CAMPTO 20 mg/mL, solution à diluer pour perfusion (IV) - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

CAMPTO 20 mg/mL, solution à diluer pour perfusion (IV)

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chlorhydrate d’irinotécantri­hydraté......­.............­.............­.............­.............­.............­.............20,00 mg

(Sous formed’irinoté­can).........­.............­.............­.............­.............­.............­.............­...........17,33 mg

Pour 1 mL de solution

Un flacon de 2 mL contient 34,46 mg d’irinotécan correspondant à 40 mgde chlorhydrate d’irinotécan trihydraté (40 mg/2 mL).

Un flacon de 5 mL contient 86,65 mg d’irinotécan correspondant à100 mg de chlorhydrate d’irinotécan trihydraté (100 mg/5 mL).

Un flacon de 15 mL contient 259,95 mg d’irinotécan correspondant à300 mg de chlorhydrate d’irinotécan trihydraté (300 mg/15 mL).

Excipient à effet notoire : sorbitol

CAMPTO 20 mg/mL, solution à diluer pour perfusion (IV) contient 90 mg desorbitol (E420) dans 2 mL de solution, équivalent à 90 mg/2 mL.

CAMPTO 20 mg/mL, solution à diluer pour perfusion (IV) contient 225 mg desorbitol (E420) dans 5 mL de solution, équivalent à 225 mg/5 mL.

CAMPTO 20 mg/mL, solution à diluer pour perfusion (IV) contient 675 mg desorbitol (E420) dans 15 mL de solution, équivalent à 675 mg/15 mL.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Solution à diluer pour perfusion.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

CAMPTO est indiqué dans le traitement des cancers colorectauxavan­cés :

· en association avec le 5-fluorouracile (5-FU) et l'acide folinique (AF)chez les patients n'ayant pas reçu de chimiothérapie antérieure pour le stadeavancé de leur maladie,

· en monothérapie après échec d'un traitement ayant comportédu 5-FU.

CAMPTO en association avec le cétuximab est indiqué dans le traitement despatients présentant un cancer colorectal métastatique avec gène RAS de typesauvage exprimant le récepteur du facteur de croissance épidermique (EGFR),n’ayant pas reçu de traitement préalable pour une maladie métastatique ouaprès échec d’une chimiothérapie à base d’irinotécan (voirrubrique 5.1).

CAMPTO en association avec le 5-fluorouracile, l’acide folinique et lebévacizumab est indiqué en traitement de première ligne chez les patientsatteints de cancer colorectal métastatique.

CAMPTO en association avec la capécitabine avec ou sans bévacizumab estindiqué en traitement de première ligne chez les patients présentant uncancer colorectal métastatique.

4.2. Posologie et mode d'administration

Réservé à l'adulte. La solution de CAMPTO doit être perfusée dans uneveine périphérique ou centrale.

En monothérapie (chez les patients prétraités) :

La posologie recommandée est de 350 mg/m² de CAMPTO administrés enperfusion intraveineuse de 30 à 90 minutes toutes les 3 semaines (voirrubriques 4.4 et 6.6).

En association (chez les patients non prétraités) :

L'efficacité et la tolérance de CAMPTO en association avec le5-fluorouracile (5-FU) et l'acide folinique (AF) ont été évaluées selon leschéma suivant (voir rubrique 5.1)

CAMPTO et 5-FU/AF : schéma toutes les 2 semaines.

La dose recommandée est de 180 mg/m² de CAMPTO en perfusion intraveineusede 30 à 90 minutes toutes les 2 semaines, suivie d'une perfusion d'acidefolinique et de 5-FU.

Concernant la posologie et le mode d’administration de l’irinotécanad­ministré en association avec le cétuximab, se référer au Résumé desCaractéristiques du Produit de ce médicament.

La dose d’irinotécan utilisée est généralement la même que celleadministrée au cours des derniers cycles du précédent traitement à based’irinotécan. Irinotécan doit être administré au moins une heure après lafin de la perfusion du cétuximab.

Concernant la posologie et le mode d’administration du bévacizumab, seréférer au Résumé des Caractéristiques du Produit de ce médicament.

Concernant la posologie et le mode d’administration de la capécitabine enassociation, se reporter à la section 5.1 et se référer aux rubriquesappro­priées du Résumé des Caractéristiques du Produit de ce médicament.

Ajustements posologiques :

CAMPTO doit être administré après récupération convenable de tous leseffets indésirables, c'est-à-dire Grade 0 ou 1 selon les critères NCI‑CTC(National Cancer Institute Common Toxicity Criteria) et après disparitioncomplète d'une diarrhée liée au traitement.

Avant chaque administration du traitement, les doses de CAMPTO et de 5-FU sinécessaire, devront être réduites, en tenant compte des effets indésirablesde plus haut grade observés et liés à l'administration précédente. Letraitement doit être retardé d'une ou deux semaines afin de permettre unerécupération de tous les effets indésirables liés au traitement.

La posologie de CAMPTO et/ou de 5-FU si nécessaire, devra être réduite de15 à 20 % en cas de survenue des effets indésirables suivants

· toxicité hématologique : [neutropénie Grade 4, neutropénie fébrile(neutropénie Grade 3–4 et fièvre Grade 2–4), thrombopénie et leucopénie(Gra­de 4)],

· toxicité non hématologique (Grade 3– 4).

Les recommandations de modification de doses du cétuximab, administré enassociation avec l’irinotécan, doivent être en accord avec le Résumé desCaractéristiques du Produit du cétuximab.

En association avec la capécitabine chez les patients âgés de 65 ans ouplus, une réduction de la posologie initiale de la capécitabine à 800 mg/m2deux fois par jour est recommandée, en accord avec le Résumé desCaractéristiques du Produit de ce médicament. Se référer aussi auxrecommandations de modifications de doses lorsque la capécitabine est utiliséeen association, dans le Résumé des Caractéristiques du Produit de cemédicament.

Durée du traitement :

Le traitement par CAMPTO doit être poursuivi jusqu'à progression objectivede la maladie ou apparition d'une toxicité inacceptable.

Populations à risque :

Patients présentant une insuffisance hépatique :

En monothérapie : la bilirubinémie [jusqu'à 3 fois la limite supérieurede la normale (LSN)], chez les patients ayant un indice de performance ≤ 2,conditionne la posologie initiale de CAMPTO.

Chez ces patients ayant une hyperbilirubinémie et un taux de prothrombinesu­périeur à 50 %, la clairance d'irinotécan est diminuée (voir rubrique5.2) et le risque de toxicité hématopoïétique est donc augmenté.

Une surveillance hebdomadaire de la numération et de la formule sanguinedoit alors être réalisée.

· Pour les patients ayant une bilirubinémie ≤ 1,5 fois la LSN, la doserecommandée de CAMPTO est de 350 mg/m2.

· Pour les patients ayant une bilirubinémie comprise entre 1,5 et 3 foisla LSN, la dose recommandée de CAMPTO est de 200 mg/m2.

· Pour les patients ayant une bilirubinémie > 3 fois la LSN, CAMPTO estcontre-indiqué (voir rubriques 4.3 et 4.4).

Il n'y a pas de donnée disponible chez les patients présentant uneinsuffisance hépatique traités par CAMPTO en association.

Patients présentant une insuffisance rénale :

Aucune étude spécifique n'ayant été réalisée chez les insuffisantsrénaux, CAMPTO n'est pas recommandé chez les patients présentant uneinsuffisance rénale (voir rubriques 4.4 et 5.2).

Sujets âgés :

Aucune étude pharmacocinétique spécifique n'a été réalisée chez lesujet âgé.

Toutefois, la dose doit être choisie avec prudence dans cette population enraison de la fréquence plus importante de l'altération des fonctionsbiolo­giques. Cette population demande une surveillance plus étroite (voirrubrique 4.4).

Population pédiatrique

La sécurité et l’efficacité de CAMPTO chez les enfants n’ont pasencore été établies. Aucune donnée n’est disponible.

