CADUET 5 mg/10 mg, comprimé pelliculé - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

CADUET 5 mg/10 mg, comprimé pelliculé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Amlodipine…..­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­....5 mg

Sous forme de bésilate d’amlodipine

Atorvastatine­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.....10 mg

Sous forme d’atorvastatine calcique trihydratée

Pour un comprimé pelliculé.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé.

Comprimé pelliculé blanc, de forme ovale, portant l'inscription « Pfizer» sur une face et « CDT 051 » sur l'autre face.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

CADUET est indiqué dans la prévention des événements cardiovascula­ireschez des patients hypertendus ayant 3 facteurs de risque cardiovascula­ireassociés, avec un cholestérol normal à modérément élevé sans maladiecoronaire avérée, et, chez lesquels, selon les recommandations en vigueur,l’uti­lisation concomitante d’amlodipine et d’une faible dosed’atorvastatine est adaptée (voir rubrique 5.1).

CADUET doit être utilisé lorsque la réponse au régime et aux autresmesures non pharmacologiques est inadéquate.

4.2. Posologie et mode d'administration

Voie orale.

La posologie initiale usuelle est de 5 mg/10 mg une fois par jour.

Si un contrôle plus strict de la pression artérielle est nécessaire, uneposologie de 10 mg/10 mg une fois par jour peut être administrée.

Les comprimés peuvent être pris à tout moment de la journée, avec ou sansaliments.

CADUET peut être utilisé seul ou en association avec d'autresanti-hypertenseurs mais il ne doit pas être utilisé en association àd’autres inhibiteurs calciques ou une autre statine.

Insuffisance rénale

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients présentantune altération de la fonction rénale (voir rubriques 4.4 et 5.2).

Insuffisance hépatique

CADUET est contre-indiqué chez les patients présentant une affectionhépatique évolutive (voir rubrique 4.3).

Population pédiatrique

La tolérance et l'efficacité de CADUET n'ont pas été établies chez lesenfants et les adolescents. De ce fait, l'utilisation de CADUET n'est pasrecommandée dans cette population.

Patients âgés

II n'apparaît pas nécessaire d'ajuster la dose chez le sujet âgé (voirrubrique 5.2).

Co-administration avec d’autres médicaments

En cas d’association avec la ciclosporine, la dose d’atorvastatine nedoit pas dépasser 10 mg (voir rubrique 4.5).

Chez les patients prenant les médicaments antiviraux contre l’hépatite Celbasvir/gra­zoprévir ou létermovir en prophylaxie d’une infection aucytomégalovirus de façon concomitante avec l’atorvastatine, la dosed’atorvastatine ne doit pas dépasser 20 mg/jour (voir rubriques4.4 et 4­.5).

L'utilisation d’atorvastatine n'est pas recommandée chez les patientsprenant du létermovir co-administré avec de la ciclosporine (voir rubriques4.4 et 4­.5).

4.3. Contre-indications

CADUET est contre-indiqué chez les patients :

· présentant une hypersensibilité aux dihydropyridines*, aux substancesactives amlodipine et atorvastatine ou à l'un des excipients mentionnés à larubrique 6.1,

· atteints d’une affection hépatique évolutive ou une augmentationper­sistante et inexpliquée des transaminases sériques dépassant 3 fois lalimite supérieure de la normale,

· chez les femmes enceintes, allaitantes ou en âge de procréer etn’utilisant pas de méthodes contraceptives fiables (voir rubrique 4.6),

· en association avec l'itraconazole, le kétoconazole, la télithromycine(voir rubrique 4.5),

· présentant une hypotension sévère,

· présentant un choc (y compris choc cardiogénique),

· présentant une obstruction de la voie efférente du ventricule gauche(par exemple sténose aortique sévère),

· présentant une insuffisance cardiaque hémodynamiquement instable aprèsinfarctus du myocarde aigu,

· traités par les antiviraux contre l’hépatite Cglécaprévir/pi­brentasvir.

* l’amlodipine est un inhibiteur des canaux calciques dérivé de ladihydropyridine.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Les patients atteints d’insuffisance cardiaque doivent être traités avecprécaution. Dans une étude à long terme contrôlée versus placebo menéechez des patients atteints d’insuffisance cardiaque sévère (classes NYHA IIIet IV), l’incidence rapportée des œdèmes pulmonaires a été supérieuredans le groupe traité par l’amlodipine par rapport au groupe placebo (voirrubrique 5.1). Les inhibiteurs calciques dont l’amlodipine doivent êtreutilisés avec précaution chez les patients atteints d’insuffisance cardiaquecongestive parce qu’ils peuvent augmenter le risque d’évènementscar­diovasculaires et de mortalité.

Des épreuves fonctionnelles hépatiques doivent être réalisées avant ledébut du traitement, puis régulièrement après l'instauration de celui-ci,ainsi qu'en cas de signes ou symptômes évocateurs d'une altérationhépa­tique. En cas d'élévation du taux sérique des transaminases, unesurveillance s'impose jusqu'à normalisation.

Une augmentation persistante des ALAT ou des ASAT dépassant 3 fois lalimite supérieure de la normale (LSN) doit conduire à l'arrêt dutraitement.

La demi-vie de l’amlodipine est augmentée et son ASC (Aire Sous la Courbe)est plus grande chez les patients atteints d’insuffisance hépatique ; lesrecommandations posologiques n’ont pas été établies.

En raison de la présence d'atorvastatine, CADUET doit être utilisé avecprudence chez les patients consommant des quantités importantes d'alcool, chezles patients présentant une insuffisance hépatique et/ou des antécédentsd'af­fection hépatique.

Comme les autres inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase, l'atorvastatine peutaffecter les muscles squelettiques et entraîner des myalgies, des myosites etdes myopathies. Ces atteintes musculaires peuvent rarement évoluer vers unerhabdomyolyse, caractérisée par des taux élevés de créatine kinase (CK)(plus de 10 fois la LSN), une myoglobinémie et une myoglobinurie pouvantentraîner une insuffisance rénale, et être fatale dans certains cas.

Un dosage régulier des taux de CK ou d'autres enzymes musculaires n'est pasrecommandé chez les patients asymptomatiques traités par statine. Cependant,le dosage des CK est recommandé avant toute initiation d'un traitement par unestatine chez les patients présentant des facteurs prédisposant à unerhabdomyolyse ainsi que chez ceux présentant des symptômes musculaires pendantun traitement par une statine (voir ci-dessous).

De très rares cas de myopathies nécrosantes à médiation auto-immune(IMNM) ont été signalés pendant ou après le traitement par certainesstatines. L’IMNM est caractérisée cliniquement par une faiblesse musculaireproximale et une élévation de la créatine kinase sérique, qui persistentmalgré l’arrêt du traitement par la statine, une expression d’anticorpsanti-HMG-CoA réductase et une amélioration en réponse à des agentsimmunosup­presseurs.

Avant initiation du traitement

CADUET doit être prescrit avec précaution chez les patients présentant desfacteurs prédisposant à une rhabdomyolyse. Avant de débuter un traitement parune statine, le taux de CK doit être contrôlé dans les situationssui­vantes :

· Insuffisance rénale.

· Hypothyroïdie.

· Antécédent personnel ou familial de maladies musculairesgé­nétiques.

· Antécédent personnel de toxicité musculaire lors d'un traitement parune statine ou un fibrate.

· Antécédents d’affection hépatique et/ou de consommation excessived’alcool.

· Chez les patients âgés (> 70 ans), la nécessité de ces mesuresdoit être évaluée, en fonction de la présence d'autres facteursprédis­posant à une rhabdomyolyse.

