CANDESARTAN MYLAN 4 mg, comprimé sécable - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

CANDESARTAN MYLAN 4 mg, comprimé sécable

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque comprimé contient 4 mg de candésartan cilexétil.

Excipient à effet notoire : chaque comprimé contient 18,5 mg de lactosemonohydraté.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé sécable.

Comprimé blanc à blanc cassé, rond, biconvexe gravé avec « C1 » sur uneface et « M » au-dessus de la barre de sécabilité sur l'autre face.

Le comprimé peut être divisé en deux doses égales.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

CANDESARTAN MYLAN est indiqué dans :

· Le traitement de l'hypertension artérielle essentielle chez l'adulte.

· Le traitement chez l'adulte de l'insuffisance cardiaque avec dysfonctionsys­tolique ventriculaire gauche (fraction d'éjection ventriculaire gauche ≤40 %) :

o en cas d’intolérance aux inhibiteurs de l'enzyme deconversion (IEC)

o en cas d'intolérance aux antagonistes de l’aldostérone, commetraitement additionnel à un traitement par IEC chez des patientssympto­matiques, malgré l’utilisation d’une thérapie optimale, (voirrubriques 4.2, 4.4, 4.5 et 5.1).

· Le traitement de l'hypertension artérielle chez les enfants etadolescents âgés de 6 à 18 ans.

4.2. Posologie et mode d'administration

La dose initiale et d'entretien habituelle recommandée de candésartan estde 8 mg par jour en une prise journalière. L'effet antihypertenseur est engrande partie atteint dans les 4 semaines. Chez certains patients pour lesquelsla pression artérielle n'est pas correctement contrôlée, la dose peut êtreaugmentée jusqu'à 16 mg une fois par jour et jusqu'à un maximum de 32 mgune fois par jour. Le traitement doit être ajusté en fonction de la réponsetension­nelle.

Candésartan peut également être administré en association avec d'autresmédicaments antihypertenseurs (voir rubriques 4.3, 4.4, 4.5 et 5.1). L'ajoutd'hydrochlo­rothiazide a montré un effet antihypertenseur additif avecdifférentes doses de candésartan.

Patient âgé

Aucun ajustement initial posologique n'est nécessaire chez lespatients âgés.

Patient présentant une déplétion du volume intravasculaire

Une dose initiale de 4 mg peut être envisagée chez les patients à risqued'hypoten­sion, tels que les patients susceptibles de présenter une déplétionvolémique (voir rubrique 4.4).

Insuffisance rénale

La dose initiale est de 4 mg chez les insuffisants rénaux, y compris chezles patients hémodialysés. La dose doit être ajustée en fonction de laréponse. L'expérience est limitée chez les patients présentant uneinsuffisance rénale très sévère ou terminale (clairance de la créatinine< 15 ml/min) (voir rubrique 4.4).

Insuffisance hépatique

Une dose initiale de 4 mg une fois par jour est recommandée chez lespatients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée. La dosepeut être ajustée en fonction de la réponse. Candésartan est contre-indiquéchez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère et/ou unecholestase (voir rubriques 4.3 et 5.2).

Patient noir

L'effet antihypertenseur du candésartan est moins important chez lespatients noirs que chez les autres patients. En conséquence, l'augmentation desdoses de candésartan et le recours à un traitement associé peuvent être plusfréquemment nécessaires pour contrôler la pression artérielle des patientsnoirs par rapport aux autres patients (voir rubrique 5.1).

Population pédiatrique

Enfants et les adolescents âgés de 6 à 18 ans :

La dose initiale recommandée est de 4 mg une fois par jour.

· Pour les patients de moins de 50 kg : chez les patients dont la pressionartérielle n’est pas correctement contrôlée, la dose peut être augmentéejusqu’à 8 mg maximum une fois par jour.

· Pour les patients de 50 kg et plus : chez les patients dont la pressionartérielle n’est pas correctement contrôlée, la dose peut être augmentéejusqu’à 8 mg une fois par jour puis 16 mg une fois par jour si nécessaire(voir rubrique 5.1).

Les doses supérieures à 32 mg n’ont pas été étudiées chez lapopulation pédiatrique.

L'effet antihypertenseur est en grande partie atteint dans les4 semaines.

Chez les enfants susceptibles de présenter une déplétion du volumeintravas­culaire (par ex. patients traités par diurétiques, en particulier ceuxprésentant des troubles de la fonction rénale), le traitement par candésartandoit être initié sous surveillance médicale étroite et une dose inférieureà la dose habituellement recommandée doit être envisagée (voirrubrique 4.4).

Le candésartan n’a pas été étudié chez les enfants présentant undébit de filtration glomérulaire inférieur à 30 ml/min/1,73 m² (voirrubrique 4.4).

Patients pédiatriques noirs

L'effet antihypertenseur du candésartan est moins important chez lespatients noirs que chez les autres patients (voir rubrique 5.1).

Enfants âgés de moins d’1 à 6 ans

· La sécurité et l'efficacité de ce médicament chez les enfants âgésde 1 à moins de 6 ans n'ont pas été évaluées. Les données actuellementdis­ponibles sont décrites en rubrique 5.1 mais aucune recommandation­posologique ne peut être faite.

· Le candésartan est contre-indiqué chez les enfants de moins d’1 an(voir rubrique 4.3).

La dose initiale habituellement recommandée est de 4 mg par jour en uneprise. La posologie sera augmentée jusqu'à la dose cible de 32 mg une foispar jour (posologie maximale) ou jusqu'à la plus forte dose tolérée endoublant la dose à intervalles d'au moins 2 semaines (voir rubrique 4.4).

L'évaluation des patients insuffisants cardiaques doit toujours inclure desévaluations de la fonction rénale dont le suivi des taux sériques decréatinine et de potassium. Candésartan peut être administré avec un autretraitement de l'insuffisance cardiaque, y compris des inhibiteurs de l'enzyme deconversion (IEC), des bêtabloquants, des diurétiques et des digitaliques ouavec une association de ces médicaments.

Chez des patients atteints d’une insuffisance cardiaque symptomatiquemalgré un traitement conventionnel optimal pour l’insuffisance cardiaque etprésentant une intolérance aux antagonistes de l’aldostérone, lecandésartan peut être administré en même temps qu’un inhibiteur del’enzyme de conversion (IEC). L'association d'un IEC, d'un diurétiqueépargneur de potassium (par exemple la spironolactone) et de candésartan n'estpas recommandée et doit être envisagée uniquement après une évaluationrigou­reuse des bénéfices et des risques potentiels (voir rubriques 4.4,4.8 et 5.1).

Populations particulières

Aucun ajustement de la dose initiale n'est nécessaire chez les patientsâgés ou les patients présentant une déplétion du volume intravasculaire,une insuffisance rénale ou une insuffisance hépatique légère àmodérée.

Population pédiatrique

La sécurité et l'efficacité de candésartan chez les enfants âgés demoins de 18 ans n'ont pas été évaluées pour le traitement de l'insuffisance­cardiaque. Aucune donnée n'est disponible.