Précautions à prendre avant la manipulation ou l’administration dumédicament

Pour les instructions concernant la dilution du médicament avantadministra­tion, voir la rubrique 6.6.

4.3. Contre-indications

· Maladie inflammatoire chronique de l'intestin et/ou avec une occlusionintes­tinale (voir rubrique 4.4).

· Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1.

· Allaitement (voir rubriques 4.4 et 4.6).

· Bilirubinémie > 3 fois la limite supérieure normale (LSN) (voirrubrique 4.4).

· Insuffisance médullaire sévère.

· Indice de performance de grade OMS > 2.

· Association avec le millepertuis (voir rubrique 4.5).

· Vaccins vivants atténués (voir rubrique 4.5).

Pour les contre-indications d’utilisation de cétuximab, du bévacizumab oude la capécitabine, se référer au Résumé des Caractéristiques du Produitde ces médicaments.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Etant donné la nature et la fréquence de survenue des effets indésirables,l'u­tilisation de CAMPTO ne sera décidée qu'après avoir pesé les avantagesattendus par rapport aux éventuels risques thérapeutiques dans les cassuivants :

· chez les patients présentant un facteur de risque notamment un indice deperformance de grade OMS = 2.

· dans les rares cas, où il est prévisible que le patient n'observera pasles recommandations de prise en charge des effets indésirables (nécessitéd'un traitement antidiarrhéique immédiat et suffisamment prolongé et de laprise abondante de liquide dès qu'une diarrhée tardive apparaît). Un suivistrict du patient à l'hôpital est recommandé.

Lorsque CAMPTO est utilisé en monothérapie, il est habituellement prescritselon un schéma d'administration toutes les 3 semaines. Cependant, un schémad'adminis­tration hebdomadaire (voir rubrique 5) peut être envisagé chez despatients nécessitant un suivi plus rapproché ou qui ont un risque particulierde neutropénie sévère.

Diarrhée tardive :

Les patients doivent être avertis du risque de diarrhée tardive survenantplus de 24 heures après l'administration de CAMPTO à tout moment del'intercure.

En monothérapie, le délai médian d'apparition de la première selleliquide est de 5 jours après la perfusion de CAMPTO. En cas d'apparition decet effet indésirable, les patients doivent prévenir rapidement leur médecinet débuter immédiatement un traitement adapté.

Le risque de diarrhée est augmenté chez les patients ayant reçu uneradiothérapie abdomino-pelvienne, chez les patients ayant une hyperleucocyto­seinitiale, ceux avec un indice de performance ≥ 2 et chez les femmes. Si ladiarrhée n'est pas traitée correctement, elle peut menacer le pronostic vital,particu­lièrement en cas de neutropénie concomitante.

Dès la première selle liquide, le patient doit boire abondamment desboissons riches en électrolytes et doit débuter immédiatement un traitementanti­diarrhéique approprié. A cet effet, l'ordonnance de prescription de cetraitement antidiarrhéique sera établie dans le service où CAMPTO a étéadministré.

A sa sortie de l'hôpital, le patient devra se procurer le médicamentprescrit afin de pouvoir traiter la diarrhée dès sa survenue. De plus, lepatient doit informer le médecin ou le service ayant administré CAMPTO del'apparition de la diarrhée tardive.

Le traitement antidiarrhéique actuellement recommandé consiste en de fortesdoses de lopéramide (4 mg lors de la première prise puis 2 mg toutes les2 heures). Ce traitement doit être poursuivi au moins pendant 12 heuresaprès la dernière selle liquide et sans modification de posologie. En aucuncas, le lopéramide ne doit être administré, à cette posologie, plus de48 heures consécutives, en raison du risque d'ileus paralytique, ni moins de12 heures.

Une antibiothérapie prophylactique à large spectre peut être associée autraitement antidiarrhéique dans les cas de diarrhée concomitante à uneneutropénie sévère (nombre de neutrophiles < 500/mm3).

Une hospitalisation, associée à une antibiothérapie, est recommandée dansles cas suivants afin de contrôler la diarrhée :

· diarrhée accompagnée de fièvre,

· diarrhée sévère (demandant une réhydratation parentérale),

· diarrhée persistante après 48 heures de traitement à forte dose delopéramide.

Le lopéramide ne doit pas être administré à titre prophylactique, mêmechez des patients ayant présenté une diarrhée tardive lors de curesprécédentes.

Chez les patients ayant présenté une diarrhée tardive sévère, uneréduction de la posologie est recommandée pour les cycles suivants (voirrubrique 4.2).

Hématologie

Au cours des essais cliniques, la fréquence des neutropénies de Grades3 et 4, selon les critères NCI CTC, a été significativement plus élevéechez les patients qui avaient eu une radiothérapie pelvienne/abdo­minalepréalable par rapport à ceux qui n’en avaient pas eue. Les patients dont lestaux de base de bilirubine totale étaient supérieurs ou égal à 1,0 mg/dLont également eu une plus grande probabilité de survenue de neutropénies deGrade 3 ou 4 au cours du premier cycle par rapport à ceux dont les tauxétaient inférieurs à 1,0 mg/dL.

Une surveillance hebdomadaire de l'hémogramme est recommandée pendant letraitement par CAMPTO. Les patients doivent être avertis du risque deneutropénie et de l'importance de la présence d'une fièvre. Une neutropéniefébrile (température > 38 °C et nombre de neutrophiles <1 000/mm3)doit être traitée en urgence en milieu hospitalier, par des antibiotiques àlarge spectre par voie intraveineuse.

Chez les patients ayant eu une toxicité hématologique sévère, uneréduction de dose est recommandée pour les administrations suivantes (voirrubrique 4.2).

Chez les patients ayant une diarrhée sévère, le risque d'infection et detoxicité hématologique est augmenté. Un hémogramme doit être réalisé encas de diarrhée sévère.

Insuffisance hépatique

Avant la première administration de CAMPTO et avant chaque cycle, il estnécessaire de réaliser un bilan hépatique.

Une surveillance hebdomadaire de la numération sanguine doit êtreréalisée chez les patients ayant une bilirubinémie comprise entre 1,5 et3 fois la LSN, en raison de la diminution de la clairance de l'irinotécan(voir rubrique 5.2) et de l'augmentation du risque d'hématotoxicité.

CAMPTO ne doit pas être administré aux patients ayant une bilirubinémie> 3 fois la LSN (voir rubrique 4.3).

Nausées et vomissements

Un traitement antiémétique prophylactique est recommandé avant chaqueadminis­tration de CAMPTO. Des nausées et vomissements ont été fréquemmentrap­portés.

Les patients chez lesquels des vomissements sont associés à la diarrhéetardive, doivent être hospitalisés le plus rapidement possible.

Syndrome cholinergique aigu

Si un syndrome cholinergique aigu apparaît (défini par une diarrhéeprécoce et un ensemble de signes et de symptômes tels que hypersudation,cram­pes abdominales, myosis et hypersalivation), du sulfate d'atropine (0,25 mgpar voie sous-cutanée) doit être administré en dehors de sescontre-indications cliniques (voir rubrique 4.8).

Ces symptômes peuvent être observés pendant ou peu de temps après laperfusion d’irinotécan, ils seraient liés à l’activitéanticho­linestérase du composé parent de l’irinotécan et sont attendus avecune survenue plus fréquente lors de l’administration de doses supérieuresd’i­rinotécan.

Des précautions doivent être prises chez les patients asthmatiques.

Lorsqu'un syndrome cholinergique aigu a été observé lors de la premièreadminis­tration, l'utilisation de sulfate d'atropine à titre prophylactique estrecommandée lors des administrations ultérieures de CAMPTO.

Troubles respiratoires

La pneumopathie interstitielle avec infiltration pulmonaire est peufréquente sous CAMPTO. La pneumopathie interstitielle pulmonaire peut êtrefatale. Le risque de développement de pneumopathie interstitielle diffuse peutêtre favorisé par l’administration concomitante de médicamentspne­umotoxiques, la radiothérapie, et l’administration de facteurs decroissance. Chez les patients présentant des facteurs de risques, la survenuede symptômes respiratoires devra être étroitement surveillée avant etpendant le traitement par CAMPTO.

