CANDESARTAN EG 4 mg, comprimé sécable - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

CANDESARTAN EG 4 mg, comprimé sécable

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Candésartanci­lexétil......­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­..4 mg

Pour un comprimé sécable.

Excipient à effet notoire :

Chaque comprimé contient 133,80 mg de lactose monohydraté.

Chaque comprimé contient jusqu’à 0,36 mg de sodium.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé sécable.

CANDESARTAN EG 4 mg se présente sous forme de comprimé blanc, biconvexeportant une barre de cassure sur une face et la mention C4 gravée sur lamême face.

Le comprimé peut être divisé en doses égales.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

CANDESARTAN EG est indiqué dans :

· Le traitement de l'hypertension artérielle essentielle chez l'adulte.

· Le traitement chez l’adulte de l’insuffisance cardiaque avecdysfonction systolique ventriculaire gauche (fraction d’éjectionven­triculaire gauche ≤ 40 %) en cas d’intolérance aux inhibiteurs del’enzyme de conversion (IEC) ou en cas d’intolérance aux antagonistes del’aldostérone, comme traitement additionnel à un traitement par IEC chez despatients symptomatiques, malgré l’utilisation d’une thérapie optimale(voir rubriques 4.2, 4.4, 4.5 et 5.1).

4.2. Posologie et mode d'administration

La posologie initiale et d'entretien habituelle recommandée de CANDESARTANEG est de 8 mg par jour en une prise.

L'effet antihypertenseur est en grande partie atteint dans les 4 semaines.Chez certains patients pour lesquels la pression artérielle n'est pascorrectement contrôlée, la dose peut être augmentée jusqu'à 16 mg une foispar jour et jusqu'à un maximum de 32 mg une fois par jour. Le traitement doitêtre ajusté en fonction de la réponse tensionnelle.

CANDESARTAN EG peut également être administré en association avec d'autresmédicaments antihypertenseurs. L'ajout d'hydrochlorot­hiazide a montré uneffet antihypertenseur additif avec différentes doses de CANDESARTAN EG (voirrubriques 4.3, 4.4, 4.5 et 5.1).

Sujets âgés

Aucun ajustement initial de la posologie n'est nécessaire chez lespatients âgés.

Patients présentant une déplétion du volume intravasculai­re(hypovolémi­e)

Une posologie initiale de 4 mg peut être envisagée chez les patients ayantun risque d'hypotension, comme les patients présentant une déplétionvolumique potentielle (voir rubrique 4.4).

Patients insuffisant rénaux

La dose initiale est de 4 mg chez les insuffisants rénaux, y compris chezles patients hémodialysés. La dose doit être ajustée en fonction de laréponse. L'expérience est limitée chez les patients présentant uneinsuffisance rénale très sévère ou terminale (clairance de la créatinine[Clcr] < 15 ml/min) (voir rubrique 4.4).

Patients insuffisants hépatiques

Une dose initiale de 4 mg une fois par jour est recommandée chez lespatients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée. La dosepeut être ajustée en fonction de la réponse. CANDESARTAN EG estcontre-indiqué chez les patients présentant une insuffisance hépatiquesévère et/ou une cholestase (voir rubriques 4.3 et 5.2).

Patients noirs

L'effet antihypertenseur du candésartan est moins important chez lespatients noirs que chez les autres patients. En conséquence, l'augmentation desdoses de CANDESARTAN EG et le recours à un traitement associé peuvent êtreplus fréquemment nécessaires pour contrôler la pression artérielle despatients noirs par rapport aux autres patients (voir rubrique 5.1).

La dose initiale habituellement recommandée de CANDESARTAN EG est de 4 mgpar jour en une prise. La posologie sera augmentée jusqu'à la dose cible de32 mg une fois par jour (posologie maximale) ou jusqu'à la plus forte dosetolérée en doublant la dose à intervalles d'au moins 2 semaines (voirrubrique 4.4). L'évaluation des patients insuffisants cardiaques doit toujoursinclure des évaluations de la fonction rénale, y compris le suivi des tauxsériques de créatinine et de potassium.

CANDESARTAN EG peut être administré avec un autre traitement del’insuffisance cardiaque, y compris des inhibiteurs de l’enzyme deconversion (IEC), des bêta-bloquants, des diurétiques et des digitaliques ouavec une association de ces médicaments.

Chez des patients atteints d’une insuffisance cardiaque symptomatiquemalgré un traitement conventionnel optimal pour l’insuffisance cardiaque etprésentant une intolérance aux antagonistes de l’aldostérone, CANDESARTANEG peut être administré en même temps qu’un inhibiteur de l’enzyme deconversion (IEC). L’association d’un IEC, d’un diurétique épargneur depotassium (par exemple la spironolactone) et de CANDESARTAN EG n’est pasrecommandée et doit être envisagée uniquement après une évaluationrigou­reuse des bénéfices et des risques potentiels (voir rubriques 4.4,4.8 et 5.1).

Populations particulières

Aucun ajustement de la dose initiale n'est nécessaire chez les patientsâgés ou les patients présentant une déplétion du volume intravasculaire,une insuffisance rénale ou une insuffisance hépatique légère àmodérée.

Population pédiatrique

La sécurité et l'efficacité du candesartan chez les nourrissons, enfantset adolescents âgés de moins 18 ans n'ont pas été évaluées dans letraitement de l'hypertension artérielle et de l'insuffisance cardiaque. Aucunedonnée n'est disponible.

Administration orale.

CANDESARTAN EG doit être administré en une seule prise par jour pendant ouen dehors des repas. La biodisponibilité du candésartan n'est pas modifiéepar l'alimentation.

