CAPECITABINE EG 500 mg, comprimé pelliculé - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

CAPECITABINE EG 500 mg, comprimé pelliculé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Capécitabine.­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­..500 mg

Pour un comprimé pelliculé.

Excipient à effet notoire :

Chaque comprimé pelliculé contient 25,47 mg de lactose.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé.

Comprimés pelliculés biconvexes, de forme oblongue, de couleur pêche,comportant l’inscription « 500 » sur une face, l’autre faceétant lisse.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

CAPECITABINE EG est indiqué :

· en traitement adjuvant du cancer du côlon de stade III (Stade C de Dukes)après résection (voir rubrique 5.1) ;

· dans le traitement du cancer colorectal métastatique (voir rubrique5.1) ;

· en première ligne, dans le traitement du cancer gastrique avancé, enassociation à une chimiothérapie à base de sel de platine (voir rubrique5.1) ;

· en association avec le docétaxel (voir rubrique 5.1) dans le traitementdu cancer du sein localement avancé ou métastatique, après échec à unechimiothérapie cytotoxique. La chimiothérapie antérieure doit avoir comportéune anthracycline ;

· en monothérapie dans le traitement du cancer du sein localement avancéou métastatique, après échec aux taxanes et à une chimiothérapie contenantune anthracycline ou lorsqu’une chimiothérapie supplémentaire paranthracycline n’est pas indiquée.

4.2. Posologie et mode d'administration

La capécitabine doit seulement être prescrite par un médecin qualifié,expé­rimenté dans l’utilisation des anti-cancéreux. Une surveillanceat­tentive est recommandée pour tous les patients pendant le premier cycle detraitement.

Le traitement doit être interrompu en cas de progression de la maladie oud’observation d’une toxicité inacceptable. Pour le calcul des dosesstandard et réduites de capécitabine en fonction de la surface corporelle,pour des doses initiales de 1250 mg/m² et 1000 mg/m², se reporterrespec­tivement aux tableaux 1 et 2.

Posologie recommandée (voir rubrique 5.1).

Monothérapie

Cancer du côlon, cancer colorectal et cancer du sein

En monothérapie, la posologie initiale recommandée de capécitabine dans letraitement du cancer du côlon en situation adjuvante, du cancer colorectalmétas­tatique ou du cancer du sein localement avancé ou métastatique est de1250 mg/m2 deux fois par jour (matin et soir ; soit une dose quotidienne totalede 2500 mg/m2) pendant 14 jours, suivie d’une période sans traitement de7 jours. En traitement adjuvant pour les patients ayant un cancer du côlon destade III, il est recommandé de traiter pour une durée totale de 6 mois.

Association de traitements

Cancer du côlon, cancer colorectal et cancer gastrique

En association de traitements, la dose initiale recommandée de capécitabinedoit être réduite à 800–1000 mg/m2 deux fois par jour pendant 14 jours,suivie d’une période sans traitement de 7 jours, ou à 625 mg/m2 deux foispar jour en administration continue (voir rubrique 5.1). En cas d’associationavec l’irinotécan, la dose initiale recommandée est de 800 mg/m² deux foispar jour pendant 14 jours, associée à l’irinotécan à 200 mg/m2 le Jour1, suivie d’une période sans traitement de 7 jours. L’ajout dubévacizumab dans l’association n’a pas d’effet sur la dose initiale decapécitabine. Pour les patients qui reçoivent l’association capécitabineplus cisplatine, une prémédication destinée à maintenir une bonnehydratation ainsi qu’un antiémétique doivent être débutés avantl’adminis­tration du cisplatine (conformément au RCP du cisplatine). Pour lespatients qui reçoivent l’association capécitabine plus oxaliplatine, uneprémédication par un antiémétique est recommandée conformément au RCP del’oxaliplatine. En traitement adjuvant du cancer du côlon de stade III, ilest recommandé de traiter pour une durée de 6 mois.

Cancer du sein

En association avec le docétaxel, la dose initiale recommandée decapécitabine dans le traitement du cancer du sein métastatique est de1250 mg/m2 deux fois par jour pendant 14 jours, suivie d’une période sanstraitement de 7 jours, associée à 75 mg/m² de docétaxel, en perfusiond’une heure, toutes les 3 semaines. Pour les patients qui reçoiventl’as­sociation capécitabine plus docétaxel, une prémédication avec uncorticostéroïde oral, tel que la dexaméthasone, doit être débutée avantl’adminis­tration de docétaxel (conformément au RCP de docétaxel).

Calcul de la dose de capécitabine

Tableau 1 Calcul de la dose standard et de la dose réduite de capécitabineen fonction de la surface corporelle : dose standard initiale de 1250 mg/m2

Tableau 2 Calcul de la dose standard et de la dose réduite de capécitabineen fonction de la surface corporelle : dose standard initiale de 1000 mg/m2

Ajustements posologiques durant le traitement :

Généralités

La toxicité due à l’administration de capécitabine peut êtrecontrôlée par un traitement symptomatique et/ou par une modification de laposologie (interruption du traitement ou réduction de la dose). Une fois ladose réduite, celle-ci ne devra pas être augmentée ultérieurement. Pour lestoxicités considérées par le médecin traitant comme ne pouvant probablementpas devenir graves ou menacer le pronostic vital, par exemple l’alopécie,l’al­tération du goût, les modifications unguéales, le traitement peut êtrepoursuivi à la même dose, sans diminution ni interruption. Les patients soustraitement par capécitabine devront être informés de la nécessitéd’in­terrompre immédiatement le traitement en cas de survenue d’unetoxicité modérée ou sévère. Les doses de capécitabine non prises en raisonde la toxicité ne sont pas remplacées. Les modifications posologiquesre­commandées en cas de toxicité figurent dans le tableau suivant :

Tableau 3 Schéma d’adaptation de dose de capécitabine (cycle de3 semaines ou traitement continu)

* Conformément aux critères de toxicité du NCIC CTG (National CancerInstitute of Canada Clinical Trial Group) (version 1) ou aux critères du CTEP(Cancer Therapy Evaluation Program) pour les CTCAE (Common Terminology Criteriafor Adverse Events) du programme d’évaluation des traitements anticancéreuxde l’US National Cancer Institute (version 4.0). Pour le syndrome main-pied etl’hyperbili­rubinémie, voir la rubrique 4.4.

Hématologie

Les patients présentant une neutropénie < 1,5 × 109/L et/ou unethrombopénie < 100 × 109/L à l’instauration du traitement ne doiventpas être traités par capécitabine. Si des analyses biologiques, nonprogrammées, effectuées au cours d’un cycle de traitement, révèlent uneneutropénie inférieure à 1,0 × 109/L ou que le taux de plaquettes chute àune valeur inférieure à 75 × 109/L, le traitement par capécitabine doitêtre interrompu.

Modifications de la dose en cas de toxicité, lorsque la capécitabine estutilisée en association avec d’autres médicaments pendant des cycles de3 semaines

Les modifications de la dose en cas de toxicité, lorsque la capécitabineest utilisée en association avec d’autres médicaments pendant des cycles de3 semaines, devront être réalisées conformément aux recommandation­sdonnées dans le tableau 3 ci-dessus pour capécitabine, et conformément aurésumé des caractéristiques du (des) médicament(s) associé(s).

Au début d’un cycle, s’il est indiqué de reporter un traitement,qu’il s’agisse de capécitabine ou du (des) médicament (s) associé(s),alors l’administration de tous les médicaments devra être retardéejusqu’à ce que les conditions pour débuter tous les traitements soientremplies.

Pendant un cycle de traitement, pour les toxicités considérées par lemédecin traitant comme non liées à la capécitabine, la capécitabine devraêtre poursuivie et la posologie du produit associé devra être ajustéeconformément aux informations de prescription appropriées Si le ou lesmédicament(s) associé(s) doivent être arrêtés définitivement, letraitement par capécitabine peut être repris lorsque les conditions à lareprise du traitement par capécitabine sont remplies.

Cette recommandation s’applique à toutes les indications et à toutes lespopulations particulières.

Modifications de la dose en cas de toxicité, lorsque la capécitabine estutilisée en continu et en association

Les modifications de la dose en cas de toxicité, lorsque capécitabine estutilisée en continu en association, devront être réalisées conformément auxrecommandations données dans le tableau 3 ci-dessus pour la capécitabine etconformément au résumé des caractéristiques du ou des médicament(s)as­socié(s).

Ajustements de posologie pour des populations particulières

Insuffisance hépatique

Les données d’efficacité et de tolérance disponibles concernant lespatients présentant une insuffisance hépatique ne sont pas suffisantes pourpermettre de donner des recommandations d’ajustements posologiques. Iln’existe pas de données disponibles sur l’insuffisance hépatique dû àune cirrhose ou une hépatite.

Insuffisance rénale

La capécitabine est contre-indiquée chez les patients atteintsd’insuf­fisance rénale sévère (clairance de la créatinine avant traitementinfé­rieure à 30 mL/min [Cockcroft et Gault]). Comparée à celle de lapopulation globale, l’incidence des effets indésirables de grade 3 ou4 chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée (clairancede la créatinine avant traitement comprise entre 30–50 mL/min) estaugmentée. Chez les patients présentant une insuffisance rénale modéréeavant traitement, il est recommandé de réduire la posologie à 75 % pour unedose initiale de 1250 mg/m2. Chez les patients présentant une insuffisancerénale modérée avant traitement, aucune réduction de posologie n’estrecommandée pour une dose initiale de 1000 mg/m2. Chez les patientsprésentant une insuffisance rénale légère (clairance de la créatinine avanttraitement comprise entre 51–80 mL/min), aucun ajustement posologique n’estrecommandé. Une surveillance attentive et une rapide interruption du traitementsont conseillées lorsqu’un patient développe un effet indésirable de grade2, 3 ou 4 pendant le traitement et après ajustement de la posologie commeindiqué dans le tableau 3 ci-dessus. Si la clairance de la créatininecalculée diminue pendant le traitement à une valeur inférieure à 30 mL/min,le traitement par capécitabine doit être interrompu. Ces recommandation­sd’adaptation de posologie pour l’insuffisance rénale concernent à la foisla monothérapie et l’association (voir aussi le paragraphe « Sujet âgé »ci-dessous).

Sujet âgé

En monothérapie par capécitabine, aucun ajustement de la posologie initialen’est nécessaire. Cependant, les effets indésirables de grade 3 ou 4 liésau traitement ont été plus fréquemment observés chez les patients âgés de60 ans ou plus comparés aux patients plus jeunes.

