TAREG 3 mg/ml, solution buvable - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

TAREG 3 mg/ml, solution buvable

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Valsartan....­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­........3 mg

Pour un 1 ml de solution buvable

Excipients : chaque ml de solution contient 0,3 g de saccharose, 1,22 mg deparahydroxy­benzoate de méthyle (E218), 5 mg de poloxamère (188), 0,99 mg depropylène glycol (E1520) et 3,72 mg de sodium.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Solution transparente, incolore à jaune pâle.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Traitement de l’hypertension chez les enfants et les adolescents âgés de1 an à moins de 18 ans.

4.2. Posologie et mode d'administration

Chez les enfants et adolescents qui ne sont pas capables d’avaler descomprimés, l’utilisation de TAREG solution buvable est recommandée.L’ex­position systémique et le pic de concentration plasmatique de valsartansont environ 1,7 fois et 2,2 fois plus élevés avec la solution buvablequ’avec les comprimés.

Enfants âgés de 1 an à moins de 6 ans

La posologie initiale habituelle est de 1 mg/kg une fois par jour. Letableau ci-dessous indique le volume de TAREG solution buvable correspondant àcertaines doses sélectionnées.

Une posologie initiale plus élevée de 2 mg/kg peut être envisagée danscertains cas, lorsqu’une réduction rapide de la pression artérielle estnécessaire. La posologie devra être adaptée en fonction de la réponsetensionnelle et de la tolérance jusqu’à une posologie maximale de 4 mg/kgune fois par jour. Les posologies supérieures à 4 mg/kg n’ont pas étéétudiées chez les enfants âgés de 1 an à moins de 6 ans.

A l’âge de 6 ans, il est recommandé de passer à la posologiecorres­pondant aux enfants de 6 à 17 ans. Cependant, certains enfants peuventrecevoir une posologie de valsartan supérieure à la posologie maximalerecommandée pour les enfants âgés de 6 à 17 ans. Si cette posologie estbien tolérée, elle peut être conservée sous surveillance étroite de lapression artérielle et de la tolérance.

Enfants et adolescents âgés de 6 ans à moins de 18 ans

La posologie initiale de TAREG solution buvable est de 20 mg (correspondantà 7 ml de solution) une fois par jour pour les enfants et adolescents de poidsinférieur à 35 kg et de 40 mg (correspondant à 13 ml de solution) une foispar jour pour ceux pesant 35 kg ou plus. La posologie devra être adaptée enfonction de la réponse tensionnelle jusqu’à une dose maximale de 40 mg devalsartan une fois par jour (correspondant à 13 ml de solution) pour lesenfants et adolescents de poids inférieur à 35 kg et 80 mg de valsartan(corres­pondant à 27 ml de solution) pour les enfants et adolescents pesant35 kg ou plus. Pour les enfants déjà traités par valsartan avant l’âge de6 ans, veuillez-vous reporter à la posologie pour les enfants de 1 an àmoins de 6 ans.

Changement de TAREG comprimés à TAREG solution buvable

Il n’est pas recommandé de changer de TAREG comprimés à TAREG solutionbuvable sauf en cas de nécessité clinique.

Si le passage de TAREG comprimés à TAREG solution buvable est considérécomme cliniquement indispensable, la dose de valsartan doit être adaptée commedécrit dans le tableau ci-dessous et la pression artérielle devra êtreétroitement contrôlée. La dose sera adaptée en fonction de la réponsetensionnelle et de la tolérance.

Si le passage de TAREG solution buvable à TAREG comprimés est considérécomme cliniquement indispensable, la même dose initiale en milligrammes doitêtre administrée. Par la suite, un contrôle fréquent de la pressionartérielle devra être effectué en prenant en compte un sous-dosage potentiel.La dose devra être adaptée ultérieurement en fonction de la réponsetensionnelle et de la tolérance.

Les TAREG comprimés ne conviennent pas aux enfants âgés de 1 an à 5 ansni à ceux ayant des difficultés à avaler les comprimés.

Enfants âgés de moins de 1 an

Les données actuellement disponibles sont décrites aux rubriques 4.8,5.1 et 5.2. Néanmoins, l’efficacité et la sécurité d’emploi de TAREGchez les enfants âgés de moins de 1 an n’ont pas été établies.

Utilisation chez les patients pédiatriques âgés de 1 an à moins de18 ans présentant une insuffisance rénale

L’utilisation chez les patients pédiatriques ayant une clairance de lacréatinine < 30 ml/min et chez les patients pédiatriques sous dialysen’a pas été étudiée. Par conséquent, le valsartan n’est pas recommandéchez ces patients. Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez lespatients pédiatriques ayant une clairance de la créatinine > 30 ml/min. Lafonction rénale et la kaliémie devront être étroitement surveillées (voirrubriques 4.4 et 5.2).

Utilisation chez les patients pédiatriques âgés de 1 an à moins de18 ans présentant une insuffisance hépatique

Comme chez les adultes, TAREG est contre-indiqué chez les patientspédia­triques atteints d’insuffisance hépatique sévère, de cirrhosebiliaire et chez les patients atteints de cholestase (voir rubriques 4.3,4.4 et 5.2). L’expérience clinique de l’utilisation de TAREG chez lespatients pédiatriques atteints d’insuffisance hépatique légère àmodérée est limitée. La posologie de valsartan ne doit pas dépasser 80 mgchez ces patients.

Insuffisance cardiaque et infarctus du myocarde récent dans la populationpédi­atrique

TAREG n’est pas recommandé dans le traitement de l’insuffisance­cardiaque ou de l’infarctus du myocarde récent chez les enfants et lesadolescents âgés de moins de 18 ans compte tenu de l’absence de donnéesd’efficacité et de sécurité d’emploi.

TAREG peut être pris au cours ou en dehors des repas.

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1.

· Insuffisance hépatique sévère, cirrhose biliaire et cholestase.

· Deuxième et troisième trimestres de grossesse (voir rubriques4.4 et 4­.6).

· Association de TAREG à des médicaments contenant de l’aliskiren chezles patients présentant un diabète ou une insuffisance rénale (DFG <60 ml/min/1,73 m2) (voir rubriques 4.5 et 5.1).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Hyperkaliémie

L’administration concomitante de suppléments potassiques, de diurétiquesépar­gneurs de potassium, de substituts du sel contenant du potassium oud’autres agents pouvant augmenter les taux de potassium (héparine, etc.) estdéconseillée.