Extravasation

Bien que l’irinotécan ne soit pas un vésicant connu, il convient deveiller à éviter toute extravasation et de surveiller le point de perfusionafin de déceler d’éventuels signes d’inflammation. En cas de survenued’une extravasation, il est recommandé de nettoyer le site et d’appliquerde la glace.

Personnes âgées

En raison de la fréquence plus élevée de l'altération des fonctionsbiolo­giques en particulier de la fonction hépatique chez les personnes âgées,le choix de la posologie doit être fait avec précaution dans cette population(voir rubrique 4.2).

Maladie inflammatoire chronique intestinale et/ou occlusion intestinale

Ces patients ne doivent pas être traités par CAMPTOavant la résolution del'occlusion intestinale (voir rubrique 4.3).

Fonction rénale

Des augmentations de la créatininémie ou de l’azotémie ont étéobservées. Il y a eu des cas d’insuffisances rénales aiguës. Cesévènements ont généralement été attribués à des complicationsd’in­fections ou à une déshydratation due aux nausées, aux vomissements ouà la diarrhée. De rares cas de dysfonctionnement rénal dus à un syndrome delyse tumorale ont également été rapportés.

Radiothérapie

Les patients ayant préalablement reçu une radiothérapie­pelvienne/abdo­minale ont un risque accru de myélosuppression aprèsadministration d’irinotécan. Les médecins devront être prudents lors dutraitement des patients ayant préalablement reçu une radiothérapie étendue(par ex >25 % de moelle osseuse irradiée et dans les 6 semaines avantinitiation du traitement par irinotécan). Des ajustements de posologie peuventêtre applicables dans cette population (voir rubrique 4.2).

Troubles cardiaques

Des événements ischémiques myocardiques ont été observés après untraitement par l’irinotécan, principalement chez des patients présentant unemaladie cardiaque sous-jacente ou d’autres facteurs de risque de maladiecardiaque, ou chez des patients ayant été soumis à une chimiothérapi­ecytotoxique antérieure (voir rubrique 4.8).

Par conséquent, il conviendra d’exercer une surveillance étroite chez lespatients présentant des facteurs de risque connus et de prendre les mesuresnécessaires pour minimiser tous les facteurs de risque modifiables (par ex.,tabac, hypertension et hyperlipidémie).

Troubles vasculaires

L’irinotécan a rarement été associé à des évènementsthrom­boemboliques (embolie pulmonaire, thrombose veineuse et thromboemboli­eartérielle) chez les patients présentant des facteurs de risque multiples enplus du néoplasme sous-jacent.

Autres

L’administration concomitante d’irinotécan avec un puissant inhibiteur(comme le kétoconazole) ou inducteur (comme la rifampicine, la carbamazépine,le phénobarbital, la phénytoïne, l’apalutamide) du cytochrome CYP3A4 peutaltérer le métabolisme de l’irinotécan et doit être évitée (voirrubrique 4.5).

De rares cas d’insuffisance rénale, d’hypotension ou d’hypovolémieont été observés chez des patients ayant présenté des épisodes dedéshydratation associés à une diarrhée et/ou à des vomissements, ou à uneinfection.

Contraception chez les femmes en âge de procréer/les hommes

En raison du potentiel génotoxique, il faut conseiller aux patients de sexeféminin en âge de procréer d’utiliser une contraception très efficacependant le traitement et jusqu’à 6 mois après l’administration de ladernière dose d’irinotécan.

En raison du potentiel génotoxique, il faut conseiller aux patients de sexemasculin ayant des partenaires féminines en âge de procréer d’utiliser unecontraception efficace pendant le traitement et jusqu’à 3 mois aprèsl’adminis­tration de la dernière dose d’irinotécan (voirrubrique 4.6).

Allaitement

En raison du risque d’effets indésirables chez les nourrissons,l’a­llaitement doit être interrompu pendant la durée du traitement par CAMPTO(voir rubriques 4.3 et 4.6).

Ce médicament contient du sorbitol (voir rubrique 2). Le sorbitol est unesource de fructose. Les patients présentant une intolérance héréditaire aufructose (IHF) ne doivent pas recevoir ce médicament, sauf en cas denécessité uniquement.

Les bébés et les jeunes enfants (moins de 2 ans) peuvent ne pas avoirété diagnostiqués avec une intolérance héréditaire au fructose (IHF). Lesmédicaments (contenant du fructose) administrés par voie intraveineuse peuventavoir des effets mortels chez les personnes présentant une IHF et ne doiventpas être administrés dans cette population, sauf nécessité cliniqueimpérieuse et en l’absence de solution alternative.

L’historique détaillé des symptômes d’IHF doit être obtenu pourchaque patient avant de prescrire ce médicament.

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par dose,c’est-à-dire qu’il est essentiellement « sans sodium ».

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

+ Millepertuis : Diminution des concentrations plasmatiques de SN-38, lemétabolite actif de l’irinotécan. Dans une étude pharmacocinétique avec unfaible nombre de patients (n=5) dans laquelle l'irinotécan a été administréà la dose de 350 mg/m² avec 900 mg de millepertuis (Hypericum perforatum),une baisse de 42 % des concentrations plasmatiques du SN-38, métabolite actifde l'irinotécan, a été observée. En conséquence, le millepertuis ne doitpas être administré avec l’irinotécan.

+ Vaccins vivants atténués (par ex., vaccin contre la fièvre jaune) :Risque de maladie vaccinale généralisée éventuellement mortelle.L’ad­ministration concomitante durant le traitement par irinotécan et pendant6 mois après l’arrêt du traitement de chimiothérapie est contre-indiqué.Des vaccins tués ou inactivés peuvent être administrés, cependant laréponse à ces vaccins peut être diminuée.

L’administration concomitante d’irinotécan avec de puissants inhibiteursou inducteurs du cytochrome P450 3A4 (CYP3A4) peut altérer le métabolisme del’irinotécan et doit être évitée (voir rubrique 4.4) :

Médicaments inducteurs puissants du CYP3A4 et/ou de l’UGT1A1 : (par ex.rifampicine, carbamazépine, phénobarbital, phénytoïne ou apalutamide) :

Risque de réduction de l’exposition à l’irinotécan, au SN-38 et auSN-38 glucuronidé et de réduction des effets pharmacodynamiques. Plusieursétudes ont montré que l’administration concomitante d’antiépilepti­quesinducteurs de CYP3A4 entraîne une exposition réduite à l’irinotécan, auSN-38 et au SN-38 glucuronidé et réduit les effets pharmacodynamiques. Leseffets de tels anti-convulsivants se sont traduits par une diminution de 50 %ou plus de l’ASC de SN-38 et SN-38G. En plus de l’induction des enzymes duCYP3A4, l’augmentation de la glucuronidation et de l’excrétion biliairepeut jouer un rôle dans la réduction de l’exposition à l’irinotécan etses métabolites. De plus, avec la phénytoïne : Risque d’exacerbation desconvulsions résultant de la diminution de l’absorption digestive de laphénytoïne du fait du médicament cytotoxique.

Inhibiteurs puissants du CYP3A4 : (par ex. kétoconazole, itraconazole,vo­riconazole, posaconazole, inhibiteurs de protéase, clarithromyci­ne,érythromyci­ne, télithromycine) :

Une étude a montré que l’administration concomitante de kétoconazole,com­parée à l’irinotécan seul, a entraîné une diminution de 87 % del’ASC de l’APC et une augmentation de 109 % de l’ASC de SN-38.

Inhibiteurs de l’UGT1A1 : (par ex. atazanavir, kétoconazole,ré­gorafénib)

Risque d’augmentation de l’exposition systémique au SN-38, lemétabolite actif de l’irinotécan. Les médecins doivent en tenir compte sil’association ne peut être évitée.

Autres inhibiteurs du CYP3A4 : (par ex. crizotinib, idélalisib)

Risque d’augmentation de la toxicité de l’irinotécan en raison d’unediminution du métabolisme de l’irinotécan par le crizotinib oul’idélalisib.