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité au candésartan cilexétil ou à l'un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1.

· Deuxième et troisième trimestres de la grossesse (voir rubriques4.4 et 4­.6).

· Insuffisance hépatique sévère et/ou cholestase.

· L’association de CANDESARTAN EG à des médicaments contenant del’aliskiren est contre-indiquée chez les patients présentant un diabète ouune insuffisance rénale (DFG [débit de filtration glomérulaire] <60 ml/min/1,73 m2) (voir rubriques 4.5 et 5.1).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Chez les patients traités par CANDESARTAN EG, comme avec les autresmédicaments inhibant le système rénine-angiotensine-aldostérone, unealtération de la fonction rénale peut survenir chez les patients présentantdes facteurs de risque.

Quand CANDESARTAN EG est utilisé chez les patients hypertendus présentantune insuffisance rénale, une surveillance périodique des taux sériques depotassium et de créatinine est recommandée. L'expérience est limitée chezles patients présentant une insuffisance rénale très sévère ou terminale(Clcr < 15 ml/min). Chez ces patients, la dose de CANDESARTAN EG doit êtreajustée en procédant à une surveillance étroite de la pressionartérielle.

L'évaluation des patients insuffisants cardiaques doit inclure desévaluations périodiques de la fonction rénale, en particulier chez lespatients âgés de 75 ans et plus, ainsi que chez les patients ayant unealtération de la fonction rénale. Lors de l'augmentation de la dose deCANDESARTAN EG, il est recommandé de surveiller les taux sériques decréatinine et de potassium. Les essais cliniques réalisés dans l'insuffisance­cardiaque n'incluaient aucun patient avec une créatinine sérique >265 µmol/l (> 3 mg/dl).

Il est établi que l’association d’inhibiteurs de l’enzyme deconversion (IEC), d’antagonistes des récepteurs de l’angiotensine-II (ARAII) ou d’aliskiren augmente le risque d’hypotension, d’hyperkaliémie etd’altération de la fonction rénale (incluant le risque d’insuffisance­rénale aiguë). En conséquence, le double blocage du SRAA par l’associationd’IEC, d’ARA II ou d’aliskiren, n’est pas recommandé (voir rubriques4.5 et 5­.1).

Néanmoins, si une telle association est considérée comme absolumentnéces­saire, elle ne pourra se faire que sous la surveillance d’unspécialiste et avec un contrôle étroit et fréquent de la fonction rénale,de l’ionogramme sanguin et de la pression artérielle.

Les IEC et les ARA II ne doivent pas être associés chez les patientsatteints d’une néphropathie diabétique.

Le risque d’effets indésirables, en particulier d’hypotension,d’hy­perkaliémie et de diminution de la fonction rénale (y comprisl’insuf­fisance rénale aiguë), peut augmenter quand CANDESARTAN EG estutilisé en association avec un IEC.

La triple association d'un IEC, d’un antagoniste de l’aldostérone et ducandésartan n'est pas recommandée. L’utilisation de ces associations doitêtre faite sous le contrôle d’un spécialiste et il faut surveillerrégu­lièrement la fonction rénale, l’ionogramme sanguin et la pressionartérielle.

Les IEC et les ARA II ne doivent pas être associés chez les patientsatteints de néphropathie diabétique.

Durant la dialyse, la pression artérielle peut être particulièremen­tsensible au blocage des récepteurs AT1, en raison de l'hypovolémie et del'activation du système rénine-angiotensine-aldostérone. En conséquence, lesdoses de CANDESARTAN EG doivent être ajustées progressivement avec unesurveillance étroite de la pression artérielle des patientshémodi­alysés.

Les médicaments qui agissent sur le systèmerénine-angiotensine-aldostérone, y compris les antagonistes des récepteurs del'angiotensine II (ARA II), peuvent accroître l'urée sanguine et lacréatinine sérique chez les patients présentant une sténose bilatérale del'artère rénale ou une sténose artérielle rénale sur rein fonctionnelunique.

Il n'y a pas d'expérience concernant l'administration de candésartan chezles patients ayant récemment subi une transplantation rénale.

Pendant un traitement par CANDESARTAN EG, une hypotension peut survenir chezles patients insuffisants cardiaques. Une hypotension peut également survenirchez les patients hypertendus présentant une déplétion du volumeintravas­culaire, par exemple ceux recevant des diurétiques à fortes doses.L'instau­ration du traitement doit se faire avec prudence et en s'efforçant decorriger l'hypovolémie.

Chez des patients traités par un antagoniste des récepteurs del'angiotensine II, une hypotension peut survenir au cours d'une anesthésie oud'une intervention chirurgicale, en raison d'un blocage du systèmerénine-angiotensine. Très rarement, l'hypotension peut être sévère etnécessiter le recours à un remplissage vasculaire et/ou à l’administrationde substances vasopressives.

Comme avec les autres vasodilatateurs, une prudence particulière estrecommandée chez les patients souffrant de sténose aortique ou mitralehémody­namiquement pertinente ou de cardiomyopathie obstructivehy­pertrophique.

Les patients présentant un hyperaldostéronisme primaire ne répondentgéné­ralement pas aux médicaments antihypertenseurs agissant parl'intermédiaire de l'inhibition du système rénine-angiotensine-aldostérone.En conséquence, l'utilisation de CANDESARTAN EG n'est pas recommandée pourcette population.