Un contrôle du potassium doit être mis en œuvre le cas échéant.

Altération de la fonction rénale

Il n’y a actuellement pas d’expérience sur l’innocuité de TAREG chezles patients dont la clairance de la créatinine est < 10 ml/min et chez lespatients dialysés. Le valsartan doit donc être utilisé avec prudence chez cespatients. Aucune adaptation posologique n’est nécessaire chez les patientsdont la clairance de la créatinine est > 10 ml/min (voir rubriques4.2 et 5­.2).

Insuffisance hépatique

TAREG doit être utilisé avec prudence chez les patients atteintsd’insuf­fisance hépatique légère à modérée sans cholestase (voirrubriques 4.2 et 5.2).

Déplétion sodée et/ou volumique

Dans de rares cas, une hypotension artérielle symptomatique peut surveniraprès l’instauration du traitement par TAREG chez les patients présentantune déplétion sodée et/ou volumique sévère (par ex. chez les patientsrecevant des doses élevées de diurétiques). Un déficit sodé et/ou volumiquedoit être corrigé avant le début d’un traitement par TAREG, en réduisantpar exemple la dose de diurétiques.

Sténose de l’artère rénale

L’innocuité de TAREG n’a pas été établie chez les patientsprésentant une sténose bilatérale des artères rénales ou une sténose del’artère rénale sur rein unique.

L’administration à court terme de TAREG à douze patients présentant unehypertension rénovasculaire secondaire à une sténose unilatérale del’artère rénale n’a pas entraîné de modification significative del’hémodynamique rénale, de la créatinine sérique ou de l’uréeplasmatique. Cependant, d’autres médicaments agissant sur le systèmerénine-angiotensine sont susceptibles de provoquer une augmentation del’urée sanguine et la créatinine sérique chez les patients présentant unesténose unilatérale de l’artère rénale. Un suivi de la fonction rénaleest donc recommandé chez les patients traités par valsartan.

Transplantation rénale

Il n’y a actuellement pas d’expérience sur l’innocuité de TAREG chezles patients ayant récemment subi une transplantation rénale.

Hyperaldostéronisme primaire

Les patients présentant un hyperaldostéronisme primaire ne doivent pasêtre traités par TAREG car leur système rénine-angiotensine n’est pasactivé.

Sténose des valves aortique et mitrale, cardiomyopathie hypertrophiqu­eobstructive

Comme avec tous les autres vasodilatateurs, des précautions particulières­devront être prises chez les patients présentant une sténose aortique oumitrale ou une cardiomyopathie hypertrophique obstructive (CMHO).

Diabète

TAREG solution buvable contient 0,3 g de saccharose par millilitre, cecidoit être pris en compte chez les patients diabétiques.

Intolérance héréditaire au fructose, malabsorption du glucose-galactose oudéficit en sucrase-isomaltase

TAREG solution buvable contenant du saccharose, il ne doit pas êtreadministré chez les patients ayant des troubles héréditaires raresd’intolérance au fructose, de malabsorption du glucose-galactose ou dedéficit en sucrase-isomaltase.

Parahydroxybenzoate de méthyle

TAREG solution buvable contient du parahydroxybenzoate de méthyle pouvantentraîner des réactions allergiques (potentiellement retardées).

Poloxamère

TAREG solution buvable contient du poloxamère (188) pouvant entraîner desselles molles.

Teneur en sodium

Ce médicament contient 3,72 mg de sodium par ml, ce qui équivaut à0,19 % de l’apport alimentaire quotidien maximal recommandé par l’OMS de2 g de sodium par adulte.

Grossesse

Les antagonistes des récepteurs à l’angiotensine II (ARAII) ne doiventpas être débutés au cours de la grossesse. A moins que le traitement par ARAII ne soit considéré comme essentiel, il est recommandé de remplacer letraitement chez les patientes qui envisagent une grossesse par unantihypertenseur ayant un profil de sécurité établi pendant la grossesse. Encas de diagnostic de grossesse, le traitement par ARAII doit être arrêtéimmédiatement et si nécessaire un traitement alternatif sera débuté (voirrubriques 4.3 et 4.6).

Antécédent d’angiœdème

Un angiœdème avec gonflement du larynx et de la glotte, entraînant uneobstruction des voies aériennes et/ou un gonflement de la face, des lèvres, dupharynx et/ou de la langue a été observé chez des patients traités parvalsartan; certains de ces patients avaient précédemment présenté unangiœdème avec d’autres médicaments dont les IEC. TAREG doit immédiatementêtre arrêté chez les patients qui développent un angiœdème et ne doit pasêtre ré-administré (voir rubrique 4.8).

Autres pathologies avec stimulation du système rénine-angiotensine

Chez les patients dont la fonction rénale peut dépendre de l’activité dusystème rénine-angiotensine (ex. patients atteints d’insuffisance cardiaquecongestive sévère), le traitement par un IEC a été associé à une oligurieet/ou une azotémie progressive et, dans de rares cas, à une insuffisancerénale aiguë et/ou au décès. Le valsartan étant un antagoniste del’angiotensine II, on ne peut pas exclure que l’utilisation de TAREG soitassociée à une altération de la fonction rénale.

Double blocage du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA)

Il est établi que l’association d’IEC, d’antagonistes des récepteursde l’angiotensine II (ARA II) ou d’aliskiren augmente le risqued’hypoten­sion, d’hyperkaliémie, et d’altération de la fonction rénale(incluant le risque d’insuffisance rénale aiguë). En conséquence, le doubleblocage du SRAA par l’association d’IEC, d’ARA II ou d’aliskiren n’estpas recommandé (voir rubriques 4.5 et 5.1).

Néanmoins, si une telle association est considérée comme absolumentnéces­saire, elle ne pourra se faire que sous la surveillance d’unspécialiste et avec un contrôle étroit et fréquent de la fonction rénale,de l’ionogramme sanguin et de la pression artérielle.

Les IEC et les ARA II ne doivent pas être associés chez les patientsatteints d’une néphropathie diabétique.

