CAPECITABINE MYLAN 150 mg, comprimé pelliculé - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

CAPECITABINE MYLAN 150 mg, comprimé pelliculé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Capécitabine.­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­..150 mg

Pour un comprimé pelliculé

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé

Comprimé pelliculé ovale, de couleur pêche-clair, portant l’inscription« 150 » sur une face. Dimensions approximatives de 11.4 mm x 5.9 mm.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

CAPECITABINE MYLAN est indiqué :

· en traitement adjuvant du cancer du côlon de stade III (Stade C de Dukes)après résection (voir rubrique 5.1).

· dans le traitement du cancer colorectal métastatique (voirrubrique 5.1).

· en première ligne, dans le traitement du cancer gastrique avancé, enassociation à une chimiothérapie à base de sel de platine (voirrubrique 5.1).

· en association avec le docétaxel (voir rubrique 5.1), dans le traitementdu cancer du sein localement avancé ou métastatique, après échec à unechimiothérapie cytotoxique. La chimiothérapie antérieure doit avoir comportéune anthracycline.

· en monothérapie dans le traitement du cancer du sein localement avancéou métastatique, après échec aux taxanes et à une chimiothérapie contenantune anthracycline ou lorsqu'une chimiothérapie par anthracycline n’est pasindiquée.

4.2. Posologie et mode d'administration

CAPECITABINE MYLAN doit être seulement prescrit par un médecin qualifié,expé­rimenté dans l’utilisation des anti-cancéreux. Une surveillanceat­tentive est recommandée pour tous les patients pendant le premier cycle detraitement.

Le traitement doit être interrompu en cas de progression de la maladie oud’apparition d’une toxicité inacceptable. Pour le calcul des doses standardet réduites de capécitabine en fonction de la surface corporelle, pour desdoses initiales de 1250 mg/m² et 1000 mg/m², se reporter respectivement auxtableaux 1 et 2.

Posologie recommandée (voir rubrique 5.1) :

Monothérapie

Cancer du côlon, cancer colorectal et cancer du sein

En monothérapie, la posologie initiale recommandée de capécitabine dans letraitement du cancer du côlon en situation adjuvante, du cancer colorectalmétas­tatique ou du cancer du sein localement avancé ou métastatique est de1250 mg/m² deux fois par jour (matin et soir ; soit une dose quotidiennetotale de 2500 mg/m²) pendant 14 jours, suivie d'une période sans traitementde 7 jours. En traitement adjuvant du cancer du côlon de stade III, il estrecommandé de traiter pour une durée totale de 6 mois.

Association de traitements

Cancer du côlon, cancer colorectal et cancer gastrique

En association de traitements, la dose initiale recommandée de capécitabinedoit être réduite à 800–1000 mg/m² deux fois par jour pendant 14 jours,suivie d’une période sans traitement de 7 jours, ou à 625 mg/m² deux foispar jour en administration continue (voir rubrique 5.1). En cas d’associationavec l’irinotecan, la dose initiale recommandée est de 800 mg/m² deux foispar jour pendant 14 jours, associée à l’irinotécan à 200 mg/m2 le Jour1, suivie d’une période sans traitement de 7 jours. L’ajout dubévacizumab n’a pas d’effet sur la dose initiale de capécitabine. Pour lespatients qui reçoivent l’association capécitabine plus cisplatine, uneprémédication destinée à maintenir une bonne hydratation ainsi qu’unantiémétique doivent être débutés avant l’administration du cisplatine(con­formément au RCP du cisplatine). Pour les patients qui reçoiventl’as­sociation capécitabine plus oxaliplatine, une prémédication par unantiémétique est recommandée conformément au RCP de l’oxaliplatine. Entraitement adjuvant du cancer du côlon de stade III, il est recommandé detraiter pour une durée de 6 mois.