L'utilisation concomitante de CANDESARTAN EG et de diurétiques d'épargnepotas­sique, de suppléments de potassium et de substituts du sel contenant dupotassium ou d'autres médicaments susceptibles d'augmenter les taux depotassium (par exemple l'héparine) peut entraîner une élévation de lakaliémie chez les patients hypertendus. Une surveillance de la kaliémie devraêtre réalisée si nécessaire.

Une hyperkaliémie peut survenir chez les patients insuffisants cardiaquestraités par CANDESARTAN EG. Une surveillance périodique de la kaliémie estrecommandée. L'association d'un IEC, d'un diurétique d'épargne potassique(par exemple la spironolactone) et de CANDESARTAN EG n'est pas recommandée etne doit être envisagée qu'après une évaluation attentive des bénéfices etdes risques éventuels.

Chez les patients dont la tonicité vasculaire et la fonction rénaledépendent de façon prédominante de l'activité du systèmerénine-angiotensine-aldostérone (par exemple les patients présentant uneinsuffisance cardiaque congestive sévère ou une maladie rénale sous-jacente,y compris une sténose des artères rénales), le traitement par d'autresmédicaments agissant sur ce système a été associé à une hypotensionaiguë, une azotémie, une oligurie ou rarement à une insuffisance rénaleaiguë. Des effets similaires ne peuvent être exclus avec les ARA II. Commeavec les autres médicaments antihypertenseurs, une chute excessive de lapression artérielle chez des patients ayant une cardiopathie ischémique ou unemaladie cérébro-vasculaire ischémique peut entraîner un infarctus dumyocarde ou un accident vasculaire cérébral.

L'effet antihypertenseur du candésartan peut être renforcé par d'autresmédicaments ayant des propriétés antihypertensives, qu'ils soient prescritscomme antihypertenseurs ou pour d'autres indications.

Les ARA II ne doivent pas être débutés au cours de la grossesse. À moinsque le traitement par ARA II ne soit considéré comme essentiel, il estrecommandé chez les patientes qui envisagent une grossesse de modifier letraitement antihypertenseur pour un médicament ayant un profil de sécuritéétabli pendant la grossesse. En cas de diagnostic de grossesse, le traitementpar ARA II doit être arrêté immédiatement et un traitement alternatif devraêtre débuté si nécessaire (voir rubriques 4.3 et 4.6).

Ce médicament contient du lactose et du sodium.

Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total enlactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladieshéré­ditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament.

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23mg) par comprimé,c’est-à-dire qu’il est essentiellement « sans sodium ».

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Les molécules ayant fait l’objet d’études de pharmacocinéti­queclinique incluent l'hydrochlorot­hiazide, la warfarine, la digoxine, descontraceptifs oraux (éthinylestra­diol/lévonorges­trel), le glibenclamide,la nifédipine et l'énalapril. Aucune interaction pharmacocinéti­quecliniquement significative avec ces médicaments n'a été identifiée.

L'utilisation concomitante de diurétiques d'épargne potassique, desuppléments de potassium, de substituts du sel contenant du potassium oud'autres médicaments (par exemple l'héparine) peuvent augmenter les taux depotassium. Une surveillance régulière de la kaliémie doit être effectuée lecas échéant (voir rubrique 4.4)

Des augmentations réversibles des concentrations sériques de lithium et dela toxicité ont été observées au cours de l'administration concomitante delithium et d'IEC. Un effet similaire peut survenir avec les ARA II.L'utilisation du candésartan et du lithium n'est pas recommandée. Sil'association est indispensable, une surveillance attentive des taux sériquesde lithium est recommandée.

Lorsque des ARA II sont administrés simultanément avec desanti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) (c'est-à-dire des inhibiteurssé­lectifs de la COX 2, de l'acide acétylsalicylique (> 3 g/jour) et desAINS non sélectifs), l'effet antihypertenseur peut être atténué.

Comme pour les IEC, l'utilisation concomitante d'ARA II et d'AINS peutaugmenter le risque d'altération de la fonction rénale, y compris uneéventuelle insuffisance rénale aiguë, et une augmentation des taux sériquesde potassium, en particulier chez les patients avec une insuffisance rénalepréexistante. L'association doit être utilisée avec prudence, en particulierchez les patients âgés. Les patients doivent être hydratés correctement etune surveillance de la fonction rénale doit être envisagée à l'instaurationdu traitement concomitant, puis périodiquement par la suite.

Les données issues des essais cliniques ont montré que le double blocage dusystème rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA) par l’utilisation­concomitante d’inhibiteurs de l’enzyme de conversion, d’antagonistes desrécepteurs de l’angiotensine II ou d’aliskiren est associé à unefréquence plus élevée d’événements indésirables tels quel’hypotension, l’hyperkaliémie et l’altération de la fonction rénale(incluant l’insuffisance rénale aiguë) en comparaison à l’utilisationd’un seul médicament agissant sur le SRAA (voir rubriques 4.3,4.4 et 5.1).

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Les données épidémiologiques disponibles concernant le risque demalformation après exposition aux IEC au 1er trimestre de la grossesse ne sontpas concluantes. Cependant, une petite augmentation du risque ne peut êtreexclue. Il n'existe pas de données épidémiologiques contrôlées disponiblescon­cernant le risque lié à l'utilisation des ARA II, cependant un risquesimilaire aux IEC peut exister pour cette classe de médicaments. À moins quele traitement par ARA II ne soit considéré comme essentiel, il est recommandéde modifier le traitement antihypertenseur chez les patientes qui envisagent unegrossesse pour un médicament ayant un profil de sécurité établi pendant lagrossesse. En cas de diagnostic de grossesse, le traitement par ARA II doitêtre arrêté immédiatement et un traitement alternatif devra être débutési nécessaire.