· Situations où une augmentation des concentrations plasmatiques peut seproduire, du fait des interactions (voir rubrique 4.5) et de l’utilisationdans des populations particulières incluant les polymorphismes génétiques(voir rubrique 5.2).

Dans ces situations, une réévaluation régulière du bénéfice/risque dutraitement, de même qu'une surveillance clinique régulière sontrecommandées.

Si le taux initial de CK est significativement élevé (plus de 5 fois laLSN), le traitement ne doit pas être débuté.

Mesure de la créatine kinase

La créatine kinase (CK) ne doit pas être mesurée après un exercicephysique important ni en présence d'une autre cause possible d'augmentation dela CK, car cela rendrait difficile l'interprétation des résultats. En casd'élévation significative de la CK (plus de 5 fois la LSN) avant letraitement, celle-ci devra être systématiquement recontrôlée dans les 5 à7 jours pour confirmer les résultats.

Pendant le traitement

· Il est recommandé de demander aux patients de signaler rapidement toutedouleur musculaire inexpliquée, crampe ou faiblesse musculaire, en particuliersi elles s'accompagnent de malaise ou de fièvre.

· Si les symptômes apparaissent alors qu'un patient est sous traitementavec CADUET, un dosage de CK doit être effectué ; si le taux de CK estsignificati­vement élevé (plus de 5 fois la LSN), le traitement doit êtreinterrompu.

· Si les symptômes musculaires sont sévères et provoquent une gênequotidienne, l'arrêt du traitement doit être envisagé, même si le taux de CKne dépasse pas 5 fois la LSN.

· Si les symptômes disparaissent et que le taux de CK redevient normal, laréintroduction de CADUET peut être envisagée à la dose la plus faible etsous étroite surveillance.

· Le traitement par CADUET doit être interrompu en cas d’augmentation­cliniquement significative du taux de CK (> 10 fois la LSN) ou si unerhabdomyolyse est diagnostiquée ou suspectée.

L’amlodipine n’a pas d’effet sur les paramètres biologiques.

Comme avec les autres statines, le risque de rhabdomyolyse est majorélorsque CADUET est administré en association avec certains médicaments quipeuvent augmenter la concentration plasmatique de l’atorvastatine, tels queles inhibiteurs puissants du CYP3A4 ou des transporteurs protéiques (par ex.ciclosporine, télithromycine, clarithromycine, délavirdine, stiripentol,ké­toconazole, voriconazole, itraconazole, posaconazole, létermovir et lesinhibiteurs de protéase du VIH incluant ritonavir, lopinavir, atazanavir,in­dinavir, darunavir, tipranavir/ri­tonavir, etc). Le risque de myopathie peutêtre également augmenté en association avec le gemfibrozil et les autresfibrates, les antiviraux utilisés dans le traitement de l’hépatite C (VHC)(par ex. bocéprévir, télaprévir, elbasvir/grazo­prévir,lédipas­vir/sofosbuvir), l’érythromycine, la niacine, l’ézétimibe ou lacolchicine. Des alternatives thérapeutiques (ne présentant pas cesinteractions) devront être envisagées dans la mesure du possible.

Dans le cas où l’association de ces médicaments avec CADUET estnécessaire, le bénéfice/risque des traitements concomitants doit êtresoigneusement évalué et une surveillance clinique adaptée est recommandée(voir rubrique 4.5).

CADUET ne doit pas être administré simultanément à l’acide fusidiquesous forme systémique, et jusque dans les 7 jours suivant l'arrêt d’untraitement par acide fusidique. Chez les patients où l’utilisation d’acidefusidique systémique est considérée comme essentielle, le traitement parstatine doit être interrompu pendant toute la durée du traitement parl’acide fusidique. Des cas de rhabdomyolyses (dont certains fatals) ont étérapportés chez des patients recevant l'acide fusidique et une statine enassociation (voir rubrique 4.5). Les patients doivent être informés de lanécessité de consulter immédiatement un médecin s’ils présentent dessymptômes de faiblesse musculaire, de douleur ou de sensibilitémus­culaire.

Le traitement par statine peut être réintroduit sept jours après ladernière dose d’acide fusidique.

Dans des circonstances exceptionnelles, lorsqu’un traitement prolongé paracide fusidique systémique est nécessaire, par exemple pour le traitementd'in­fections sévères, la nécessité d’une co-administration de CADUET etd'acide fusidique ne doit être envisagée qu’au cas par cas et soussurveillance médicale étroite.

Dans une analyse a posteriori réalisée dans des sous-groupes de patientsayant fait un AVC ou un accident ischémique transitoire (AIT) récent mais neprésentant pas d'insuffisance coronarienne, une fréquence plus élevée d'AVChémorragique a été observée chez les patients traités par 80 mgd'atorvas­tatine par rapport aux patients sous placebo.

Ce risque élevé est particulièrement observé chez des patients ayantdéjà fait un AVC hémorragique ou un infarctus lacunaire à l’inclusion del'étude.

Chez les patients ayant un antécédent d'AVC hémorragique ou d'infarctusla­cunaire, la balance bénéfice/risque de l'atorvastatine 80 mg estincertaine. De ce fait, le risque potentiel de survenue d'AVC hémorragiquedevra être soigneusement évalué avant toute initiation de traitement (voirrubrique 5.1).

Des cas de pneumopathie interstitielle ont exceptionnellement étérapportés avec certaines statines, particulièrement lors de thérapie delongue durée (voir rubrique 4.8). Les symptômes peuvent inclure une dyspnée,une toux non productive et une altération de l’état général (fatigue,perte de poids et fièvre). En cas de suspicion d’une pneumopathiein­terstitielle chez un patient, le traitement par statine devra êtreinterrompu.

Certaines données suggèrent que les statines en tant que classepharmaco­logique, augmenteraient la glycémie. Chez certains patients à risqueélevé de survenue d’un diabète, les statines peuvent entraîner unehyperglycémie nécessitant l’instauration d’un traitement antidiabétique.Ce risque est néanmoins compensé par la réduction du risque vasculaire sousstatines et par conséquent il ne doit pas être un motif d’arrêt desstatines. Les patients à risque (glycémie à jeun comprise entre 5,6 et6,9 mmol/L, IMC > 30 kg/m², augmentation du taux des triglycérides,hy­pertension artérielle) devront faire l’objet d’une surveillance cliniqueet biologique conformément aux recommandations nationales.

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé,c’est-à-dire qu’il est essentiellement « sans sodium ».

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Les données d'une étude d'interaction médicamenteuse entre 10 mgd'amlodipine et 80 mg d'atorvastatine réalisée chez le sujet sain montrentque la pharmacocinétique de l'amlodipine n'est pas modifiée lors del'administration concomitante de ces deux molécules. Aucun effet del'amlodipine sur la Cmax de l'atorvastatine n'a été observé. En revanche,l'ASC de l'atorvastatine a augmenté de 18 % (IC 90 % [109–127 %]) enprésence d'amlodipine.

Aucune étude d'interaction médicamenteuse n'a été réalisée avec CADUETet d'autres médicaments. Néanmoins, des études d'interaction ont étéréalisées avec l'amlodipine et l'atorvastatine individuellement, comme décritci-dessous :

Interactions liées à l’amlodipine

Dantrolène (perfusion)

Chez l'animal, une fibrillation ventriculaire et un collapsuscardi­ovasculaire létaux ont été observés en association avec unehyperkaliémie après l’administration de vérapamil et de dantrolène IV.Compte tenu du risque d’hyperkaliémie, il est recommandé d’éviterl’admi­nistration concomitante d’inhibiteurs calciques comme l’amlodipinechez les patients susceptibles de présenter une hyperthermie maligne et dans laprise en charge de l’hyperthermie maligne.