Lorsque la capécitabine a été associée à d’autres médicaments, lespatients âgés (≥ 65 ans) ont présenté davantage d’effets indésirablesde grades 3 et 4, y compris ceux pouvant mener à un arrêt du traitement,com­parativement aux patients plus jeunes. Une surveillance attentive despatients âgés de 60 ans ou plus est recommandée.

· En association avec le docétaxel : une augmentation de l’incidence deseffets indésirables de grade 3 ou 4 liés au traitement et des effetsindésirables graves liés au traitement a été observée chez des patientsâgés de 60 ans ou plus (voir rubrique 5.1). Pour les patients âgés de60 ans ou plus, une réduction de la dose initiale de capécitabine à 75 %(950 mg/m2 deux fois par jour) est recommandée.

Si aucune toxicité n’est observée chez les patients âgés de 60 ans ouplus avec une posologie initiale réduite de capécitabine en association audocétaxel, la posologie de capécitabine peut être prudemment augmentéejusqu’à 1250 mg/m2 deux fois par jour.

Population pédiatrique

Il n’y a pas d’utilisation pertinente de la capécitabine dans lapopulation pédiatrique dans les indications du cancer du côlon, du cancercolorectal, du cancer gastrique et du cancer du sein.

Les comprimés de capécitabine doivent être pris avec de l’eau dans les30 minutes suivant un repas.

4.3. Contre-indications

· Antécédents de réactions sévères et inattendues à un traitementcontenant une fluoropyrimidine.

· Hypersensibilité à la capécitabine, ou à l’un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1 ou au fluorouracile.

· Un déficit complet avéré en dihydropyrimidine déshydrogénase (DPD)(voir rubrique 4.4).

· Pendant la grossesse et l’allaitement.

· Chez les patients ayant une leucopénie, neutropénie ou thrombopéniesévère.

· Chez les insuffisants hépatiques sévères.

· Chez les insuffisants rénaux sévères (clairance de la créatinineinfé­rieure à 30 mL/min).

· Traitement récent ou concomitant par la brivudine (voir rubrique 4.4 et4.5 con­cernant les interactions médicamenteuses).

· Si une contre-indication existe pour l’un des médicaments associés,quel qu’il soit, alors ce médicament ne doit pas être utilisé.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Toxicités dose-limitantes

Les toxicités dose-limitantes comprennent notamment : diarrhées, douleursabdomi­nales, nausées, stomatites et syndrome main-pied (réaction cutanéemain-pied, érythrodysesthésie palmo-plantaire). La plupart des effetssecondaires sont réversibles et n’entraînent pas l’arrêt définitif dutraitement bien que l’on soit amené à suspendre le traitement ou à réduireles doses.

Diarrhées

Les patients présentant des diarrhées sévères doivent être surveillésatten­tivement. En cas de déshydratation, une réhydratationhydro-électrolytique est nécessaire. Un traitement anti-diarrhéique standard(ex : lopéramide) peut être utilisé. Les diarrhées de grade 2 selon la NCICCTC sont définies comme une augmentation des selles jusqu’à 4 à 6 /jour oudes selles nocturnes, et les diarrhées de grade 3 comme une augmentation desselles jusqu’à 7 à 9 par jour ou une diarrhée profuse et malabsorption.Les diarrhées de grade 4 correspondent à une augmentation des sellesjusqu’à 10 ou plus par jour ou des diarrhées très sanglantes ou lanécessité d’un apport parentéral. Une diminution de la dose sera envisagéesi nécessaire (voir rubrique 4.2).

Déshydratation

Les déshydratations doivent être prévenues ou corrigées dès leurapparition. Les patients présentant une anorexie, une asthénie, des nausées,des vomissements ou des diarrhées peuvent rapidement se déshydrater. Lesdéshydratations peuvent entraîner une insuffisance rénale aiguë, enparticulier chez les patients dont la fonction rénale est déjà altérée oulorsque la capécitabine est associée à des médicaments connus comme étantnéphroto­xiques. Une insuffisance rénale aiguë secondaire à unedéshydratation peut être potentiellement fatale. Si une déshydratation degrade 2 (ou plus) survient, le traitement par capécitabine doit êtreimmédiatement interrompu et la déshydratation corrigée. Le traitement nepourra être repris que lorsque le patient sera réhydraté et que toutes lescauses aggravantes seront corrigées ou contrôlées. Les modifications de dosesappliquées doivent être appliquées pour les événements indésirablesag­gravants si nécessaire (voir rubrique 4.2).

Syndrome main-pied

Le syndrome main-pied également connu sous le nom de réaction cutanéemain-pied ou d’érythrodyses­thésie palmo-plantaire ou d’érythème desextrémités chimio-induit. Le syndrome main-pied de grade 1 se définit par :engourdissement, dysesthésie/pa­resthésie, fourmillements, œdème ouérythème sans douleur des mains et/ou des pieds et/ou inconfort quin’empêchent pas les activités normales du patient.

Le syndrome main-pied de grade 2 se définit par la présence d’unérythème et d’un œdème douloureux des mains et/ou des pieds, et/ou uninconfort entraînant une gêne du patient dans ses activités quotidiennes.

Le syndrome main-pied de grade 3 se définit par la présence d’unedesquamation humide, d’ulcérations, de vésications et de douleurs sévèresdes mains et/ou des pieds, et/ou d’un inconfort sévère, empêchant lepatient de travailler ou d’effectuer ses activités quotidiennes. Un syndromemain-pied persistant ou sévère (de grade 2 ou plus) peut induire une pertedes empreintes digitales, ce qui peut avoir un impact sur l’identification dupatient. Si un syndrome main-pied de grade 2 ou 3 survient, l’administrationde capécitabine doit être interrompue jusqu’à disparition des symptômes ourégression à une intensité de grade 1. Après un syndrome main-pied de grade3, les doses ultérieures de capécitabine devront être diminuées. Lorsque lacapécitabine et le cisplatine sont associés, l’utilisation de la vitamine B6(pyridoxine) en traitement symptomatique ou en traitement prophylactiqu­esecondaire du syndrome main-pied n’est pas recommandée, car les publicationsmon­trent qu’elle peut diminuer l’efficacité du cisplatine. Le dexpanthénola montré une certaine efficacité dans la prophylaxie du syndrome main-piedchez les patients traités par capécitabine.

Cardiotoxicité

Des manifestations cardiotoxiques ont été associées au traitement par lesfluoropyri­midines, à type d’infarctus du myocarde, angine de poitrine,troubles du rythme, choc cardiogénique, mort subite et anomaliesélec­trocardiograp­hiques (telles que de très rares cas d’allongement del’intervalle QT). Ces effets indésirables peuvent être plus fréquents chezles patients ayant des antécédents de coronaropathies. Des cas d’arythmiecardiaque (tels que fibrillation ventriculaire, torsade de pointe etbradycardie), d’angine de poitrine, d’infarctus du myocarde,d’in­suffisance cardiaque et de cardiomyopathie ont été rapportés chez despatients traités par capécitabine. Il convient d’être prudent chez lespatients ayant des antécédents de maladie cardiaque significative, de troublesdu rythme ou d’angine de poitrine (voir rubrique 4.8).

Hypo-ou hypercalcémie

Une hypo- ou une hypercalcémie a été rapportée au cours du traitement parcapécitabine. La prudence est recommandée chez les patients présentant unehypo- ou une hypercalcémie préexistante (voir rubrique 4.8).

Atteinte du système nerveux central ou périphérique

La prudence doit être observée en cas d’atteinte du système nerveuxcentral ou périphérique : métastases cérébrales ou neuropathie par exemple(voir rubrique 4.8).

Diabète sucré ou troubles électrolytiques

La prudence doit être de rigueur chez les patients atteints de diabètesucré ou présentant des troubles électrolytiques car ceux-ci peuvent êtreaggravés lors du traitement par capécitabine.

Anticoagulant coumarinique

Dans une étude d’interaction avec administration d’une dose unique dewarfarine, il y a eu une augmentation significative de l’Aire Sous la Courbe(ASC) moyenne de S-warfarine (+57 %). Ces résultats suggèrent uneinteraction, probablement due à une inhibition de l’isoenzyme 2C9 ducytochrome P450 par la capécitabine. Les paramètres de la coagulation (INR ouTP) des patients prenant de façon concomitante de la capécitabine et desanticoagulants coumariniques doivent être surveillés attentivement et la dosed’anticoa­gulants ajustée en conséquence (voir rubrique 4.5).

Brivudine

La brivudine ne doit pas être administrée concomitamment avec lacapécitabine. Des cas d’issue fatale ont été rapportés à la suite decette interaction médicamenteuse. Une période minimum de 4 semaines doitêtre observée entre la fin du traitement par la brivudine et le début dutraitement par la capécitabine. Le traitement par la brivudine peut êtreinstauré 24 heures après la dernière dose de capécitabine (voir rubriques4.3 et 4.5). En cas d’administration accidentelle de brivudine à despatients traités par la capécitabine, des mesures efficaces doivent êtreprises pour réduire la toxicité de la capécitabine. Une hospitalisati­onimmédiate est recommandée. Toutes les mesures doivent être prises pourprévenir les infections systémiques et la déshydratation.

Insuffisance hépatique

En l’absence de données d’efficacité et de tolérance chez lesinsuffisants hépatiques, la capécitabine doit être administrée avecprécaution chez les patients ayant une insuffisance hépatique légère àmodérée, qu’il y ait présence ou non de métastases hépatiques.L’ad­ministration de capécitabine doit être interrompue lorsque sontobservées des élévations de la bilirubine liées au traitement 3 foissupérieures aux valeurs normales ou des élévations des transaminaseshé­patiques (ASAT, ALAT) liées au traitement 2,5 fois supérieures aux valeursnormales. Le traitement par capécitabine en monothérapie peut être reprislorsque le taux de bilirubine est ≤ à 3 fois la normale ou le taux detransaminases hépatiques ≤ à 2,5 fois la normale.

Insuffisance rénale

Comparée à celle de la population globale, l’incidence des effetsindésirables de grade 3 ou 4 chez les patients présentant une insuffisancerénale modérée (clairance à la créatinine : 30 50 mL/min) est augmentée(voir rubriques 4.2 et 4.3).