Antagonistes de la vitamine K : risque accru d’hémorragies etd’événements thrombotiques au cours des maladies tumorales. Si desantagonistes de la vitamine K sont indiqués, le bilan de l’INR(International Normalised Ratio) devra être pratiqué plus fréquemment.

Agents immunosuppresseurs : (par ex. ciclosporine, tacrolimus) :Immunosuppression excessive avec risque de lymphoprolifé­ration.

Agents bloquants neuromusculaires : L'interaction entre l’irinotécan etles agents bloquants neuromusculaires ne peut pas être exclue. Du fait del’activité anticholinestérase de CAMPTO, les médicaments avec une activitéanticho­linestérase peuvent prolonger les effets bloquants neuromusculaires dusuxaméthonium et le blocage neuromusculaire d'agents non dépolarisants peutêtre antagonisé.

Autres associations

5-fluorouracile/acide folinique : L’administration concomitante de5-fluorouracile/d'a­cide folinique dans le schéma d’association ne modifiepas les paramètres pharmacocinétiques de l'irinotécan.

Bévacizumab : Les résultats d’une étude d’interaction médicamenteuse­dédiée n’ont démontré aucun effet significatif du bévacizumab sur lapharmacocinétique de l’irinotécan et de son métabolite actifSN-38. Cependant, cela n’exclut pas une augmentation de la toxicité enraison de leurs propriétés pharmacologiques.

Cétuximab : L’influence de l’irinotécan sur le profil de tolérance ducétuximab, et vice-versa, n’a pas été mis en évidence.

Agents antinéoplasiques (notamment la flucytosine comme promédicament du5-fluorouracile) :

Les effets indésirables de l’irinotécan, tels que la myélosuppressi­on,peuvent être exacerbés par d’autres agents antinéoplasiques ayant un profild’effets indésirables similaire.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

En raison du potentiel génotoxique, il faut conseiller aux patients de sexeféminin en âge de procréer d’utiliser une contraception très efficacependant le traitement et jusqu’à 6 mois après l’administration de ladernière dose d’irinotécan (voir rubrique 4.4).

En raison du potentiel génotoxique, il faut conseiller aux patients de sexemasculin ayant des partenaires féminines en âge de procréer d’utiliser unecontraception efficace pendant le traitement et jusqu’à 3 mois aprèsl’adminis­tration de la dernière dose d’irinotécan (voirrubrique 4.4).

Les données concernant l'utilisation de CAMPTO chez la femme enceinte sontlimitées. Chez l’animal, des effets embryotoxiques et tératogènes ont étéobservés (voir rubrique 5.3). Aussi, au vu des résultats des études chezl’animal et du mécanisme d’action de l’irinotécan, CAMPTO ne doit pasêtre utilisé pendant la grossesse sauf si le traitement s’avèreindispen­sable.

Les femmes en âge de procréer ne doivent pas commencer à prendre del’irinotécan tant qu’une grossesse n’est pas exclue. La grossesse doitêtre évitée si l’un des partenaires reçoit de l’irinotécan.

Les données disponibles sont limitées mais suggèrent que l’irinotécanet son métabolite sont excrétés dans le lait maternel humain. Enconséquence, en raison du risque potentiel de manifestations indésirables chezle nourrisson, l'allaitement doit être interrompu pendant la durée dutraitement par CAMPTO (voir rubriques 4.3 et 4.4).

Il n’y a pas de données disponibles sur l’effet de l’irinotécan surla fertilité chez l’homme. Chez l’animal, les effets indésirables del’irinotécan sur la fertilité de la progéniture ont été documentés (voirrubrique 5.3). Avant l’initiation du traitement par CAMPTO, il faut conseillerles patients sur la préservation des gamètes.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

CAMPTO a une influence modérée sur l’aptitude à conduire des véhiculeset à utiliser des machines. Les patients doivent être avertis du risquepotentiel de vertiges ou de troubles visuels pouvant se produire dans les24 heures après l'administration du produit, et doivent éviter la conduite devéhicule ou l'utilisation d'une machine si de tels symptômes apparaissent.

4.8. Effets indésirables

Les données sur les effets indésirables sont principalement issues desessais cliniques dans le cancer colorectal métastatique ; les fréquences sontprésentées ci-dessous. Il est attendu que les effets indésirables dans lesautres indications soient similaires à ceux décrits dans le cancercolorectal.

Les effets indésirables dose-limitants les plus fréquents (≥ 1/10) sontla diarrhée tardive (survenant plus de 24 heures après l'administration) etles troubles hématologiques dont la neutropénie, l’anémie et lathrombocytopénie.

La neutropénie constitue une toxicité dose limitante. La neutropénieétait réversible et non cumulative ; le délai médian d'apparition du nadirétait de 8 jours que ce soit en monothérapie ou en association.

Un syndrome cholinergique aigu transitoire sévère a été trèsfréquemment observé.

Les principaux symptômes ont été une diarrhée précoce et d’autressymptômes variés tels que douleur abdominale, sudation, myosis et salivationexcessive survenant pendant ou dans les 24 heures suivant l'administration deCAMPTO. Les symptômes disparaissent à l'administration d'atropine (voirrubrique 4.4).

Les effets indésirables suivants possiblement ou probablement liés àl'administration de CAMPTO ont été analysés sur une population de765 patients à la dose recommandée de 350 mg/m² en monothérapie.

Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentéspar ordre décroissant de gravité. Les fréquences sont définies comme : trèsfréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100 à < 1/10), peu fréquent (≥1/1 000 à < 1/100), rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000), et très rare(< 1/10 000).

Diarrhée sévère

Une diarrhée sévère est observée chez 20 % des patients qui ont suiviles recommandations de prise en charge de la diarrhée. Une diarrhée sévèreest retrouvée dans 14 % des cycles évaluables. Le délai médian d'apparitionde la première selle liquide est de 5 jours après la perfusion de CAMPTO.

Nausées et vomissements

Des nausées et vomissements sévères sont observés chez environ 10 % despatients ayant reçu un traitement antiémétique.

Constipation

Une constipation a été observée chez moins de 10 % des patients.

Neutropénie

La neutropénie est observée chez 78,7 % des patients et est sévère(nombre de neutrophiles < 500/mm3) chez 22,6 % des patients. Parmi lescycles évaluables, 18 % se compliquent d'une neutropénie < 1000/mm3 dont7,6 % d'une neutropénie < 500/mm3.

La récupération totale est en général atteinte le 22ème jour.

Une neutropénie fébrile est rapportée chez 6,2 % des patients et dans1,7 % des cycles.

Des infections sont survenues chez environ 10,3 % des patients (2,5 % descycles) ont été associées à une neutropénie sévère chez environ 5,3 %des patients (1,1 % des cycles), et ont entraîné 2 décès.

Anémie

Une anémie a été rapportée chez environ 58,7 % des patients (8 % avecune hémoglobine < 8 g/dl et 0,9 % avec une hémoglobine <6,5 g/dl).

Thrombocytopénie

Une thrombocytopénie (< 100 000/mm3) a été observée chez 7,4 % despatients et 1,8 % des cycles dont 0,9 % des patients avec des plaquettes ≤50 000 /mm3, soit 0,2 % des cycles.

Presque tous les patients ont normalisé leur numération plaquettaire le22ème jour.

Syndrome de type cholinergique

Un syndrome de type cholinergique aigu, transitoire et sévère est observéchez 9 % des patients traités par monothérapie.

Asthénie

L'asthénie sévère est observée chez moins de 10 % des patients traitéspar monothérapie. Le lien de causalité dû à CAMPTO n'est pas clairementétabli.

Pyrexie

Une pyrexie isolée non accompagnée d'infection ou de neutropénie sévèreest survenue chez 12 % des patients traités par monothérapie.

Examens biologiques

Une augmentation transitoire légère à modérée des taux sanguins destransaminases, des phosphatases alcalines, ou de la bilirubine est observéerespec­tivement chez 9,2 %, 8,1 % et 1,8 % des patients, en l'absence deprogression des métastases hépatiques.