L'exposition aux ARA II au cours des 2ème et 3ème trimestres de lagrossesse est connue pour entraîner une fœtotoxicité (diminution de lafonction rénale, oligoamnios, retard d'ossification des os du crâne) et unetoxicité chez le nouveau-né (insuffisance rénale, hypotension,hy­perkaliémie) (voir rubrique 5.3). En cas d'exposition à partir du 2èmetrimestre de la grossesse, il est recommandé de faire une échographie fœtaleafin de vérifier la fonction rénale et les os de la voûte du crâne.

Les nouveau-nés de mère traitée par ARA II doivent être surveillés surle plan tensionnel (voir rubriques 4.3 et 4.4).

En raison de l'absence d'information disponible sur l'utilisation deCANDESARTAN EG au cours de l'allaitement, il est déconseillé d’utiliserCAN­DESARTAN EG et préférable d'utiliser d'autres traitements ayant un profilde sécurité mieux établi au cours de l'allaitement, en particulier chez lenouveau-né ou le prématuré.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Aucune étude n'a été réalisée sur les effets du candésartan surl'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Toutefois, lasurvenue occasionnelle de sensations vertigineuses ou de fatigue au cours dutraitement avec CANDESARTAN EG doit être prise en compte.

4.8. Effets indésirables

Dans les essais cliniques contrôlés, les événements indésirables ontété d'intensité légère et transitoire. L'incidence globale des événementsindé­sirables n'a été corrélée ni à la posologie ni à l'âge. Les arrêtsde traitement dus à des événements indésirables ont été comparables souscandésartan cilexétil (3,1 %) et sous placebo (3,2 %).

Dans une analyse groupée de données d'essais cliniques menée chez despatients hypertendus, les effets indésirables survenus sous candésartanci­lexétil ont été définis sur la base d’une incidence d'événementsin­désirables supérieure d'au moins 1 % à celle observée sous placebo. Seloncette définition, les effets indésirables les plus fréquemment rapportésétaient les étourdissemen­ts/vertiges, les céphalées et les infectionsres­piratoires.

Le tableau ci-dessous présente les effets indésirables survenus au coursd'essais cliniques et après commercialisation.

Les fréquences utilisées dans les tableaux de la rubrique 4.8 sont lessuivantes : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100, < 1/10), peufréquent (≥ 1/1 000, < 1/100), rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000) trèsrare (< 1/10 000) et fréquence indéterminée (ne peut estimée sur la basedes données disponibles) :

Paramètres biologiques

En général, l'administration de candésartan cilexétil n'a pas entraînéde modification cliniquement significative des paramètres biologiques usuels.Comme pour d'autres inhibiteurs du système rénine-angiotensine-aldostérone,de légères baisses de l'hémoglobine ont été observées.

Aucune surveillance régulière des paramètres biologiques n'estgénéralement nécessaire chez les patients recevant CANDESARTAN EG. Toutefois,chez les patients insuffisants rénaux, une surveillance périodique des tauxsériques de potassium et de créatinine est recommandée.

Le profil des événements indésirables du candésartan cilexétil chez lespatients insuffisants cardiaques était cohérent avec la pharmacologie dumédicament et l'état de santé des patients. Dans le programme clinique CHARM,comparant le candésartan cilexétil à des doses allant jusqu'à 32 mg (n =3 803) à un placebo (n = 3 796), 21,0 % des patients du groupe candésartanci­lexétil et 16,1 % des patients du groupe placebo ont arrêté le traitementen raison d'événements indésirables. Les effets indésirables les plusfréquemment rapportés étaient l'hyperkaliémie, l'hypotension etl'insuffisance rénale. Ces événements sont plus fréquents chez les patientsde plus de 70 ans, les diabétiques, ou les sujets ayant reçu d'autrestraitements qui affectent le système rénine-angiotensine-aldostérone, enparticulier les IEC et/ou la spironolactone.

Le tableau ci-dessous présente les effets indésirables survenus au coursd'essais cliniques et après commercialisation.

Paramètres biologiques

L'hyperkaliémie et l'altération de la fonction rénale sont fréquenteschez les patients traités par candésartan cilexétil pour une insuffisancecar­diaque. Une surveillance périodique des taux sériques de créatinine et depotassium est recommandée (voir rubrique 4.4).

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Les principales manifestations attendues d'un surdosage sont une hypotensionsym­ptomatique et des étourdissements, en rapport avec l'activitéphar­macologique. Les rapports de cas individuels de surdosage (jusqu'à 672 mgde candésartan cilexétil) indiquent que les patients se sont rétablis sansincident particulier.

En cas d'hypotension symptomatique, un traitement symptomatique doit êtreinstauré et les signes vitaux doivent être surveillés. Le patient doit êtreplacé en position allongée, les jambes surélevées. Si cela n'est passuffisant, le volume plasmatique doit être augmenté en perfusant par exempleun soluté injectable isotonique de chlorure de sodium. Des médicamentssym­pathomimétiqu­es peuvent être administrés si les mesures précédentes nesont pas suffisantes.

Le candésartan n'est pas éliminé par hémodialyse.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Antagonistes de l'angiotensine II nonassociés, Code ATC : C09CA06.

L'angiotensine II est la principale hormone vasoactive du systèmerénine-angiotensine-aldostérone qui joue un rôle dans la physiopathologie del'hypertension, de l'insuffisance cardiaque et d'autres affectionscardio-vasculaires. Elle participe également à la pathogénie del'hypertrophie et des atteintes des organes terminaux. Les effets physiologiques­majeurs de l'angiotensine II tels que la vasoconstriction, la stimulationd'al­dostérone, la régulation de l'homéostasie hydrosodée et la stimulationde la croissance cellulaire s'exercent par l'intermédiaire du récepteur detype 1 (AT1).