Déficit en dihydropyrimidine déshydrogénase (DPD)

L’activité de la DPD est dose-limitante dans le catabolisme du5-fluorouracile (voir rubrique 5.2). Les patients présentant un déficit en DPDsont par conséquent exposés à un risque accru d’effets indésirables liésaux fluoropyrimidines, notamment, par exemple : stomatite, diarrhées,inflam­mation des muqueuses, neutropénie et neurotoxicité.

Les effets indésirables liés à un déficit en DPD surviennentgé­néralement au cours du premier cycle de traitement ou après uneaugmentation de la posologie.

Déficit complet en DPD

Le déficit complet en DPD est rare (0,01 à 0,5 % de la populationcau­casienne). Les patients présentant un déficit complet en DPD sont exposésà un risque élevé d’effets indésirables engageant le pronostic vital oud’évolution fatale et ne doivent pas être traités par <NOM DUPRODUIT> (voir rubrique 4.3).

Déficit partiel en DPD

Entre 3 et 9 % de la population caucasienne présenterait un déficitpartiel en DPD. Les patients présentant un déficit partiel en DPD sontexposés à un risque accru d’effets indésirables graves et engageantpoten­tiellement le pronostic vital. Une dose initiale réduite devra êtreenvisagée pour limiter ces effets indésirables. Le déficit en DPD doitégalement être considéré comme un paramètre à prendre en compte enassociation à d’autres mesures courantes de réduction de la dose. Laréduction initiale de la dose peut altérer l’efficacité du traitement. Enl’absence de toxicités graves, les doses suivantes pourront êtreaugmentées, et ce, sous surveillance attentive.

Recherche de déficit en DPD

Il est recommandé de procéder à une analyse du phénotype et/ou dugénotype avant d'instaurer un traitement par [NOM DU PRODUIT], malgré lesincertitudes relatives aux méthodologies d’analyse avant le traitement. Lesdirectives cliniques applicables devront être prises en compte.

Caractérisation génotypique du déficit en DPD

La recherche de mutations rares dans le gène DPYD, préalablement autraitement, peut identifier les patients présentant un déficit en DPD.

Les quatre variants du gène DPYD, c.1905+1G>A [aussi connu sous le nomDPYD*2A], c.1679T>G [DPYD*13], c.2846A>T et c.1236G>A/HapB3 peuventprovoquer une absence complète ou une réduction de l’activité enzymatique.D'au­tres variants rares peuvent également être associés à un risque accrud’effets indésirables sévères ou engageant le pronostic vital.

Certaines mutations homozygotes ou hétérozygotes composites dans le locusgénétique DPYD (par ex., des combinaisons des quatre variants avec au moins unallèle de c.1905+1G>A ou de c.1679T>G) sont avérées provoquer uneabsence complète ou pratiquement complète d’activité enzymatique dela DPD.

Les patients qui sont porteurs de certains variants de DPYD hétérozygotes(dont les variants c.1905+1G>A, c.1679T>G, c.2846A>T etc.1236G>A/HapB3) sont exposés à un risque accru d’effets indésirablesgraves lorsqu’ils sont traités par des fluoropyrimidines.

La fréquence du génotype hétérozygote c.1905+1G>A dans le gène DPYDchez des patients caucasiens est d’environ 1 %, soit 1,1 % pour le variantc.2846A>T, de 2,6 à 6,3 % pour le variant c.1236G>A/HapB3 et de0,07 à 0,1 % pour c.1679T>G.

Les données sur la fréquence des quatre variants du gène DPYD dansd’autres populations que la population caucasienne sont limitées. Onconsidère actuellement que les quatre variants du gène DPYD (c.1905+1G>A,c­.1679T>G, c.2846A>T et c.1236G>A/HapB3) sont pratiquement absents dansles populations d’origine africaine, afro-américaine ou asiatique.

Caractérisation phénotypique du déficit en DPD

Pour la caractérisation phénotypique du déficit en DPD, il est recommandéde mesurer les taux plasmatiques pré-thérapeutiques d’uracile (U), lesubstrat endogène de la DPD.

Des concentrations élevées en uracile avant le traitement sont associéesà un risque accru d’effets indésirables. Malgré les incertitudes relativesaux seuils d’uracile permettant de définir un déficit partiel en DPD, uneconcentration sanguine en uracile ≥ 16 ng/ml et < 150 ng/ml doit êtreconsidérée comme une indication d'un déficit partiel en DPD et êtreassociée à un risque accru d’effets indésirables provoqués par lesfluoropyri­midines. Un taux sanguin d’uracile ≥ 150 ng/ml doit êtreconsidéré comme une indication d’un déficit complet en DPD et êtreassocié à un risque d’effets indésirables engageant le pronostic vital oud’évolution fatale provoqués par les fluoropyrimidines.

Complications oculaires

Les patients doivent être surveillés attentivement afin de détecterl’appa­rition de complications oculaires telles que kératites ou affectionscor­néennes, en particulier s’ils ont des antécédents d’affectionso­culaires. Le traitement des affections oculaires doit être instauré enfonction des signes cliniques.

Réactions cutanées sévères

La capécitabine peut provoquer des réactions cutanées sévères telles quele syndrome de Stevens-Johnson et la nécrolyse épidermique toxique. En cas desurvenue d’une réaction cutanée sévère pendant le traitement, lacapécitabine doit être arrêtée définitivement.

Excipients

Lactose

Son utilisation est déconseillée chez les patients présentant uneintolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome demalabsorption du glucose ou du galactose (maladies héréditaires rares).

Sodium

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé,c.-à-d. qu’il est essentiellement « sans sodium ».

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Les études d’interaction n’ont été réalisées que chezl’adulte.

Interactions avec d’autres médicaments :

Substrats du cytochrome P-450 2C9

Excepté avec la warfarine, aucune étude formelle d’interaction entre lacapécitabine et d'autres substrats du CYP2C9 n’a été menée. Desprécautions doivent être prises lorsque la capécitabine est administrée demanière concomitante avec des substrats du 2C9 (par exemple, la phénytoïne).Voir également l'interaction avec les anticoagulants coumariniques ci-dessous,et la rubrique 4.4.

Anticoagulants coumariniques

Des altérations des paramètres de la coagulation et/ou des saignements ontété rapportés chez des patients prenant de façon concomitante de lacapécitabine et des anticoagulants dérivés de la coumarine, comme lawarfarine et la phenprocoumone. Les effets sont survenus dans les jours voireles mois suivant le début du traitement par capécitabine et dans quelques casdans le mois suivant l’arrêt du traitement. Dans une étude cliniqued’inte­raction pharmacocinétique, après une dose unique de 20 mg dewarfarine, un traitement par capécitabine a augmenté l’ASC de la S-warfarinede 57 % avec une augmentation de 91 % de la valeur de l’International­Normalized Ratio (INR). Du fait que le métabolisme de la R-warfarine n’a pasété affecté, ces résultats indiquent que la capécitabine diminue larégulation de l’isoenzyme 2C9, mais n’a pas d’effet sur les isoenzymes1A2 et 3A4. Les paramètres de la coagulation (TP ou INR) des patients prenantde façon concomitante de la capécitabine et des anticoagulants dérivés de lacoumarine doivent être surveillés régulièrement et la dosed’anticoa­gulants ajustée en conséquence.

Phénytoïne

Une augmentation des concentrations plasmatiques de la phénytoïneentraînant des symptômes d’intoxication à la phénytoïne a étérapportée dans des cas isolés lors de l’administration concomitante decapécitabine et de phénytoïne. Un contrôle régulier des patients prenant defaçon concomitante de la phénytoïne avec de la capécitabine doit êtreeffectué afin de surveiller l’augmentation des concentrations plasmatiques dela phénytoïne.

Acide folinique/acide folique

Une étude de l’association capécitabine-acide folinique a montré quel’acide folinique n’exerce aucun effet important sur la pharmacocinétiquede la capécitabine et de ses métabolites. L’acide folinique influe cependantsur la pharmacodynamie de la capécitabine, dont la toxicité peut êtreaugmentée par l’acide folinique : la dose maximale tolérée (DMT) decapécitabine seule, en traitement intermittent, est de 3000 mg/m² par jour,alors qu’elle n’est que de 2000 mg/m² par jour, lorsqu’elle estassociée avec l’acide folinique (30 mg x 2/jour par voie orale).L'augmen­tation de la toxicité doit être prise en considération lors dupassage d’un traitement avec 5-FU/LV à un traitement avec la capécitabine.Cela doit également être pris en considération lors d’une supplémentationen acide folique en cas de carence en folate en raison de la similitude entrel'acide folinique et l'acide folique.

Brivudine

Une interaction médicamenteuse cliniquement significative entre la brivudineet les fluoropyrimidines (par ex. capécitabine, 5-Fluorouracile, tegafur) aété décrite. Elle résulte de l’inhibition de la dihydro-pyrimidinedéshy­drogénase par la brivudine. Cette interaction qui peut entraînerl’au­gmentation de la toxicité fluoropyrimidinique est potentiellement fatale.En conséquence, la brivudine ne doit pas être administrée en même temps quela sorivudine ou les substances chimiques analogues, telles que la capecitabine(voir rubrique 4.3 et 4.4). Un intervalle minimum de 4 semaines doit êtreobservé entre la fin du traitement par la brivudine, et le début du traitementpar capécitabine. Le traitement par brivudine peut être instauré 24 heuresaprès la dernière dose de capécitabine.

Antiacides

L’effet d’un antiacide contenant de l’hydroxyde d’aluminium et del’hydroxyde de magnésium sur la pharmacocinétique de la capécitabine aété étudié. Les concentrations plasmatiques de la capécitabine et de l’unde ses métabolites (5’-DFCR) ont légèrement augmenté ; aucun effet n’aété constaté sur les trois métabolites majeurs (5’-DFUR, 5-FUet FBAL).

Allopurinol

Des interactions entre le 5-FU et l’allopurinol ont été observées avecune diminution possible de l’efficacité du 5-FU. L’administrati­onconcomitante de l’allopurinol avec la capécitabine doit être évitée.

Interféron alpha

Associé à l’interféron alpha-2a (3 MUI/m² par jour), la DMT de lacapécitabine était de 2000 mg/m² par jour, alors qu’elle était de3000 mg/m² par jour lorsque la capécitabine était utilisée seule.

Radiothérapie

La DMT de la capécitabine administrée en monothérapie, avec un schémaintermittent, est de 3000 mg/m² par jour, alors qu’en association à laradiothérapie pour le cancer rectal, la DMT de la capécitabine est de2000 mg/m² par jour administrée soit en schéma continu, soit quotidiennementdu lundi au vendredi pendant une cure de radiothérapie de 6 semaines.

