirmer le diagnostic de troublefibrotique.

Une somnolence et des accès de sommeil d'apparition soudaine ont étérapportés lors du traitement par cabergoline chez les patients atteints demaladie de Parkinson.

Un accès de sommeil soudain pendant les activités quotidiennes, danscertains cas sans prodromes, a été rapporté. Les patients doivent êtreinformés de la possibilité de survenue de ces effets et ils doivent êtreavertis de se montrer prudents lors de la conduite automobile ou l'utilisationdes machines pendant le traitement avec la cabergoline. Les patients ayantprésenté une somnolence ou un accès de sommeil d'apparition soudaine nedoivent pas conduire de véhicules ou utiliser des machines (voir rubrique 4.7).Par ailleurs, une réduction de la posologie ou un arrêt du traitement peutêtre envisagé.

Les patients doivent être régulièrement surveillés pour détecterl’appa­rition de troubles du contrôle des impulsions. Les patients et lessoignants doivent être avertis que des troubles du contrôle des impulsionscomme le jeu pathologique, une augmentation de la libido, une hypersexualité,des dépenses ou des achats compulsifs, une consommation excessive de nourritureet une alimentation compulsive peuvent survenir chez des patients traités pardes agonistes dopaminergiques, dont la cabergoline. Une diminution de la dose ouun arrêt progressif du traitement doivent être envisagés si de telssymptômes apparaissent.

Il n’a pas été observé de différences dans la pharmacocinétique de lacabergoline chez des patients présentant une insuffisance rénale modérée àsévère. La pharmacocinétique de la cabergoline n’a pas été étudiée chezles patients atteints d’insuffisance rénale terminale ou chez les patientssous hémodialyse ; la prudence est recommandée chez ces patients.

Lors d’un traitement prolongé par la cabergoline, l’utilisation d’uneposologie plus faible doit être envisagée chez les patients présentant uneinsuffisance hépatique sévère. Comparativement à des volontaires sains ou àdes patients présentant une insuffisance hépatique moins sévère, uneaugmentation de l'ASC a été observée chez les patients présentant uneinsuffisance hépatique sévère (classe C dans la classification de Child-Pugh)et recevant une prise unique d'1 mg de cabergoline.

Une hypotension orthostatique peut survenir lors de l'administration decabergoline en particulier au cours des premiers jours de traitement. Uneattention particulière s'impose en cas d'administration concomitante decabergoline avec d'autres médicaments connus pour leurs effetshypotenseurs.

Ce médicament contient du lactose. Son utilisation est déconseillée chezles patients présentant une intolérance au galactose, un déficit en lactasede Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose ou du galactose (maladieshéré­ditaires rares).

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Des taux plasmatiques élevés de bromocriptine ont été observés enassociation avec les antibiotiques du groupe des macrolides (tels quel’érythromy­cine). Les effets des antibiotiques du groupe des macrolides surles taux plasmatiques de cabergoline lors d’une administration concomitanten’ont pas été étudiés. L’association doit être évitée, en raison dela possibilité de taux plasmatiques élevés de cabergoline.

La cabergoline agissant par stimulation directe des récepteursdopa­minergiques, elle ne doit pas être administrée en même temps que desmédicaments ayant un effet antagoniste sur les récepteurs dopaminergiqu­es(tels que les phénothiazines, les butyrophénones, les thioxanthènes, lemétoclopramide) car ceux-ci pourraient réduire l’effet thérapeutique de lacabergoline.

Aucune information n’est disponible concernant une interaction entre lacabergoline et d'autres alcaloïdes de l'ergot de seigle ; c’est pourquoil'uti­lisation concomitante de ces produits lors d’un traitement au long coursavec la cabergoline n'est pas recommandée.

Les interactions avec des médicaments ayant un effet hypotenseur doiventêtre prises en compte.

Aucune interaction pharmacocinétique avec la lévodopa ou la sélégilinen’a été observée lors des études menées chez des patients atteints demaladie de Parkinson. Les interactions pharmacocinétiques avec d’autresmédicaments ne peuvent pas être prédites à partir des données disponiblessur le métabolisme de la cabergoline.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Il n’existe pas d’études adéquates et bien contrôlées surl’utilisation de la cabergoline chez la femme enceinte. Les études sur lesanimaux n’ont pas démontré d’effets tératogènes, mais une diminution dela fertilité et une toxicité sur les embryons ont été observées enassociation avec l’activité pharmacodynamique (voir rubrique 5.3).