Par extrapolation, l'association de l'amlodipine et de dantrolène devraêtre évitée (voir rubrique 4.4).

Baclofène

Majoration de l'effet antihypertenseur. Surveillance de la pressionartérielle et adaptation posologique de l'antihypertenseur si nécessaire.

Inhibiteurs du CYP3A4

L’utilisation concomitante d’amlodipine avec des inhibiteurs forts oumodérés du CYP3A4 (inhibiteurs de la protéase, antifongiques azolés,macrolides tels que l’érythromycine ou la clarithromycine, le vérapamil oule diltiazem) peut donner lieu à une augmentation significative de laconcentration plasmatique d’amlodipine entraînant un risque accrud’hypotension.

La traduction clinique de ces variations pharmacocinétiques peut être plusprononcée chez le sujet âgé. Par conséquent, une surveillance clinique et unajustement de la dose pourront être nécessaires.

Inducteurs du CYP3A4

Lors de la co-administration d’inducteurs connus du CYP3A4, laconcentration plasmatique d’amlodipine peut varier. Par conséquent, lapression artérielle doit être surveillée et une adaptation posologique doitêtre envisagée pendant et après la prise concomitante de médicaments, enparticulier avec des inducteurs puissants du CYP3A4 (par exemple, rifampicine,mi­llepertuis [Hypericum perforatum]).

L’administration d’amlodipine avec du pamplemousse ou du jus depamplemousse n’est pas recommandée, car la biodisponibilité peut êtreaugmentée chez certains patients, ce qui peut entraîner une augmentation deseffets hypotenseurs.

Les effets hypotenseurs de l’amlodipine s’ajoutent à ceux d’autresmédicaments présentant des propriétés antihypertensives.

Tacrolimus

Il existe un risque d’augmentation des concentrations plasmatiques detacrolimus en cas d’administration concomitante avec l’amlodipine, mais lemécanisme pharmacocinétique de cette interaction n’est pas entièrementcompris. Afin d’éviter une toxicité du tacrolimus, l’administrati­ond’amlodipine à un patient traité par tacrolimus impose la surveillance desconcentrations plasmatiques de tacrolimus et un ajustement posologique dutacrolimus le cas échéant.

Inhibiteurs de la cible mécanique de la rapamycine (mTOR)

Les inhibiteurs de mTOR comme le sirolimus, le temsirolimus etl’évérolimus sont des substrats du CYP3A. L’amlodipine est un faibleinhibiteur du CYP3A. En utilisation concomitante avec l’amlodipine, lesinhibiteurs de mTOR peuvent avoir une augmentation de leur activité.

Dans les études d’interactions cliniques, l’amlodipine n’a pasaffecté les propriétés pharmacocinétiques de l’atorvastatine, la digoxineou la warfarine.

Alpha-1-bloquants à visée urologique (prazosine, alfuzosine, doxazosine,tam­sulosine, térazosine)

Majoration de l'effet hypotenseur. Risque d'hypotension orthostatique­sévère.

Amifostine

Majoration de l'effet hypotenseur par addition d'effets indésirables.

Antidépresseurs imipraminiques, neuroleptiques

Effet antihypertenseur et risque d'hypotension orthostatique majoré (effetadditif).

Bêta-bloquants dans l'insuffisance cardiaque (bisoprolol, carvédilol,mé­toprolol)

Risque d'hypotension, défaillance cardiaque chez les malades en insuffisancecar­diaque latente ou non contrôlée (effet inotrope négatif in vitro desdihydropyridines plus ou moins marqué et susceptible de s’ajouter aux effetsinotropes négatifs des bêta-bloquants). La présence d'un traitementbêta-bloquant peut par ailleurs minimiser la réaction sympathique réflexemise en jeu en cas de répercussion hémodynamique excessive.

Corticoïdes, tétracosactide

Diminution de l'effet antihypertenseur (rétention hydrosodée descorticoïdes).

Autres agents antihypertenseurs

L'utilisation concomitante d'amlodipine avec un autre antihypertense­ur(bêta-bloquant, antagoniste des récepteurs à l'angiotensine II, diurétique,in­hibiteur de l'enzyme de conversion (IEC)) peut majorer l'effet hypotenseur del'amlodipine. Un traitement avec de la trinitrine, des dérivés nitrés oud'autres vasodilatateurs doit être envisagé avec précaution.

Sildénafil

Une dose de 100 mg de sildénafil chez des sujets ayant une hypertensionar­térielle essentielle n'a pas modifié les paramètres pharmacocinétiques del'amlodipine. Quand l'amlodipine est associée au sildénafil, chaque moléculeexerce son activité antihypertensive propre.

Ciclosporine

Aucune étude d’interaction n’a été menée avec la ciclosporine etl’amlodipine chez des volontaires sains ou d’autres populations, àl’exception des patients ayant bénéficié d’une transplantation rénale ;il a alors été observé une augmentation variable de la concentration minimalede la ciclosporine (de 0 % à 40 % en moyenne).

Le taux de ciclosporine doit être surveillé chez les sujets ayantbénéficié d’une transplantation rénale et traités par amlodipine et uneréduction de la posologie de la ciclosporine doit être envisagée sibesoin.

Au cours d’études d’interaction, la cimétidine, l’atorvastatine, lessels d’aluminium/mag­nésium et la digoxine, n’ont pas modifié lapharmacocinétique de l’amlodipine.

L’atorvastatine est métabolisée par le cytochrome P450 3A4 (CYP3A4) etest un substrat des transporteurs hépatiques, polypeptides transporteursd’a­nions organiques 1B1 (OATP1B1) et 1B3 (OATP1B3). Les métabolites del’atorvastatine sont des substrats de l’OATP1B1. L’atorvastatine estégalement identifiée comme étant un substrat des transporteurs d’efflux detype glycoprotéine P (P-gp) et de la protéine de résistance au cancer du sein(BCRP), ce qui peut limiter l’absorption intestinale et la clairance biliairede l’atorvastatine (voir rubrique 5.2). L’administration concomitante demédicaments inhibiteurs du CYP3A4 ou des transporteurs protéiques peutaugmenter les concentrations plasmatiques d’atorvastatine et entraîner unrisque majoré de myopathie. Le risque peut aussi être augmenté lors del’administration concomitante d’atorvastatine avec d’autres médicamentssus­ceptibles d’induire des myopathies, tels que les fibrates etl’ézétimibe (voir rubriques 4.3 et 4.4).

Inhibiteurs du CYP3A4

Les concentrations plasmatiques d’atorvastatine sont augmentées de façonimportante lors de l’association avec les inhibiteurs puissants du CYP3A4(voir Tableau 1 et les informations spécifiques ci-dessous). L’association­d’inhibiteurs puissants du CYP3A4 (tels que ciclosporine, télithromycine,cla­rithromycine, délavirdine, stiripentol, kétoconazole, voriconazole,i­traconazole, posaconazole, certains antiviraux utilisés dans le traitement duVHC (par ex. elbasvir/grazo­prévir) et d’inhibiteurs de protéase du VIHincluant ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir, etc) doit êtreévitée dans la mesure du possible. Dans les cas où l’association de cesmédicaments s’avère nécessaire, une dose initiale plus faible et une dosemaximale plus faible d’atorvastatine doivent être envisagées et unesurveillance clinique appropriée du patient est recommandée (voirTableau 1).