Oxaliplatine

Aucune différence cliniquement significative d’exposition à lacapécitabine ou à ses métabolites, au platine libre ou au platine total n’aété observée lorsque la capécitabine a été administrée en association àl’oxaliplatine avec ou sans bévacizumab.

Bévacizumab

Il n’y a pas eu d’effet cliniquement significatif du bévacizumab sur lesparamètres pharmacocinétiques de la capécitabine ou de ses métabolites, enprésence d’oxaliplatine.

Interaction avec l’alimentation

Dans tous les essais cliniques, les patients devaient prendre lacapécitabine dans les 30 minutes suivant un repas. Les données actuelles detolérance et d’efficacité étant fondées sur une telle administration, ilest recommandé de prendre la capécitabine selon ce schéma. La prise denourriture diminue l’absorption de la capécitabine (voir rubrique 5.2).

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Femmes en âge de procréer/Contra­ception chez l’homme et la femme

Il convient de recommander aux femmes en âge de procréer d'éviter toutegrossesse au cours du traitement par la capécitabine. En cas de grossessesurvenue au cours d’un traitement par la capécitabine, les risques potentielspour le fœtus doivent être expliqués. Une méthode de contraception efficacedoit être utilisée pendant le traitement et pendant 6 mois après ladernière dose de capécitabine.

D’après les données de toxicité génétique, les patients hommes ayantdes partenaires féminines en âge de procréer doivent utiliser un moyen decontraception efficace pendant le traitement et pendant les 3 mois suivant ladernière dose de capécitabine.

Il n’existe pas d’étude de la capécitabine utilisée chez la femmeenceinte ; toutefois on peut supposer que la capécitabine administrée chez lafemme enceinte pourrait entraîner des effets délétères chez le fœtus. Lorsd’études de la toxicité au cours de la reproduction chez l’animal,l’ad­ministration de capécitabine a provoqué une mortalité embryonnaire etdes effets tératogènes. Ces effets observés sont attendus pour les dérivésde la fluoropyrimidine. La capécitabine est contre-indiquée au cours de lagrossesse.

Le passage de capécitabine dans le lait maternel n’est pas connu. Aucuneétude pour évaluer l’impact de la capécitabine sur la production de lait ousur sa présence dans le lait maternel humain n’a été conduite. Desquantités importantes de capécitabine et de ses métabolites ont étéretrouvées dans le lait de souris allaitantes. Etant donné que le risqued’effets délétères sur le nourrisson allaité n’est pas connu,l’allaitement doit être interrompu en cas de traitement par capécitabine etpendant les 2 semaines suivant la dernière dose.

Il n'existe pas de données concernant l’impact de la capécitabine sur lafécondité. Les études pivotales de la capécitabine ont inclus des femmes enâge de procréer et des hommes sous réserve qu’ils aient acceptéd’utiliser une méthode de contraception valide afin d’éviter toutegrossesse pendant la durée de l’étude et pendant une durée appropriéeaprès la fin de l’étude.

Des effets sur la fertilité ont été observés dans les études menéeschez l’animal (voir rubrique 5.3).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

La capécitabine a une influence mineure ou modérée sur l’aptitude àconduire des véhicules et à utiliser des machines. La capécitabine peutprovoquer des sensations de vertige, de fatigue et des nausées.

4.8. Effets indésirables

Résumé du profil de tolérance

Le profil de tolérance global de la capécitabine est issu de donnéesrecueillies chez plus de 3 000 patients, traités par capécitabine enmonothérapie, ou par capécitabine en association à différenteschi­miothérapies dans différentes indications. Les profils de tolérance decapécitabine en monothérapie dans le cancer du sein métastatique, le cancercolorectal métastatique et le cancer du côlon en adjuvant sont comparables.Pour les détails relatifs aux principales études, incluant le schéma et lesprincipaux résultats d’efficacité, se reporter à la rubrique 5.1.

Les effets indésirables liés au traitement les plus fréquemment rapportéset/ou cliniquement pertinents étaient les affections gastro-intestinales(par­ticulièrement diarrhées, nausées, vomissements, douleurs abdominales,sto­matites), syndrome main-pied (érythrodysesthésie palmo-plantaire), fatigue,asthénie, anorexie, cardiotoxicité, augmentation des troubles rénaux chez lespatients dont la fonction rénale est déjà altérée, etthrombose/em­bolie.

Résumé des effets indésirables sous forme de tableau

Les effets indésirables dont le lien de causalité avec l’administrationde capécitabine a été considéré par les investigateurs comme possible,probable ou douteux, sont listés dans le tableau 4 lorsque la capécitabineest administrée en monothérapie et dans le tableau 5 lorsque la capécitabineest administrée en association à différentes chimiothérapies dansdifférentes indications. Les libellés suivants sont utilisés pour classer leseffets indésirables par fréquence : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥1/100, < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100), rare (≥1/10 000, < 1/1 000) et très rare (< 1/10 000). Au sein de chaquegroupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordredécroissant de gravité.

Capécitabine en monothérapie

Le tableau 4 liste les effets indésirables, associés à l’utilisation decapécitabine en monothérapie, d’après une analyse de l’ensemble desdonnées de tolérance des trois principales études cliniques incluant plus de1 900 patients (études M66001, SO14695 et SO14796). Les effets indésirablessont classés dans le groupe de fréquence approprié selon l’incidenceglobale provenant de l’analyse de l’ensemble des données.

Tableau 4 Résumé des effets indésirables notifiés chez les patientstraités par capécitabine en monothérapie

À partir de l’expérience post-commercialisation, un syndromed’éryt­hrodysesthésie palmo-plantaire persistant ou sévère peut induireune perte des empreintes digitales (voir rubrique 4.4).

Capécitabine en association de traitement :

Le tableau 5 liste les effets indésirables liés à l’utilisation decapécitabine associée à différentes chimiothérapies dans différentesin­dications, d’après les données de tolérance chez plus de3 000 patients. Les effets indésirables sont classés par groupe defréquence (très fréquent ou fréquent) selon l’incidence la plus élevéeretrouvée dans chacune des principales études cliniques et ont été classésseulement s’il s’agit d’autres effets indésirables que ceux observésavec capécitabine en monothérapie ou dans un groupe de fréquence supérieurecomparé à capécitabine en monothérapie (voir tableau 4). Les effetsindésirables peu fréquents observés lors de l’association de capécitabineà un autre traitement sont comparables à ceux observés avec capécitabine enmonothérapie ou à ceux du médicament associé utilisé en monothérapie(con­formément aux données publiées et/ou aux résumés des caractéristiquesdes produits respectifs).

Certains de ces effets indésirables correspondent à ceux fréquemmentobservés avec un médicament associé (par exemple : neuropathie sensitivepérip­hérique avec le docétaxel ou l’oxaliplatine, hypertension avec lebévacizumab) ; toutefois une exacerbation lors du traitement par capécitabinene peut être exclue.

Tableau 5 Résumé des effets indésirables notifiés chez les patientstraités par capécitabine en association de traitements, en addition de ceuxdéjà observés avec capécitabine en monothérapie ou à une fréquencesupérieure comparé à la capécitabine en monothérapie.

+ Pour chacun des termes, le niveau de fréquence est celui des effetsindésirables de tous grades. Pour les termes marqués avec « + », le niveaude fréquence est celui des effets indésirables de grade 3–4. Les effetsindésirables sont classés suivant la fréquence la plus élevée observéedans les principales études cliniques des traitements associés.

Description de certains effets indésirables

Syndrome main-pied (voir rubrique 4.4)

Lors de l’administration de 1250 mg/m² de capécitabine deux fois parjour pendant 14 jours toutes les 3 semaines, une fréquence de 53 à 60 % desyndrome main-pied de tous grades a été observée dans des études cliniquesincluant la capécitabine en monothérapie (y compris les études dans le cancerdu côlon en adjuvant, dans le cancer colorectal métastatique et dans le cancerdu sein) et une fréquence de 63 % a été observée dans le groupecapécitabine plus docétaxel dans le traitement de cancer du seinmétastatique. Lors de l’administration de 1000 mg/m² de capécitabine deuxfois par jour pendant 14 jours toutes les 3 semaines, une fréquence de 22 à30 % de syndrome main-pied de tous grades a été observée avec lacapécitabine en association de traitements.

Une méta-analyse portant sur 14 études cliniques avec des données issuesde plus de 4 700 patients traités soit par la capécitabine en monothérapie,soit par la capécitabine en association avec différentes chimiothérapies dansde multiples indications (cancer du côlon, colorectal, gastrique et du sein) amontré qu’un syndrome main-pied (tous grades) est survenu chez2 066 patients (43 %) avec une durée moyenne de survenue de 239 jours [ICà 95 % 201, 288] après le début du traitement par la capécitabine. Danstoutes les études combinées, les facteurs suivants étaient associés demanière statistiquement significative à une augmentation du risque dedévelopper un syndrome main-pied : augmentation de la dose initiale decapécitabine (gramme), diminution de la dose cumulative de capécitabine(0,1*kg), augmentation de l’intensité de la dose relative durant les sixpremières semaines, augmentation de la durée de traitement (semaines),au­gmentation de l’âge (par tranche de 10 ans), sexe féminin, et un bonscore ECOG à l’état initial (0 versus ≥ 1).

Diarrhées (voir rubrique 4.4)

La capécitabine peut induire la survenue de diarrhées, observées chez plusde 50 % des patients traités.

Une méta-analyse portant sur 14 études cliniques avec des données issuesde plus de 4 700 patients traités par la capécitabine ont montré que danstoutes les études combinées, les facteurs suivants étaient associés à uneaugmentation du risque de développer des diarrhées de manière statistiquemen­tsignificative : augmentation de la dose initiale de capécitabine (gramme),augmen­tation de la durée de traitement (semaines), augmentation de l’âge(par tranche de 10 ans) et sexe féminin. Les facteurs suivants étaientassociés de manière significative à une diminution du risque de survenue dediarrhée : augmentation de la dose cumulative de capécitabine (0,1*kg) etaugmentation de l’intensité de la dose relative durant les 6 premièresse­maines.

Cardiotoxicité (voir rubrique 4.4)

En plus des effets indésirables décrits dans les tableaux 4 et 5, leseffets indésirables suivants ont été rapportés avec une incidence de moinsde 0,1 % associée à la capécitabine en monothérapie d’après une analysede l’ensemble des données de tolérance issues de 7 études cliniquesincluant 949 patients (2 études cliniques de phase III et 5 de phase II dansle cancer colorectal métastatique et le cancer du sein métastatique) :cardiomyopathie, insuffisance cardiaque, mort subite et extrasystoles­ventriculaires.