Le candésartan cilexétil est une prodrogue adaptée à la prise orale. Ilest rapidement transformé en candésartan, la substance active, par hydrolysed'un groupement ester au cours de l'absorption gastro-intestinale. Lecandésartan est un ARA II, sélectif des récepteurs AT1, avec une forteliaison et une dissociation lente du récepteur. Il n'a aucune activitéagoniste.

Le candésartan n'inhibe pas l'enzyme de conversion qui transformel'an­giotensine I en angiotensine II et dégrade la bradykinine. Il n'y a aucuneffet sur l'enzyme de conversion de l'angiotensine et n'entraîne aucunepotenti­alisation de la bradykinine ou de la substance P. Dans des essaiscliniques contrôlés comparant le candésartan à des IEC, l'incidence de latoux a été plus faible chez les patients traités par le candésartanci­lexétil. Le candésartan ne se lie ou ne bloque aucun autre récepteurhormonal ou canal ionique ayant un rôle important dans la régulationcardio-vasculaire. L'antagonisme des récepteurs de l'angiotensine II (AT1) setraduit par une augmentation dose-dépendante des taux plasmatiques de rénine,d'angi­otensine I et d'angiotensine II et par une diminution de la concentration­plasmatique d'aldostérone.

Dans l'hypertension artérielle, le candésartan entraîne une réductiondose-dépendante prolongée de la pression artérielle. L'activitéanti­hypertensive est due à la diminution des résistances périphériques­systémiques, sans accélération réflexe de la fréquence cardiaque. Il n'y apas d'hypotension grave ou exagérée liée à l'administration de la premièredose ou d'effet rebond à l'arrêt du traitement.

Après administration d'une dose unique de candésartan cilexétil, l'effetantihy­pertenseur survient généralement dans les 2 heures. En traitementcontinu, la réduction maximale de la pression artérielle, quelle que soit ladose, est généralement atteinte dans les 4 semaines et se maintient au coursdu traitement prolongé. Selon une méta-analyse, l'effet additif moyen d'uneaugmentation de la dose de 16 mg à 32 mg une fois par jour est faible. Entenant compte de la variabilité interindividuelle, un effet supérieur à lamoyenne est à prévoir chez certains patients. Administré une fois par jour,le candésartan cilexétil entraîne une réduction efficace et régulière dela pression artérielle sur 24 heures avec peu d'écart entre les effetsmaximum et minimum dans l'intervalle de doses. L'effet antihypertenseur et latolérance du candésartan et du losartan ont été comparés dans deux étudesrandomisées en double aveugle, incluant un total de 1 268 patientspré­sentant une hypertension légère à modérée.

La réduction de la pression artérielle au nadir (systolique/di­astolique)a été de 13,1/10,5 mmHg avec le candésartan cilexétil 32 mg une fois parjour et de 10,0/8,7 mmHg avec le losartan potassique 100 mg une fois par jour(différence de réduction de la pression artérielle de 3,1/1,8 mmHg, p <0,0001 / p < 0,0001).

Lorsque le candésartan cilexétil est associé à l'hydrochlorot­hiazide,les effets hypotenseurs sont additifs. Une augmentation de l'effetantihy­pertenseur est également observée lorsque le candésartan cilexétil estassocié à l'amlodipine ou à la félodipine.

Les médicaments qui bloquent le système rénine-angiotensine-aldostéroneont un effet antihypertenseur moins prononcé chez les patients noirs(généralement une population à rénine basse) que chez les autres patients.C'est également le cas pour le candésartan. Dans un essai clinique en ouvertchez 5 156 patients présentant une hypertension diastolique, la réduction dela pression artérielle pendant un traitement par candésartan a étésignificati­vement plus faible chez les patients noirs que chez les autrespatients (14,4/10,3 mmHg contre 19,0/12,7 mmHg, p < 0,0001 / p <0,0001).

Le candésartan augmente le flux sanguin rénal et n'a pas d'effet sur letaux de filtration glomérulaire ou augmente ce dernier tandis que larésistance vasculaire rénale et la fraction de filtration sont diminuées.Dans un essai clinique de 3 mois chez des patients hypertendus atteints dediabète de type 2 et de microalbuminurie, le traitement antihypertenseur parcandésartan cilexétil a réduit la sécrétion urinaire d'albumine (rapportalbumi­ne/créatinine, moyenne de 30 %, intervalle de confiance (IC) à 95 %de 15 à 42 %). Il n'existe actuellement aucune donnée sur l'effet ducandésartan sur l'évolution de la néphropathie diabétique.

Les effets du candésartan cilexétil à la dose de 8 mg à 16 mg (dosemoyenne de 12 mg), une fois par jour, sur la morbidité et la mortalitécardio-vasculaires ont été évalués dans un essai clinique randomisé conduitchez 4 937 patients âgés (de 70 à 89 ans ; 21 % âgés de 80 ans ouplus) présentant une hypertension légère à modérée qui ont été suivispendant une durée moyenne de 3,7 ans (Study on COgnition and Prognosis in theElderly). Les patients recevaient du candésartan cilexétil ou un placebo avecl'adjonction d'un autre traitement antihypertenseur selon les besoins. Lapression artérielle a été réduite de 166/90 à 145/80 mmHg dans le groupecandésartan, et de 167/90 à 149/82 mmHg dans le groupe témoin. Aucunedifférence statistiquement significative n'a été observée pour le critèreprincipal d'efficacité, les événements cardiovasculaires majeurs (mortalitécardio-vasculaire, accident vasculaire cérébral non mortel et infarctus dumyocarde non mortel). 26,7 événements pour 1 000 patients-années ont étémis en évidence dans le groupe candésartan contre 30,0 événements pour1 000 patients-années dans le groupe témoin (risque relatif 0,89, IC à95 % de 0,75 à 1,06, p = 0,19).