Les inhibiteurs modérés du CYP3A4 (tels qu’érythromycine, diltiazem,vérapamil et fluconazole) peuvent augmenter les concentrations plasmatiquesd’a­torvastatine (voir Tableau 1). Une majoration du risque de myopathie aété observée lors de l’administration concomitante d’érythromycine et destatines. Aucune étude d’interaction évaluant les effets de l’amiodaroneou du vérapamil sur l’atorvastatine n’a été réalisée. L’amiodarone etle vérapamil étant tous deux connus pour inhiber l’activité du CYP3A4, leurassociation avec l’atorvastatine peut entraîner une augmentation del’exposition à l’atorvastatine. C’est pourquoi, une dose initiale plusfaible d’atorvastatine doit être prescrite et une surveillance cliniqueadéquate du patient doit être mise en place. Une surveillance cliniqueappropriée est recommandée après l’initiation du traitement ou après uneadaptation posologique de l’inhibiteur du CYP3A4.

Inducteurs du CYP3A4

L’administration concomitante d’atorvastatine avec un inducteur ducytochrome P450 3A (tels que l’éfavirenz, la rifampicine ou le millepertuis)peut entraîner des diminutions variables de la concentration plasmatiqued’a­torvastatine. En raison du double mécanisme d’interaction de larifampicine (induction du cytochrome P450 3A et inhibition du transporteurhé­patocytaire OATP1B1), l’administration simultanée d’atorvastatine et derifampicine est conseillée, car une administration séparée dans le temps del’atorvastatine de celle de la rifampicine a été associée à une diminutionsig­nificative des concentrations plasmatiques d’atorvastatine.

L’effet de la rifampicine sur les concentrations hépatocytaires­d’atorvastati­ne est toutefois inconnu. Si l’association s’avèrenécessaire, l’efficacité du traitement doit être particulièremen­tsurveillée.

Inhibiteurs des transporteurs

Les inhibiteurs des transporteurs protéiques peuvent augmenterl’ex­position systémique à l’atorvastatine. La ciclosporine et lelétermovir sont tous deux des inhibiteurs des transporteurs impliqués dansl’élimination de l’atorvastatine, tels que OATP1B1/1B3, P-gp et BCRP,entraînant une exposition systémique accrue à l'atorvastatine (voir tableau1). L’effet de l’inhibition des transporteurs hépatocytaires surl’exposition hépatocytaire à l’atorvastatine est inconnu. Sil’association s’avère nécessaire, la dose doit être diminuée etl’efficacité du traitement doit être surveillée (voir Tableau 1).L'utilisation d’atorvastatine n'est pas recommandée chez les patients prenantdu létermovir co-administré avec de la ciclosporine (voir rubrique 4.4).

Gemfibrozil / dérivés de l’acide fibrique

Un traitement par les fibrates seuls est parfois associé à des évènementsmus­culaires, tels que les rhabdomyolyses. Le risque de survenue de cesévènements peut être augmenté en cas d’utilisation concomitante d’undérivé de l’acide fibrique et d’atorvastatine. Si l’association­s’avère nécessaire, une dose d’atorvastatine plus faible pour atteindrel’objectif thérapeutique doit être utilisée et le patient doit fairel’objet d’un suivi approprié (voir rubrique 4.4).

Ézétimibe

L’ézétimibe seul est associé à des évènements musculaires, tels quedes rhabdomyolyses. Le risque de survenue de ces évènements peut ainsi êtreaugmenté en cas de traitement concomitant par ézétimibe et atorvastatine. Unesurveillance clinique adéquate de ces patients est recommandée.

Colestipol

L’association de l’atorvastatine et du colestipol entraîne unediminution des concentrations plasmatiques d’atorvastatine et de sesmétabolites actifs (ratio de la concentration en atorvastatine : 0,74). Leseffets hypolipidémiants sont cependant plus importants lorsquel’ator­vastatine et le colestipol sont administrés simultanément par rapportà une administration séparée.

Acide fusidique

Le risque de myopathie, y compris de rhabdomyolyse, peut être augmenté parla co-administration d’acide fusidique systémique et de statine. Lemécanisme de cette interaction (qu’elle soit pharmacodynami­que,pharmacoci­nétique ou les deux) est encore inconnu. Des cas de rhabdomyolyses(dont certains fatals) ont été rapportés chez des patients recevant cetteassociation.

Si le traitement par acide fusidique systémique est nécessaire, letraitement par CADUET doit être interrompu pendant toute la durée dutraitement par acide fusidique (voir rubrique 4.4).

Colchicine

Bien qu’aucune étude d’interaction entre l’atorvastatine et lacolchicine n’ait été réalisée, des cas de myopathie ont été rapportéslors de l’association de l’atorvastatine et de colchicine. Des précautionsdoivent être prises lors de la prescription d’atorvastatine avec de lacolchicine.

Digoxine

À l’état d’équilibre les concentrations plasmatiques de digoxine sontlégèrement augmentées lors de l’administration concomitante de dosesrépétées de digoxine et de 10 mg d'atorvastatine. Les patients traités pardigoxine doivent être surveillés de façon adéquate.

Contraceptifs oraux

L’administration concomitante d’atorvastatine et d’un contraceptif orala entraîné une augmentation des concentrations plasmatiques de lanoréthindrone et de l’éthinylestradiol.

Warfarine

Dans une étude clinique conduite chez des patients recevant un traitementchronique de warfarine, l’administration concomitante de 80 mg par jourd’atorvastatine et de warfarine a induit une légère diminution, d’environ1,7 se­condes, du temps de prothrombine au cours des 4 premiers jours dutraitement, ce temps se normalisant dans les 15 premiers jours du traitementpar atorvastatine. Bien que seulement de très rares cas d’interaction­santicoagulan­tes cliniquement significatives aient été rapportés, le temps deprothrombine doit être déterminé avant de débuter le traitement paratorvastatine chez les patients recevant des anticoagulants dérivés de lacoumarine, puis au début du traitement à une fréquence suffisante pours’assurer qu’aucune modification significative du temps de prothrombinen’ap­paraît. Dès que la stabilité du temps de prothrombine est atteinte, letemps de prothrombine pourra être suivi à la fréquence habituellemen­tpratiquée chez les patients traités par anticoagulants dérivés de lacoumarine. Si la dose d’atorvastatine est modifiée ou le traitementinte­rrompu, la même procédure doit être répétée. Le traitement paratorvastatine n’a pas été associé à des saignements ou des modificationsdu temps de prothrombine chez les patients ne recevant pasd’anticoagu­lants.

Tableau 1 : Effet des médicaments administrés en association avecl’atorvastatine sur les paramètres pharmacocinétiques del’atorvastatine

& Représente le ratio des traitements (médicament co-administré plusatorvastatine versus atorvastatine seule).

# Voir rubriques 4.4 et 4.5 pour la pertinence clinique.

Contient un ou plusieurs composants qui inhibent le CYP3A4 et peuventaugmenter les concentrations plasmatiques des médicaments métabolisés par leCYP3A4. La prise d’un verre de 240 mL de jus de pamplemousse a égalemententraîné une diminution de 20,4 % de la ASC du métabolite actiforthohydroxy. De grandes quantités de jus de pamplemousse (plus de 1,2 litrepar jour pendant cinq jours) ont augmenté de 2,5 fois la ASC del'atorvastatine et celle des substances actives (atorvastatine etmétabolites).

Ratio basé sur un seul échantillon prélevé entre 8 et 16h après laprise de la dose.

1×/jour = une fois par jour ; DU = dose unique ; 2×/jour = deux fois parjour ; 4×/jour = quatre fois par jour.