Une augmentation transitoire légère à modérée de la créatininémie estobservée chez 7,3 % des patients.

Les effets indésirables détaillés dans ce paragraphe concernentl’i­rinotécan.

Aucune influence du cétuximab sur le profil de tolérance del’irinotécan, et vice versa n’a été mise en évidence. En associationavec le cétuximab, d’autres effets indésirables ont été rapportés etétaient ceux attendus avec le cétuximab (comme une dermatite acnéiforme chez88 % des patients). Par conséquent, pour les effets indésirables del’irinotécan en association avec le cétuximab, se référer au Résumé desCaractéristiques du Produit.

Les effets indésirables rapportés chez les patients traités par lacapécitabine en association avec l’irinotécan, en plus de ceux observésavec la capécitabine en monothérapie ou observés à une fréquencesupérieure comparée à la capécitabine en monothérapie sont :

· Très fréquents, tous grades : thrombose / embolie ;

· Fréquents, tous grades : hypersensibilité, ischémie myocardique/in­farctus ;

· Fréquents, Grades 3 et 4 : neutropénie fébrile.

Se référer au Résumé des Caractéristiques du Produit de la capécitabinepour des informations complètes sur les effets indésirables de cemédicament.

Les effets indésirables de Grade 3 et de Grade 4 rapportés chez lespatients traités par la capécitabine en association avec l’irinotécan et lebévacizumab, en plus de ceux observés avec la capécitabine en monothérapieou observés à une fréquence supérieure comparée à la capécitabine enmonothérapie sont :

Fréquents, Grades 3 et 4 : neutropénie, thrombose / embolie, hypertension,et ischémie myocardique / infarctus.

Se référer aux Résumés des Caractéristiques du Produit de lacapécitabine et du bévacizumab pour des informations complètes sur les effetsindésirables de ces médicaments.

L’hypertension de Grade 3 était la principale toxicité significativeliée à l’ajout du bévacizumab au bolus CAMPTO/5-FU/FA. De plus, il y a euune légère augmentation des diarrhées et des leucopénies de Grade 3/4 avecl’association par rapport aux patients recevant le bolusCAMPTO/5-FU/FA seul.

Se référer au Résumé des Caractéristiques du Produit du bévacizumabpour les informations relatives aux effets indésirables en association avec cemédicament.

CAMPTO a été étudié en association avec le 5-FU et FA dans le cancercolorectal métastatique.

Les données de sécurité issues des essais cliniques démontrent unesurvenue très fréquente d’effets indésirables de Grades 3 ou 4 selon lescritères NCI, possiblement ou probablement liés, au sein des classes desystèmes d’organes MedDRA suivants : affections hématologiques et dusystème lymphatique, affections gastro-intestinales, et affections de la peauet du tissus sous-cutané.

Les effets indésirables suivants sont considérés comme possiblement ouprobablement liés à l’administration de CAMPTO et ont été rapportés chez145 patients traités par CAMPTO en association avec 5-FU/FA administré toutesles 2 semaines à la dose recommandée de 180 mg/m2.

Diarrhée sévère

Une diarrhée sévère est observée chez 13,1 % des patients qui ont suiviles recommandations de prise en charge de la diarrhée. Une diarrhée sévèreest retrouvée dans 3,9 % des cycles évaluables.

Nausées et vomissements

Une incidence moindre des nausées et vomissements sévères est observée(respec­tivement 2,1 % et 2,8 % des patients).

Constipation

Une constipation relative à CAMPTO et/ou au lopéramide est observée chez3,4 % des patients traités.

Neutropénie

Une neutropénie est observée chez 82,5 % des patients et est sévère(nombre de neutrophiles < 500/mm3) dans 9,8 % des cas. Parmi les cyclesévaluables, 67,3 % se compliquent d'une neutropénie < 1000/mm3 dont 2,7 %d'une neutropénie < 500/mm3. La récupération totale est en généralatteinte dans les 7 à 8 jours.

Une neutropénie fébrile est rapportée chez 3,4 % des patients et dans0,9 % des cycles. Des infections sont survenues chez environ 2 % des patients(0,5 % des cycles), ont été associées à une neutropénie sévère chezenviron 2,1 % des patients (0,5 % des cycles), et ont entraîné1 décès.

Anémie

Une anémie a été rapportée chez environ 97,2 % des patients (2,1 % avecune hémoglobine < 8 g/dl).

Thrombocytopénie

Une thrombocytopénie (< 100 000/mm3) a été observée chez 32,6 % despatients et 21,8 % des cycles. Aucune thrombocytopénie sévère n'a étéobservée (< 50 000 mm3).

Syndrome cholinergique aigu

Un syndrome de type cholinergique aigu, transitoire et sévère est observéchez 1,4 % des patients traités par association.

Asthénie

L'asthénie sévère est observée chez 6,2 % des patients traités parassociation. Le lien de causalité dû à CAMPTO n'est pas clairementétabli.

Pyrexie sans infection

Une pyrexie isolée non accompagnée d'infection ou de neutropénie sévèreest survenue chez 6,2 % des patients traités par association.

Examens biologiques

Une élévation sérique transitoire (Grades 1 et 2) des ALAT, ASAT,phosphatases alcalines ou bilirubine a été observée chez 15 %, 11 %, 11 %et 10 % des patients respectivement, en l'absence de progression desmétastases hépatiques. Des Grades 3 transitoires ont été observés chez0 %, 0 %, 0 % et 1 % des patients respectivement. Aucun Grade 4 n'a étéobservé.

Dans de très rares cas, une élévation de l'amylase sérique et/ou de lalipase sérique a été rapportée.

De rares cas d’hypokaliémie et d’hyponatrémie principalement liées àune diarrhée et des vomissements ont été rapportés.

AUTRES EFFETS INDESIRABLES RAPPORTES DANS LES ESSAIS CLINIQUES AVEC CAMPTO ENSCHEMA HEBDOMADAIRE

Les effets additionnels suivants liés au médicament ont été rapportésdans les essais cliniques avec irinotécan : douleur, sepsis, trouble anorectal,candidose gastro-intestinale, hypomagnésémie, rash, signes cutanés, troublesde la démarche, confusion, céphalée, syncope, rougeur, bradycardie, infectiondu tractus urinaire, douleur à la poitrine, gamma-glutamyltransfé­raseaugmentée, extravasation, syndrome de lyse tumorale, affectionscar­diovasculaires (angor, arrêt cardiaque, infarctus du myocarde, ischémiemyocar­dique, trouble vasculaire périphérique, trouble vasculaire) etévènements thromboemboliques (thrombose artérielle, infarctus cérébral,accident vasculaire cérébral, thrombose veineuse profonde, embolie artériellepérip­hérique, embolie pulmonaire, thrombophlébite, thrombose et mortsoudaine) (voir rubrique 4.4).

SURVEILLANCE APRES COMMERCIALISATION

Les fréquences issues de la surveillance après commercialisation ne sontpas connues (ne peuvent être estimées sur la base des donnéesdisponi­bles).

∆ Par exemple Pneumonie à Pneumocystis jirovecii, aspergillosebron­chopulmonaire, candidose systémique.

† Par exemple Zona, grippe, réactivation de l’hépatite B, colite àcytomégalovirus.

*De rares cas d'insuffisance rénale, d'hypotension ou de collapsuscardio-vasculaire ont été observés chez des patients ayant présenté desépisodes de déshydratation associés à une diarrhée et/ou des vomissements,ou un sepsis.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Des cas de surdosages pouvant être fatals à des doses supérieuresap­proximativement à deux fois la dose thérapeutique recommandée, ont étérapportés.

Les effets indésirables les plus fréquents ont été les neutropéniessévères et les diarrhées sévères.

Il n'existe aucun antidote connu en cas de surdosage par CAMPTO.