Cancer du sein

En association avec le docétaxel, la dose initiale recommandée decapécitabine est de 1250 mg/m² deux fois par jour pendant 14 jours, suivied’une période sans traitement de 7 jours, associée à 75 mg/m² dedocétaxel, en perfusion d’une heure, toutes les 3 semaines.

Pour les patients qui reçoivent l’association capécitabine plusdocétaxel, une prémédication avec un corticostéroïde oral, tel que ladexaméthasone, doit être débutée avant l’administration de docétaxel(con­formément au RCP du docétaxel).

Calcul de la dose de capécitabine

Tableau 1 Calcul de la dose standard et de la dose réduite de capécitabineen fonction de la surface corporelle : dose standard initiale de1250 mg/m²

Tableau 2 Calcul de la dose standard et de la dose réduite de capécitabineen fonction de la surface corporelle : dose standard initiale de1000 mg/m²

Ajustements posologiques en cours de traitement :

Généralités

La toxicité due à l'administration de capécitabine peut être contrôléepar un traitement symptomatique et/ou par une modification de la posologie(inte­rruption du traitement ou réduction de la dose). Une fois la doseréduite, celle-ci ne devra pas être augmentée ultérieurement. Pour lestoxicités considérées par le médecin traitant comme ne pouvant probablementpas devenir graves ou menacer le pronostic vital, par exemple l’alopécie,l’al­tération du goût, les modifications unguéales, le traitement peut êtrepoursuivi à la même dose, sans diminution ni interruption. Les patients soustraitement par la capécitabine devront être informés de la nécessitéd’in­terrompre immédiatement le traitement en cas de survenue d’unetoxicité modérée ou sévère. Les doses de capécitabine non prises en raisonde la toxicité ne sont pas remplacées. Les modifications posologiquesre­commandées en cas de toxicité figurent dans le tableau suivant :

Tableau 3 Schéma d’adaptation de dose de capécitabine (cycle de3 semaines ou traitement continu)

* Conformément aux critères de toxicité du NCIC CTG (National CancerInstitute of Canada Clinical Trial Group) (version 1) ou aux critères du CTEP(Cancer Therapy Evaluation Program) pour les CTCAE (Common Terminology Criteriafor Adverse Events) du programme d’évaluation des traitements anticancéreuxde l’US National Cancer Institute (version 4.0). Pour le syndrome main-pied etl’hyperbili­rubinémie, voir la rubrique 4.4.

Hématologie

Les patients présentant une neutropénie < 1,5 × 109/L et/ou unethrombocytopénie < 100 × 109/L à l’initiation du traitement ne doiventpas être traités par la capécitabine. Si des analyses biologiques, nonprogrammées, effectuées au cours d’un cycle de traitement, révèlent uneneutropénie inférieure à 1,0 × 109/l ou que le taux de plaquettes chute àune valeur inférieure à 75 × 109/l, le traitement par la capécitabine doitêtre interrompu.

Modifications de la dose en cas de toxicité, lorsque la capécitabine estutilisée en association pendant des cycles de 3 semaines

Les modifications de la dose en cas de toxicité, lorsque la capécitabineest utilisée en association pendant des cycles de 3 semaines, devront êtreréalisées conformément aux recommandations données dans le tableau3 ci-dessus pour la capécitabine, et conformément au résumé descaractéristiques du (des) médicament(s) associé(s).

Au début d’un cycle, s’il est indiqué de reporter un traitement,qu’il s’agisse de la capécitabine ou du (des) médicament (s) associé(s),alors l’administration de tous les médicaments devra être retardéejusqu’à ce que les conditions pour débuter tous les traitements soientremplies.

Pendant un cycle de traitement, pour les toxicités considérées par lemédecin traitant comme non liées à la capécitabine, le traitement par lacapécitabine devra être poursuivi et la posologie du médicament associédevra être ajustée conformément au résumé des caractéristiques duproduit.