Population pédiatrique

Changement de forme pharmaceutique

TAREG solution buvable n’est pas bioéquivalent à la formulation descomprimés et les patients ne devront pas changer de forme sauf en cas denécessité médicale. Pour les recommandations concernant la posologie dans cecas, voir rubrique 4.2.

Insuffisance rénale

L’utilisation chez les patients pédiatriques ayant une clairance de lacréatinine < 30 ml/min et chez les patients pédiatriques sous dialysen’a pas été étudiée. Par conséquent, le valsartan n’est pas recommandéchez ces patients. Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez lespatients pédiatriques ayant une clairance de la créatinine > 30 ml/min(voir rubriques 4.2 et 5.2). La fonction rénale et la kaliémie devront êtreétroitement surveillées pendant le traitement avec valsartan, en particulierdans les cas où le valsartan est administré à des patients présentant desétats cliniques (fièvre, déshydratation) susceptibles d’altérer lafonction rénale.

Insuffisance hépatique

Comme chez les adultes, TAREG est contre-indiqué chez les patientspédia­triques atteints d’insuffisance hépatique sévère, de cirrhosebiliaire et chez les patients atteints de cholestase (voir rubriques 4.3 et5.2). L’expérience clinique de l’utilisation de TAREG chez les patientspédia­triques atteints d’insuffisance hépatique légère à modérée estlimitée. La posologie de valsartan ne doit pas dépasser 80 mg chez cespatients.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Double blocage du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA) avec lesARA II, les IEC, ou l’aliskiren

Les données issues des essais cliniques ont montré que le double blocage duSRAA par l’utilisation concomitante d’IEC, d’ARA II ou d’aliskiren estassocié à une fréquence plus élevée d’événements indésirables tels quel’hypotension, l’hyperkaliémie et l’altération de la fonction rénale(incluant l’insuffisance rénale aiguë) en comparaison à l’utilisationd’un seul médicament agissant sur le SRAA (voir rubriques 4.3,4.4 et 5.1).

Lithium

Des augmentations réversibles des concentrations sériques de lithium et dela toxicité ont été rapportées lors de l’administration concomitante delithium avec les IEC ou les antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II,y compris TAREG. Si cette association est nécessaire, une surveillance strictede la lithémie est recommandée. Si un diurétique est également utilisé, lerisque de toxicité du lithium peut vraisemblablement être augmenté.

Diurétiques épargneurs de potassium, suppléments potassiques, substitutsdu sel contenant du potassium et autres substances pouvant augmenter les taux depotassium

Une surveillance des concentrations plasmatiques de potassium estrecommandée en cas d’association jugée nécessaire de valsartan avec unmédicament agissant sur les taux de potassium.

Anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), y compris les inhibiteurssé­lectifs de la COX-2, l’acide acétylsalicylique à plus de 3 g/jour et lesAINS non sélectifs

Une atténuation de l’effet antihypertenseur peut survenir en casd’administration concomitante d’antagonistes de l’angiotensine II etd’AINS, cette association peut conduire à une augmentation du risqued’altéra­tion/aggravati­on de la fonction rénale et d’augmentation dupotassium sérique. Par conséquent, il convient de surveiller la fonctionrénale en début de traitement et de maintenir un état d’hydratationap­proprié du patient.

Transporteurs

Les résultats d’une étude in vitro menée sur du tissu hépatique humainindique que le valsartan est un substrat du transporteur hépatique d’influxOATP1B1/O­ATP1B3 et du transporteur hépatique d’efflux MRP2. La pertinenceclinique de cette information n’est pas connue.

La co-administration des inhibiteurs du transporteur d’influx (ex.rifampicine, ciclosporine) ou du transporteur d’efflux (ex. ritonavir) peutaugmenter l’exposition systémique du valsartan. Une attention appropriéedoit être apportée lors de l’initiation ou de l’arrêt d’un traitementcon­comitant avec de tels médicaments.

Autres

Dans les études d’interaction médicamenteuse avec valsartan, aucuneinteraction cliniquement significative n’a été observée avec le valsartanou l’une des substances suivantes : cimétidine, warfarine, furosémide,di­goxine, aténolol, indométacine, hydrochlorothi­azide, amlodipine,gli­benclamide.

Population pédiatrique

Chez les enfants et adolescents hypertendus, chez qui les troubles rénauxsous-jacents sont fréquents, l’utilisation concomitante de valsartan etd’autres médicaments inhibant le système aldostérone rénine angiotensineet pouvant augmenter la kaliémie devra se faire avec précaution. La fonctionrénale et la kaliémie devront être étroitement surveillées.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

L’utilisation d’ARA II est déconseillée pendant le 1er trimestre de lagrossesse (voir rubrique 4.4). L’utilisation des ARA II est contre-indiquéeaux 2ème et 3ème trimestres de la grossesse (voir rubriques 4.3 et 4.4)

Les données épidémiologiques disponibles concernant le risque demalformation après exposition aux IEC au 1er trimestre de la grossesse nepermettent pas de conclure. Cependant une petite augmentation du risque demalformations congénitales ne peut être exclue. Il n’existe pas d’étudesépidé­miologiques disponibles concernant l’utilisation des ARA II au 1ertrimestre de la grossesse, cependant un risque similaire à celui des IECpourrait exister pour cette classe. A moins que le traitement ARA II ne soitconsidéré comme essentiel, il est recommandé chez les patientes quienvisagent une grossesse de modifier le traitement antihypertenseur pour unmédicament ayant un profil de sécurité établi pendant la grossesse. En casde diagnostic de grossesse, le traitement par ARA II doit être arrêtéimmédiatement et si nécessaire un traitement alternatif sera débuté.

L’exposition aux ARA II au cours des 2ème et 3ème trimestres de lagrossesse est connue pour entraîner une foetotoxicité (diminution de lafonction rénale, oligohydramnios, retard d’ossification des os du crâne) etune toxicité chez le nouveau-né (insuffisance rénale, hypotension,hy­perkaliémie) (voir rubrique 5.3). En cas d’exposition à partir du 2èmetrimestre de la grossesse, il est recommandé de faire une échographie fœtaleafin de vérifier la fonction rénale et les os de la voute du crâne.