Par conséquent, en cas de surdosage, il est recommandé de prévenir ladéshydratation causée par la diarrhée et de traiter les complicationsin­fectieuses.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Cytotoxique inhibiteur de la topoisoméraseI, code ATC : L01CE02.

Données précliniques :

L'irinotécan est un dérivé hémi-synthétique de la camptothécine. Ils'agit d'un agent antinéoplasique qui agit comme inhibiteur spécifique del'ADN topoisomérase I. L'irinotécan est métabolisé par la carboxylestéra­sedans la plupart des tissus en un métabolite actif, le SN-38 qui s'estrévélé plus actif que l'irinotécan sur la topoisomérase I purifiée etplus cytotoxique sur plusieurs lignées de cellules tumorales murines ouhumaines. L'inhibition de l'ADN topoisomérase I par l'irinotécan ou leSN-38 induit des lésions simple-brin de l'ADN qui bloquent la fourche deréplication de l'ADN et sont responsables de l'activité cytotoxique. Celle-ciest fonction du temps du contact avec les cellules et est spécifique de laphase S.

In vitro, l'irinotécan et le SN-38 ne sont pas significativement reconnuspar la P-glycoprotéine MDR et exercent des effets cytotoxiques sur des lignéescellulaires résistantes à la doxorubicine et à la vinblastine.

Par ailleurs, l'irinotécan possède un large spectre d'activitéanti­tumorale expérimentale in vivo sur les tumeurs murines (adénocarcinome ducanal pancréatique PO3, adénocarcinome mammaire MA 16/C, adénocarcinomes­coliques C38 et C51) et sur des xénogreffes humaines (adénocarcinome coliqueCo-4, adénocarcinome mammaire Mx-1, adénocarcinomes gastriques ST-15 etSC-16). L'irinotécan est également actif sur des tumeurs murines exprimant laP-glycoprotéine MDR (leucémies P388 résistants à la vincristine ou à ladoxorubicine).

Le principal effet pharmacologique de l'irinotécan non lié à son activitéantitu­morale est l'inhibition de l'acétylcholi­nestérase.

Données cliniques :

Traitement associé en première ligne du cancer colorectal métastatique

En association avec l’acide folinique et le 5-fluorouracile :

Un essai de phase III a été réalisé chez 385 patients non prétraitéspour un cancer colorectal métastatique recevant soit un schémad'adminis­tration toutes les 2 semaines, (voir rubrique 4.2), soit un schémad'adminis­tration hebdomadaire. Dans le schéma toutes les 2 semaines, au jour1, l'administration de CAMPTO à la dose de 180 mg/m² une fois toutes les2 semaines est suivie d'une perfusion d'acide folinique (200 mg/m² enperfusion de 2 heures) et de 5-fluorouracile (400 mg/m² en bolus suivi par600 mg/m² en perfusion de 22 heures).

Au jour 2, l'acide folinique et le 5-fluorouracile sont administrés auxmêmes doses et selon le même schéma. Dans le schéma hebdomadaire,l'ad­ministration de CAMPTO à la dose de 80 mg/m² est suivie d'une perfusiond'acide folinique (500 mg/m² en perfusion de 2 heures), puis de5-fluorouracile (2300 mg/m² en perfusion de 24 heures) pendant6 semaines.

Dans l'essai d'association selon les 2 schémas décrits ci-dessus,l'efficacité de CAMPTO a été évaluée chez 198 patients.

5FU : 5-fluorouracile

AF : acide folinique

NS : non significatif

* : sur patients évaluables

Dans le schéma hebdomadaire, l'incidence des diarrhées sévères est de44,4 % chez les patients traités par CAMPTO en association avec 5FU/AF et25,6 % chez les patients traités par 5FU/AF seul.

L'incidence des neutropénies sévères (nombre de neutrophiles < 500/mm3)est de 5,8 % chez les patients traités par CAMPTO en association avec 5FU/AFet 2,4 % chez les patients traités par 5FU/AF seul.

De plus, le temps médian de détérioration définitive du PerformanceStatus est significativement plus long dans le groupe CAMPTO en association quedans le groupe 5FU/AF seul (p=0,046).

La qualité de vie a été évaluée dans cet essai de phase III à l'aide duquestionnaire EORTC QLQ-C30. La détérioration définitive survient constammentplus tardivement dans les groupes CAMPTO. L'évolution du score global deQualité de vie est légèrement meilleure dans le groupe CAMPTO en associationbien que non significative, montrant que CAMPTO est efficace en association touten conservant la qualité de vie.

Une étude de phase III, randomisée, en double aveugle, contrôlée, aévalué le bévacizumab en association à une chimiothérapie CAMPTO/5FU/AF entraitement de première ligne du cancer colorectal métastatique (étudeAVF2107g). L’addition du bévacizumab à l’association CAMPTO/5FU/AF aconduit à une augmentation statistiquement significative de la survie globale.Le bénéfice clinique, évalué par la survie globale, a été constaté danstoutes les sous populations de patients déterminées en fonction de l’âge,du sexe, de l’indice de performance, de la localisation de la tumeurprimitive, du nombre d’organes atteints et de la durée de la maladiemétasta­tique. Se référer également au résumé des caractéristiques duproduit du bévacizumab. Les résultats d’efficacité de l’étude AVF2107gsont présentés dans le tableau suivant :

EMR 62 202–013 : cette étude randomisée, menée chez des patientsatteints de cancer colorectal métastatique n’ayant pas reçu de traitementpréalable pour leur maladie métastatique, a comparé l’association ducétuximab et de l’irinotécan plus une perfusion de 5-fluoro-uracile/acide­folinique (5-FU/AF) (599 patients) avec cette même chimiothérapie enmonothérapie (599 patients). Sur l’ensemble de la population des patientspour lesquels le statut du gène KRAS était évaluable, 64 % présentaient destumeurs avec gène KRAS de type sauvage.

Les données d’efficacité générées par cette étude sont résuméesdans le tableau suivant :

IC = intervalle de confiance, FOLFIRI = irinotécan plus perfusion de5-FU/AF, ORR = objective response rate, taux de réponses objectives (patientsavec réponse complète ou réponse partielle), PFS = progression-free survivaltime, durée de survie sans progression

Les données d’une étude clinique de phase III (CAIRO) randomisée etcontrôlée supportent l’utilisation de la capécitabine à la dose initialede 1 000 mg/m² pendant deux semaines toutes les trois semaines en associationà l’irinotécan dans le traitement de première ligne de patients atteints decancer colorectal métastatique. Huit-cent-vingt (820) patients ont étérandomisés pour recevoir soit un traitement séquentiel (n=410), soit uneassociation de traitement (n=410).

Le traitement séquentiel se composait d’un traitement de première lignepar la capécitabine (1250 mg/m² deux fois par jour pendant 14 jours), dedeuxième ligne par l'irinotécan (350 mg/m² au jour 1) et de troisième lignepar l'association de la capécitabine (1 000 mg/m² deux fois par jour pendant14 jours) à l’oxaliplatine (130 mg/m² au jour 1).

Le traitement en association se composait d’un traitement de premièreligne par la capécitabine (1 000 mg/m² deux fois par jour pendant 14 jours)associé à l'irinotécan (250 mg/m² au jour 1) (XELIRI) et de seconde lignepar la capécitabine (1 000 mg/m² deux fois par jour pendant 14 jours) plusoxaliplatine (130 mg/m² au jour 1). Tous les cycles de traitement étaientadministrés à intervalles de trois semaines.

En traitement de première ligne, la survie médiane sans progression dans lapopulation en intention de traiter était de 5,8 mois (IC 95 % 5,1 –6,2 mois) pour la capécitabine en monothérapie et de 7,8 mois (IC 95 %7,0 – 8,3 mois ; p=0,0002) pour XELIRI.