Administration orale.

CANDESARTAN MYLAN doit être administré en une seule prise par jour pendantou en dehors des repas.

La biodisponibilité du candésartan n'est pas modifiée parl'alimentation.

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1.

· Deuxième et troisième trimestres de la grossesse et allaitement (voirrubriques 4.4 et 4.6).

· Insuffisance hépatique sévère et/ou cholestase

· Enfants de moins d’1 an (voir rubrique 5.3).

· L’association du candésartan cilexétil à des médicaments contenantde l’aliskiren est contre‑indiquée chez les patients présentant undiabète ou une insuffisance rénale (DFG [débit de filtration glomérulaire]< 60 ml/min/1,73 m2) (voir rubriques 4.5 et 5.1).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Double blocage du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA)

Il est établi que l’association d’inhibiteurs de l’enzyme deconversion (IEC), d’antagonistes des récepteurs de l’angiotensine-II (ARAII) ou d’aliskiren augmente le risque d’hypotension, d’hyperkaliémie etd’altération de la fonction rénale (incluant le risque d’insuffisance­rénale aiguë). En conséquence, le double blocage du SRAA par l’associationd’IEC, d’ARA II ou d’aliskiren, n’est pas recommandé (voir rubriques4.5 et 5­.1).

Néanmoins, si une telle association est considérée comme absolumentnéces­saire, elle ne pourra se faire que sous la surveillance d’unspécialiste et avec un contrôle étroit et fréquent de la fonction rénale,de l’ionogramme sanguin et de la pression artérielle.

Les IEC et les ARA II ne doivent pas être associés chez les patientsatteints d’une néphropathie diabétique.

Insuffisance rénale

Chez les patients traités par candésartan, comme avec les autresmédicaments inhibant le système rénine-angiotensine-aldostérone, unealtération de la fonction rénale peut survenir chez les patients présentantdes facteurs de risque.

Quand candésartan est utilisé chez les patients hypertendus présentant uneinsuffisance rénale, une surveillance périodique des taux sériques depotassium et de créatinine est recommandée. L'expérience est limitée chezles patients présentant une insuffisance rénale très sévère ou terminale(clairance de la créatinine < 15 ml/min). Chez ces patients, la dose decandésartan doit être ajustée en procédant à une surveillance étroite dela pression artérielle.

L'évaluation des patients insuffisants cardiaques doit inclure desévaluations périodiques de la fonction rénale, en particulier chez lespatients âgés de 75 ans et plus, ainsi que chez les patients dont la fonctionrénale est altérée. Lors de l'augmentation de la dose de candésartan, il estrecommandé de surveiller les taux sériques de potassium et de créatinine.

Les essais cliniques réalisés dans l'insuffisance cardiaque n'incluaientaucun patient avec une créatinine sérique > 265 µmol/l (>3 mg/dl).

Utilisation chez les patients pédiatriques, incluant les patients souffrantd’in­suffisance ré­nale

Le candésartan n’a pas été évalué chez les enfants ayant un débit defiltration glomérulaire inférieur à 30 ml/min/1,73 m² (voirrubrique 4.2).

Traitement concomitant avec un inhibiteur de l'enzyme de conversion (IEC)dans l'insuffisance cardiaque

Le risque d'effets indésirables, en particulier d’hypotension,d'hy­perkaliémie et de diminution de la fonction rénale (y comprisl’insuf­fisance rénale aiguë), peut augmenter quand le candésartan estutilisé en association avec un IEC.

La triple association d'un IEC, d’un antagoniste de l’aldostérone et ducandésartan n'est pas recommandée. L’utilisation de ces associations doitêtre faite sous le contrôle d’un spécialiste et il faut surveillerrégu­lièrement la fonction rénale, l’ionogramme sanguin et la pressionartérielle.

Les IEC et les ARA II ne doivent pas être associés chez les patientsatteints de néphropathie diabétique.

Hémodialyse

Durant la dialyse, la pression artérielle peut être particulièremen­tsensible au blocage des récepteurs AT1, en raison de l'hypovolémie et del'activation du système rénine-angiotensine-aldostérone. En conséquence, lesdoses de candésartan doivent être ajustées progressivement avec unesurveillance étroite de la pression artérielle des patientshémodi­alysés.

Sténose des artères rénales

Les médicaments qui agissent sur le systèmerénine-angiotensine-aldostérone, y compris les antagonistes des récepteurs del'angiotensine II (ARAII), peuvent accroître l'urée sanguine et la créatininesérique chez les patients présentant une sténose bilatérale de l'artèrerénale ou une sténose artérielle rénale sur rein fonctionnel unique.

Transplantation rénale

Il y a peu de données concernant l'administration de candésartan chez lespatients ayant subi une transplantation rénale.

Hypotension artérielle

Pendant un traitement par candésartan, une hypotension peut survenir chezles patients insuffisants cardiaques. Une hypotension peut également survenirchez les patients hypertendus présentant une déplétion du volumeintravas­culaire, par exemple ceux recevant des diurétiques à fortes doses.L'initiation du traitement doit se faire avec prudence et en s'efforçant decorriger l'hypovolémie.

Chez les enfants susceptibles de présenter une déplétion du volumeintravas­culaire (par ex : patients traités par diurétiques, en particulierceux présentant des troubles de la fonction rénale), le traitement parcandésartan doit être initié sous surveillance médicale étroite et une dosed’initiation plus faible doit être envisagée (voir rubrique 4.2).

Anesthésie et intervention chirurgicale

Chez des patients traités par un antagoniste des récepteurs del'angiotensine II, une hypotension peut survenir au cours d'une anesthésie oud'une intervention chirurgicale, en raison d'un blocage du systèmerénine-angiotensine. Très rarement, l'hypotension peut être sévère etnécessiter le recours à un remplissage vasculaire et/ou à des substancesvaso­pressives.

Sténose de la valve aortique et mitrale (cardiomyopathie obstructivehy­pertrophique)

Comme avec les autres vasodilatateurs, une prudence particulière estindiquée chez les patients souffrant de sténose aortique ou mitralehémody­namiquement pertinente ou de cardiomyopathie obstructivehy­pertrophique.

Hyperaldostéronisme primaire

Les patients présentant un hyperaldostéronisme primaire ne répondentgéné­ralement pas aux médicaments antihypertenseurs agissant parl'intermédiaire de l'inhibition du système rénine-angiotensine-aldostérone.En conséquence, l'utilisation de candésartan n'est pas recommandée pour cettepopulation.

Hyperkaliémie

L'utilisation concomitante de candésartan et de diurétiqueshy­perkaliémiants, de suppléments de potassium et de substituts du selcontenant du potassium ou d'autres médicaments susceptibles d'augmenter lestaux de potassium (par exemple l'héparine) peut entraîner une élévation dela kaliémie chez les patients hypertendus. La surveillance de la kaliémiedevra être réalisée si nécessaire.