Les nouveau-nés de mère traitée par ARA II doivent être surveillés surle plan tensionnel (voir rubriques 4.3 et 4.4).

En raison de l’absence d’information disponible sur l’utilisation devalsartan au cours de l’allaitement, TAREG est déconseillé. Il estpréférable d’utiliser d’autres traitements ayant un profil de sécuritébien établi pendant l’allaitement, particulièrement chez le nouveau-né oule prématuré.

Le valsartan n’a pas d’effet sur la capacité de reproduction du ratmâle ou femelle à des doses orales allant jusqu’à 200 mg/kg/jour. Cettedose correspond à 6 fois la dose recommandée chez l’homme exprimée enmg/m2 (les calculs prennent comme hypothèse une dose orale de 320 mg/jour etun poids du patient de 60 kg).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Les effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines n’ont pas été étudiés. Une prudence particulière devra êtreobservée chez les conducteurs de véhicules et les utilisateurs de machines, enraison du risque de sensation d’étourdissements et de fatigue.

4.8. Effets indésirables

Au cours des études cliniques contrôlées chez des patients adulteshypertendus, la fréquence globale des événements indésirables (EI) a étécomparable entre les groupes traités par le valsartan et ceux traités par leplacebo et compatible avec la pharmacologie du valsartan. La fréquence des EIn’a pas semblé être liée à la dose ou à la durée du traitement et n’aégalement montré aucune association avec le sexe, l’âge ou laparticularité ethnique.

Le tableau ci-dessous regroupe, par classe de système organe, les EIrapportés au cours des études cliniques, ceux observés depuis la mise sur lemarché ainsi que les résultats biologiques.

Evénements indésirables

Les événements indésirables sont classés par ordre décroissant defréquence, selon la convention suivante : très fréquent (≥ 1/10) ;fréquent (≥ 1/100 à < 1/10); peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100);rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000) ; très rare (< 1/10 000), fréquenceindé­terminée (ne peut pas être estimée à partir des donnéesdisponi­bles).

Dans chaque groupe de fréquence, les événements indésirables ont étéclassés par ordre décroissant de gravité.

Aucune fréquence ne peut être appliquée aux EI rapportés après la misesur le marché ni aux résultats biologiques. Ils sont donc rapportés avec lamention « fréquence inconnue ».

Hypertension

Population pédiatrique

Hypertension

L’effet antihypertenseur du valsartan a été évalué dans deux étudescliniques randomisées, en double aveugle (chacune suivie par une période deprolongation ou une extension d’étude) et une étude en ouvert. Ces étudesont inclus 711 patients pédiatriques âgés de 6 à moins de 18 ans avec ousans maladie rénale chronique (MRC), parmi lesquels 560 ont reçu duvalsartan. A l’exception de troubles gastro-intestinaux isolés (telsqu’une douleur abdominale, des nausées, des vomissements) et de vertiges,aucune différence significative en termes de type, fréquence ou sévéritédes effets indésirables n’a été identifiée entre le profil de tolérancechez les patients pédiatriques âgés de 6 à moins de 18 ans et celuiprécédemment rapporté chez les patients adultes.

L’évaluation du développement et de la fonction neurocognitive chez lespatients pédiatriques âgés de 6 à 18 ans n’a révélé aucun effetcliniquement significatif après un traitement par TAREG pendantune année.

Une analyse groupée de 560 patients pédiatriques hypertendus (âgés de6 à 17 ans) ayant reçu soit du valsartan en monothérapie [n=483] soit uneassociation de thérapies anti-hypertensives incluant le valsartan [n=77] aété réalisée. Parmi les 560 patients, 85 (15,2 %) étaient atteints de MRC(DFG de référence < 90 mL/min/1,73m2). Globalement, 45 (8,0 %) patientsont abandonné l’étude en raison d’évènements indésirables. Globalement,111 (19,8 %) patients ont eu un évènement indésirable (EI), comme lacéphalée (5,4 %), les vertiges (2,3 %), et l’hyperkaliémie (2,3 %) quisont les effets les plus fréquents. Chez les patients atteints de MRC, les EIles plus fréquents ont été l’hyperkaliémie (12,9 %), la céphalée(7,1 %), l’augmentation de la créatinine (5,9 %), et l’hypotension(4,7 %). Chez les patients non atteints de MRC, les EI les plus fréquents ontété la céphalée (5,1 %) et les vertiges (2,7 %). Les EI ont été plusfréquemment observés chez les patients recevant le valsartan associé àd’autres médicaments antihypertenseurs que ceux recevant levalsartan seul.

L'effet antihypertenseur du valsartan chez les enfants âgés de 1 an àmoins de 6 ans a été évalué dans trois études cliniques randomisées endouble aveugle (chacune suivie d'une phase d’extension). Dans la premièreétude chez 90 enfants âgés de 1 an à moins de 6 ans, deux décès et descas isolés d'élévations marquées des transaminases hépatiques ont étéobservés. Ces cas sont survenus dans une population présentant descomorbidités significatives. Un lien de causalité avec TAREG n'a pas étéétabli. Dans les deux études suivantes ayant randomisé 202 enfants âgés de1 an à moins de 6 ans, aucune élévation significative des transaminaseshé­patiques ou de décès ne sont survenus avec le traitement par valsartan.

Dans une analyse groupée des deux dernières études portant sur202 enfants hypertendus (âgés de 1 an à moins de 6 ans), tous les patientsont reçu du valsartan en monothérapie au cours des phases en double aveugle(à l'exclusion de la période de sevrage sous placebo). Parmi ceux-ci,186 patients ont continué dans la phase d’extension ou la phase en ouvert.Sur les 202 patients, 33 (16,3 %) étaient atteints de MRC (DFG de référence<90 ml/min). Au cours de la phase en double aveugle, deux patients (1 %) ontarrêté en raison d'un événement indésirable et au cours des phases enouvert ou d’extension, quatre patients (2,1 %) ont arrêté en raison d'unévénement indésirable. Au cours de la phase en double aveugle, 13 patients(7,0 %) ont présenté au moins un EI. Les EI les plus fréquents étaient lesvomissements n=3 (1,6 %) et les diarrhées n=2 (1,1 %). Il y avait un seuleffet indésirable (diarrhée) dans le groupe atteint de MRC. Au cours de laphase en ouvert, 5,4 % des patients (10/186) ont eu au moins un EI. Les EI lesplus fréquents ont été une diminution de l'appétit, rapportée par deuxpatients (1,1 %). Dans la phase en double aveugle et dans les phases en ouvert,une hyperkaliémie a été rapportée pour un patient dans chaque phase. Iln’y a pas eu de cas d’hypotension ou de vertiges au cours des phases endouble aveugle ou en ouvert.