Les données issues d’une analyse intermédiaire d’une étude de phase II(AIO KRK 0604) multicentrique, randomisée et contrôlée supportel’uti­lisation de la capécitabine à la posologie initiale de 800 mg/m²pendant deux semaines toutes les trois semaines en association àl’irinotécan et au bévacizumab dans le traitement de première ligne depatients atteints de cancer colorectal métastatique. Cent-quinze (115) patientsont été randomisés pour recevoir la capécitabine associée àl’irinotécan (XELIRI) et au bévacizumab : capécitabine (800 mg/m² deuxfois par jour pendant deux semaines suivies d’une période sans traitement desept jours), irinotécan (200 mg/m² en perfusion de 30 minutes le jour1 toutes les trois semaines) et bévacizumab (7,5 mg/kg en perfusion de 30 à90 minutes le jour 1 toutes les trois semaines). Un total de 118 patients aété randomisé pour recevoir un traitement par capécitabine associée àl’oxaliplatine et au bévacizumab : capécitabine (1 000 mg/m² deux foispar jour pendant deux semaines suivies d’une période sans traitement de septjours), oxaliplatine (130 mg/m² en perfusion de deux heures au jour 1 toutesles trois semaines) et bévacizumab (7,5 mg/kg en perfusion de 30 à90 minutes le jour 1 toutes les trois semaines). La survie sans progression à6 mois dans la population en intention de traiter était de 80 % (XELIRI plusbévacizumab) versus 74 % (XELOX plus bévacizumab). Le taux de réponseglobale (réponses complète et partielle) était de 45 % (XELOX plusbévacizumab) versus 47 % (XELIRI plus bévacizumab).

Des essais cliniques de phase II/III ont été conduits chez plus de980 patients atteints d'un cancer colorectal métastatique en échec d'untraitement antérieur par 5FU et traités toutes les 3 semaines. L'efficacitéan­titumorale de CAMPTO a été évaluée chez 765 patients en progressiondo­cumentée sous 5FU à l'entrée dans l'essai.

NA : Non Applicable

* : différence statistiquement significative

Dans les essais de phase II, réalisés chez 455 patients traités par leschéma d'administration toutes les 3 semaines, la survie sans progression à6 mois a été de 30 % et la survie médiane de 9 mois. Le temps médianjusqu'à progression était de 18 semaines.

De plus, des essais de phase II, non comparatifs, ont été réalisés chez304 patients traités avec un schéma d'administration hebdomadaire, dont193 patients à la dose de 125 mg/m², en perfusion intraveineuse de90 minutes, 4 semaines consécutives suivies de 2 semaines de repos. Dans cesessais, le temps médian jusqu'à progression était de 17 semaines, et lasurvie médiane était de 10 mois. Un profil de tolérance similaire à celuidu schéma toutes les 3 semaines a été observé avec le schéma hebdomadaire,chez les 193 patients ayant débuté le traitement à la dose de 125 mg/m².Le délai médian d'apparition de la première selle liquide était de11 jours.

Le cétuximab, en association avec l’irinotécan, a été étudié dans2 études cliniques. Au total, 356 patients atteints d’un cancer colorectalmétas­tatique exprimant l'EGFR, après échec récent d’un traitementcyto­toxique à base d’irinotécan et ayant un indice de performance deKarnofsky d’au moins 60, mais dont la majorité avait un indice de performancede Karnofsky supérieur ou égal à 80, ont reçu l’association.

EMR 62 202‑007 : cette étude randomisée a comparé l’association ducétuximab et de l’irinotécan (218 patients) avec le cétuximab enmonothérapie (111 patients).

IMCL CP02‑9923 : cette étude à un bras, ouverte, a étudiél’association chez 138 patients.

Les données d’efficacité générées par ces études sont résumées dansle tableau suivant :

DCR = disease control rate, taux de contrôle de la maladie (patients avecréponse complète, réponse partielle ou stabilisation de la maladie pendant aumoins 6 semaines), IC = intervalle de confiance, ORR = objective response rate,taux de réponses objectives (patients avec réponse complète ou réponsepartielle), OS = overall survival, durée de survie globale, PFS =progression-free survival time, durée de survie sans progression.

L'efficacité de l’association du cétuximab et de l’irinotécan étaitsupérieure à celle du cétuximab en monothérapie en termes de taux deréponses objectives (ORR), de taux de contrôle de la maladie (DCR) et desurvie sans progression (PFS). Dans l’essai clinique randomisé, aucun effetsur la durée de survie globale n’a été démontré (Hazard ratio 0,91 ; p= 0,48).

Patients présentant une activité réduite de l’UGT1A1 :

L’UDP glucuronosyltran­sférase-1 polypeptide A1 (UGT1A1) est impliquéedans la désactivation métabolique du SN-38, le métabolite actif del’irinotécan, en SN-38 glucuronide (SN-38G) inactif. Le gène UGT1A1 estextrêmement polymorphe, ce qui se traduit par des capacités métaboliquesva­riables parmi les différents individus. L’une des variations spécifiquesdu gène UGT1A1 inclut un polymorphisme dans la région promotrice connue sousle nom de variant UGT1A1*28. Ce variant et d’autres déficiences congénitalesdans l’expression de l’UGT1A1 (telles que la maladie de Crigler-Najjar et lesyndrome de Gilbert) sont associés à une activité réduite de cette enzyme.Les données d’une méta-analyse indiquent que les personnes atteintes dusyndrome de Crigler-Najjar (de types 1 et 2) ou les personnes homozygotes pourl’allèle UGT1A1*28 (syndrome de Gilbert) présentent un risque accru detoxicité hématologique (Grades 3 et 4) après une administration­d’irinotécan à des doses modérées ou élevées (> 150 mg/m2). Aucunlien n’a été établi entre le génotype de l’UGT1A1 et la survenue dediarrhées induites par l’irinotécan.

Les patients connus pour être homozygotes pour l’UGT1A1*28 doiventrecevoir la dose initiale d’irinotécan normalement indiquée. Cependant, cespatients doivent faire l’objet d’une surveillance destinée à décelerd’éven­tuelles toxicités hématologiques. Envisager une dose initialeréduite d’irinotécan chez les patients ayant déjà fait l’expérienced’une toxicité hématologique avec un traitement antérieur. La diminutionexacte de la dose initiale dans cette population de patients n’a pas étéétablie et les éventuelles modifications de dose ultérieures doivent êtrefondées sur la tolérance au traitement de chaque patient (voir rubriques4.2 et 4­.4).

Les données sont actuellement insuffisantes pour conclure sur l’utilitéclinique du génotypage de l’UGT1A1.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Les moyennes des concentrations des pics plasmatiques de l'irinotécan et duSN-38, obtenues à la fin de la perfusion, à la dose recommandée de350 mg/m² étaient respectivement de 7,7 µg/mL et 56 ng/mL, et les valeursmoyennes de l’aire sous la courbe (ASC) étaient respectivement de34 µg.h/mL et 451 ng.h/mL. Une large variabilité interindividuelle desparamètres pharmacocinétiques est observée principalement pour lemétabolite SN-38.

Au cours d'une étude de phase I menée chez 60 patients traités avec unschéma d'administration recommandé (perfusion intraveineuse de 30 minutes àraison de 100 à 750 mg/m², toutes les 3 semaines), le volume dedistribution à l'état d'équilibre (Vss) était de 157 l/m².

In vitro, la liaison aux protéines plasmatiques était d'environ 65 % pourl'irinotécan et de 95 % pour le SN-38.

L'équilibre de masse et les études de métabolisme avec le médicamentmarqué au carbone 14 ont montré que plus de 50 % de la dose d'irinotécanad­ministrée par voie intraveineuse est excrétée sous forme inchangée, dont33 % principalement dans les fèces via la bile et 22 % dans les urines.

Deux voies métabolisent, chacune, au moins 12 % de la dose :

· l'hydrolyse par carboxylestérase avec formation du métabolite actif, leSN-38, qui est principalement éliminé par glucuronidation, puis par excrétionbiliaire et rénale (moins de 0,5 % de la dose d'irinotécan).

Le SN-38 glucuronidé est par la suite probablement hydrolysé dansl'intestin.

· l'oxydation dépendante du cytochrome P450 3A, aboutissant à l'ouvertureex­térieure du noyau pipéridine avec la formation d'APC (le dérivé de l'acideaminopen­tanoïque) et de NPC (le dérivé de l'amine primaire) (voirrubrique 4.5).