Une hyperkaliémie peut survenir chez les patients insuffisants cardiaquestraités par candésartan. Une surveillance périodique de la kaliémie estrecommandée. L'association d'un IEC, d'un diurétique hyperkaliémiant (parexemple la spironolactone) et de candésartan n'est pas recommandée et ne doitêtre envisagée qu'après une évaluation attentive des bénéfices et desrisques éventuels.

En général

Chez les patients dont la tonicité vasculaire et la fonction rénaledépendent de façon prédominante de l'activité du systèmerénine-angiotensine-aldostérone (par exemple les patients présentant uneinsuffisance cardiaque congestive sévère ou une maladie rénale sous-jacente,y compris une sténose des artères rénales), le traitement par d'autresmédicaments agissant sur ce système a été associé à une hypotensionaiguë, une azotémie, une oligurie ou rarement à une insuffisance rénaleaiguë. Des effets similaires ne peuvent être exclus avec les ARAII.

Comme avec les autres médicaments antihypertenseurs, une chute excessive dela pression artérielle chez des patients ayant une cardiopathie ischémique ouune maladie cérébro-vasculaire ischémique peut entraîner un infarctus dumyocarde ou un accident vasculaire cérébral.

L'effet antihypertenseur du candésartan peut être renforcé par d'autresmédicaments ayant des propriétés antihypertensives, qu'ils soient prescritscomme antihypertenseurs ou pour d'autres indications.

Grossesse

Les ARAII ne doivent pas être débutés au cours de la grossesse. A moinsque le traitement par ARAII ne soit considéré comme essentiel, il estrecommandé chez les patientes qui envisagent une grossesse de modifier letraitement antihypertenseur pour un médicament ayant un profil de sécuritéétabli pendant la grossesse. En cas de diagnostic de grossesse, le traitementpar ARAII doit être arrêté immédiatement et si nécessaire un traitementalter­natif sera débuté (voir rubriques 4.3 et 4.6).

Chez les patientes post-ménarchées, la possibilité de grossesse doit êtresurveillée régulièrement. Des informations appropriées doivent êtrefournies et/ou des actions doivent être menées afin d’éviter le risqued’exposition pendant la grossesse (voir rubrique 4.3 et 4.6).

CANDESARTAN MYLAN contient du lactose monohydraté

Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total enlactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladieshéré­ditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Les composants ayant été évalués dans les études de pharmacocinéti­queclinique incluent l'hydrochlorot­hiazide, la warfarine, la digoxine, descontraceptifs oraux (éthinylestra­diol/lévonorges­trel), le glibenclamide,la nifédipine et l'énalapril. Aucune interaction pharmacocinéti­quecliniquement significative avec ces médicaments n'a été identifiée.

L'utilisation concomitante de diurétiques hyperkaliémiants, de supplémentsde potassium, de substituts du sel contenant du potassium ou d'autresmédicaments (par exemple l'héparine) peuvent augmenter les taux de potassium.Une surveillance régulière de la kaliémie doit être effectuée le caséchéant (voir rubrique 4.4).

Des augmentations réversibles des concentrations sériques de lithium et dela toxicité ont été observées au cours de l'administration concomitante delithium et d'inhibiteurs de l'enzyme de conversion (IEC). Un effet similairepeut survenir avec les ARAII. L'utilisation concomitante du candésartan et dulithium n'est pas recommandée. Si l'association est indispensable, unesurveillance attentive des taux sériques de lithium est recommandée.

Lorsque des ARAII sont administrés simultanément avec desanti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) (c'est-à-dire des inhibiteurssé­lectifs de la COX 2, de l'acide acétylsalicylique (> 3 g/jour) et desAINS non sélectifs), l'effet antihypertenseur peut être atténué.

Comme pour les IEC, l'utilisation concomitante d'ARAII et d'AINS peutaugmenter le risque d'altération de la fonction rénale, y compris uneéventuelle insuffisance rénale aiguë, et une augmentation des taux sériquesde potassium, en particulier chez les patients avec une insuffisance rénalepréexistante. L'association doit être utilisée avec prudence, en particulierchez les patients âgés. Les patients doivent être hydratés correctement etune surveillance de la fonction rénale sera mise en place à l'initiation dutraitement concomitant, puis périodiquement par la suite.

Les données issues des essais cliniques ont montré que le double blocage dusystème rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA) par l’utilisation­concomitante d’inhibiteurs de l’enzyme de conversion, d’antagonistes desrécepteurs de l’angiotensine II ou d’aliskiren est associé à unefréquence plus élevée d’événements indésirables tels quel’hypotension, l’hyperkaliémie et l’altération de la fonction rénale(incluant l’insuffisance rénale aiguë) en comparaison à l’utilisationd’un seul médicament agissant sur le SRAA (voir rubriques 4.3,4.4 et 5.1).

Les études d’interaction n’ont été réalisées que chez les patientsadultes.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Les données épidémiologiques disponibles concernant le risque demalformation après exposition aux IEC au 1er trimestre de la grossesse nepermettent pas de conclure. Cependant, une petite augmentation du risque ne peutêtre exclue. Il n'existe pas de données épidémiologiques contrôléesdis­ponibles concernant le risque d'utilisation des ARAII, cependant un risquesimilaire aux IEC peut exister pour cette classe de médicaments. A moins quele traitement par ARAII ne soit considéré comme essentiel, il est recommandéde modifier le traitement antihypertenseur chez les patientes qui envisagent unegrossesse pour un médicament ayant un profil de sécurité établi pendant lagrossesse. En cas de diagnostic de grossesse, le traitement par ARAII doit êtrearrêté immédiatement et si nécessaire un traitement alternatif seradébuté.

L'exposition aux ARAII au cours des 2ème et 3ème trimestres de la grossesseest connue pour entraîner une fœtotoxicité (diminution de la fonctionrénale, oligohydramnios, retard d'ossification des os du crâne) et unetoxicité chez le nouveau-né (insuffisance rénale, hypotension,hy­perkaliémie) (voir rubrique 5.3).

En cas d'exposition à partir du 2ème trimestre de la grossesse il estrecommandé de faire une échographie fœtale afin de vérifier la fonctionrénale et les os de la voûte du crâne. Les nouveau-nés de mère traitée parARAII doivent être surveillés sur le plan tensionnel (voir rubriques4.3 et 4­.4).

En raison de l'absence d'information disponible sur l'utilisation decandésartan au cours de l'allaitement, le candésartan est déconseillé ; ilest préférable d'utiliser d'autres traitements ayant un profil de sécuritébien établi pendant l'allaitement, en particulier chez le nouveau-né ou leprématuré.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Aucune étude n'a été réalisée sur les effets du candésartan surl'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Toutefois, lasurvenue occasionnelle de vertiges ou de fatigue au cours du traitement avec lecandésartan doit être prise en compte.