L'hyperkaliémie a été plus fréquemment observée chez les enfants et lesadolescents âgés de 1 an à moins de 18 ans atteints de maladie rénalechronique sous-jacente (MRC). Le risque d'hyperkaliémie peut être plus élevéchez les enfants de 1 an à 5 ans que chez les enfants de 6 ans à moins de18 ans.

Le profil de la sécurité d'emploi observé lors des études cliniquescontrôlées chez les patients adultes ayant eu un infarctus du myocarde et/ouprésentant une insuffisance cardiaque, diffère du profil de tolérance globalobservé chez les patients hypertendus. Ceci peut être lié à la maladiesous-jacente des patients. Le tableau ci-dessous énumère les EI qui se sontmanifestés chez les patients adultes ayant eu un infarctus du myocarde et/ouprésentant une insuffisance cardiaque.

Post-infarctus du myocarde et/ou insuffisance cardiaque (étudiés seulementchez les patients adultes)

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Symptômes

Le surdosage avec TAREG peut se manifester par une hypotension importantepouvant aller jusqu’à une diminution du niveau de conscience, un collapsuscardio-vasculaire et/ou un état de choc.

Traitement

Les mesures thérapeutiques dépendent du moment de l’ingestion et du typeet de la sévérité des symptômes ; la stabilisation de l’état circulatoireest d’importance primordiale.

En cas d’hypotension, le patient doit être placé en position couchée etune correction de la volémie doit être entreprise.

II est peu probable que le valsartan puisse être éliminé parhémodialyse.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Antagonistes de l’angiotensine II, nonassociés, code ATC : C09CA03

Le valsartan, en administration orale, est un antagoniste puissant etspécifique du récepteur de l’angiotensine II. Il inhibe de manièresélective le récepteur AT1, responsable des effets connus de l’angiotensineII. L’augmentation des concentrations plasmatiques d’angiotensine IIsecondaire au blocage du récepteur AT1 pourrait stimuler le récepteur AT2libre, ce qui semble compenser l’effet du récepteur AT1. Aucune activitéagoniste partielle sur le récepteur AT1 n’a été mise en évidence pour levalsartan dont l’affinité pour le récepteur AT1 est beaucoup plus forte(environ 20 000 fois) que pour le récepteur AT2. Le valsartan n’est pasconnu pour se lier aux autres récepteurs hormonaux ou bloquer d’autres canauxioniques dont l’importance pour la régulation cardiovasculaire soitconnue.

Le valsartan n’a pas d’action inhibitrice sur l’ECA (égalementappelée kinase II) qui convertit l’angiotensine I en angiotensine II et quidégrade la bradykinine. Les antagonistes de l’angiotensine II ne devraientpas provoquer de toux, dans la mesure où ils n’agissent pas sur l’enzyme deconversion et ne potentialisent pas l’action de la bradykinine ou de lasubstance P. Les études cliniques comparant le valsartan et un IEC ont montréque l’incidence d’une toux sèche était significativement plus faible (p< 0,05) sous valsartan que sous IEC (2,6 % contre 7,9 % respectivement). Aucours d’une étude clinique incluant des patients ayant des antécédents detoux sèche sous IEC, cette toux est apparue chez 19,5 % des sujets sousvalsartan et chez 19,0 % de ceux sous diurétique thiazidique contre 68,5 % deceux sous IEC (p < 0,05).

Utilisation chez l’adulte

L’administration de TAREG à des patients hypertendus diminue la pressionartérielle sans toutefois influencer la fréquence cardiaque.

Chez la plupart des patients, l’effet antihypertenseur se manifeste dansles 2 heures après administration d’une dose orale unique, la réductionmaximale de la pression artérielle étant obtenue dans les 4 à 6 heures.L’effet antihypertenseur persiste pendant 24 heures suivant la prise. Lors del’administration répétée, l’effet antihypertenseur est nettementpercep­tible en l’espace de 2 semaines, et l’effet maximum est atteint en4 semaines et se maintient lors du traitement à long terme. L’association devalsartan et d’hydrochlorot­hiazide permet d’obtenir une réductionsupplé­mentaire significative de la pression artérielle.

L’interruption subite du traitement avec TAREG n’a pas été associée àun rebond de l’hypertension ou à d’autres événements cliniquesindé­sirables.

Il a été montré que le valsartan diminuait l’excrétion urinaired’albumine chez les patients hypertendus diabétiques de type 2 ayant unemicroalbumi­nurie. L’étude MARVAL (Micro Albuminuria Reduction with Valsartan)évaluait la diminution de l’excrétion urinaire d’albumine (EUA) sous untraitement par valsartan (80 à 160 mg une fois par jour) en comparaison àl’amlodipine (5 à 10 mg une fois par jour), chez 332 patients diabétiquesde type 2 (âge moyen : 58 ans ; 265 hommes) présentant une microalbuminu­rie(valsartan : 58 µg/min; amlodipine : 55,4 µg/min), hypertendus ou non, avecune fonction rénale préservée (créatininémie < 120 µmol/l).A 24 se­maines, l’EUA était abaissée (p < 0,001) de 42 %(-24,2 µg/min ; IC 95 % : –40,4 à –19,1) pour le valsartan etd’environ 3 % (-1,7 µg/min ; IC 95 % : – 5,6 à 14,9) pourl’amlododipine en dépit d’une baisse de pression artérielle similaire dansles deux groupes.