L'irinotécan inchangé est l'entité principale dans le plasma, suivi parl'APC, le SN-38 glucuronidé et le SN-38. Seul le SN-38 possède uneactivité cytotoxique significative.

Au cours d'une étude de phase I menée chez 60 patients traités avec leschéma d'administration recommandé (perfusion intraveineuse de 30 minutes àraison de 100 à 750 mg/m², toutes les 3 semaines), l'irinotécan a montréun profil d'élimination biphasique ou triphasique. La clairance plasmatiquemoyenne était de 15 l/h/m².

La demi-vie plasmatique moyenne de la première phase du modèle triphasiqueétait de 12 minutes, celle de la seconde phase était de 2,5 heures et lademi-vie terminale de 14,2 heures. Le SN-38 a montré un profil d'élimination­biphasique avec une demi-vie d'élimination terminale moyenne de13,8 heures.

La clairance de l'irinotécan est diminuée d'environ 40 % chez les patientsayant une bilirubinémie comprise entre 1,5 et 3 fois la limite supérieure dela normale. Chez ces patients, la posologie de 200 mg/m² d'irinotécanen­traîne une exposition plasmatique comparable à celle observée chez lespatients ayant des paramètres hépatiques normaux et recevant la posologie de350 mg/m².

Une analyse pharmacocinétique de population de l’irinotécan a étéréalisée chez 148 patients atteints d'un cancer colorectal métastatique ettraités avec des doses et des schémas d'administration différents, au coursd'essais de phase II. Les paramètres pharmacocinétiques estimés avec unmodèle à trois compartiments étaient semblables à ceux observés dansl'étude de phase I. Toutes les études ont montré que l'exposition àl'irinotécan (CPT-11) et au SN-38 augmente proportionnellement avec la doseadministrée de CPT-11 ; la pharmacocinétique est indépendante du nombre decycles administrés et du schéma d'administration.

L'intensité des toxicités majeures rencontrées avec CAMPTO (par ex.,leuconeutro­pénie et diarrhée) est en rapport avec l'exposition (ASC) à lamolécule-mère et au métabolite SN-38. Des corrélations significatives ontété observées entre la toxicité hématologique (diminution du taux desglobules blancs et des polynucléaires neutrophiles au nadir) ou l'intensité dela diarrhée et les valeurs des aires sous la courbe (ASC) de l'irinotécan etde son métabolite SN-38 en monothérapie.

5.3. Données de sécurité préclinique

L'irinotécan et le SN-38 se sont révélés mutagènes dans le testd'aberration chromosomique in vitro dans les cellules CHO ainsi que dans le testdu micronoyau in vivo chez la souris.

Toutefois, aucun effet mutagène de ces substances n'a été mis en évidencedans le test d'Ames.

Chez les rats traités une fois par semaine pendant 13 semaines à la dosemaximale de 150 mg/m² (dose qui est moins de la moitié de la doserecommandée chez l'Homme), aucune tumeur imputable au traitement n'a étérapportée 91 semaines après la fin du traitement. Des études de toxicité àdose unique ou répétée avec CAMPTO ont été réalisées chez la souris, lerat et le chien. Les principaux effets toxiques ont été relevés dans lessystèmes hématopoïétiques et lymphatiques.

Chez le chien, une diarrhée tardive associée à une atrophie et unenécrose localisée de la muqueuse intestinale a été rapportée.

Une alopécie a également été observée chez le chien.

La sévérité de ces effets était dose-dépendante et réversible.

L’irinotécan a montré des effets tératogènes chez le rat et le lapin àdes doses inférieures à la dose thérapeutique administrée chez l’homme.Chez le rat, les petits, nés d’animaux traités, ayant des anomalies externesont montré une diminution de la fertilité. Cela n’a pas été relevé chezles petits morphologiquement normaux. Chez les rates pleines, une diminution dupoids du placenta ainsi qu’une diminution de la viabilité fœtale et uneaugmentation des anomalies de comportement de la progéniture ontété notés.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Sorbitol E420,

Acide lactique,

Hydroxyde de sodium (qs pH 3,5),

Acide chlorhydrique (qs pour ajustement du pH),

Eau pour préparations injectables.

6.2. Incompati­bilités

Aucune incompatibilité n'est connue à ce jour.

En absence d’études de compatibilité, ce médicament ne doit pas êtremélangé avec d’autres médicaments.

6.3. Durée de conservation

Avant dilution :

Présentation en flacon de 2 mL (40 mg/2 mL) : 24 mois.

Présentations en flacon de 5 mL (100 mg/5 mL) et en flacon de 15 mL(300 mg/15 mL) : 36 mois.

Après dilution :

La solution reconstituée de CAMPTO est physiquement et chimiquement stablejusqu’à 28 jours en solution pour perfusion (solution de chlorure de sodiumà 0,9 % (m/v) et solution glucosée à 5 % (m/v)) lorsqu’elle estconservée dans une poche en PEBD ou en PVC à une température de 5 °C, oubien à une température de 30 °C lorsqu‘elle est conservée à l’abri dela lumière. Lorsque la solution reconstituée n’est pas conservée àl’abri de la lumière, elle est stable physiquement et chimiquement jusqu’à3 jours.

D’un point de vue microbiologique, une utilisation immédiate estrecommandée. Si le produit n’est pas utilisé immédiatement aprèsreconsti­tution, les délais et conditions de conservation relèvent de laresponsabilité de l’utilisateur et ne devraient normalement pas excéder24 heures entre + 2 °C et + 8 °C, sauf si la dilution a été effectuéedans des conditions d’asepsie contrôlées.

6.4. Précautions particulières de conservation

Pour les conditions de conservation du médicament après dilution, voir larubrique 6.3.

A conserver à une température ne dépassant pas 25 °C.

A conserver dans l’emballage extérieur d’origine, à l’abri de lalumière.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Flacons en polypropylène ambré avec un bouchon en élastomère butyle. Lesflacons contiennent 40 mg/2 mL, 100 mg/5 mL ou 300 mg/15 mL de solution,

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Comme tous les agents antinéoplasiques, CAMPTO doit être préparé etmanipulé avec précaution. Il est indispensable d’utiliser des lunettes deprotection, un masque et des gants.

En cas de contact cutané avec la solution à diluer ou la solution àperfuser, il convient d’éliminer immédiatement et soigneusement le produità l’eau et au savon. En cas de contact d’une muqueuse avec la solution àdiluer ou la solution à perfuser, celle-ci doit être lavée immédiatement àgrande eau.

Comme tous les autres médicaments utilisés par voie injectable, la solutionde CAMPTO pour perfusion doit être préparée de façon aseptique (voirrubrique 6.3).

En cas de présence de précipité dans les flacons ou dans la solutiondiluée, le produit doit être jeté selon les procédures classiques detraitement des déchets cytotoxiques.

A l’aide d’une seringue graduée, prélever dans le flacon la quantitévoulue de la solution de CAMPTO en veillant à respecter les conditionsd’asepsie et l’injecter dans une poche ou un flacon de perfusion de 250 mLcontenant soit une solution de chlorure de sodium à 0,9 %, soit une solutionglucosée à 5 %. Mélanger soigneusement la solution à perfuser par rotationmanuelle.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

PFIZER HOLDING FRANCE

23–25 AVENUE DU DOCTEUR LANNELONGUE

75014 PARIS

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 572 690 2 9 : 2 mL en flacon (polypropylène). Boîte de 1.

· 34009 572 691 9 7 : 5 mL en flacon (polypropylène). Boîte de 1.

· 34009 572 692 5 8 : 15 mL en flacon (polypropylène). Boîte de 1.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[À compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[À compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

Médicament soumis à prescription hospitalière. Médicament à prescriptionré­servée aux spécialistes en oncologie ou en hématologie ou aux médecinscompétents en cancérologie. Médicament nécessitant une surveillancepar­ticulière pendant le traitement.

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