Le traitement par candésartan cilexétil réduit la mortalitécardio-vasculaire et les hospitalisations liées à l'insuffisance cardiaque etaméliore les symptômes des patients présentant une dysfonction systoliqueven­triculaire gauche, comme démontré dans le programme d'études CHARM(Candesartan in Heart failure -Assessment of Reduction in Mortality andmorbidity).

Ce programme d'essais en double aveugle, contrôlés versus placebo, conduitchez des patients présentant une insuffisance cardiaque chronique (ICC) declasse fonctionnelle II à IV de la NYHA était constitué de trois étudesdistinctes : CHARM-Alternative (n = 2 028) chez des patients ayant une FEVG ≤40 % non traités par IEC en raison d'une intolérance (essentiellement enraison de la toux, 72 %), CHARM-Added (n = 2 548) chez des patients ayant uneFEVG ≤ 40 % traités par IEC et CHARM-Preserved (n = 3 023) chez despatients ayant une FEVG > 40 %. Les patients bénéficiant d'un traitementoptimal de leur ICC au début de l'étude ont été randomisés pour recevoir unplacebo ou du candésartan cilexétil (dose allant de 4 mg ou 8 mg une foispar jour jusqu'à 32 mg une fois par jour ou jusqu'à la plus forte dosetolérée, dose moyenne de 24 mg) et ont été suivis pendant une duréemédiane de 37,7 mois. Après 6 mois de traitement, 63 % des patients quiprenaient toujours du candésartan cilexétil (89 %) recevaient la dose ciblede 32 mg.

Dans l'étude CHARM-Alternative, le critère composite de mortalitécardio-vasculaire ou première hospitalisation pour ICC a étésignificati­vement réduit sous candésartan par rapport au placebo, rapport derisque (HR) 0,77 (IC à 95 % de 0,67 à 0,89, p < 0,001). Ceci correspondà une diminution du risque relatif de 23 %. Ce critère est survenu chez33,0 % des patients sous candésartan (IC à 95 % de 30,1 à 36,0) et 40 %des patients sous placebo (IC à 95 % de 37,0 à 43,1), la différence absolueétant de 7,0 % (IC à 95 % de 11,2 à 2,8). Pour éviter la survenue d'undécès d'origine cardiovasculaire ou d'une hospitalisation pour insuffisancecar­diaque, 14 patients ont dû être traités pendant la durée del'étude.

Le critère composite de mortalité toutes causes ou premièrehospi­talisation pour ICC était significativement réduit sous candésartan, HR0,80 (IC à 95 % de 0,70 à 0,92, p = 0,001).

Ce critère est survenu chez 36,6 % des patients sous candésartan (IC à95 % de 33,7 à 39,7) et 42,7 % des patients sous placebo (IC à 95 % de39,6 à 45,8), la différence absolue étant de 6,0 % (IC à 95 % de 10,3 à1,8). Les deux composantes de ces critères d'évaluation composite, mortalitéet morbidité (hospitalisation pour ICC) ont contribué aux effets favorables ducandésartan. Le traitement par candésartan cilexétil a entraîné uneamélioration de la classe fonctionnelle NYHA (p = 0,008).

Dans l'étude CHARM-Added, le critère composite de mortalitécardio-vasculaire ou première hospitalisation pour ICC était significative­mentréduit sous candésartan par rapport au placebo, HR 0,85 (IC à 95 % de0,75 à 0,96, p = 0,011). Ceci correspond à une diminution du risque relatifde 15 %. Ce critère est survenu chez 37,9 % des patients sous candésartan(IC à 95 % de 5,2 à 40,6) et 42,3 % des patients sous placebo (IC à 95 %de 39,6 à 45,1), la différence absolue était de 4,4 % (IC à 95 % de8,2 à 0,6). Pour éviter la survenue d'un décès d'origine cardiovasculaireou une hospitalisation pour insuffisance cardiaque, 23 patients ont dû êtretraités pendant la durée de l'étude. Le critère composite de mortalitétoutes causes ou première hospitalisation pour ICC était égalementsigni­ficativement réduit avec le candésartan, HR 0,87 (IC à 95 % 0,78 à0,98, p = 0,021). Ce critère est survenu chez 42,2 % des patients souscandésartan (IC à 95 % de 39,5 à 45,0) et 46,1 % des patients sous placebo(IC à 95 % de 43,4 à 48,9), la différence absolue étant de 3,9 % (IC à95 % de 7,8 à 0,1). Les deux composantes de ces critères d'évaluationcom­posite, mortalité et morbidité, ont contribué aux effets favorables ducandésartan. Le traitement par candésartan cilexétil a entraîné uneamélioration de la classe fonctionnelle NYHA (p = 0,020).

Dans l'étude CHARM-Preserved, aucune réduction statistiquemen­tsignificative n'a été obtenue pour le critère composite de mortalitécardio-vasculaire ou première hospitalisation pour ICC, HR 0,89 (IC à 95 %0,77–1,03, p = 0,118).