L’étude DROP (Diovan Reduction of Proteinuria) a examiné plus en détaill’efficacité du valsartan sur la réduction de l’EUA chez 391 patientshy­pertendus (PA = 150/88 mmHg) diabétiques de type 2, albuminuriques (moyenne =102 µg/min ; 20–700 µg/min) et dont la fonction rénale était préservée(cré­atininémie moyenne = 80 µmol/l). Les patients ont été randomisés pourrecevoir l’une des 3 doses de valsartan (160, 320 ou 640 mg une fois parjour) et ont été traités pendant 30 semaines. L’objectif de cette étudeétait de déterminer la dose optimale de valsartan afin de réduire l’EUAchez les patients hypertendus diabétiques de type 2. A 30 semaines, lepourcentage de variation de l’EUA était significativement réduit de 36 %par rapport à l’inclusion sous valsartan 160 mg (IC 95 % : 22 à 47 %),et de 44 % sous valsartan 320 mg (IC 95 % : 31 à 54 %). Il a été concluque 160 à 320 mg de valsartan entraînaient des réductions cliniquementper­tinentes de l’EUA chez les patients hypertendus diabétiques detype 2.

Autre : double-blocage du systèmerénine-angiotensine-aldostérone (SRAA)

L’utilisation de l’association d’un IEC avec un ARA II a étéanalysée au cours de deux larges essais randomisés et contrôlés (ONTARGET(Ongoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global EndpointTrial) et VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)).

L’étude ONTARGET a été réalisée chez des patients ayant desantécédents de maladie cardiovasculaire ou de maladie vasculaire cérébrale,ou atteints d’un diabète de type 2 avec atteinte des organes cibles.L’étude VA NEPHRON-D a été réalisée chez des patients diabétiques detype 2 et atteints de néphropathie diabétique. En comparaison à unemonothérapie, ces études n’ont pas mis en évidence d’effet bénéfiquesigni­ficatif sur l’évolution des atteintes rénales et/ou cardiovasculaireset sur la mortalité, alors qu’il a été observé une augmentation du risqued’hyper­kaliémie, d’insuffisance rénale aiguë et/ou d’hypotension. Cesrésultats sont également applicables aux autres IEC et ARA II, compte tenu dela similarité de leurs propriétés pharmacodynamiques. Les IEC et les ARA IIne doivent donc pas être associés chez les patients atteints de néphropathiedi­abétique.

L’étude ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascularand Renal disease Endpoints) a été réalisée dans le but d’évaluer lebénéfice de l’ajout d’aliskiren à un traitement standard par IEC ou ARAII chez des patients atteints d’un diabète de type 2 et d’insuffisance­rénale chronique, et/ou de troubles cardiovasculaires. Cette étude a étéarrêtée prématurément en raison d’une augmentation du risqued’événements indésirables. Les décès d’origine cardiovasculaire et lesaccidents vasculaires cérébraux ont été plus fréquents dans le groupealiskiren que dans le groupe placebo ; de même les événements indésirableset certains événements indésirables graves (tels que l’hyperkaliémi­e,l’hypotensi­on et l’insuffisance rénale) ont été rapportés plusfréquemment dans le groupe aliskiren que dans le groupe placebo.

Hypertension (population pédiatrique)

L’effet antihypertenseur du valsartan a été évalué dans quatre étudescliniques randomisées, en double aveugle, chez 561 patients pédiatriquesâgés de 6 à moins de 18 ans et 165 patients âgés de 1 à 6 ans. Lestroubles urinaires et rénaux ainsi que l’obésité étaient les pathologiessous-jacentes les plus fréquentes, pouvant contribuer à l’hypertension desenfants inclus dans ces études.

Expérience clinique chez les enfants âgés de 6 ans ou plus

Dans une étude clinique menée chez 261 patients pédiatriques hypertendusâgés de 6 à 16 ans, les patients de poids < 35 kg ont reçu 10, 40 et80 mg de valsartan en comprimés une fois par jour (dose faible, intermédiaireet élevée) et les patients de poids ≥ 35 kg ont reçu 20, 80 et 160 mg devalsartan en comprimés une fois par jour (dose faible, intermédiaire etélevée). A la fin des 2 semaines, le valsartan a diminué la pressionartérielle diastolique et systolique de façon dose dépendante. Globalement,les trois doses de valsartan (faible, intermédiaire et élevée) ont diminuésignifi­cativement la pression artérielle systolique respectivement de 8, 10,12 mm Hg par rapport à l’état initial. Les patients ont étére-randomisés soit pour continuer à recevoir la même dose de valsartan, soitpour recevoir le placebo. Chez les patients qui continuaient à recevoir la doseintermédiaire et élevée de valsartan, la pression artérielle systolique aucreux de l’effet a été diminuée de –4 et –7 mm Hg par rapport àcelle des patients ayant reçu le placebo. Chez les patients qui continuaient àrecevoir la faible dose de valsartan, la pression artérielle systolique aucreux de l’effet était similaire à celle observée chez les patients ayantreçu le placebo. Globalement, une efficacité antihypertensive dose dépendantedu valsartan a été observée dans tous les sous-groupes démographiques.

Dans une seconde étude clinique ayant inclus 300 patients pédiatriqueshy­pertendus âgés de 6 à moins de 18 ans, les patients éligibles étaientrandomisés pour recevoir soit du valsartan, soit de l’énalapril pendant12 semaines. Les enfants de poids compris entre ≥ 18 kg et < 35 kgrecevaient valsartan 80 mg ou énalapril 10 mg, ceux de poids compris entre≥ 35 kg et < 80 kg recevaient valsartan 160 mg ou énalapril 20 mg,ceux de poids ≥ 80 kg recevaient valsartan 320 mg ou énalapril 40 mg. Ladiminution de la pression artérielle systolique a été comparable chez lespatients ayant reçu le valsartan (15 mm Hg) et chez ceux ayant reçul’énalapril (14 mm Hg) (p de non infériorité<0,0001). Des résultatssimilaires ont été observés pour la pression artérielle diastolique, qui aété diminuée de 9,1 mm Hg et de 8,5 mm Hg respectivement avec le valsartanet l’énalapril.

Dans une troisième étude en ouvert, impliquant 150 patients pédiatriqueshy­pertendus âgés de 6 à 17 ans, les patients éligibles (PA systolique ≥95ème percentile pour l’âge, le sexe et la taille) ont reçu du valsartanpendant 18 mois afin d’évaluer la sécurité et la tolérance. Parmi les150 patients participants à l’étude, 41 patients ont reçu également unmédicament antihypertenseur en association. Les patients ont reçu des dosesbasées sur leurs catégories de poids pour les doses d’initiation etd’entretien.