Encéphalopathie

En plus des effets indésirables décrits dans les tableaux 4 et 5, etd’après les données de tolérance de l’analyse de l’ensemble des7 études cliniques, l’encéphalopathie a également été associée àl’utilisation de capécitabine en monothérapie avec une incidence de moins de0,1 %.

Populations particulières

Patients âgés (voir rubrique 4.2)

Une analyse des données de tolérance chez des patients âgés de 60 ans ouplus traités par capécitabine en monothérapie et une analyse des patientstraités par l’association capécitabine plus docétaxel ont montré uneaugmentation de l’incidence des effets indésirables de grade 3 et 4 ainsique des effets indésirables graves liés au traitement, par rapport auxpatients de moins de 60 ans. Les patients de 60 ans ou plus traités parl’association capécitabine plus docétaxel ont également eu plus d’arrêtsprématurés de traitements dus à des effets indésirables, par rapport auxpatients âgés de moins de 60 ans.

Les résultats d’une méta-analyse portant sur 14 études cliniques avecdes données issues de plus de 4 700 patients traités par la capécitabineont montré que dans toutes les études combinées, l’augmentation de l’âge(par tranche de 10 ans) était associée de manière statistiquemen­tsignificative à une augmentation du risque de développer un syndrome main-piedet des diarrhées et à une diminution du risque de développer uneneutropénie.

Sexe

Les résultats d’une méta-analyse portant sur 14 études cliniques avecdes données issues de plus de 4 700 patients traités par la capécitabineont montré que dans toutes les études combinées, le sexe féminin étaitassocié de manière statistiquement significative à une augmentation du risquede développer un syndrome main-pied et des diarrhées et à une diminution durisque de développer une neutropénie.

Insuffisants rénaux (voir rubriques 4.2, 4.4 et 5.2) :

Une analyse de la tolérance chez les patients traités par capécitabine enmonothérapie (cancer colorectal) présentant une insuffisance rénale avanttraitement a montré une augmentation de l’incidence des effets indésirablesde grade 3 et 4 liés au traitement comparé aux patients dont la fonctionrénale était normale (respectivement 36 % chez les patients sans insuffisancerénale n = 268, versus 41 % chez les patients avec une insuffisance rénalelégère n = 257 et 54 % lorsque l’insuffisance rénale était modérée n =59) (voir rubrique 5.2). Chez les patients présentant une insuffisance rénalemodérée, il a été observé un taux plus élevé de réduction de la dose(44 %) versus 33 % chez les patients sans insuffisance rénale et 32 % chezles patients avec insuffisance rénale légère, ainsi qu’une augmentation desarrêts de traitement précoces (21 % d’arrêts de traitement pendant lesdeux premiers cycles) versus 5 % chez les patients sans insuffisance rénale et8 % chez les patients avec insuffisance rénale légère.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Les manifestations du surdosage aigu sont les suivantes : nausées,vomis­sements, diarrhées, mucite, irritation et hémorragie gastro-intestinaleset dépression médullaire osseuse. Le traitement médical du surdosage doitassocier les mesures thérapeutiques et d’assistance habituellement prisespour corriger les troubles cliniques et prévenir leurs éventuellescom­plications.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : cytostatiques (antimétabolites), code ATC: L01BC06.

La capécitabine est un carbamate de la fluoropyrimidine non cytotoxique etse comporte comme un précurseur administré par voie orale de la fractioncytoto­xique, le 5-fluorouracile (5-FU). L’activation de la capécitabine suitplusieurs étapes enzymatiques (voir rubrique 5.2). L’enzyme impliquée dansla conversion finale en 5-FU, la thymidine phosphorylase (ThyPase) estlocalisée dans les tissus tumoraux, mais également dans les tissus sainshabituellement à des taux moindres. Dans des modèles de xénogreffe de cancerhumain, la capécitabine a fait preuve d’un effet synergique en associationavec le docétaxel, effet qui serait lié à la régulation positive de lathymidine phosphorylase par le docétaxel.

Il semble que le métabolisme du 5-FU bloque dans la voie anabolique laméthylation de l’acide désoxyuridylique en acide thymidylique, ce quiperturbe la synthèse de l’acide désoxyribonucléique (ADN).L’incor­poration du 5-FU entraîne également une inhibition de la synthèse del’ARN et des protéines. Comme l’ADN et l’ARN sont indispensables à ladivision et à la croissance cellulaire, il est possible que le 5-FU agisse engénérant une carence en thymidine qui provoque des déséquilibres decroissance et la mort cellulaire. Les effets de la carence en ADN et en ARN sontplus intenses au niveau des cellules qui prolifèrent plus rapidement et quimétabolisent plus vite le 5-FU.

Cancer du côlon et cancer colorectal

Capécitabine en monothérapie en adjuvant dans le cancer du côlon

Les données d’une étude clinique de phase III (Etude X-ACT ; M66001),multi­centrique, randomisée, contrôlée, dans le cancer du côlon de stade III(Dukes C), sont en faveur de l’utilisation de capécitabine en traitementadjuvant chez des patients atteints d’un cancer du côlon. 1 987 patientsont été randomisés dans cette étude pour être traités soit parcapécitabine (1250 mg/m² 2 fois par jour pendant 2 semaines suivi d’unepériode d’1 semaine sans traitement, ce cycle de 3 semaines étaitadministré pendant 24 semaines) soit par 5-FU et leucovorine (LV) (protocoleMayo Clinic : 20 mg/m² de leucovorine par voie intraveineuse suivi de425 mg/m² de 5-FU en bolus intraveineux, les jours 1 à 5, tous les 28 jourspendant 24 semaines). La capécitabine était au moins équivalente à 5-FU/LVpar voie intraveineuse pour la survie sans maladie de la population perprotocole (hazard ratio 0,92 ; IC à 95 % : 0,80–1,06). Sur l’ensemble dela population randomisée, les tests statistiques comparant capécitabine vs5-FU/LV en termes de survie sans maladie et de survie globale ont montrérespecti­vement des hazard ratios de 0,88 (IC à 95 % : 0,77 1,01 ; p = 0,068)et 0,86 (IC à 95 % : 0,74–1,01 ; p = 0,060). Le suivi médian à la date del’analyse était de 6,9 ans. La supériorité de capécitabine vs 5-FUbolus/LV a été démontrée dans une analyse multivariée de Cox planifiée.Les facteurs spécifiés dans le plan d’analyse statistique et inclus dans lemodèle ont été : l’âge, le délai entre la chirurgie et la randomisation,le sexe, le taux de CEA (antigène carcino-embryonnaire) à l’inclusion, lesganglions lymphatiques à l’inclusion et le pays. Sur l’ensemble de lapopulation randomisée, la capécitabine s’est montrée supérieure au 5-FU/LVtant en termes de survie sans maladie (hazard ratio 0,849 ; IC à 95 %0,739–0,976 ; p = 0,0212) qu’en termes de survie globale (hazard ratio 0,828; IC à 95 % 0,705–0,971 ; p = 0,0203).

Association de traitement en adjuvant dans le cancer du côlon

Les données d’une étude clinique de phase III (étude NO16968),multi­centrique, randomisée, contrôlée, dans le cancer du côlon de stade III(Dukes C), sont en faveur de l’utilisation de capécitabine en associationavec l’oxaliplatine (XELOX) en traitement adjuvant chez des patients atteintsd’un cancer du côlon. Dans cette étude, 944 patients ont été randomiséset traités par des cycles toutes les 3 semaines de capécitabine pendant24 semaines (1000 mg/m² 2 fois par jour pendant 2 semaines suivi d’unepériode d’1 semaine sans traitement) en association avec l’oxaliplatine(130 mg/m² en perfusion intraveineuse de plus de 2 heures au jour 1 toutesles 3 semaines) ; 942 patients ont été randomisés et traités par des bolusde 5-FU et leucovorine. Dans l’analyse principale de la survie sans maladiedans la population en intention de traiter, XELOX a été montré commesignifica­tivement supérieur à 5-FU/LV (HR = 0,80, IC à 95 % : 0,69 – 0,93; p = 0,0045). Le taux de survie sans maladie à 3 ans était de 71 % pourXELOX versus 67 % pour 5-FU/LV. L’analyse de la survie sans rechute, critèred’évaluation secondaire, supporte ces résultats avec un HR de 0,78 (IC à95 % ; 0,67 – 0,92 ; p = 0,0024) pour XELOX vs 5-FU/LV. XELOX a montré unetendance à une survie globale supérieure avec un HR de 0,87 (IC à 95 % ;0,72 – 1,05 ; p = 0,1486) qui se traduit par une diminution de 13 % durisque de décès. Le taux de survie globale à 5 ans était de 78 % pourXELOX versus 74 % pour 5-FU/LV. Les données d’efficacité sont basées surune durée d’observation médiane de 59 mois pour la survie globale et de57 mois pour la survie sans maladie. Dans la population en intention detraiter, le taux de sorties d’étude dû aux évènements indésirables étaitplus important dans le bras en association de traitements XELOX (21 %) que dansle bras en monothérapie 5-FU/LV (9 %).

Capécitabine en monothérapie dans le cancer colorectal métastatique

Les résultats de deux études cliniques de phase III (SO14695 ; SO14796) deprotocole identique, multicentriques, randomisées et contrôlées supportentl’u­tilisation de capécitabine en première ligne dans le traitement du cancercolorectal métastatique. Dans ces essais, 603 patients ont été randomiséspour le traitement par capécitabine (1250 mg/m² deux fois par jour pendant2 semaines, suivi d’1 semaine sans traitement, le tout étant considérécomme un cycle de 3 semaines). 604 patients ont été randomisés pour letraitement par le 5-FU et la leucovorine (régime Mayo : 20 mg/m² deleucovorine en intraveineuse suivi de 425 mg/m² de 5-FU par bolus intraveineux; les jours 1 à 5, tous les 28 jours). Les taux de réponse objective globaledans toute la population randomisée (évaluation de l’investigateur) étaientde 25,7 % (capécitabine) versus 16,7 % (régime Mayo) ; p < 0,0002. Letemps de progression médian était de 140 jours (capécitabine) versus144 jours (régime Mayo). La survie médiane était de 392 jours(capé­citabine) versus 391 jours (régime Mayo). Actuellement, il n’y a pasde données disponibles comparant capécitabine en monothérapie dans le cancercolorectal avec des associations en première ligne.