La mortalité toutes causes n'était pas statistiquement significative­lorsqu'elle a été analysée séparément dans chacune des trois études CHARM.Toutefois, la mortalité toutes causes a également été évaluée enregroupant les populations : CHARM-Alternative et CHARM-Added, HR 0,88 (IC à95 % 0,79–0,98, p = 0,018) ainsi que dans les trois études, HR 0,91 (IC à95 % 0,83–1,00, p = 0,055).

Les effets bénéfiques du candésartan ont été observés quels que soientl'âge, le sexe et la nature des traitements associés. Le candésartan a parailleurs été efficace chez les patients prenant à la fois des bêta-bloquantset des IEC, et le bénéfice a été obtenu, que les IEC aient été pris ou nonà la dose cible préconisée dans les recommandations thérapeutiques.

Chez les patients présentant une ICC et une altération de la fonctionsystolique ventriculaire gauche (fraction d'éjection ventriculaire gauche, FEVG≤ 40 %), le candésartan diminue les résistances vasculaires systémiques etla pression capillaire pulmonaire, augmente l'activité rénine plasmatique etla concentration de l'angiotensine II et diminue le taux d'aldostérone.

L’utilisation de l’association d’un inhibiteur de l’enzyme deconversion (IEC) avec un antagoniste des récepteurs de l’angiotensine II (ARAII) a été analysée au cours de deux larges essais randomisés et contrôlés(ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril GlobalEndpoint Trial) et VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy inDiabetes).

L’étude ONTARGET a été réalisée chez des patients ayant desantécédents de maladie cardiovasculaire ou de maladie vasculaire cérébrale,ou atteints d’un diabète de type 2 avec atteinte des organes cibles.L’étude VA NEPHRON-D a été réalisée chez des patients diabétiques detype 2 et atteints de néphropathie diabétique. En comparaison à unemonothérapie, ces études n’ont pas mis en évidence d’effet bénéfiquesigni­ficatif sur l’évolution des atteintes rénales et/ou cardiovasculaireset sur la mortalité, alors qu’il a été observé une augmentation du risqued’hyper­kaliémie, d’insuffisance rénale aiguë et/ou d’hypotension. Cesrésultats sont également applicables aux autres IEC et ARA II, compte tenu dela similarité de leurs propriétés pharmacodynamiques.

Les IEC et les ARA II ne doivent donc pas être associés chez les patientsatteints de néphropathie diabétique.

L’étude ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascularand Renal Disease Endpoints) a été réalisée dans le but d’évaluer lebénéfice de l’ajout d’aliskiren à un traitement standard par IEC ou unARA II chez des patients atteints d’un diabète de type 2 et d’uneinsuffisance rénale chronique, avec ou sans troubles cardiovasculaires. Cetteétude a été arrêtée prématurément en raison d’une augmentation durisque d’événements indésirables.

Les décès d’origine cardiovasculaire et les accidents vasculairescé­rébraux ont été plus fréquents dans le groupe aliskiren que dans legroupe placebo ; de même les événements indésirables et certainsévénements indésirables graves tels que l’hyperkaliémie, l’hypotensionet l’insuffisance rénale ont été rapportés plus fréquemment dans legroupe aliskiren que dans le groupe placebo.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Après administration orale, le candésartan cilexétil est transformé encandésartan, la substance active.La biodisponibilité absolue du candésartanest d'environ 40 % après l'administration orale d'une solution de candésartanci­lexétil. La biodisponibilité relative de la forme comprimé par rapport àcelle de la même solution orale est d'environ 34 % avec une très faiblevariabilité. La biodisponibilité absolue estimée du comprimé est donc de14 %. La concentration sérique maximale moyenne (Cmax) est atteinte 3 à4 heures après la prise du comprimé. Les concentrations sériques decandésartan augmentent de façon linéaire avec l'augmentation des doses.Aucune différence liée au sexe n'a été constatée dans la pharmacocinétiquedu candésartan. L'aire sous courbe (AUC) des concentrations sériques decandésartan en fonction du temps n'est pas significativement modifiée par laprise d'aliments.

Le candésartan est fortement lié aux protéines plasmatiques (plus de99 %). Le volume de distribution apparent du candésartan est de 0,1 l/kg.

La biodisponibilité du candésartan n'est pas modifiée parl'alimentation.

Le candésartan est principalement éliminé sous forme inchangée par voiesurinaire et biliaire et il est faiblement éliminé par métabolisme hépatique(CYP2C9). Les études d'interactions disponibles montrent qu'il n'y a pasd'effet sur le CYP2C9 ni sur le CYP3A4. Selon les données in vitro, on nes'attend à aucune interaction in vivo avec les médicaments dont lemétabolisme dépend des isoenzymes CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6,CYP2E1 ou CYP3A4 du cytochrome P450. La demi-vie terminale du candésartan estd'environ 9 heures. Il n'y a pas d'accumulation lors d'administrati­onsrépétées.

La clairance plasmatique totale du candésartan est d'environ 0,37 ml/min/kgavec une clairance rénale d'environ 0,19 ml/min/kg. L'élimination rénale ducandésartan se fait à la fois par filtration glomérulaire et sécrétiontubulaire active. Après une dose orale de candésartan cilexétil marqué au14C, environ 26 % de la dose est excrétée dans l'urine sous forme decandésartan et 7 % sous forme de métabolite inactif tandis qu'environ 56 %de la dose est retrouvée dans les fèces sous forme de candésartan et 10 %sous forme de métabolite inactif.

Chez les patients âgés (de plus de 65 ans) la Cmax et l'AUC ducandésartan sont augmentées respectivement d'environ 50 % et 80 %comparativement à celles des sujets jeunes. Cependant, la réponse tensionnelleet l'incidence d'événements indésirables sont similaires aprèsl'adminis­tration d'une dose donnée de candésartan chez les patients jeunes etles patients âgés (voir rubrique 4.2).