Tableau 2 : Effet de l’atorvastatine sur les paramètresphar­macocinétiques de médicaments administrés en association

& Représente le ratio des traitements (médicament co-administré plusatorvastatine versus atorvastatine seule).

L’administration concomitante de doses répétées d’atorvastatine et dephénazone n’a exercé que peu ou pas d’effet détectable sur la clairancede la phénazone.

1×/jour = une fois par jour ; DU = dose unique ; 2×/jour = deux foispar jour.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

CADUET est contre-indiqué pendant la grossesse et l'allaitement.

Les femmes en âge de procréer doivent utiliser des mesures contraceptives­fiables pendant le traitement (voir rubrique 4.3).

La sécurité d’emploi de l’atorvastatine n’a pas été établie chezla femme enceinte. Aucun essai clinique contrôlé n’a été réalisé chezdes femmes enceintes traitées par atorvastatine. Suite à une expositionintra-utérine à des inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase, des anomaliescongé­nitales ont rarement été rapportées. Les études chez l’animal ontmis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3).

Un traitement de la mère par l’atorvastatine peut réduire le taux fœtaldu mévalonate, qui est un précurseur de la biosynthèse du cholestérol.L’at­hérosclérose est un processus chronique, et l'interruption d'unmédicament hypolipidémiant pendant une grossesse devrait généralement avoirpeu d’effet sur le risque à long terme associé à unehypercholes­térolémie primaire.

Pour ces raisons, CADUET ne doit pas être utilisé pendant la grossesse, nichez une femme envisageant une grossesse ou chez laquelle une grossesse estsuspectée. Le traitement par CADUET doit être suspendu pendant la grossesse outant qu'il n’a pas été déterminé que la femme n’est pas enceinte (voirrubrique 4.3).

En cas de découverte d'une grossesse pendant le traitement, celui-cidoit-être interrompu immédiatement.

L’amlodipine est excrétée dans le lait maternel. La proportion de dosematernelle reçue par le nourrisson a été estimée à un intervalleinter­quartile de 3 à 7 %, avec un maximum de 15 %. L’effet del’amlodipine sur les nourrissons est inconnu. L’excrétion del’atorvastatine ou de ses métabolites dans le lait maternel est inconnue.Chez le rat, les concentrations plasmatiques d’atorvastatine et de sesmétabolites sont similaires à celles retrouvées dans le lait (voir rubrique5.3). En raison de la possibilité d’effets indésirables graves, les femmestraitées par CADUET ne doivent pas allaiter leur nourrisson (voir rubrique4.3). L’atorvastatine est contre-indiquée pendant l’allaitement (voirrubrique 4.3).

Aucun effet de l’atorvastatine sur la fertilité n’a été mis enévidence lors d’études conduites chez l’animal mâle ou femelle (voirrubrique 5.3).

Des modifications biochimiques réversibles au niveau de la tête desspermatozoïdes ont été rapportées chez certains patients traités par desinhibiteurs calciques. Les données cliniques sont insuffisantes concernantl’effet potentiel de l’amlodipine sur la fécondité. Dans une étude menéechez le rat, des effets indésirables ont été détectés sur la fertilité desmâles (voir rubrique 5.3).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Aucune étude n'a été réalisée pour déterminer l'effet de CADUET surl'aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines.

L’atorvastatine contenue dans CADUET n’a qu’un effet négligeable surl’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

Cependant sur la base des propriétés pharmacodynamiques du composantamlodipine de CADUET, la survenue possible de vertiges, de maux de têtes, defatigue ou de nausées doit être prise en compte lors de la conduite d'unvéhicule ou de l'utilisation de machines (voir rubrique 4.8).

4.8. Effets indésirables

La tolérance de CADUET a été évaluée au cours d'études en doubleaveugle, contrôlées versus placebo chez 1092 patients traités pour unehypertension et une dyslipidémie concomitantes. Au cours des essais cliniquesavec CADUET, aucun événement indésirable particulier propre à cetteassociation n'a été observé. Les événements indésirables se sont limitésà ceux rapportés antérieurement pour l'amlodipine et/ou l'atorvastatine (voirtableau des événements indésirables ci-dessous).

Au cours d'essais cliniques contrôlés, l'arrêt de traitement en raisond'événements indésirables cliniques ou d'anomalies biologiques a étéobservé chez 5,1 % des patients traités avec l'amlodipine et l'atorvastati­necontre 4,0 % des patients prenant un placebo.

Les événements indésirables ci-dessous, listés selon la classification­MedDRA par système-organe et par ordre de fréquences, concernent l'amlodipineet l'atorvastatine individuellement.

Très fréquents (³ 1/10) ; fréquents (³ 1/100 à < 1/10) ; peufréquents (³ 1/1 000 à < 1/100) ; rares (³ 1/10 000 à < 1/1 000); très rares (< 1/10 000) ; fréquence indéterminée (ne peut êtreestimée sur la base des données disponibles).

* Diabète : La fréquence dépend de la présence ou non de facteurs derisques (glycémie à jeun ³ 5,6 mmol/L, IMC > 30 kg/m², augmentation dutaux des triglycérides, antécédents d’hypertension artérielle).

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Aucune information n'est disponible concernant un surdosage de CADUET chezl'homme.

Pour l'amlodipine, l'expérience en matière de surdosage intentionnel chezl’homme est limitée. Un surdosage massif pourrait provoquer une importantevaso­dilatation périphérique et éventuellement une tachycardie réflexe. Unehypotension systémique marquée et probablement prolongée pouvant atteindre unchoc avec issue fatale a été rapportée. Toute hypotension consécutive à uneintoxication aiguë nécessite une surveillance en unité de soins intensifscardi­ologiques. Un vasoconstricteur peut être utilisé pour restaurer le tonusvasculaire et la pression artérielle. Dans la mesure où l'amlodipine estfortement liée aux protéines, une dialyse n’apportera probablement aucunbénéfice.

Il n'existe aucun traitement spécifique du surdosage d'atorvastatine. En casde surdosage, le patient doit bénéficier d'un traitement symptomatique et desmesures de support doivent être mises en œuvre selon les besoins. La fonctionhépatique et les concentrations sériques de CK doivent être contrôlées. Enraison de l'importante liaison du médicament aux protéines plasmatiques,l'hé­modialyse ne devrait pas significativement augmenter la clairance del’atorvastatine.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Inhibiteur de l’HMG-CoA réductase,autres associations (atorvastatine et amlodipine), code ATC : C10BX03.

CADUET associe deux mécanismes d'action : l'action d'antagoniste calciquedihydro­pyridine de l'amlodipine (inhibiteur calcique ou bloqueur du canalcalcique lent) d'une part et l'inhibition de l'HMG-CoA réductase parl'atorvastatine d'autre part. Le composant amlodipine de CADUET inhibe le fluxtransmembra­naire des ions calcium dans les cellules musculaires lisses et lescellules myocardiques. Le composant atorvastatine de CADUET est un inhibiteursélectif et compétitif de l'HMG-CoA réductase, enzyme responsable de latransformation de la 3-hydroxy-3-méthylglutaryl-coenzyme A en mévalonate, unprécurseur des stérols, y compris du cholestérol.

Aucune modification de l'effet antihypertenseur de l'amlodipine sur lapression artérielle systolique n'a été observée lors de l'administration deCADUET, par rapport à l'administration de l'amlodipine seule.

De même, aucune modification de l'effet de l'atorvastatine sur le LDL-C n'aété observée lors de l'administration de CADUET, par rapport àl'administration de l'atorvastati­ne seule.