Si le ou les médicaments associés doivent être arrêtés définitivement,le traitement par la capécitabine peut être repris lorsque les conditions dela reprise du traitement par la capécitabine sont remplies.

Cette recommandation s’applique à toutes les indications et à toutes lespopulations particulières.

Modifications de la dose en cas de toxicité, lorsque la capécitabine estutilisée en continu et en association

Les modifications de la dose en cas de toxicité, lorsque la capécitabineest utilisé en continu en association, devront être réalisées conformémentaux recommandations données dans le tableau 3 ci-dessus pour la capécitabineet conformément au résumé des caractéristiques du ou des médicament(s)as­socié(s).

Ajustements de posologie pour des populations particulières

Insuffisance hépatique

Les données d’efficacité et de tolérance disponibles concernant lespatients présentant une insuffisance hépatique ne sont pas suffisantes pourpermettre de donner des recommandations d'ajustements posologiques. Iln’existe pas de données disponibles sur l’insuffisance hépatiqueconsé­cutive à une cirrhose ou une hépatite.

Insuffisance rénale

La capécitabine est contre-indiquée chez les patients atteintsd'insuf­fisance rénale sévère (clairance de la créatinine avant traitementinfé­rieure à 30 ml/min [Cockcroft et Gault]). Comparée à la populationglobale, l'incidence des effets indésirables de grade 3 ou 4 chez lespatients présentant une insuffisance rénale modérée (clairance de lacréatinine avant traitement comprise entre 30–50 ml/min) est augmentée. Chezles patients présentant une insuffisance rénale modérée avant traitement, ilest recommandé de réduire la posologie à 75 % pour une dose initiale de1250 mg/m². Chez les patients présentant une insuffisance rénale légèreavant traitement, aucune réduction de posologie n’est recommandée pour unedose initiale de 1000 mg/m². Chez les patients présentant une insuffisancerénale légère (clairance de la créatinine avant traitement comprise entre51–80 ml/min), aucun ajustement posologique n'est recommandé. Unesurveillance attentive et une rapide interruption du traitement sontconseillées lorsqu'un patient développe un effet indésirable de grade 2,3 ou 4 pendant le traitement et après ajustement de la posologie commeindiqué dans le tableau 3 ci-dessus. Si la clairance de la créatininecalculée diminue pendant le traitement à une valeur inférieure à 30 ml/min,le traitement par la capécitabine doit être interrompu. Ces recommandation­sd’adaptation de posologie pour l’insuffisance rénale concernent à la foisla monothérapie et l’association (voir aussi le paragraphe « chez le sujetâgé » ci-dessous).

Chez le sujet âgé

En monothérapie par la capécitabine, aucun ajustement de la posologieinitiale n’est nécessaire. Cependant, les effets indésirables de grade 3 ou4 liés au traitement ont été plus fréquemment observés chez les patientsâgés de 60 ans ou plus comparés aux patients plus jeunes.

Lorsque la capécitabine a été associée à d’autres médicaments, lespatients âgés (≥ 65 ans) ont présenté davantage d’effets indésirablesde grade 3 et 4, y compris ceux pouvant mener à un arrêt du traitement,com­parativement aux patients plus jeunes. Une surveillance attentive despatients âgés de 60 ans ou plus est recommandée.

– En association avec le docétaxel : une augmentation de l’incidence deseffets indésirables de grade 3 ou 4 liés au traitement et des effetsindésirables graves liés au traitement ont été observés chez des patientsâgés de 60 ans ou plus (voir rubrique 5.1). Pour les patients âgés de60 ans ou plus, une réduction de la première dose de capécitabine à 75 %(950 mg/m2 deux fois par jour) est recommandée. Si aucune toxicité n’estobservée chez les patients âgés de 60 ans ou plus, avec une posologieinitiale réduite de capécitabine en association au docétaxel, la posologie dela capécitabine peut être prudemment augmentée jusqu'à 1250 mg/m2 deux foispar jour.