Chez les patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée,la Cmax et l'AUC du candésartan augmentent après administration répétéed'environ 50 % et 70 % respectivement, mais la demi-vie d'élimination t1/2n'est pas modifiée par rapport à celle des patients dont la fonction rénaleest normale. Les modifications correspondantes chez les patients en insuffisancerénale sévère sont d'environ 50 % et 110 % respectivement. La t1/2terminale du candésartan est approximativement doublée chez les patients eninsuffisance rénale sévère. L'AUC du candésartan chez les patientshémodi­alysés est similaire à celle des patients en insuffisance rénalesévère.

Dans deux études, incluant toutes les deux des patients présentant uneinsuffisance hépatique légère à modérée, une augmentation de l'AUC moyennedu candésartan d'approximativement 20 % pour une étude et de 80 % pourl'autre étude a été mise en évidence (voir rubrique 4.2). Il n'y a pasd'expérience chez les patients présentant une insuffisance hépatiquesévère.

5.3. Données de sécurité préclinique

Aucune preuve de toxicité systémique ou sur les organes cibles anormale n'aété observée à des doses cliniquement pertinentes. Dans les études desécurité préclinique, le candésartan a eu des effets sur les reins et surles paramètres érythrocytaires à des doses élevées chez la souris, le rat,le chien et le singe.

Le candésartan a entraîné une réduction des paramètres de la lignéerouge (érythrocytes, hémoglobine, hématocrite). Les effets sur les reins(notamment néphrite interstitielle, distension tubulaire, tubules basophiles ;hausse des concentrations plasmatiques d'urée et de créatinine) provoqués parle candésartan pourraient être secondaires à l'effet hypotenseur conduisantà des altérations de la perfusion rénale. De plus, le candésartan a induitune hyperplasie/hy­pertrophie des cellules juxtaglomérulaires. Cesmodifications ont été considérées comme étant induites par l'actionpharma­cologique du candésartan. Pour les doses thérapeutiques de candésartanchez l'homme, l'hyperplasie/hy­pertrophie des cellules juxtaglomérula­iresrénales ne semble pas pertinente.

Une fœtotoxicité a été observée en fin de grossesse (voirrubrique 4.6).

Les données issues de tests de mutagénicité in vitro et in vivo indiquentque le candésartan n'exerce aucune activité mutagène ou clastogène dans desconditions d'utilisation clinique.

Il n'y a eu aucune preuve de carcinogénicité.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Lactose monohydraté, amidon de maïs, hydroxypropyl­cellulose,cros­carmellose sodique, stéarate de magnésium, citrate de triéthyle.

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 25°C.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Boîtes de 7, 7×1, 10, 10×1, 14, 14×1, 28, 28×1, 30, 30×1, 50, 50×1,56, 56×1, 90, 90×1, 98, 98×1, 100 et 100×1 comprimés sécables sousplaquette (PVC-PVDC/Aluminium).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d’exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

EG LABO – LABORATOIRES EUROGENERICS

CENTRAL PARK

9–15 RUE MAURICE MALLET

92130 ISSY-LES-MOULINEAUX

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 220 152 4 8 : 7 comprimés sécables sous plaquette (PVC-PVDC/Aluminium)

· 34009 302 285 6 2: 7×1 comprimés sécables sous plaquette (PVC-PVDC/Aluminium)

· 34009 220 153 0 9 : 10 comprimés sécables sous plaquette (PVC-PVDC/Aluminium)

· 34009 302 285 7 9 : 10×1 comprimés sécables sous plaquette (PVC-PVDC/Aluminium)

· 34009 220 154 7 7 : 14 comprimés sécables sous plaquette (PVC-PVDC/Aluminium)

· 34009 302 285 9 3 : 14×1 comprimés sécables sous plaquette (PVC-PVDC/Aluminium)

· 34009 220 155 3 8 : 28 comprimés sécables sous plaquette (PVC-PVDC/Aluminium)

· 34009 302 286 0 9 : 28×1 comprimés sécables sous plaquette (PVC-PVDC/Aluminium)

· 34009 220 157 6 7 : 30 comprimés sécables sous plaquette (PVC-PVDC/Aluminium)

· 34009 302 286 1 6: 30×1 comprimés sécables sous plaquette (PVC-PVDC/Aluminium)

· 34009 220 158 2 8 : 50 comprimés sécables sous plaquette (PVC-PVDC/Aluminium)

· 34009 302 286 2 3 : 50×1 comprimés sécables sous plaquette (PVC-PVDC/Aluminium)

· 34009 220 159 9 6 : 56 comprimés sécables sous plaquette (PVC-PVDC/Aluminium)

· 34009 302 286 3 0 : 56×1 comprimés sécables sous plaquette (PVC-PVDC/Aluminium)

· 34009 220 160 7 8 : 90 comprimés sécables sous plaquette (PVC-PVDC/Aluminium)

· 34009 302 286 5 4 : 90×1 comprimés sécables sous plaquette (PVC-PVDC/Aluminium)

· 34009 220 161 3 9 : 98 comprimés sécables sous plaquette (PVC-PVDC/Aluminium)

· 34009 302 286 6 1: 98×1 comprimés sécables sous plaquette (PVC-PVDC/Aluminium)

· 34009 220 163 6 8 : 100 comprimés sécables sous plaquette (PVC-PVDC/Aluminium)

· 34009 302 286 7 8 : 100×1 comprimés sécables sous plaquette(PVC-PVDC/ Aluminium)

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

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