Traitement associé en première ligne du cancer colorectal métastatique

Les données d’une étude clinique de phase III (NO16966) multicentriqu­e,randomisée et contrôlée supportent l’utilisation de capécitabine enassociation à l’oxaliplatine seul ou associé au bévacizumab en traitementde première ligne du cancer colorectal métastatique. L’étude comportaitdeux parties : une partie initiale de 2 groupes, dans laquelle 634 patientsont été randomisés en deux groupes de traitement, incluant XELOX ou FOLFOX-4,puis une partie factorielle 2×2 dans laquelle 1 401 patients ont étérandomisés en quatre groupes de traitement : XELOX plus placebo, FOLFOX-4 plusplacebo, XELOX plus bévacizumab, et FOLFOX-4 plus bévacizumab. Voir tableau6 pour les traitements.

Tableau 6 Traitements de l’étude NO16966 (CCRm)

De manière globale, la non-infériorité des bras contenant XELOX comparésaux bras contenant FOLFOX-4 a été démontrée en termes de survie sansprogression dans la population des patients éligibles et dans la population enintention de traiter (voir tableau 7). Ces résultats indiquent que XELOX estéquivalent à FOLFOX-4 en termes de survie globale (voir tableau 7). Lacomparaison de XELOX plus bévacizumab à FOLFOX-4 plus bévacizumab était uneanalyse exploratoire pré-définie. Dans cette comparaison de sous-groupes detraitement, XELOX plus bévacizumab a été similaire à FOLFOX-4 plusbévacizumab en termes de survie sans progression (risque relatif 1,01 ; IC à97,5 % : 0,84–1,22). Le suivi médian au moment de l’analyse principale dela population en intention de traiter était de 1,5 an ; les données issuesdes analyses réalisées après une année supplémentaire de suivi sontégalement présentées dans le tableau 7. Cependant, les résultats de la PFSet de la survie globale n’ont pas été confirmés lors de l’analyse de laPFS « sous traitement » : le risque relatif de XELOX versus FOLFOX-4 étaitde 1,24 avec un intervalle de confiance à 97,5 % 1,07–1,44. Bien que lesanalyses de sensibilité montrent que les différences de schémad’adminis­tration des traitements ainsi que le temps d’évaluation de latumeur impactent l’analyse de la PFS « sous traitement », aucune autreexplication n’a pu être apportée.

Tableau 7 Principaux résultats concernant l’efficacité selon l’analysede non infériorité de l’étude NO16966

* PPE : population des patients éligibles ; ITT : population enintention de traiter

L’effet de l’utilisation de la capécitabine à la dose initiale de1000 mg/m² pendant deux semaines toutes les trois semaines en association àl’irinotécan dans le traitement de première ligne de patients atteints decancer colorectal métastatique a été évalué dans une étude de phase III(CAIRO) randomisée et contrôlée. 820 patients ont été randomisés pourrecevoir soit un traitement séquentiel (n = 410), soit une association detraitement (n = 410). Le traitement séquentiel se composait d’un traitementde première ligne par capécitabine (1250 mg/m² deux fois par jour pendant14 jours), de deuxième ligne par l’irinotécan (350 mg/m² au jour 1) et detroisième ligne par l’association de la capécitabine (1000 mg/m² deux foispar jour pendant 14 jours) à l’oxaliplatine (130 mg/m² au jour 1). Letraitement en association se composait d’un traitement de première ligne parcapécitabine (1000 mg/m² deux fois par jour pendant 14 jours) associé àl’irinotécan (250 mg/m² au jour 1) (XELIRI) et de seconde ligne parcapécitabine (1000 mg/m² deux fois par jour pendant 14 jours) plusoxaliplatine (130 mg/m² au jour 1). Tous les cycles de traitement étaientadministrés à intervalles de trois semaines. En traitement de première ligne,la survie médiane sans progression dans la population en intention de traiterétait de 5,8 mois (IC à 95 % 5,1 – 6,2 mois) pour la capécitabine enmonothérapie et de 7,8 mois (IC à 95 % 7,0 – 8,3 mois ; p = 0,0002) pourXELIRI.

Toutefois, cela était associé à une augmentation de l’incidence detoxicité gastro-intestinale et de neutropénie pendant le traitement depremière ligne avec XELIRI (respectivement, 26 % pour XELIRI et 11 % pour lacapécitabine en première ligne).

XELIRI a été comparé avec 5-FU + irinotécan (FOLFIRI) dans trois étudesrandomisées chez des patients atteints de cancer colorectal métastatique. Lesrégimes XELIRI se composaient de la capécitabine à 1000 mg/m² deux fois parjour les jours 1 à 14 d'un cycle de trois semaines et l'irinotécan à250 mg/m² au jour 1. Dans la plus large étude (BICC-C), les patients ontété randomisés pour recevoir en ouvert soit FOLFIRI (n = 144), le 5-FU enbolus (mIFL) (n = 145) ou XELIRI (n = 141) et en outre randomisés pour recevoiren double aveugle le célécoxib ou un placebo. La médiane de PFS était de7,6 mois pour FOLFIRI, 5,9 mois pour mIFL (p = 0,004 pour la comparaison avecFOLFIRI), et de 5,8 mois pour XELIRI (p = 0,015). La médiane de survie globaleétait de 23,1 mois pour FOLFIRI, 17,6 mois pour mIFL (p = 0,09) et 18,9 moispour XELIRI (p = 0,27). Une augmentation de la toxicité gastro-intestinale aété observée chez les patients traités avec XELIRI par rapport à ceuxtraités par FOLFIRI (respectivement, 48 % de diarrhées pour XELIRI et 14 %pour FOLFIRI).

Dans l'étude EORTC, les patients ont été randomisés pour recevoir enouvert soit FOLFIRI (n = 41) soit XELIRI (n = 44) et en outre randomisés pourrecevoir en double aveugle le célécoxib ou un placebo. Les médianes de PFS etde survie globale (OS) étaient plus courtes pour XELIRI versus FOLFIRI (PFS de5,9 versus 9,6 mois et OS de 14,8 versus 19,9 mois) ; en outre, un tauxexcessif de diarrhées a été rapporté chez les patients recevant letraitement XELIRI (41 % pour XELIRI, 5,1 % pour FOLFIRI).

Dans l'étude publiée par Skof et al., les patients ont été randomiséspour recevoir soit FOLFIRI soit XELIRI. Le taux de réponse globale était de49 % dans le bras XELIRI et 48 % dans le bras FOLFIRI (p = 0,76). À la fin dutraitement, 37 % des patients du bras XELIRI et 26 % des patients du brasFOLFIRI ne montraient aucun signe de la maladie (p = 0,56). La toxicité étaitsimilaire entre les traitements à l’exception de la neutropénie, rapportéeplus fréquemment chez les patients traités par FOLFIRI.

Montagnani et al. ont utilisé les résultats des trois études ci-dessuspour effectuer une analyse globale des études randomisées comparant lesrégimes FOLFIRI et XELIRI dans le traitement du cancer colorectalmétas­tatique. Une réduction significative du risque de progression a étéassociée à FOLFIRI (HR = 0,76 ; IC à 95 % : 0,62 à 0,95, p < 0,01), unrésultat en partie dû à une mauvaise tolérance aux régimes XELIRIutilisés.

Les données d'une étude clinique randomisée (Souglakos et al., 2012),comparant FOLFIRI + bévacizumab avec XELIRI + bévacizumab n'a pas montré dedifférence significative de PFS ou d’OS entre les traitements. Les patientsont été randomisés pour recevoir soit FOLFIRI plus bévacizumab (bras A, n =167) soit XELIRI plus bévacizumab (bras B, n = 166). Dans le bras B, le régimeXELIRI se composait de la capécitabine à 1000 mg/m² deux fois par jourpendant 14 jours et l'irinotécan à 250 mg/m² au jour 1. Respective­mentpour FOLFIRI-bev et XELIRI-bev, la médiane de survie sans progression (PFS)était de 10,0 mois et 8,9 mois, p = 0,64 ; la survie globale était de25,7 mois et 27,5 mois, p = 0,55 et le taux de réponse était de 45,5 % et39,8 %, p = 0,32. Une incidence significativement plus élevée de diarrhées,de neutropénie fébrile et de réaction cutanée main-pied a été rapportéechez les patients traités par XELIRI+bévacizumab par rapport aux patientstraités par FOLFIRI+bévacizumab avec une augmentation significative detraitements retardés, de réductions de doses et d’arrêts de traitement.

Les données d’une étude de phase II (AIO KRK 0604) multicentriqu­e,randomisée et contrôlée supporte l’utilisation de capécitabine à laposologie initiale de 800 mg/m² pendant deux semaines toutes les troissemaines en association à l’irinotécan et au bévacizumab dans le traitementde première ligne de patients atteints de cancer colorectal métastatique.120 pa­tients ont été randomisés pour recevoir un régime XELIRI modifié secomposant de capécitabine (800 mg/m² deux fois par jour pendant deux semainessuivi d’une période sans traitement de sept jours), ) et de l’irinotécan(200 mg/m² en perfusion de 30 minutes au jour 1 toutes les trois semaines)et bévacizumab (7,5 mg/kg en perfusion de 30 à 90 minutes au jour 1 toutesles trois semaines). 127 patients ont été randomisés pour recevoir untraitement composé de capécitabine (1000 mg/m² deux fois par jour pendantdeux semaines suivi d’une période sans traitement de sept jours),l’oxali­platine (130 mg/m² en perfusion de deux heures au jour 1 toutes lestrois semaines) et le bévacizumab (7,5 mg/kg en perfusion de 30 à90 minutes le jour 1 toutes les trois semaines). Le tableau ci-dessousprésente les réponses aux traitements après une durée moyenne de suivi de lapopulation de l’étude de 26,2 mois.