4.8. Effets indésirables

Traitement de l'hypertension artérielle

Dans les essais cliniques contrôlés, les événements indésirables ontété transitoires et d'intensité légère. La fréquence globale desévénements indésirables n'a été corrélée ni à la posologie ni à l'âge.Les arrêts de traitement dus à des événements indésirables ont étécomparables sous candésartan cilexétil (3,1 %) ou placebo (3,2 %).

Dans une analyse groupée de données d'essais cliniques menée chez despatients hypertendus, les effets indésirables avec le candésartan cilexétilont été définis par une incidence d'événements supérieure d'au moins 1 %à celle observée avec un placebo. Selon cette définition, les effetsindésirables les plus fréquemment rapportés étaient lesétourdisse­ments/vertiges, les céphalées et les infectionsres­piratoires.

Le tableau ci-dessous présente les effets indésirables au cours des essaiscliniques et après commercialisation.

Les fréquences utilisées dans les tableaux de la rubrique 4.8 sont lessuivantes : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100, < 1/10), peufréquent (≥ 1/1 000, < 1/100), rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000), trèsrare (< 1/10 000) et fréquence indéterminée (ne peut être estimée àpartir des données disponibles) :

Biologie

En général, l'administration de candésartan n'a pas entraîné demodification cliniquement significative des données biologiques usuelles. Commepour d'autres inhibiteurs du système rénine-angiotensine-aldostérone, delégères baisses de l'hémoglobine ont été observées.

Aucune surveillance régulière des paramètres biologiques n'estgénéralement nécessaire pour les patients recevant du candésartan.Tou­tefois, chez les patients insuffisants rénaux, une surveillance périodiquedes taux sériques de potassium et de créatinine est recommandée.

Population pédiatrique

La sécurite du candésartan cilexétil a été contrôlée chez 255 enfantset adolescents hypertendus, âgés de 6 à < 18 ans, au cours d’uneétude d’efficacité clinique de 4 semaines, et pendant 1 an lors d’uneétude en ouvert (voir rubrique 5.1). Dans la plupart des classes de systèmed’organe, les effets indésirables chez les enfants apparaissent dans lescatégories de fréquence « fréquent » / « peu fréquent ». Bien que lanature et la sévérité des effets indésirables soient similaires à cellesdes adultes (voir le tableau ci-dessus), la fréquence des effets indésirablesest plus élevée chez les enfants et adolescents, en particulier concernant leseffets ci-dessous :

*Maladies temporaires et courantes chez les enfants.

Le profil général de tolérance du candésartan cilexétil chez lespatients pédiatriques ne diffère pas de façon significative du profil detolérance chez les adultes.

Traitement de l'insuffisance cardiaque

Le profil des événements indésirables de candésartan chez les patientsadultes insuffisants cardiaques était cohérent avec la pharmacologie dumédicament et l'état de santé des patients. Dans le programme clinique CHARM,comparant le candésartan à des doses allant jusqu'à 32 mg (n=3 803) à unplacebo (n=3 796), 21,0 % des patients du groupe candésartan cilexétil et16,1 % des patients du groupe placebo ont arrêté le traitement en raisond'événements indésirables. Les effets indésirables les plus fréquemmentrap­portés étaient l'hyperkaliémie, l'hypotension et l'insuffisance rénale.Ces événements sont plus fréquents chez les patients de plus de 70 ans, lesdiabétiques, ou les sujets ayant reçu d'autres traitements qui affectent lesystème rénine-angiotensine-aldostérone, en particulier les IEC et/ou laspironolactone.

Le tableau ci-dessous présente les effets indésirables au cours des essaiscliniques et après commercialisation.

Biologie

L'hyperkaliémie et l'altération de la fonction rénale sont fréquenteschez les patients traités par le candésartan pour une insuffisance cardiaque.Une surveillance périodique des taux sériques de créatinine et de potassiumest recommandée (voir rubrique 4.4).

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Les manifestations attendues d'un surdosage sont une hypotensionsym­ptomatique et des vertiges, en rapport avec l'activité pharmacologique. Lesrapports de cas individuels de surdosage (jusqu'à 672 mg de candésartanci­lexétil) indiquent que les patients adultes se sont rétablis sans incidentparti­culier.

En cas d'hypotension symptomatique, un traitement symptomatique doit êtreinstauré et les signes vitaux doivent être surveillés. Le patient doit êtreplacé en position allongée, les jambes surélevées. Si cela n'est passuffisant, le volume plasmatique doit être augmenté en perfusant par exempleune solution saline isotonique. Des médicaments sympathomimétiques peuventêtre administrés si les mesures précédentes ne sont pas suffisantes.

Le candésartan n'est pas éliminé par hémodialyse.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Antagonistes des récepteurs del'angiotensine II, code ATC : C09CA06.

L'angiotensine II est la principale hormone vasoactive du systèmerénine-angiotensine-aldostérone qui joue un rôle dans la physiopathologie del'hypertension, de l'insuffisance cardiaque et d'autres affectionscardio-vasculaires. Elle participe également à la pathogénèse del'hypertrophie et des dommages des organes cibles. Les effets physiologiques­majeurs de l'angiotensine II tels que la vasoconstriction, la stimulationd'al­dostérone, la régulation de l'homéostase hydrosodée et la stimulation dela croissance cellulaire s'exercent par l'intermédiaire du récepteur de type1 (AT1).

Le candésartan cilexétil est une prodrogue adaptée à la prise orale. Ilest rapidement transformé, après administration orale, en candésartan, leprincipe actif, par hydrolyse d'un groupement ester au cours de l'absorptiongastro-intestinale. Le candésartan est un ARAII, sélectif des récepteurs AT1,avec une forte liaison et une dissociation lente du récepteur. Il n'a aucuneactivité agoniste.

Le candésartan n'inhibe pas l'enzyme de conversion qui transformel'an­giotensine I en angiotensine II et dégrade la bradykinine. Il n'y a aucuneffet sur l'enzyme de conversion, et n'entraîne aucune potentialisation de labradykinine ou de la substance P. Dans des essais cliniques contrôléscomparant le candésartan à des inhibiteurs de l'enzyme de conversion,l'in­cidence de la toux a été plus faible chez les patients traités parcandésartan cilexétil. Le candésartan ne se lie à aucun ou ne bloque aucunautre récepteur hormonal ou canal ionique ayant un rôle important dans larégulation cardio-vasculaire. L'antagonisme des récepteurs de l'angiotensineII (AT1) se traduit par une augmentation dose-dépendante des taux plasmatiquesde rénine, d'angiotensine I et d'angiotensine II et par une diminution de laconcentration plasmatique d'aldostérone.

Hypertension artérielle

Dans l'hypertension artérielle, le candésartan entraîne une réductiondose-dépendante prolongée de la pression artérielle. L'activitéanti­hypertensive est due à la diminution des résistances périphériques­systémiques, sans accélération réflexe de la fréquence cardiaque. Il n'y apas d'hypotension importante ou exagérée après administration de la premièredose ou d'effet rebond à l'arrêt du traitement.