L’étude Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial (ASCOT) est une étuderandomisée en plan factoriel 2×2 comparant deux stratégies antihypertensi­veschez 19 257 patients (bras antihypertenseur – ASCOT-BPLA) ainsi quel’effet de l’ajout de 10 mg d’atorvastatine par rapport au placebo chez10 305 patients (bras hypolipidémiant – ASCOT-LLA), sur les événementscoro­naires mortels et non mortels.

L'effet de l'atorvastatine sur les événements coronaires mortels et nonmortels a été évalué dans une étude randomisée, en double aveuglecontrôlée versus placebo (ASCOT-LLA) chez 10 305 patients hypertendus âgésde 40 à 79 ans, sans antécédent d'infarctus du myocarde ni d'angor traité,et avec des taux de CT £ 6,5 mmol/L (251 mg/dl). Tous les patientsprésen­taient au moins 3 des facteurs de risque cardiovasculaire prédéfinissuivants : sexe masculin, âge (³ 55 ans), tabagisme, diabète, antécédentde coronaropathie chez un parent du premier degré, CT/HDL ³ 6, artériopathie­périphérique, hypertrophie ventriculaire gauche, antécédent d'accidentvas­culaire cérébral, anomalie électrocardio­graphique spécifique,pro­téinurie/albu­minurie.

Les patients recevaient un traitement antihypertenseur à base soitd’amlodipine (5–10 mg) soit d’aténolol (50–100 mg). Afin d’atteindrel’ob­jectif de contrôle tensionnel (< 140/90 mm Hg chez les patients nondiabétiques, < 130/80 mm Hg chez les patients diabétiques), le périndopril(4–8 mg) pouvait être ajouté dans le groupe amlodipine et lebendroflumét­hiazide potassique (1,25–2,5 mg) dans le groupe aténolol. Letraitement de 3ème intention était la doxazosine à libération prolongée(4–8 mg) dans les deux bras. 5 168 patients ont été inclus dans le brasatorvastatine (2 584 patients sous amlodipine et 2 584 sous aténolol) et5 137 dans le bras placebo (2 554 patients sous amlodipine et 2 583 sousaté­nolol).

L’association de l’amlodipine et de l’atorvastatine a montré uneréduction significative du critère principal associant les évènementscoro­naires fatals et les infarctus du myocarde non fatals :

· de 53 % (Intervalle de confiance ou IC 95 % de 31 % à 68 %, p <0,0001) par rapport au bras amlodipine + placebo,

· de 39 % (IC 95 % de 8 % à 59 %, p < 0,016) par rapport au brasaténolol + atorvastatine.

La pression artérielle a diminué significativement dans les deux groupes detraitement et la différence était significativement plus importante dans lebras à base d’amlodipine plus atorvastatine que dans celui à based’aténolol plus atorvastatine (respectivement –26,5/-15,6 mm Hgversus –24,7/ –13,6 mm Hg). Les valeurs du p entre les deux groupesétaient de 0,0036 (pour la PAS) et < 0,0001 (pour la PAD).

Etude Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart AttackTrial (ALLHAT)

L’étude ALLHAT (Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to PreventHeart Attack Trial) étude randomisée en double aveugle a été conduite pourcomparer les effets de l'amlodipine ou du lisinopril à la chlorthalidone, entraitement de première intention, chez des patients atteints d'hypertensio­nartérielle légère à modérée.

33 357 patients hypertendus âgés de 55 ans ou plus ont été randomiséset suivis pendant une durée moyenne de 4,9 ans. Les patients avaient au moinsun des autres facteurs de risque de coronaropathie suivants : antécédentd'in­farctus du myocarde ou accident vasculaire cérébral > 6 mois ou autremaladie cardiovasculaire liée à l'athérosclérose (51,5 % au total),diabète de type 2 (36,1 %), HDL-C < 35 mg/dL (11,6 %), hypertrophieven­triculaire gauche diagnostiquée par électrocardiogramme ouéchocardiographie (20,9 %), tabagisme (21,9 %).

Le critère principal était un critère composite associant des décèsd'origine coronaire ou des infarctus du myocarde non fatals. 11,3 % despatients du groupe amlodipine ont présenté un événement du critèreprincipal versus 11,5 % des patients du groupe chlorthalidone (RR 0,98 IC95 % [0,90–1,07] p=0,65).

Parmi les critères secondaires :

· Le taux de mortalité toutes causes a été de 16,8 % versus 17,3 % dansle groupe amlodipine et chlorthalidone respectivement (amlodipine versuschlortha­lidone RR 0,96 IC 95 % [0,89–1,02] p=0,20) ;

· L'incidence de l'insuffisance cardiaque (composante d'un critère combinécardio­vasculaire) a été significativement plus élevée dans le groupeamlodipine comparée au groupe chlorthalidone (10,2 % versus 7,7 %, RR 1,38,IC 95 % [1,25–1,52] p < 0,001).

L'étude n'a pas montré la supériorité d'un des groupes de traitement surle critère principal. Une analyse des résultats réalisée a posteriori asuggéré que l'amlodipine diminuerait de manière comparable les décèsd'origine coronaire ou les infarctus du myocarde non fatals, ainsi que lamortalité toutes causes par rapport à la chlorthalidone.

Dans l’étude SPARCL (Stroke Prevention by Aggressive Reduction inCholesterol Levels), l'effet de 80 mg d'atorvastatine ou d'un placebo sur larécidive des AVC a été évalué chez 4 731 patients ayant présenté un AVCou un accident ischémique transitoire (AIT) au cours de 6 mois précédents etsans antécédents de cardiopathie coronarienne. 60 % des patients étaient deshommes, âgés de 21 à 92 ans (âge moyen : 63 ans) ayant des taux initiauxde LDL cholestérol de 133 mg/dl (3,4 mmol/L). Le taux moyen de LDL-C étaitde 73 mg/dl (1,9 mmol/L) sous atorvastatine et de 129 mg/dl (3,3 mmol/L)sous placebo. La durée moyenne du suivi était de 4,9 ans.

En comparaison à un placebo, 80 mg d'atorvastatine ont diminué de 15 % lerisque de survenue d'AVC mortel ou non mortel (critère principal), soit unrisque relatif de 0,85 (IC 95 % : 0,72–1,00 ; p=0,05) ou de 0,84 (IC 95 % :0,71–0,99 ; p=0,03) après ajustement en fonction des valeurs initiales. Letaux de mortalité (toutes causes confondues) était de 9,1 % (216/2 365) chezles patients traités par atorvastatine versus 8,9 % (211/2 366) chez lespatients traités par placebo.

Une analyse réalisée a postériori a montré que 80 mg d'atorvastati­nediminuaient la fréquence des accidents ischémiques de 9,2 % (218/2 365)versus 11,6 % (274/2 366) sous placebo (p=0,01), et augmentait la fréquencedes AVC hémorragiques de 2,3 % (55/2 365) versus 1,4 % (33/2 366) sousplacebo (p=0,02).

· Le risque d'AVC hémorragique était plus élevé chez les patients inclusayant des antécédents d'AVC hémorragiques (7/45 sous atorvastatine versus2/48 sous placebo), soit un risque relatif de 4,06 (IC 95 % : 0,84–19,57). Lerisque d'AVC ischémique était similaire dans les deux groupes (3/45 sousatorvastatine versus 2/48 sous placebo), soit un risque relatif de 1,64 (IC95 % : 0,27–9,82).