On dispose d’informations sur 256 grossesses dans le cadre d’une étudeobservati­onnelle menée pendant douze ans sur les conséquences d’untraitement par cabergoline pendant la grossesse. Dix-sept de ces 256 grossesses(6,6 %) ont donné lieu à des malformations congénitales majeures ou à unavortement. On dispose d’informations pour 23 nouveau-nés sur 258, atteintsde 27 anomalies néonatales au total, tant majeures que mineures. Lesmalformations musculo-squelettiques représentaient l’anomalie néonatale laplus fréquente (10), suivies des anomalies cardio-pulmonaires (5). Il n'existepas d’informations concernant les troubles périnataux ou le développement àlong terme de nouveau-nés exposés in utero à la cabergoline. Les publicationsré­centes dans la littérature font état d’une prévalence égale à au moins6,9 % de malformations congénitales majeures dans la population générale.Les taux d’anomalies congénitales varient en fonction des populations. Iln’est pas possible de déterminer avec précision s’il existe un risqueaccru de malformations congénitales, dans la mesure où aucun groupe témoinn’était inclus.

On a montré que la cabergoline traversait le placenta chez le rat. On nesait pas si cela se produit également chez l’Homme.

Étant donné l’expérience limitée concernant l’utilisation de lacabergoline durant la grossesse, les femmes souhaitant être enceintes doiventarrêter de prendre la cabergoline avant d’envisager une grossesse. En cas desurvenue de grossesse pendant le traitement par la cabergoline, celui-ci doitêtre immédiatement arrêté. Durant la grossesse, ces patientes serontattentivement suivies pour toute hypertrophie de l’hypophyse due à lagrossesse.

La contraception doit être poursuivie pendant quatre semaines au moinsaprès l’arrêt de la cabergoline.

La cabergoline rétablit l’ovulation et la fertilité chez les femmesprésentant un hypogonadisme hyperprolacti­némique : comme une grossesse peutsurvenir avant le rétablissement des règles, il est recommandé d’effectuerun test de grossesse pendant la période d’aménorrhée, et, à partir durétablissement du cycle menstruel, à chaque retard des règles de plus detrois jours. Il convient de conseiller aux femmes ne souhaitant pas de grossessed’utiliser une contraception non hormonale efficace pendant le traitement etaprès l’arrêt de la cabergoline.

Par mesure de précaution, les femmes débutant une grossesse doivent êtresurveillées afin de détecter des signes d’hypertrophie de l’hypophyse, carun développement de tumeurs hypophysaires préexistantes peut se produirependant la grossesse.

La cabergoline ne doit être utilisée pendant la grossesse que si cela estclairement indiqué et après l’évaluation précise du rapportbénéfi­ce/risque (voir rubrique 4.4 Mises en gardes spéciales et précautionsd’em­ploi – Traitement de l’hyperprolac­tinémie).

En raison de la demi-vie longue du médicament et des données limitées surl’exposition in utero, les femmes planifiant une grossesse doivent arrêter deprendre cabergoline un mois avant d’essayer de concevoir. Si la conception alieu pendant le traitement, il doit être arrêté dès que la grossesse estconfirmée pour limiter l’exposition fœtale au médicament.

La cabergoline ne doit pas être administrée aux mères ayant des troubleshyper­prolactinémiqu­es qui choisissent d’allaiter leurs enfants car elleinhibe la lactation.

Il n’existe pas de données sur l’excrétion de la cabergoline dans lelait maternel, cependant chez le rat, la cabergoline et/ou ses métabolites sontexcrétés dans le lait.

Il est conseillé aux femmes de ne pas allaiter lorsqu’elles sont traitéespar la cabergoline.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Au début du traitement, les patients doivent être prudents lorsqu'ilsréalisent des actions nécessitant une réaction rapide et précise. Lacabergoline réduit la pression artérielle, ce qui peut altérer les réactionsde certains patients. Ceci doit être pris en compte dans les situationsnéces­sitant une attention, telles que conduire un véhicule ou utiliser desmachines.