Après administration d'une dose unique de candésartan cilexétil, l'effetantihy­pertenseur survient généralement dans les 2 heures. En traitementcontinu, la réduction maximale de la pression artérielle, quelle que soit ladose, est généralement atteinte dans les 4 semaines et se maintient au coursdu traitement prolongé. Selon une méta-analyse, l'effet additif moyen d'uneaugmentation de la dose de 16 mg à 32 mg une fois par jour est faible. Entenant compte de la variabilité interindividuelle, un effet supérieur à lamoyenne est à prévoir chez certains patients. Administré une fois par jour,le candésartan cilexétil entraîne une réduction efficace et régulière dela pression artérielle sur 24 heures avec peu d'écart entre les effetsmaximum et minimum dans l'intervalle de doses. L'effet antihypertenseur et latolérance du candésartan et du losartan ont été comparés dans deux étudesrandomisées en double aveugle, incluant un total de 1 268 patientspré­sentant une hypertension légère à modérée. La réduction de la pressionartérielle au nadir (systolique/di­astolique) a été de 13,1/10,5 mmHg avecle candésartan cilexétil 32 mg une fois par jour et de 10,0/8,7 mmHg avec lelosartan potassique 100 mg une fois par jour (différence de réduction de lapression artérielle de 3,1/1,8 mmHg, p<0,0001/p<0,0001).

Lorsque le candésartan cilexétil est associé à l'hydrochlorot­hiazide,les effets hypotenseurs sont additifs. Une augmentation de l'effetantihy­pertenseur est également observée lorsque le candésartan cilexétil estassocié à l'amlodipine ou à la félodipine.

Les médicaments qui bloquent le système rénine-angiotensine-aldostéroneont un effet antihypertenseur moins prononcé chez les patients noirs(généralement une population à rénine basse) que chez les autres patients.C'est également le cas pour le candésartan. Dans un essai clinique en ouvertde 5 156 patients souffrant d'hypertension diastolique, la réduction de lapression artérielle pendant un traitement par candésartan a étésignificati­vement plus faible chez les patients noirs que chez les autrespatients (14,4/10,3 mmHg contre 19,0/12,7 mmHg, p<0,0001/p<0,0001).

Le candésartan augmente le flux sanguin rénal et maintient ou augmente letaux de filtration glomérulaire tandis que la résistance vasculaire rénale etla fraction de filtration sont diminuées. Dans un essai clinique de 3 moischez des patients hypertendus atteints de diabète de type 2 et demicroalbuminurie, le traitement antihypertenseur par candésartan cilexétil aréduit la sécrétion urinaire d'albumine (rapport albumine/créa­tinine,moyenne de 30 %, intervalle de confiance (IC) à 95 % de 15 à 42 %). Iln'existe actuellement aucune donnée sur l'effet du candésartan surl'évolution de la néphropathie diabétique.

Les effets du candésartan cilexétil 8 mg à 16 mg (dose moyenne de12 mg), une fois par jour, sur la morbidité et la mortalité cardio-vasculaireont été évalués dans un essai clinique randomisé de 4 937 patients âgés(de 70 à 89 ans ; 21 % âgés de 80 ans ou plus) présentant unehypertension légère à modérée qui ont été suivis pendant une duréemoyenne de 3,7 ans (Study on COgnition and Prognosis in the Elderly). Lespatients recevaient du candésartan cilexétil ou un placebo en addition à unautre traitement antihypertenseur si nécessaire. La pression artérielle aété réduite de 166/90 à 145/80 mmHg dans le groupe candésartan, et de167/90 à 149/82 mmHg dans le groupe témoin. Aucune différence statistiquemen­tsignificative n'a été observée pour le critère principal d'évaluation(mor­talité cardio-vasculaire, accident vasculaire cérébral non mortel etinfarctus du myocarde non mortel). 26,7 événements pour1 000 patients-années ont été mis en évidence dans le groupe candésartancontre 30,0 événements pour 1 000 patients-années dans le groupe témoin(risque relatif 0,89, IC à 95 % de 0,75 à 1,06, p=0,19).

L’utilisation de l’association d’un inhibiteur de l’enzyme deconversion (IEC) avec un antagoniste des récepteurs de l’angiotensine II (ARAII) a été analysée au cours de deux larges essais randomisés et contrôlés(ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril GlobalEndpoint Trial) et VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy inDiabetes).

L’étude ONTARGET a été réalisée chez des patients ayant desantécédents de maladie cardiovasculaire ou de maladie vasculaire cérébrale,ou atteints d’un diabète de type 2 avec atteinte des organes cibles.L’étude VA NEPHRON-D a été réalisée chez des patients diabétiques detype 2 et atteints de néphropathie diabétique.

En comparaison à une monothérapie, ces études n’ont pas mis en évidenced’effet bénéfique significatif sur l’évolution des atteintes rénaleset/ou cardiovasculaires et sur la mortalité, alors qu’il a été observé uneaugmentation du risque d’hyperkaliémie, d’insuffisance rénale aiguë et/oud’hypotension.

Ces résultats sont également applicables aux autres IEC et ARA II, comptetenu de la similarité de leurs propriétés pharmacodynamiques.

Les IEC et les ARA II ne doivent donc pas être associés chez les patientsatteints de néphropathie diabétique.

L’étude ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascularand Renal Disease Endpoints) a été réalisée dans le but d’évaluer lebénéfice de l’ajout d’aliskiren à un traitement standard par IEC ou unARA II chez des patients atteints d’un diabète de type 2 et d’uneinsuffisance rénale chronique, avec ou sans troubles cardiovasculaires. Cetteétude a été arrêtée prématurément en raison d’une augmentation durisque d’événements indésirables. Les décès d’origine cardiovasculaireet les accidents vasculaires cérébraux ont été plus fréquents dans legroupe aliskiren que dans le groupe placebo ; de même les événementsindé­sirables et certains événements indésirables graves tels quel’hyperkaliémie, l’hypotension et l’insuffisance rénale ont étérapportés plus fréquemment dans le groupe aliskiren que dans le groupeplacebo.

Population pédiatrique – hypertension artérielle

L’effet antihypertenseur du candésartan a été évalué chez des enfantshypertendus âgés de 1 à < 6 ans et âgés de 6 à <17 ans lors de2 études randomisées en double aveugle multicentriques sur une période de4 semaines.

Chez les enfants âgés de 1 à < 6 ans, 93 patients, dont 74 %avaient une maladie rénale, ont été randomisés pour recevoir une dose parvoie orale de candésartan cilexétil suspension de 0,05, 0,20 ou 0,40 mg/kgune fois par jour. La principale méthode d'analyse était la pente de lavariation de la pression artérielle systolique (PAS) en fonction de la dose. LaPAS et la pression artérielle diastolique (PAD) ont diminué de 6,0/5,2 à12,0­/11,1 mmHg par rapport aux valeurs initiales pour les trois doses decandésartan cilexétil. Cependant, puisqu'il n'y avait pas de groupe placebo,la véritable ampleur de l'effet sur la pression artérielle reste incertaine ;l’évaluation du rapport bénéfice-risque reste ainsi difficile dans cegroupe d'âge.