· Le risque d'AVC hémorragique était plus élevé chez les patients inclusayant des antécédents d'infarctus lacunaire (20/708 sous atorvastatine versus4/701 sous placebo), soit un risque relatif de 4,99 (IC 95 % : 1,71–14,61).Le risque d'AVC ischémique était plus faible chez ces patients (79/708 sousatorvastatine versus 102/701 sous placebo) ; soit un risque relatif de 0,76 (IC95 % : 0,57–1,02). Il est possible que le risque absolu d'AVC soit plusélevé chez les patients traités par 80 mg d'atorvastatine par jour ayant unantécédent d'infarctus lacunaire.

Le taux de mortalité (toutes causes confondues) était de 15,6 % (7/45)sous atorvastatine versus 10,4 % (5/48) dans le sous-groupe de patients ayantun antécédent d'AVC hémorragique ; ce taux était de 10,9 % (77/708) sousatorvastatine versus 9,1 % (64/701) sous placebo dans le sous-groupe depatients ayant un antécédent d'infarctus lacunaire.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Données concernant CADUET

Après administration orale, deux pics plasmatiques distincts sont observés.Le premier intervient 1 à 2 heures après l'administration et est attribuableà l'atorvastatine ; le second survient entre 6 et 12 heures aprèsl'adminis­tration et est attribuable à l'amlodipine. La vitesse d'absorption etla biodisponibilité de l'amlodipine et de l'atorvastatine de CADUET ne sont passignificati­vement différentes de celles de l'amlodipine et de l'atorvastatinelors de l'administration concomitante de comprimés d'amlodipine etd'atorvastatine.

La biodisponibilité de l'amlodipine de CADUET n'a pas été modifiée par laprise d’aliments. L’alimentation diminue la vitesse d’absorption (Cmax) etla quantité observée (ASC) de l'atorvastatine présente dans CADUETrespecti­vement d’environ 32 % et 11 % ; des réductions similaires desconcentrations plasmatiques d'atorvastatine en présence d’aliments avaientété observées sans diminution de l'effet sur le LDL-cholestérol (voirci-dessous).

Données concernant l'amlodipine

Après administration orale de doses thérapeutiques d'amlodipine seule, unpic plasmatique est observé 6 à 12 heures après administration. Labiodisponibilité absolue varie entre 64 et 80 %. Le volume de distributionest d'environ 21 L/kg. La biodisponibilité de l'amlodipine n'est pas modifiéeen présence d'aliments.

Les études in vitro de l'amlodipine ont montré qu'environ 97,5 % dumédicament circulant est lié aux protéines plasmatiques chez les patientshyper­tendus.

L'amlodipine est métabolisée en métabolites inactifs en grande partie parle foie (environ 90 %).

L'élimination plasmatique de l'amlodipine est biphasique, avec une demi-vied'élimination terminale d'environ 30 à 50 heures. Les concentration­splasmatiques à l'état d'équilibre sont atteintes en 7 à 8 jours aprèsadministration répétée. 10 % de la molécule d'amlodipine inchangée et60 % des métabolites de l'amlodipine sont excrétés dans l'urine.

Données concernant l'atorvastatine

L'atorvastatine est rapidement absorbée, les concentrations plasmatiquesma­ximales étant atteintes en 1 à 2 heures. L'importance de l'absorption del'atorvastatine est dose-dépendante. La biodisponibilité absolue del'atorvastatine (molécule mère) est d'environ 12 % et la disponibilité­systémique de l'inhibition de l'HMG-CoA réductase est d'environ 30 %. Lafaible disponibilité systémique est attribuée à une clairancepré-systémique au niveau de la muqueuse gastro-intestinale et/ou à unmétabolisme de premier passage hépatique. Bien que l’alimentation diminue lavitesse (Cmax) et la quantité du médicament absorbée (ASC) respectivemen­td'environ 25 % et 9 %, la réduction du LDL-C est équivalente, quel'atorvastatine soit administrée en présence ou non d’aliments. Lesconcentrations plasmatiques d'atorvastatine sont plus basses (d'environ 30 %pour la Cmax et l'ASC) après administration du médicament le soir par rapportà une administration du médicament le matin. Cependant, la réduction du LDL-Cest la même, indépendamment de l'heure d'administration du médicament dans lajournée.

Le volume de distribution moyen de l'atorvastatine est d'environ 381 litres.La liaison de l'atorvastatine aux protéines plasmatiques est ³ 95 %.

L'atorvastatine est largement métabolisée en dérivés ortho- etparahydroxylés et en divers produits de bêta-oxydation. L'inhibition in vitrode l'HMG-CoA réductase par les métabolites ortho- et parahydroxylés estsimilaire à celle de l'atorvastatine. Environ 70 % de l'activité inhibitricecir­culante de l'HMG-CoA réductase est attribuée aux métabolites actifs.

L'atorvastatine et ses métabolites sont principalement éliminés dans labile après métabolisme hépatique et/ou extra-hépatique. Cependant, il nesemble pas que le médicament subisse un cycle entéro-hépatique significatif.La demi-vie d'élimination plasmatique moyenne de l'atorvastatine est d'environ14 heures chez l'homme, mais la demi-durée d'inhibition de l'HMG-CoAréductase est de 20 à 30 heures en raison de la contribution desmétabolites actifs. Moins de 2 % d'une dose d'atorvastatine se retrouve dansl'urine après administration o­rale.

L’atorvastatine est un substrat des transporteurs hépatiques, polypeptidestran­sporteurs d’anions organiques 1B1 (OATP1B1) et 1B3 (OATP1B3). Lesmétabolites de l’atorvastatine sont des substrats de l’OATP1B1.L’a­torvastatine est également identifiée comme étant un substrat destransporteurs d’efflux de type glycoprotéine P (P-gp) et protéine derésistance au cancer du sein (BCRP), ce qui peut limiter l’absorptionin­testinale et la clairance biliaire de l’atorvastatine.

Données concernant l'amlodipine et l'atorvastatine dans des populationsspé­ciales

Sujet âgé

Le délai pour atteindre la concentration plasmatique maximale del'amlodipine est similaire chez le sujet âgé et le sujet plus jeune. Chez lesujet âgé, la clairance de l'amlodipine tend à diminuer, ce qui entraîne desaugmentations de l'ASC. Chez les patients atteints d'insuffisance cardiaqueconges­tive, les augmentations de l'ASC et de la demi-vie d'élimination­correspondent à ce qui est attendu pour le groupe d'âge des patientsétudiés.

Les concentrations plasmatiques de l'atorvastatine sont plus élevées(d'environ 40 % pour la Cmax et 30 % pour l'ASC) chez le sujet âgé sain (³65 ans) que chez le sujet jeune adulte. Les données cliniques indiquent unniveau plus important de diminution du LDL-cholestérol dans la populationâgée en comparaison avec les adultes plus jeunes, quelle que soit la dosed'atorvastatine (voir rubrique 4.4).

Sexe

Les concentrations d'atorvastatine sont différentes chez la femme (Cmaxenviron 20 % plus élevée et ASC environ 10 % plus basse) et chez l'homme.Ces différences n'ont aucune significativité clinique, notamment en ce quiconcerne les effets sur les paramètres lipidiques.

Insuffisance rénale

La pharmacocinétique de l'amlodipine n'est pas significativement modifiéepar l'insuffisance rénale. L’amlodipine n’est pas dialysable. Les patientsinsuf­fisants rénaux peuvent donc recevoir la dose initiale habituelled'am­lodipine.

Au cours des études avec l'atorvastatine, la présence d'une altérationrénale n'a pas eu d'influence sur les concentrations plasmatiquesd'a­torvastatine, ni sur la réduction du LDL-C. Chez les patients présentantune altération de la fonction rénale, aucun ajustement de dose del'atorvastatine n'est nécessaire.