Il faut informer les patients traités par la cabergoline présentant unesomnolence et/ou des accès de sommeil d’apparition soudaine qu'ils ne doiventpas conduire de véhicules ni exercer une activité où une altération de leurvigilance pourrait les exposer, eux-mêmes ainsi que toute autre personne, à unrisque de blessure grave ou de décès (par exemple, l’utilisation demachines), ceci jusqu'à la disparition de ces effets (voir rubrique 4.4 –Somnolence/accès de sommeil d’apparition soudaine).

4.8. Effets indésirables

En général, les effets indésirables sont dose-dépendants et peuvent êtreréduits en diminuant progressivement la posologie.

Inhibition de la lactation : Près de 14 % des patients présentent deseffets indésirables. Les plus fréquents sont une hypotension (12 %), dessensations vertigineuses (6 %) et des céphalées (5 %). Un traitement à longterme augmente la fréquence des effets indésirables d'environ 70 %.

Les effets indésirables suivants ont été observés et rapportés lors dutraitement par la cabergoline avec les fréquences suivantes : très fréquent(≥1/10), fréquent (≥1/100, <1/10), peu fréquent (≥1/1000, <1/100),rare (≥1/10000, <1/1000), très rare (< 1/10000), fréquenceindé­terminée (ne peut être estimée sur la base des donnéesdisponi­bles).

*Très fréquent chez les patientes traitées pour des troubles del’hyperprolac­tinémie ; fréquent chez les patientes traitées pourl’inhibiti­on/suppression de l’allaitement.

**Fréquent chez les patientes traitées pour des troubles del’hyperprolac­tinémie ; peu fréquent chez les patientes traitées pourl’inhibiti­on/suppression de l’allaitement.

Très fréquent chez les patientes traitées pour des troubles del’hyperprolac­tinémie ; peu fréquent chez les patientes traitées pourl’inhibiti­on/suppression de l’allaitement.

Autres :

Des cas de pression artérielle basse (pression systolique ≥ 20 mmHg etpression diastolique ≥ 10 mmHg) ont été rapportés dans des étudespost-partum, dans les 3–4 jours suivant l’administration d’une priseunique de 1 mg de cabergoline.

Les effets indésirables apparaissent généralement dans les 2 premièressemaines puis diminuent ou disparaissent.

Le traitement a été arrêté chez 3 % des patients en raison de ces effetsindésirables.

Troubles du contrôle des impulsions

Il peut survenir chez les patients traités par les agonistes dopaminergiquesdont la cabergoline : un jeu pathologique, une augmentation de la libido, unehypersexualité, des dépenses ou achats compulsifs, une consommation excessivede nourriture et une alimentation compulsive (voir rubrique 4.4).

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (Ansm) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.ansm.sante­.fr“>www.ansm­.sante.fr.

4.9. Surdosage

On ne dispose pas d’expérience clinique de surdosage, mais lesobservations des expérimentations animales suggèrent que les symptômesprobables d’un surdosage seraient ceux d’une hyperstimulation desrécepteurs dopaminergiques, à savoir : nausées, vomissements, douleursgastriques, hypotension orthostatique, diminution de la pression sanguine,confu­sion/psychose ou hallucinations.

Si la clinique le justifie, des mesures doivent être prises pour éliminerla cabergoline du système digestif et un traitement doit être instauré pournormaliser la pression artérielle. De plus, l’administration d’unantagoniste dopaminergique peut être nécessaire.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Inhibiteurs de la prolactine,

Code ATC: G02CB03.

La cabergoline est un alcaloïde dérivé de l'ergot de seigle synthétiqueet un dérivé de l'ergoline qui possède des propriétés agonistesdopa­minergiques et inhibitrices de la prolactine de longue durée d’action.L'effet dopaminergique central par stimulation des récepteurs D2 est obtenuavec des doses plus élevées que celles qui induisent une diminution de laprolactinémie.

L'effet inhibiteur de la prolactine est dose-dépendant, il apparaît dansles trois heures suivant l'administration et persiste pendant deux à troissemaines. En raison de la longue durée d'action, une seule dose estgénéralement suffisante pour inhiber la lactation. Dans le traitement del'hyperprolac­tinémie, les concentrations sériques de prolactine sontgénéralement normalisées deux à quatre semaines après que la posologieoptimale a été atteinte. La prolactinémie peut être encore significative­mentdiminuée plusieurs mois après l'arrêt du traitement.