Chez les enfants âgés de 6 à < 17 ans, 240 patients ont étérandomisés pour recevoir soit un placebo, soit des doses faibles, moyennes ouélevées de candésartan cilexétil dans un rapport de 1 :2 : 2 :2. Pour lesenfants de moins de 50 kg, les doses de candésartan cilexétil étaient de 2,8 ou 16 mg une fois par jour. Chez les enfants de plus de 50 kg, les doses decandésartan étaient de 4, 16 ou 32 mg une fois par jour. Le candésartan,toutes doses combinées, réduit la PAS sinusale (PASSi) jusqu’à 10,2 mmHg(p <0,0001) et la PAD sinusale (PADSi) (p = 0,0029) jusqu’à 6,6 mmHg parrapport à la ligne de base. Dans le groupe placebo, il y avait aussi uneréduction de 3,7 mmHg pour la PASSi (p = 0,0074) et de 1,80 mmHg pour laPADSi (p = 0,0992) à partir de la ligne de base. Malgré l’effet placeboimportant, chacune des doses individuelles de candésartan (et l’ensemble desdoses combinées) était significativement supérieure au placebo. La réductionmaximale de la pression artérielle chez les enfants de moins de 50 kg et deplus de 50 kg a été obtenue avec les doses de 8 mg et 16 mg,respecti­vement, et l'effet atteint un plateau après ce point.

Parmi les patients traités, 47 % étaient des patients noirs et 29 %étaient de sexe féminin ; la moyenne d’âge était de 12,9 ans (avec unécart type de +/- 2,6 ans). Chez les enfants âgés de 6 à < 17 ans,l’effet antihypertenseur du candésartan sur la pression artérielle tend àêtre moins important chez les patients noirs que chez les autres patients.

Insuffisance cardiaque

Le traitement par candésartan cilexétil réduit la mortalitécardio-vasculaire et les hospitalisations liées à l'insuffisance cardiaque etaméliore les symptômes des patients présentant une dysfonction systoliqueven­triculaire gauche, comme démontré dans le programme d'études CHARM(Candesartan in Heart failure -Assessment of Reduction in Mortality andmorbidity).

Ce programme d'essais en double aveugle, contrôlés versus placebo conduitchez des patients présentant une insuffisance cardiaque chronique (ICC) declasse fonctionnelle II à IV de la NYHA, était constitué de trois étudesdistinctes : CHARM-Alternative (n=2 028) chez des patients ayant une FEVG ≤40 % non traités par IEC en raison d'une intolérance (essentiellement enraison de la toux, 72 %), CHARM-Added (n=2 548) chez des patients ayant uneFEVG ≤ 40 % traités par IEC et CHARM-Preserved (n=3 023) chez des patientsayant une FEVG > 40 %. Les patients bénéficiant d'un traitement optimal deleur ICC au début de l'étude ont été randomisés pour recevoir un placebo oudu candésartan cilexétil (dose allant de 4 mg ou 8 mg une fois par jourjusqu'à 32 mg une fois par jour ou jusqu'à la plus forte dose tolérée, dosemoyenne de 24 mg) et ont été suivis pendant une durée médiane de37,7 mois. Après 6 mois de traitement, 63 % des patients qui prenaienttoujours du candésartan cilexétil (89 %) recevaient la dose cible de32 mg.

Dans l'étude CHARM-Alternative, le critère principal composite demortalité cardio-vasculaire ou première hospitalisation pour ICC a étésignificati­vement réduit avec le candésartan par rapport au placebo, risquerelatif RR 0,77 (IC 95 % de 0,67 à 0,89, p< 0,001). Ceci correspond à unediminution du risque relatif de 23 %. Le critère principal est survenu chez33 % des patients sous candésartan (IC à 95 % de 30,1 à 36,0) et 40 % despatients sous placebo (IC à 95 % de 37,0 à 43,1), la différence absolueétait de 7,0 % (IC à 95 % de 11,2 à 2,8). Pour éviter la survenue d'undécès d'origine cardiovasculaire ou d'une hospitalisation pour insuffisancecar­diaque, 14 patients ont dû être traités pendant la durée de l'étude. Lecritère composite de mortalité toutes causes ou première hospitalisation pourICC était significativement réduit avec le candésartan, RR 0,80 (IC 95 % de0,70 à 0,92, p=0,001). Le critère principal est survenu chez 36,6 % despatients sous candésartan (IC à 95 % de 33,7 à 39,7) et 42,7 % despatients sous placebo (IC à 95 % de 39,6 à 45,8), la différence absolueétait de 6,0 % (IC à 95 % de 10,3 à 1,8). Les deux composantes de cescritères d'évaluation composite, mortalité et morbidité (hospitalisati­onpour ICC) ont contribué aux effets favorables du candésartan. Le traitementpar candésartan cilexétil a entraîné une amélioration de la classefonctionnelle NYHA (p=0,008).

Dans l'étude CHARM-Added, le critère principal composite de mortalitécardio-vasculaire ou première hospitalisation pour ICC était significative­mentréduit avec le candésartan par rapport au placebo, RR 0,85 (IC à 95 % de0,75 à 0,96, p=0,011). Ceci correspond à une diminution du risque relatif de15 %. Le critère principal est survenu chez 37,9 % des patients souscandésartan (IC à 95 % de 35,2 à 40,6) et 42,3 % des patients sous placebo(IC à 95 % de 39,6 à 45,1), la différence absolue était de 4,4 % (IC à95 % de 8,2 à 0,6). Pour éviter la survenue d'un décès d'originecardi­ovasculaire ou une hospitalisation pour insuffisance cardiaque,23 pa­tients devaient être traités pendant la durée de l'étude. Le critèrecomposite de mortalité toutes causes ou première hospitalisation pour ICCétait également significativement réduit avec le candésartan, RR 0,87 (IC à95 % 0,78 à 0,98, p=0,021). Le critère principal est survenu chez 42,2 %des patients sous candésartan (IC à 95 % de 39,5 à 45,0) et 46,1 % despatients sous placebo (IC à 95 % de 43,4 à 48,9), la différence absolueétait de 3,9 % (IC à 95 % de 7,8 à 0,1). Les deux composantes de cescritères d'évaluation composite, mortalité et morbidité, ont contribué auxeffets favorables du candésartan. Le traitement par candésartan cilexétil aentraîné une amélioration de la classe fonctionnelle NYHA (p=0,020).

Dans l'étude CHARM-Preserved, aucune réduction statistiquemen­tsignificative n'a été obtenue pour le critère principal composite demortalité cardio-vasculaire ou première hospitalisation pour ICC, RR 0,89(IC95 % 0,77–1,03, p=0,118). La mortalité toutes causes n'était passtatistiquement significative lorsqu'elle a été analysée séparément danschacune des trois études CHARM. Toutefois, la mortalité toutes causes aégalement été évaluée en regroupant les populations : CHARM-Alternative etCHARM-Added, RR 0,88 (IC95 % 0,79–0,98, p=0,018) ainsi que dans les troisétudes, RR 0,91 (IC95 % 0,83–1,00, p=0,055).