Insuffisance hépatique

Les insuffisants hépatiques ont une clairance réduite de l'amlodipine,en­traînant une augmentation de l'ASC d'environ 40–60 %. Chez les patientsatteints d'insuffisance hépatique modérée à grave, la réponsethérape­utique à l'atorvastatine n'est pas modifiée, mais l'exposition aumédicament est fortement accrue. Chez les patients présentant une atteintehépatique chronique liée à l'alcool (Childs-Pugh B), les concentration­splasmatiques d'atorvastatine sont nettement augmentées (environ 16 fois pourla Cmax et 11 fois pour l'ASC).

Polymorphisme SLCO1B1

La recapture hépatique de tous les inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase,dont l’atorvastatine, implique le transporteur OATP1B1. Chez les patientsayant un polymorphisme SLCO1B1, il y a un risque de surexposition àl’atorvastatine, qui peut entraîner une augmentation du risque derhabdomyolyse (voir rubrique 4.4). Un polymorphisme au niveau du gène OATP1B1(SLCO1B c.521CC) est associé à une exposition à l’atorvastatine 2,4 fois(ASC) supérieure à celle observée chez les individus sans ce variantgénotypique (c.521TT). Une altération génétique de la recapture hépatiquede l’atorvastatine est également possible chez ces patients. Lesconséquences éventuelles sur l’efficacité sont inconnues.

5.3. Données de sécurité préclinique

Aucune étude préclinique n'a été réalisée avec l'association fixed'amlodipine et d'atorvastatine.

Les données non cliniques concernant l’amlodipine issues des étudesconventi­onnelles de pharmacologie de sécurité, toxicologie en administration­répétée, génotoxicité ou cancérogenèse n’ont pas révélé de risqueparticulier pour l’homme. Lors des études de reproduction, un prolongement dela parturition et une augmentation de la mortalité péri-natale ont étéobservés chez le rat.

Il n'a pas été observé ni d'effet carcinogène, ni d’effet génotoxique(in vitro et in vivo) de l'atorvastatine chez le rat. Au cours d'une étude dedeux ans chez la souris, les incidences d'adénome hépatocellulaire chez lemâle et de carcinome hépatocellulaire chez la femelle ont été augmentées àla dose maximale utilisée, pour laquelle l'exposition systémique était 6 à11 fois supérieure à l'exposition humaine à la dose la plus élevéerecommandée, sur la base des ASC (0–24). Il a été montré lors d’étudeschez l’animal que les inhibiteurs de l’HMG-CoA pouvaient modifier ledéveloppement des embryons ou des fœtus. Chez le rat, le développement de laprogéniture a été retardé et la survie post-natale a été diminuée aprèsexposition des femelles à des doses d’atorvastatine supérieures à20 mg/kg/jour (correspondant à une exposition clinique systémique). Lesconcentrations d’atorvastatine et de ses métabolites actifs dans le lait desmères étaient quasiment identiques à celles retrouvées dans leur plasma.A des doses allant jusqu’à 175 et 225 mg/kg/jour respectivement, aucuneffet de l’atorvastatine n’a été observé chez le mâle ou la femelle etelle n’était pas tératogène.

Les études de reprotoxicité chez le rat et la souris ont montré un retardde la mise bas, une durée prolongée du travail et une diminution de la surviede la descendance à des doses environ 50 fois supérieures à la dose maximalerecommandée chez l’homme sur une base en mg/kg.

Il n’a été observé aucun effet sur la fertilité chez des rats traitéspar l’amlodipine (mâles pendant 64 jours et femelles pendant 14 jours avantl’accouple­ment) à des doses ayant atteint 10 mg/kg/jour (huit fois* la dosemaximale recommandée chez l’homme de 10 mg sur une base en mg/m2). Dans uneautre étude menée chez le rat dans lequel les rats mâles ont été traitéspar du bésilate d’amlodipine pendant 30 jours à une dose comparable à ladose administrée chez l’homme sur une base en mg/kg, on a trouvé unediminution des taux plasmatiques de l’hormone folliculo-stimulante et de latestostérone et ainsi qu’une diminution de la densité du sperme et du nombrede spermatides matures et de cellules de Sertoli.

Des rats et des souris traités par l’amlodipine dans l’alimentation­pendant deux ans, à des concentrations calculées pour délivrer des posologiesquo­tidiennes de 0,5 ; 1,25 et 2,5 mg/kg/jour, n’ont montré aucun signe decancérogénicité. La dose maximale (pour la souris similaire et pour les ratsdeux fois* la dose clinique maximale recommandée de 10 mg sur une base enmg/m2) a été proche de la dose maximale tolérée pour la souris mais non pourle rat. Des études de mutagénicité n’ont révélé aucun effet lié aumédicament que ce soit au niveau du gène ou du chromosome.

*Sur la base d’un patient pesant 50 kg.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

CADUET contient les excipients suivants :

Noyau : carbonate de calcium, croscarmellose sodique, cellulosemicro­cristalline, amidon de maïs prégélatinisé, polysorbate 80,hydroxypro­pylcellulose, silice colloïdale anhydre, stéarate demagnésium.

Pelliculage : OPADRY II blanc 85F28751 (contient du : polyalcool vinylique,dioxyde de titane (E171), macrogol 3000 et talc).

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 30°C.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

7, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 90, 100 ou 200 comprimés pelliculéssous plaquettes (Polyamide/Alu­minium/PVC).

30 ou 90 comprimés pelliculés en flacon (PEHD) contenant un déshydratantavec fermeture de sécurité enfant.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d'exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

PFIZER PFE FRANCE

23–25 AVENUE DU DOCTEUR LANNELONGUE

75014 PARIS

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 369 300 9 4 : 7 comprimés pelliculés sous plaquettes(Po­lyamide/Alumi­nium/PVC)

· 34009 369 301 5 5 : 10 comprimés pelliculés sous plaquettes(Po­lyamide/Alumi­nium/PVC)

· 34009 369 302 1 6 : 14 comprimés pelliculés sous plaquettes(Po­lyamide/Alumi­nium/PVC)

· 34009 369 303 8 4 : 20 comprimés pelliculés sous plaquettes(Po­lyamide/Alumi­nium/PVC)

· 34009 369 304 4 5 : 28 comprimés pelliculés sous plaquettes(Po­lyamide/Alumi­nium/PVC

· 34009 369 305 0 6 : 30 comprimés pelliculés sous plaquettes(Po­lyamide/Alumi­nium/PVC)

· 34009 566 843 5 9 : 50 comprimés pelliculés sous plaquettes(Po­lyamide/Alumi­nium/PVC)

· 34009 566 844 1 0 : 56 comprimés pelliculés sous plaquettes(Po­lyamide/Alumi­nium/PVC)

· 34009 566 845 8 8 : 60 comprimés pelliculés sous plaquettes(Po­lyamide/Alumi­nium/PVC)

· 34009 566 846 4 9 : 100 comprimés pelliculés sous plaquettes(Po­lyamide/Alumi­nium/PVC)

· 34009 375 754 8 5 : 90 comprimés pelliculés sous plaquettes(Po­lyamide/Alumi­nium/PVC)

· 34009 566 847 0 0 : 200 comprimés pelliculés sous plaquettes(Po­lyamide/Alumi­nium/PVC)

· 34009 369 306 7 4 : 30 comprimés pelliculés en flacon (PE)

· 34009 566 848 7 8 : 90 comprimés pelliculés en flacon (PE)

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[À compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[À compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

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