Les patients pesant > 18 à < 35 kg, ≥ 35 à < 80 kg et ≥80 à < 160 kg, ont reçu des doses de 40 mg, 80 mg, et 160 mg et lesdoses ont été ajustées respectivement à 80 mg, 160 mg et 320 mg aprèsune semaine. La moitié des patients inclus (50,0 %, n=75) étaient atteints deMRC dont 29,3 % (44) des patients atteints de MRC de stade 2 (DFG 60 –89 mL/min/1,73m2) ou de stade 3 (DFG 30 – 59 mL/min/1,73m2). La réductionmoyenne de la pression artérielle systolique était de 14,9 mmHg chez tous lespatients (référence à 133,5 mmHg), 18,4 mmHg chez les patients avec une MRC(référence à 131,9 mmHg) et 11,5 mmHg chez les patients sans MRC(référence à 135,1 mmHg). Le pourcentage de patients ayant atteint une PAglobale contrôlée (PA systolique et diastolique < 95ème percentile) étaitlégèrement plus élevé dans le groupe de patients ayant une MRC (79,5 %)comparé au groupe de patients n’ayant pas de MRC (72,2 %).

Expérience clinique chez les enfants âgés de moins de 6 ans

Trois études cliniques ont été menées chez 291 patients âgés de 1 anà 5 ans. Aucun enfant âgé de moins de 1 an n’a été inclus dans cesétudes.

Dans la première étude menée chez 90 patients, la dose-réponse n’a paspu être démontrée mais dans la deuxième étude menée chez 75 patients, desdoses plus élevées de valsartan ont été associées à des diminutions plusimportantes de la PA.

La troisième étude était une étude randomisée en double aveugle de6 semaines, visant à évaluer la relation dose-réponse du valsartan chez126 enfants âgés de 1 an à 5 ans souffrant d'hypertension, avec ou sansMRC, randomisés pour recevoir soit la dose de 0,25 mg/kg soit celle de4 mg/kg de poids corporel. A la fin de l’étude, la réduction de lapression artérielle systolique moyenne et de la pression artérielledias­tolique moyenne avec le valsartan dosé à 4,0 mg/kg par rapport auvalsartan dosé à 0,25 mg/kg, était de 8,5/6,8 mmHg contre 4,1/0,3 mmHg,­respectivement ; (p=0,0157/p<0­,0001). De même, le sous-groupe atteint deMRC a également présenté des réductions des pressions artériellessys­tolique et diastolique moyennes avec le valsartan dosé à 4,0 mg/kg,comparé au valsartan dosé à 0,25 mg/kg (9,2/6,5 mmHg versus1,2/+1,3 m­mHg).

L’Agence européenne des médicaments a exonéré le laboratoire del’obligation de soumettre les résultats des études de TAREG dansl’ensemble des sous-groupes de la population pédiatrique dansl’insuffisance cardiaque et dans l’insuffisance cardiaque après uninfarctus du myocarde récent. Voir rubrique 4.2 pour plus d’information surl’utilisation dans la population pédiatrique.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Après administration orale de valsartan seul, les pics de concentration­plasmatique de valsartan sont atteints après 2 à 4 heures avec lescomprimés et 1 à 2 heures avec la solution buvable. La biodisponibili­téabsolue moyenne est de 23 % et 39 % respectivement avec les comprimés et lasolution buvable. L’exposition systémique et le pic de concentration­plasmatique de valsartan sont environ 1,7 fois et 2,2 fois plus élevés avecla solution buvable qu’avec les comprimés.

Les concentrations sanguines de valsartan (mesurées par l’AUC) et les picsplasmatiques (Cmax) diminuent respectivement d’environ 40 % et 50 % si levalsartan est administré au cours d’un repas, mais les taux plasmatiques sontsimilaires 8 heures après la prise, que le patient ait été à jeun ou non.Toutefois, cette réduction de l’AUC n’est pas associée à une diminutioncli­niquement significative de l’effet thérapeutique, c’est pourquoi levalsartan peut être pris pendant ou en dehors des repas.

Le volume de distribution à l’état d’équilibre du valsartan aprèsadministration intraveineuse est d’environ 17 litres, ce qui indique qu’iln’y a pas de distribution importante du valsartan dans les tissus. La liaisondu valsartan aux protéines sériques est forte (94 à 97 %) ; il se lieprincipalement à l’albumine sérique.

Le valsartan n’est pas largement biotransformé puisque seuls 20 % de ladose sont retrouvés sous forme de métabolites. De faibles concentration­splasmatiques d’un métabolite hydroxy ont été retrouvées (moins de 10 % del’AUC du valsartan). Ce métabolite est inactif sur le planpharmacolo­gique.

Le valsartan se caractérise par une décroissance cinétiquemulti­exponentielle (t½α < 1 h et t½ß d’environ 9 heures).L’ex­crétion du valsartan se fait principalement par voie biliaire dans lesfèces (environ 83 % de la dose) mais également par voie rénale dans lesurines (environ 13 % de la dose), essentiellement sous forme inchangée. Aprèsadministration intraveineuse, la clairance plasmatique du valsartan estd’environ 2 l/h et sa clairance rénale de 0,62 l/h (environ 30 % de laclairance totale). La demi-vie du valsartan est de 6 heures.

Altération de la fonction rénale

On n’a constaté aucune corrélation entre la fonction rénale et lesconcentrations sanguines du valsartan, ce qui est attendu pour une substancedont la clairance rénale ne représente que 30 % de la clairance plasmatiquetotale. Par conséquent, aucune adaptation posologique n’est requise chez lespatients présentant une atteinte rénale (clairance de la créatinine >10ml/min). Il n’y a actuellement pas d’expérience sur l’innocuité deTAREG chez les patients dont la clairance de la créatinine est < 10 ml/minet chez les patients dialysés. Le valsartan doit donc être utilisé avecprudence chez ces patients (voir rubriques 4.2 et 4.4).

Du fait de sa forte liaison aux protéines plasmatiques, une élimination duvalsartan par dialyse est peu probable.