Les effets bénéfiques du candésartan ont été observés quels que soientl'âge, le sexe et la nature des traitements associés. Le candésartan a parailleurs été efficace chez les patients prenant à la fois des bêta-bloquantset des IEC, et le bénéfice a été obtenu que les IEC aient été pris à ladose cible recommandée ou non.

Chez les patients présentant une ICC et une altération de la fonctionsystolique ventriculaire gauche (fraction d'éjection ventriculaire gauche, FEVG≤ 40 %), le candésartan diminue les résistances vasculaires systémiques etla pression capillaire pulmonaire, augmente l'activité rénine plasmatique etla concentration de l'angiotensine II et diminue le taux d'aldostérone.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Après administration orale, le candésartan cilexétil est transformé encandésartan, la substance active. La biodisponibilité absolue du candésartanest d'environ 40 % après l'administration orale d'une solution de candésartanci­lexétil. La biodisponibilité relative de la forme comprimé par rapport àcelle de la même solution orale est d'environ 34 % avec une très faiblevariabilité. La biodisponibilité absolue estimée du comprimé est donc de14 %. La concentration sérique maximale moyenne (Cmax) est atteinte 3 à4 heures après la prise du comprimé. Les concentrations sériques decandésartan augmentent de façon linéaire avec l'augmentation des doses.Aucune différence liée au sexe n'a été constatée dans la pharmacocinétiquedu candésartan. L'aire sous courbe (ASC) des concentrations sériques decandésartan en fonction du temps n'est pas significativement modifiée par laprise de repas. Le candésartan est fortement lié aux protéines plasmatiques(plus de 99 %). Le volume de distribution apparent du candésartan est de0,1 l/kg.

La biodisponibilité du candésartan n'est pas modifiée parl'alimentation.

Le candésartan est principalement éliminé sous forme inchangée par voiesurinaire et biliaire et il est faiblement éliminé par métabolismehé­patique – (CYP2C9). Les études d'interactions disponibles montrent qu'iln'y a pas d'effet sur le CYP2C9 ni sur le CYP3A4. Selon les données in vitro,on ne s'attend à aucune interaction in vivo avec les médicaments dont lemétabolisme dépend des isoenzymes CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6,CYP2E1 ou CYP3A4 du cytochrome P450. Sa demi-vie terminale est d'environ9 heures. Il n'y a pas d'accumulation lors d'administrations répétées.

La clairance plasmatique totale du candésartan est d'environ 0,37 ml/min/kgavec une clairance rénale d'environ 0,19 ml/min/kg. L'élimination rénale ducandésartan se fait à la fois par filtration glomérulaire et sécrétiontubulaire active. Après une dose orale de candésartan cilexétil marqué auC14, environ 26 % de la dose est excrétée dans l'urine sous forme decandésartan et 7 % sous forme de métabolite inactif tandis qu'environ 56 %de la dose est retrouvée dans les fèces sous forme de candésartan et 10 %sous forme de métabolite inactif.

Chez les patients âgés (de plus de 65 ans) la Cmax et l'ASC ducandésartan sont augmentées respectivement d'environ 50 % et 80 %comparativement à celles des sujets jeunes. Cependant, la réponse tensionnelleet l'incidence d'événements indésirables sont similaires aprèsl'adminis­tration d'une dose donnée de Candésartan chez les patients jeunes etles patients âgés (voir rubrique 4.2).

Chez les patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée,la Cmax et l'ASC du candésartan augmentent après administration répétéed'environ 50 % et 70 % respectivement, mais la demi-vie d'élimination t1/2n'est pas modifiée par rapport à celle des patients dont la fonction rénaleest normale.

Les modifications correspondantes chez les patients en insuffisance rénalesévère sont d'environ 50 % et 110 % respectivement. La t1/2 terminale ducandésartan est approximativement doublée chez les patients en insuffisancerénale sévère. L'ASC du candésartan des patients hémodialysés estsimilaire à celle des patients en insuffisance rénale sévère.

Dans deux études, incluant toutes les deux des patients présentant uneinsuffisance hépatique légère à modérée, une augmentation de l'ASC moyennedu candésartan d'approximativement 20 % pour une étude et de 80 % pourl'autre étude a été mise en évidence (voir rubrique 4.2). Il n'y a pasd'expérience chez les patients présentant une insuffisance hépatiquesévère.

Population pédiatrique

Les propriétés pharmacocinétiques du candésartan ont été évaluéeschez les enfants hypertendus âgés de 1 à < 6 ans et de 6 ans à <17 ans dans deux études pharmacocinétiques à dose unique.

Chez les enfants âgés de 1 à < 6 ans, 10 enfants pesant de 10 kg àmoins de 25 kg ont reçu une dose unique de 0,2 mg/kg, sous forme desuspension buvable. Il n'y a eu aucune corrélation entre la Cmax, l'ASC etl'âge ou le poids. Aucune donnée de clairance n’a été recueillie ; lapossibilité d'une corrélation entre la clairance et le poids/âge dans cettepopulation est inconnue.

Chez les enfants âgés de 6 à < 17 ans, 22 enfants ont reçu une doseunique de 16 mg. Il n'y avait aucune corrélation entre la Cmax, l'ASC etl'âge. Cependant, une corrélation significative semble exister entre le poidset la Cmax (p = 0,012) et l'ASC (p = 0,011). Aucune donnée de clairance n’aété recueillie, la possibilité d'une corrélation entre la clairance et lepoids/âge dans cette population est inconnue.

Les enfants de plus de 6 ans ont été exposés de façon similaire auxadultes ayant reçu la même dose.

Les propriétés pharmacocinétiques du candésartan cilexétil n’ont pasété évaluées chez l’enfant de moins d’1 an.

5.3. Données de sécurité préclinique

Aucune preuve de toxicité systémique ou des organes cibles anormale n'aété observée à des doses cliniquement pertinentes. Dans les études desécurité préclinique, le candésartan a eu des effets sur les reins et surles paramètres érythrocytaires à des doses élevées chez la souris, le rat,le chien et le singe. Le candésartan a entraîné une réduction desparamètres de la lignée rouge (érythrocytes, hémoglobine, hématocrite). Leseffets sur les reins (notamment néphrite interstitielle, distension tubulaire,tubules basophiles ; hausse des concentrations plasmatiques d'urée et decréatinine) provoqués par le candésartan pourraient être secondaires àl'effet hypotenseur conduisant à des altérations de la perfusion rénale. Deplus, le candésartan a induit une hyperplasie/hy­pertrophie des cellulesjuxta­glomérulaires. Ces modifications ont été considérées comme étantinduites par l'action pharmacologique du candésartan. Pour les dosesthérapeutiques de candésartan chez l'homme, l'hyperplasie/hy­pertrophie descellules juxtaglomérulaires rénales ne semble pas pertinente.