En ce qui concerne les effets endocriniens de la cabergoline non liés àl'effet anti-prolactinémique, les données disponibles chez l'Homme confirmentles observations expérimentales chez l'animal, indiquant que le composé testéest doté d'une activité très sélective qui est sans effet sur la sécrétionbasale des autres hormones hypophysaires ou du cortisol.

Les actions pharmacodynamiques de la cabergoline non corrélées à l'effetthérape­utique ne sont liées qu'à une diminution de la pression artérielle.L'effet hypotenseur maximal de la cabergoline après une prise unique survientgénéra­lement dans les six heures suivant l'administration de la substanceactive et est dose-dépendant à la fois en termes de fréquence etd’intensité de la diminution de la pression artérielle.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Après administration orale, la cabergoline est rapidement absorbée auniveau du tractus gastro-intestinal et le pic de concentration plasmatique estatteint après 0,5 à 4 heures.

Les aliments ne semblent pas avoir d'effet sur l'absorption et l'éliminationde la cabergoline.

Les études in vitro ont montré que la liaison aux protéines plasmatiquesde la cabergoline est de 41 à 42 % pour des concentrations allant de 0,1 à10 ng/mL.

Dans les urines, le principal métabolite identifié est la6-allyl-8ß-carboxy-ergoline, qui représente 4 à 6 % de la doseadministrée. Trois autres métabolites ont été identifiés dans les urines ;ils représentent globalement moins de 3 % de la dose administrée.

In vitro, l'activité inhibitrice de la sécrétion de prolactine desmétabolites est beaucoup plus faible que celle de la cabergoline.

La demi-vie d'élimination de la cabergoline est longue (63 à 68 heureschez des volontaires sains et 79 à 115 heures chez des patientshyper­prolactinémiqu­es).

Sur la base de la demi-vie d'élimination, l'état d'équilibre doit êtreatteint après 4 semaines, comme le confirment les concentrations plasmatiquesma­ximales moyennes observées après administration d'une dose unique de 0,5 mgde cabergoline (37 ± 8 pg/ml) et après un traitement à doses répétées de4 semaines (101 ± 43 pg/ml).

Dix jours après l'administration, environ 18 % et 72 % de la dose sontrespectivement éliminés dans les urines et dans les fèces. Dans les urines,la cabergoline sous forme inchangée représente 2 à 3 % de la dose.

Le profil pharmacocinétique est linéaire jusqu'à la dose de 7 mgpar jour.

5.3. Données de sécurité préclinique

Presque toutes les conclusions des études de sécurité préclinique sontconsécutives de l’effet dopaminergique central ou de l’inhibition à longterme de la sécrétion de prolactine chez des espèces (rongeurs) ayant unephysiologie hormonale spécifique, différente de celle de l’homme.

Les études de sécurité non clinique menées avec la cabergoline mettent enévidence une grande marge de sécurité chez les rongeurs et le singe, ainsiqu’une absence de potentiel tératogène, mutagène ou carcinogène.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Lactose anhydre, L-leucine.

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

2 ans.

Après première ouverture du flacon, le médicament se conserve maximum3 mois.

6.4. Précautions particulières de conservation

Conserver les comprimés dans le flacon soigneusement fermé à l’abri dela lumière et de l’humidité.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

2, 4, 8, 30 ou 90 comprimés en flacon (verre brun) scellé à chaud avecune feuille d’aluminium, avec un bouchon (PP) contenant un dessiccant (gel desilice).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d'exigences particulières.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

SANDOZ

49 avenue Georges Pompidou

92593 Levallois Perret

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 269 447 8 0 : 2 comprimés en flacon (verre brun) avec un bouchon(PP) et un dessiccant.

· 34009 269 448 4 1 : 4 comprimés en flacon (verre brun) avec un bouchon(PP) et un dessiccant.

· 34009 269 449 0 2 : 8 comprimés en flacon (verre brun) avec un bouchon(PP) et un dessiccant.

· 34009 269 450 9 1 : 30 comprimés en flacon (verre brun) avec unbouchon (PP) et un dessiccant.

· 34009 584 454 7 7 : 90 comprimés en flacon (verre brun) avec unbouchon (PP) et un dessiccant.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

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