Tableau 8 : Principaux résultats concernant l’efficacité de l’étudeAIO KRK

Traitement associé en deuxième ligne du cancer colorectal métastatique

Les données d’une étude clinique de phase III (NO16967) multicentriqu­e,randomisée et contrôlée supportent l’utilisation de capécitabine enassociation à l’oxaliplatine en traitement de deuxième ligne du cancercolorectal métastatique. Dans cette étude, 627 patients atteints d’uncancer colorectal métastatique ayant reçu en première ligne del’irinotécan en association à un traitement à base de fluoropyrimidine ontété randomisés pour recevoir XELOX ou FOLFOX-4. Pour plus de précisions surle schéma posologique des traitements par XELOX et FOLFOX-4 (sans addition deplacebo ou bévacizumab), se reporter au tableau 6. La non-infériorité deXELOX versus FOLFOX-4 a été démontrée en termes de survie sans progressiondans la population per protocole et dans la population en intention de traiter(voir tableau 9). Les résultats indiquent que XELOX est équivalent àFOLFOX-4 en termes de survie globale (voir tableau 9). Le suivi médian aumoment de l’analyse principale de la population en intention de traiter étaitde 2,1 ans ; les données issues des analyses réalisées après six moissupplémentaires de suivi sont également présentées dans le tableau 9.

Tableau 9 Principaux résultats concernant l’efficacité selon l’analysede non infériorité de l’étude NO16967

* PPP : population per protocole ; **ITT : population en intention detraiter

Cancer gastrique avancé :

Les données d’une étude de phase III (ML17032), multicentriqu­e,randomisée, contrôlée supportent l’emploi de capécitabine en premièreligne pour le traitement du cancer gastrique avancé. Dans cet essai,160 patients ont été randomisés pour recevoir capécitabine (1000 mg/m²deux fois par jour pendant 2 semaines, suivi d’une période sans traitementde 7 jours) et cisplatine (80 mg/m² en perfusion de 2 heures toutes les3 semaines). 156 patients ont été randomisés pour recevoir un traitementpar 5-FU (800 mg/m² par jour en perfusion continue les jours 1 à 5, toutesles 3 semaines) et cisplatine (80 mg/m² en perfusion de 2 heures le jour 1,toutes les 3 semaines). Lors de l’analyse per protocole, la survie sansprogression de capécitabine associée au cisplatine était non inférieure àcelle du 5-FU associé au cisplatine (HR = 0,81 ; IC à 95 % : 0,63 – 1,04).La médiane de survie sans progression était de 5,6 mois (capécitabine +cisplatine) versus 5,0 mois (5-FU + cisplatine) Le hazard ratio de la survieglobale était similaire au hazard ratio de la survie sans progression (HR =0,85 ; IC à 95 % : 0,64 – 1,13). La durée médiane de survie était de10,5 mois (capécitabine + cisplatine) versus 9,3 mois (5-FU +cisplatine).

Les données d’une étude randomisée, multicentrique de phase IIIcomparant la capécitabine au 5-FU et l’oxaliplatine au cisplatine, chez despatients ayant un cancer gastrique avancé, viennent étayer l’utilisation decapécitabine en traitement de première ligne du cancer gastrique avancé(étude REAL 2). Dans cette étude, 1 002 patients ont été randomisés selonun plan factoriel en 2×2 à l’un des 4 groupes suivants :

· ECF : épirubicine (50 mg/m² en bolus le jour 1 toutes les3 semaines), cisplatine (60 mg/m² en perfusion de deux heures le jour1 toutes les 3 semaines) et 5-FU (200 mg/m2 par jour, en perfusion continuevia une voie centrale).

· ECX : épirubicine (50 mg/m² en bolus le jour 1 toutes les3 semaines), cisplatine (60 mg/m² en perfusion de deux heures le jour1 toutes les 3 semaines) et capécitabine (625 mg/m2 deux fois par jour encontinu).

· EOF : épirubicine (50 mg/m² en bolus le jour 1 toutes les3 semaines), oxaliplatine (130 mg/m2 en perfusion de deux heures le jour1 toutes les 3 semaines), et 5-FU (200 mg/m2 une fois par jour en perfusioncontinue via une voie centrale).

· EOX : épirubicine (50 mg/m² en bolus le jour 1 toutes les3 semaines), oxaliplatine (130 mg/m2 en perfusion de deux heures le jour1 toutes les 3 semaines), et capécitabine (625 mg/m² deux fois par jour encontinu).

Les analyses principales d’efficacité, dans la population per protocole,ont démontré la non infériorité de la survie globale pour les régimescontenant la capécitabine par rapport à ceux contenant du 5-FU (HR = 0,86 ; ICà 95 % 0,8 – 0,99) et pour les régimes contenant l’oxaliplatine parrapport à ceux contenant du cisplatine (HR = 0,92 ; IC à 95 % 0,80 – 1,1).La médiane de survie globale était de 10,9 mois avec les chimiothérapies àbase de capécitabine et de 9,6 mois avec les chimiothérapies à base de5 FU. La médiane de survie globale était de 10,0 mois avec leschimiothérapies à base de cisplatine et de 10,4 mois avec leschimiothérapies à base d’oxaliplatine.

La capécitabine a également été utilisée en association àl’oxaliplatine pour le traitement du cancer gastrique avancé. Les étudesmenées avec capécitabine en monothérapie montrent que la capécitabine estactive dans le cancer gastrique avancé.

Cancer du côlon, cancer colorectal et cancer gastrique avancé :méta-analyse

Une méta-analyse sur six études cliniques (études SO14695, SO14796,M66001, NO16966, NO16967, M17032) supporte le remplacement par la capécitabinedu 5-FU en monothérapie comme en association dans le traitement des cancersdigestifs. Cette analyse de l’ensemble des données a porté sur3 097 patients traités par des protocoles contenant la capécitabine et3 074 patients traités par des protocoles à base de 5-FU. La durée médianede la survie globale était de 703 jours (IC à 95 % : 671 ; 745) chez lespatients traités par des protocoles contenant la capécitabine et de 683 jours(IC à 95 % : 646 ; 715) chez ceux traités par des protocoles contenant le5-FU. Le rapport de risque pour la survie globale était de 0,94 (IC à 95 % :0,89 ; 1,00, p = 0,0489), ce qui démontre que les protocoles contenant lacapécitabine sont non-inférieurs à ceux contenant le 5-FU.

Cancer du sein :

Capécitabine en association avec le docétaxel dans le cancer du seinlocalement avancé ou métastatique

Les données d’une étude multicentrique, randomisée, contrôlée de phaseIII supportent l’emploi de capécitabine en association avec le docétaxelpour le traitement du cancer du sein localement avancé ou métastatique aprèséchec d’une chimiothérapie à base d’anthracycline. Dans cet essai,255 patients ont été randomisés pour recevoir la capécitabine (1250 mg/m²deux fois par jour pendant 2 semaines, suivi d’une période sans traitementd’une semaine et 75 mg/m² de docétaxel en perfusion intraveineuse de1 heure toutes les 3 semaines). 256 patients ont été randomisés pourrecevoir le docétaxel seul (100 mg/m² en perfusion intraveineuse de 1 heuretoutes les 3 semaines). La survie était supérieure dans le bras avecassociation capécitabine et docétaxel (p = 0,0126). La survie médiane étaitde 442 jours (capécitabine et docétaxel) versus 352 jours (docétaxel seul).Les taux de réponse objective globale dans la population randomisée(éva­luation par l’investigateur) étaient de 41,6 % (capécitabine +docétaxel) vs 29,7 % (docétaxel seul) ; p = 0,0058. Le temps jusqu’àprogression était supérieur dans l’association de capécitabine plusdocétaxel (p < 0,0001). Le temps médian jusqu’à progression était de186 jours (capécitabine + docétaxel) vs 128 jours (docétaxel seul).

Capécitabine en monothérapie après échec aux taxanes, chimiothérapie àbase d’anthracyclines ou pour lesquels des anthracyclines ne sont pasindiquées

Les données de deux études multicentriques de phase II supportentl’emploi de capécitabine en monothérapie pour le traitement des patientschez lesquels une chimiothérapie par taxane et anthracycline a échoué ou untraitement par anthracycline n’est pas indiqué. Dans ces études,236 patients au total ont été traités par capécitabine (1250 mg/m²2 fois par jour pendant 2 semaines suivi d’une semaine sans traitement). Lestaux de réponse objective globale (évaluation par l’investigateur) étaientde 20 % (premier essai) et 25 % (second essai). Le temps médian jusqu’àprogression était respectivement de 93 et 98 jours. La survie médiane étaitde 384 et 373 jours.

Toutes indications :

Les résultats d’une méta-analyse portant sur 14 études cliniques avecdes données issues de plus de 4 700 patients traités par capécitabine enmonothérapie ou en association à différentes chimiothérapies dans demultiples indications (cancer du côlon, colorectal, gastrique et du sein) ontmontré que les patients sous capécitabine qui ont développé un syndromemain-pied ont eu une survie globale plus longue comparé aux patients quin’ont pas développé de syndrome main-pied : temps de survie globale médian1 100 jours (IC à 95 % : 1 007 ; 1 200) vs 691 jours (IC à 95 % : 638 ;754) avec un risque relatif de 0,61 (IC à 95 % : 0,56 ; 0,66).

L’Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation àl’obligation de mener des études avec la capécitabine dans tous lessous-groupes de la population pédiatrique dans les indications del’adénocarcinome du côlon et du rectum, de l’adénocarcinome gastrique etdu carcinome du sein (voir rubrique 4.2 pour les informations concernantl’usage pédiatrique).

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Les paramètres pharmacocinétiques de la capécitabine ont été évaluésdans l’intervalle posologique compris entre 502 et 3514 mg/m²/jour. Lesparamètres de la capécitabine, des 5’-désoxy-5-fluorocytidine (5’-DFCR)et 5’-désoxy-5-fluorouridine (5’-DFUR) mesurés aux jours 1 et14 étaient identiques. Au jour 14, l’ASC du 5-FU était augmentée de 30 à35 %. La diminution de l’exposition systémique au 5-FU n’est pasproportionnelle à la diminution de la dose de capécitabine, elle est plusimportante en raison de la pharmacocinétique non linéaire dumétabolite actif.

Après administration orale, la capécitabine est rapidement et largementabsorbée, puis transformée de façon importante en ses métabolites :5’-DFCR et 5’-DFUR. L’administration avec des aliments diminue le tauxd’absorption de la capécitabine, mais n’a que peu d’effet sur l’ASC du5’ DFUR et l’ASC du métabolite ultérieur, le 5-FU. A J14, à la dose de1250 mg/m², le produit étant administré après un repas, les pics deconcentration plasmatique (Cmax en μg/ml) de la capécitabine, des 5’-DFCR,5’-DFUR, 5-FU et FBAL étaient respectivement de 4,67 ; 3,05 ; 12,1 ; 0,95 et5,46. Le délai d’obtention des pics de concentration plasmatique (Tmax enheures) était respectivement de 1,50 ; 2 ; 2 ; 2 et 3,34. Les valeurs del’ASC0-∞ en μg.h/ml étaient respectivement de 7,75 ; 7,24 ; 24,6 ;2,03 et 36,3.