Insuffisance hépatique

Environ 70 % de la dose absorbée sont éliminés par voie biliaire,essen­tiellement sous forme inchangée. Le valsartan ne subit pas debiotransformation importante. Un doublement de l’exposition (AUC) a étéobservé chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère àmodérée par rapport aux sujets sains. Cependant, aucune corrélation entre lesconcentrations plasmatiques de valsartan et la gravité du dysfonctionne­menthépatique n’a été établie. TAREG n’a pas été étudié chez despatients atteints de dysfonctionnement hépatique sévère (voir rubriques 4.2,4.3 et 4.4).

Dans une étude chez 26 patients pédiatriques hypertendus (âgés de 1 à16 ans) recevant une dose unique de suspension de valsartan (0,9 à 2 mg/kgen moyenne, avec une dose maximum de 80 mg), la clairance (litres/h/kg) duvalsartan a été similaire quel que soit l’âge entre 1 an et 16 ans etcomparable à celle des adultes recevant la même formulation (voir «Absorption » dans la rubrique 5.2).

Insuffisance rénale

L’utilisation chez les patients pédiatriques ayant une clairance de lacréatinine < 30 ml/min et chez les patients pédiatriques sous dialysen’a pas été étudiée. Par conséquent, le valsartan n’est pas recommandéchez ces patients. Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez lespatients pédiatriques ayant une clairance de la créatinine > 30 ml/min. Lafonction rénale et la kaliémie devront être étroitement surveillées (voirrubriques 4.2 et 4.4).

5.3. Données de sécurité préclinique

Les données non cliniques issues des études conventionnelles depharmacologie de sécurité, toxicologie en administration répétée,génoto­xicité et cancérogénèse, n’ont pas révélé de risque particulierpour l’homme.

Chez le rat, des doses toxiques maternelles (600 mg/kg/jour) dans lesderniers jours de la gestation et de la lactation, ont entraîné une survie etun gain pondéral inférieurs ainsi qu’un retard de croissance (décollementde l’auricule, ouverture du conduit auditif) chez la progéniture (voirrubrique 4.6). Ces doses chez le rat (600 mg/kg/jour) représentent environ18 fois la dose recommandée chez l’humain sur la base de mg/m² (les calculssupposent une dose orale de 320 mg/jour et un patient de 60 kg).

Lors des études non cliniques de sécurité, l’administration chez le ratde fortes doses de valsartan (200 à 600 mg/kg de poids corporel) a entraînéune diminution des paramètres relatifs aux globules rouges (érythrocytes,hé­moglobine, hématocrite) et l’apparition de signes probants d’altérationde l’hémodynamique rénale (urémie légèrement augmentée, hyperplasietu­bulaire rénale et basophilie chez les mâles). Ces doses chez le rat (200 et600 mg/kg/jour) représentent environ 6 et 18 fois la dose recommandée chezl’humain sur la base de mg/m² (les calculs supposent une dose orale de320 mg/jour et un patient de 60 kg).

Des doses identiques chez le ouistiti ont entraîné des altérationssi­milaires mais plus sévères, en particulier au niveau rénal, où lesaltérations ont évolué vers une néphropathie incluant une augmentation del’urée et de la créatinine.

On a également observé une hypertrophie des cellules juxtaglomérula­iresrénales dans les deux espèces. On a jugé que toutes ces altérationsré­sultaient de l’activité pharmacologique du valsartan, qui produit unehypotension prolongée, particulièrement chez le ouistiti. L’hypertrophie descellules juxtaglomérulaires rénales ne semble pas être pertinente aux dosesthérapeutiques de valsartan chez l’humain.

Population pédiatrique

Des administrations orales quotidiennes de valsartan à des doses aussifaibles que 1 mg/kg/jour (environ 10‑35 % de la dose pédiatrique maximalerecommandée de 4 mg/kg/jour sur la base de l’exposition systémique)ad­ministrées chez les rats nouveaux-nés/jeunes (de 7 à 70 jours après lanaissance) a entraîné des lésions rénales irréversibles et permanentes. Leseffets mentionnés ci-dessus correspondent à un effet pharmacologique exagéréattendu des inhibiteurs de l’enzyme de conversion et des antagonistes del’angiotensine II de type 1. De tels effets sont observés lorsque des ratssont traités pendant les 13 premiers jours de leur vie. Cette périodecorrespond à la période de gestation de 36 semaines chez l’homme, qui peutéventuellement se prolonger jusqu’à 44 semaines après la conception. Lesrats jeunes de l’étude valsartan ont été traités jusqu’au jour 70 et lasurvenue d’un effet sur la maturation rénale (4‑6 semaines après lanaissance) ne peut être exclue.

La maturation des fonctions rénales est un processus évolutif au cours dela première année de vie chez l’homme. Ainsi, une conséquence clinique chezles enfants âgés de moins de 1 an ne peut être exclue, même si les donnéesprécliniques n’indiquent pas de problème de sécurité d’emploi chez lesenfants âgés de plus de 1 an.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Saccharose, parahydroxybenzoate de méthyle (E218), sorbate de potassium,polo­xamère (188), acide citrique anhydre, citrate de sodium, arôme artificielgoût myrtille (538926C), propylène glycol (E1520), hydroxyde de sodium (pourajuster le pH), acide chlorhydrique (pour ajuster le pH), eau purifiée.

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

18 mois.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 30°C.

Après ouverture, le flacon peut être conservé jusqu’à 3 mois à unetempérature ne dépassant pas 30°C.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Flacon de 180 ml en verre ambré de type III avec un bouchon blanc desécurité enfant en polypropylène, incluant un disque de fermeture enpolyéthylène et un anneau de fermeture sécurité jaune. La boîte contientégalement un kit d’administration avec une seringue pour administration oraleen polypropylène de 5 ml, un adaptateur à enfoncer dans le goulot du flaconet un gobelet doseur en polypropylène de 30 ml.

Conditionnement : 1 flacon contenant 160 ml de solution buvable.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

NOVARTIS PHARMA S.A.S.

8–10 RUE HENRI SAINTE-CLAIRE DEVILLE

92500 RUEIL-MALMAISON

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 491 474 8 9 : 160 ml de solution buvable en flacon (verre) avecbouchon sécurité enfant (polypropylène) + une seringue pour administrationorale (polypropylène) de 5 ml et un gobelet doseur (polypropylène) de30 ml.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

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