Dans des études précliniques chez les rats nouveau-nés et les jeunes ratsnormotendus, le candésartan a entraîné une baisse du poids corporel et dupoids du cœur. Comme chez les animaux adultes, ces effets sont considéréscomme résultant de l'action pharmacologique du candésartan. À la dose la plusfaible de 10 mg/kg, l’exposition au candésartan se situait entre 12 et78 fois les niveaux observés chez les enfants âgés de 1 à < 6 ansayant reçu du candésartan cilexétil à une dose de 0,2 mg/kg et entre 7 à54 fois supérieures à celles trouvées chez les enfants âgés de 6 à <17 ans et ayant reçu du candésartan cilexétil à une dose de 16 mg. Commele niveau sans effet observé n’a pu être identifié au cours de ces études,la marge de sécurité pour les effets sur le poids du cœur et la pertinenceclinique de l'observation n'est pas connue.

Une fœtotoxicité a été observée en fin de grossesse (voirrubrique 4.6).

Les données issues de tests de mutagénicité in vitro et in vivo indiquentque le candésartan n'exerce aucune activité mutagène ou clastogène dans desconditions d'utilisation clinique. Il n’y a eu aucune preuve decarcinogénicité.

Le système rénine-angiotensine-aldostérone joue un rôle crucial dans ledéveloppement du rein in utero. Le blocage du systèmerénine-angiotensine-aldostérone a conduit à un développement rénal anormalchez les très jeunes souris. Administrer des médicaments qui agissentdirectement sur le système rénine-angiotensine-aldostérone peut altérer ledéveloppement normal du rein. Par conséquent, les enfants âgés de moinsd’1 an ne doivent pas recevoir de candésartan (voir rubrique 4.3).

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Carmellose calcique, hydroxypropyl­cellulose, lactose monohydraté,sté­arate de magnésium, mannitol.

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

2 ans.

En flacon (PEHD), la durée de conservation après ouverture est de100 jours.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 25 °C.

A conserver dans l’emballage extérieur d’origine, à l’abri del’humidité.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

7, 10, 14, 15, 28, 30, 50, 56, 60, 84, 90, 98 ou 100 comprimés sousplaquettes (OPA/Aluminium/PVC/A­luminium) dans un sachet laminé contenant undessicant.

7, 10, 14, 15, 28, 30, 50, 56, 60, 84, 90, 98 ou 100 comprimés sousplaquettes (PVC/Aluminium).

30, 49, 56, 90 ou 98 comprimés en flacon (PEHD) blanc opaque, avec unbouchon à vis avec du coton hydrophile et un dessicant.

30, 49, 56, 90 ou 98 comprimés en flacon (PEHD) blanc opaque, avec unbouchon à vis avec un dessicant.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d’exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

MYLAN SAS

117 ALLEE DES PARCS

69800 SAINT-PRIEST

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 416 408 1 0 : 7 comprimés sous plaquettes (OPA/Aluminium/PVC/A­luminium).

· 34009 416 409 8 8 : 10 comprimés sous plaquettes (OPA/Aluminium/PVC/A­luminium).

· 34009 416 410 6 0 : 14 comprimés sous plaquettes (OPA/Aluminium/PVC/A­luminium).

· 34009 416 411 2 1 : 15 comprimés sous plaquettes (OPA/Aluminium/PVC/A­luminium).

· 34009 416 412 9 9 : 28 comprimés sous plaquettes (OPA/Aluminium/PVC/A­luminium).

· 34009 416 413 5 0 : 30 comprimés sous plaquettes (OPA/Aluminium/PVC/A­luminium).

· 34009 416 414 1 1 : 50 comprimés sous plaquettes (OPA/Aluminium/PVC/A­luminium).

· 34009 416 415 8 9 : 56 comprimés sous plaquettes (OPA/Aluminium/PVC/A­luminium).

· 34009 416 416 4 0 : 60 comprimés sous plaquettes (OPA/Aluminium/PVC/A­luminium).

· 34009 416 417 0 1 : 84 comprimés sous plaquettes (OPA/Aluminium/PVC/A­luminium).

· 34009 223 321 1 6 : 90 comprimés sous plaquettes (OPA/Aluminium/PVC/A­luminium).

· 34009 416 418 7 9 : 98 comprimés sous plaquettes (OPA/Aluminium/PVC/A­luminium).

· 34009 416 419 3 0 : 100 comprimés sous plaquettes (OPA/Aluminium/PVC/A­luminium).

· 34009 267 680 7 2 : 7 comprimés sous plaquettes (PVC/Aluminium).

· 34009 267 681 3 3 : 10 comprimés sous plaquettes (PVC/Aluminium).

· 34009 267 683 6 2 : 14 comprimés sous plaquettes (PVC/Aluminium).

· 34009 267 684 2 3 : 15 comprimés sous plaquettes (PVC/Aluminium).

· 34009 267 685 9 1 : 28 comprimés sous plaquettes (PVC/Aluminium).

· 34009 267 686 5 2 : 30 comprimés sous plaquettes (PVC/Aluminium).

· 34009 267 687 1 3 : 50 comprimés sous plaquettes (PVC/Aluminium).

· 34009 267 688 8 1 : 56 comprimés sous plaquettes (PVC/Aluminium).

· 34009 267 689 4 2 : 60 comprimés sous plaquettes (PVC/Aluminium).

· 34009 267 690 2 4 : 84 comprimés sous plaquettes (PVC/Aluminium).

· 34009 267 691 9 2 : 90 comprimés sous plaquettes (PVC/Aluminium).

· 34009 267 692 5 3 : 98 comprimés sous plaquettes (PVC/Aluminium).

· 34009 267 693 1 4 : 100 comprimés sous plaquettes (PVC/Aluminium)

· 34009 416 420 1 2 : 30 comprimés en flacon (PEHD) avec du cotonhydrophile et un dessicant.

· 34009 300 140 7 3 : 49 comprimés en flacon (PEHD) avec du cotonhydrophile et un dessicant.

· 34009 274 436 0 2 : 56 comprimés en flacon (PEHD) avec du cotonhydrophile et un dessicant.

· 34009 416 421 8 0 : 90 comprimés en flacon (PEHD) avec du cotonhydrophile et un dessicant.

· 34009 274 437 7 0 : 98 comprimés en flacon (PEHD) avec du cotonhydrophile et un dessicant.

· 34009 301 707 3 1 : 30 comprimés en flacon (PEHD) avec undessicant.

· 34009 301 707 4 8 : 49 comprimés en flacon (PEHD) avec undessicant.

· 34009 301 707 5 5 : 56 comprimés en flacon (PEHD) avec undessicant.

· 34009 301 707 7 9 : 90 comprimés en flacon (PEHD) avec undessicant.

· 34009 550 621 5 8 : 98 comprimés en flacon (PEHD) avec undessicant.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

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