Les études in vitro avec du plasma humain ont montré que la capécitabine,les 5’-DFCR, 5’-DFUR et 5-FU sont liés aux protéines, principalement àl’albumine, respectivement à 54 %, 10 %, 62 % et 10 %.

La capécitabine est d’abord métabolisée par la carboxylestéra­sehépatique en 5’-DFCR qui est ensuite converti en 5’-DFUR par la cytidinedésaminase, principalement localisée dans le foie et les tissus tumoraux.L’ac­tivation catalytique du 5’-DFUR se déroule ensuite sous l’action dela thymidine phosphorylase (ThyPase). Les enzymes impliquées dansl’activation catalytique se trouvent dans les tissus tumoraux, mais aussi dansles tissus sains, bien qu’habituellement à des taux moindres. Labiotransformation enzymatique séquentielle de la capécitabine en 5-FU conduità des concentrations plus élevées dans les cellules tumorales. Dans le casdes tumeurs colorectales, la formation du 5-FU apparaît localisée en grandepartie dans le stroma des cellules tumorales. Après l’administration orale decapécitabine à des patients présentant un cancer colorectal, le ratio de laconcentration du 5-FU dans les tumeurs colorectales par rapport à laconcentration dans les tissus voisins était de 3,2 (valeurs extrêmes 0,9 à8,0). Le ratio tumeur/plasma de la concentration du 5-FU était de 21,4 (valeursextrêmes 3,9 à 59,9 ; n = 8), alors que le ratio tissus sains/plasma étaitde 8,9 (valeurs extrêmes 3,0 à 25,8 ; n = 8). L’activité thymidinephos­phorylase mesurée était 4 fois plus élevée dans la tumeur colorectalepri­mitive que dans le tissu sain voisin. Selon les étudesimmuno-histochimiques, la thymidine phosphorylase apparaît localisée en grandepartie dans le stroma des cellules tumorales.

Le 5-FU est ensuite catabolisé par l’enzyme dihydropyrimi­dinedéshydrogé­nase (DPD) en dihydro-5 fluorouracile (FUH2) beaucoup moinstoxique. La dihydropyrimidinase clive le noyau pyrimidine pour donner l’acide5-fluorouréidopro­pionique (FUPA). Finalement la β-uréidopropionase clive leFUPA en α-fluoro-β-alanine (FBAL) qui est éliminé dans l’urine.L’activité de la dihydropyrimidine déshydrogénase (DPD) constituel’étape limitante. Un déficit en DPD peut conduire à une augmentation de latoxicité de la capécitabine (voir rubriques 4.3 et 4.4).

Les demi-vies d’élimination (t1/2 en heures) de la capécitabine, des5’-DFCR, 5’-DFUR, 5-FU et FBAL étaient respectivement de 0,85 ; 1,11 ; 0,66; 0,76 et 3,23. La capécitabine et ses métabolites sont excrétésessen­tiellement dans les urines ; 95,5 % de la dose administrée decapécitabine ont été retrouvés dans les urines. L’excrétion fécale estminimale (2,6 %). Le métabolite principal éliminé dans les urines est leFBAL qui représente 57 % de la dose administrée. Environ 3 % de la doseadministrée sont excrétés sous forme inchangée dans les urines.

Traitement associé

Des études de phase I évaluant l’effet de la capécitabine sur lapharmacocinétique du docétaxel ou du paclitaxel et réciproquement, n’ontdémontré aucun effet de la capécitabine sur la pharmacocinétique dudocétaxel ou du paclitaxel (Cmax et ASC) ni d’effet du docétaxel ou dupaclitaxel sur la pharmacocinétique du 5’DFUR.

Pharmacocinétique chez des populations particulières

Une analyse de la pharmacocinétique de la population a été réalisée chez505 patients présentant un cancer colorectal après l’administration decapécitabine à la posologie de 1250 mg/m² deux fois par jour. Sexe,présence ou absence de métastases hépatiques avant traitement, score deKarnofsky, bilirubine totale, sérum-albumine, ASAT ou ALAT, n’ont eu aucuneffet statistiquement significatif sur la pharmacocinétique du 5’-DFUR, du5-FU et du FBAL.

Patients présentant une insuffisance hépatique due à des métastaseshépa­tiques : d’après les résultats d’une étude pharmacocinétique chezdes patients cancéreux présentant une insuffisance hépatique légère àmodérée à la suite de métastases hépatiques, la biodisponibilité de lacapécitabine et l’exposition au 5-FU peuvent être augmentées en comparaisonaux patients dont la fonction hépatique est normale. On ne dispose d’aucunedonnée pharmacocinétique sur les patients présentant une insuffisancehé­patique sévère.

Patients présentant une insuffisance rénale : d’après les résultatsd’une étude pharmacocinétique chez des patients cancéreux présentant uneinsuffisance rénale modérée à sévère, la clairance de la créatinine n’aaucune influence évidente sur la pharmacocinétique du produit intact et du5-FU. La clairance à la créatinine a une influence sur l’expositionsys­témique au 5’-DFUR (35 % d’augmentation dans l’ASC lorsque laclairance à la créatinine diminue de 50 %) et du FBAL (114 %d’augmen­tation dans l’ASC lorsque la clairance à la créatinine diminue de50 %). FBAL est un métabolite sans activité anti-proliférative.

Patients âgés : d’après les résultats de l’analyse pharmacocinéti­qued’une population avec une large fourchette d’âges (27 à 86 ans) etincluant 234 patients âgés de 65 ans au moins (46 %), l’âge n’a euaucune influence sur la pharmacocinétique du 5’-DFUR et du 5-FU. L’ASC duFBAL a augmenté avec l’âge (une augmentation de 20 % de l’âge entraîneune augmentation de 15 % de l’ASC du FBAL). Cette augmentation estprobablement due à une modification de la fonction rénale.

Facteurs ethniques : suite à l’administration orale de 825 mg/m² decapécitabine deux fois par jour pendant 14 jours, les patients japonais (n =18) ont eu une diminution de la Cmax d’environ 36 % et une diminution del’ASC de 24 % de la capécitabine par rapport aux patients caucasiens (n =22). Les patients japonais ont également eu une diminution de la Cmaxd’environ 25 % et une diminution de l’ASC de 34 % pour le FBAL par rapportaux patients caucasiens. La pertinence clinique de ces différences estinconnue. Aucune différence significative dans l’exposition aux autresmétabolites (5’ DFCR, 5’-DFUR et 5-FU) n’est intervenue.

5.3. Données de sécurité préclinique

Dans les essais de toxicité par administration réitérée,l’ad­ministration quotidienne de la capécitabine par voie orale à des singescynomolgus et à des souris a eu des effets toxiques sur les systèmes digestif,lymphoïde et hématopoïétique ; ce qui est classique avec lesfluoropyri­midines. Ces effets toxiques étaient réversibles. Une toxicitécutanée, caractérisée par des modifications dégénératives/ré­gressives,a été observée avec la capécitabine. La capécitabine n’a pas eu d’effettoxique au niveau hépatique et sur le système nerveux central. Une toxicitécardi­ovasculaire (ex. allongement de l’intervalle PR et QT) a été observéechez le singe cynomolgus, après administration intraveineuse (100 mg/kg).Cette toxicité n’a pas été observée après administration orale(1379 mg/m­²/jour) de doses répétées.

Aucun potentiel carcinogène de la capécitabine n’a été mis en évidencelors de l’étude de cancérogenèse conduite sur deux ans chez la souris.

Au cours des études standard de fertilité, une altération de la fertilitéa été observée chez des souris femelles recevant de la capécitabine. Ceteffet était toutefois réversible après une période sans traitement. De plus,au cours d’une étude sur 13 semaines, des modifications atrophiques etdégénératives des organes de reproduction des souris mâles sont apparues.Ces effets étaient toutefois réversibles après une période sans traitement(voir rubrique 4.6).

Dans les études d’embryotoxicité et de tératogénèse chez la souris,l’augmen­tation de la résorption fœtale et de la tératogénicité qui ontété observées étaient dose-dépendantes. Des avortements et une mortalitéembry­onnaire ont été observés chez des singes à des doses élevées, maissans signe de tératogénicité.

In vitro, la capécitabine n’était pas mutagène pour les bactéries (testd’Ames), ni pour les cellules de mammifères (test de mutation génique surcellules de hamster chinois V79/HPRT). Toutefois, comme d’autres analoguesnuclé­osidiques (par exemple le 5-FU), la capécitabine a été clastogène dansles lymphocytes humains (in vitro) et il a été observé une tendance positivepour les tests des micronoyaux effectués sur moelle osseuse de souris(in vivo).

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Noyau du comprimé :

Lactose, cellulose microcristalline, croscarmellose sodique, hypromellose,sté­arate de magnésium.

Pelliculage :

Hypromellose, talc, dioxyde de titane (E171), oxyde de fer rouge (E172),oxyde de fer jaune (E172).

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

36 mois.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 30°C.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Plaquettes transparentes en PVC/PVDC-Aluminium et/ou Aluminium-Aluminiumcontenant 60, 120, 180 ou 240 comprimés.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d’exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

EG LABO – LABORATOIRES EUROGENERICS

CENTRAL PARK

9–15 RUE MAURICE MALLET

92130 ISSY-LES-MOULINEAUX

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 274 802 7 0 : 60 comprimés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium).

· 34009 274 803 3 1 : 120 comprimés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium).

· 34009 583 998 3 1 : 180 comprimés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium).

· 34009 584 000 6 3 : 240 comprimés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium).

· 34009 274 805 6 0 : 60 comprimés sous plaquettes(Alu­minium/Alumini­um).

· 34009 274 806 2 1 : 120 comprimés sous plaquettes(Alu­minium/Alumini­um).

· 34009 584 003 5 3 : 180 comprimés sous plaquettes(Alu­minium/Alumini­um).

· 34009 584 004 1 4 : 240 comprimés sous plaquettes(Alu­minium/Alumini­um).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

Prescription hospitalière réservée aux spécialistes en oncologie ou enhématologie ou aux médecins compétents en cancérologie. Surveillancepar­ticulière pendant le traitement.

Prescription et délivrance subordonnées à l’obtention du résultat dudépistage d’un déficit en DPD. Le prescripteur mentionne sur la prescription« résultats uracilémie pris en compte » ; le pharmacien vérifie cettemention lors de la dispensation.

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