Population pédiatrique

Il n’y a pas d’utilisation pertinente de la capécitabine dans lapopulation pédiatrique dans les indications du cancer du côlon, du cancercolorectal et du cancer du sein.

Voie orale.

Les comprimés de CAPECITABINE MYLAN doivent être avalés entiers avec del’eau dans les 30 minutes qui suivent les repas.

Les comprimés de CAPECITABINE MYLAN ne doivent pas être écrasés oucoupés.

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1 ou au fluorouracile,

· Antécédents de réactions sévères et inattendues à un traitementcontenant une fluoropyrimidine,

· Déficit complet connu en dihydro-pyrimidine-déshydrogénase (DPD), (voirrubrique 4.4),

· Pendant la grossesse et l'allaitement,

· Chez les patients ayant une leucopénie, neutropénie ou thrombocytopé­niesévère,

· Chez les insuffisants hépatiques sévères,

· Chez les insuffisants rénaux sévères (clairance de la créatinineinfé­rieure à 30 ml/min),

· Traitement récent ou concomitant par la brivudine (voir rubriques 4.4 et4.5 con­cernant les interactions médicamenteuses),

· Si une contre-indication existe pour l’un des médicaments associés,quel qu’il soit, alors ce médicament ne doit pas être utilisé.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Toxicités dose-limitantes

Les toxicités dose-limitantes comprennent notamment : diarrhées, douleursabdomi­nales, nausées, stomatites et syndrome main-pied (réaction cutanéemain-pied, érythrodysesthésie palmo-plantaire). La plupart des effetssecondaires sont réversibles et n’entraînent pas l’arrêt définitif dutraitement bien que l’on soit amené à suspendre le traitement ou à réduireles doses.

Diarrhées

Les patients présentant des diarrhées sévères doivent être surveillésatten­tivement. En cas de déshydratation, une réhydratationhydro-électrolytique par voie parentérale est nécessaire. Un traitementanti-diarrhéique standard (ex : lopéramide) peut être utilisé. Lesdiarrhées de grade 2 selon la NCIC CTC sont définies comme une augmentationdes selles jusqu’à 4 à 6 /jour ou des selles nocturnes, les diarrhées degrade 3 comme une augmentation des selles jusqu’à 7 à 9 /jour ou unediarrhée profuse et malabsorption. Les diarrhées de grade 4 correspondent àune augmentation des selles jusqu’à 10 ou plus /jour ou des diarrhées trèssanglantes ou la nécessité d’un apport parentéral. Une diminution de ladose sera envisagée si nécessaire (voir rubrique 4.2).

Déshydratation

Les déshydratations doivent être prévenues ou corrigées le plus tôtpossible. Les patients présentant une anorexie, une asthénie, des nausées,des vomissements ou des diarrhées peuvent rapidement se déshydrater. Lesdéshydratations peuvent entraîner une insuffisance rénale aiguë, enparticulier chez les patients dont la fonction rénale est déjà altérée oulorsque la capécitabine est associée à des médicaments connus comme étantnéphroto­xiques.

Une insuffisance rénale aiguë secondaire à une déshydratation peut êtrepotentiellement fatale. Si une déshydratation de grade 2 (ou plus) survient, letraitement par la capécitabine doit être immédiatement interrompu et ladéshydratation corrigée. Le traitement ne pourra être repris que lorsque lepatient sera réhydraté et que toutes les causes aggravantes seront corrigéesou contrôlées. Les modifications de doses appliquées doivent correspondre auxévénements indésirables à l’origine de la déshydratation (voirrubrique 4.2).

Syndrome main-pied

Egalement connu sous le nom de réaction cutanée main-pied oud'érythrody­sesthésie palmo-plantaire ou d’érythème des extrémitéschimio-induit. Le syndrome main-pied de grade 1 se définit par :engourdissement, dysesthésie/pa­resthésie, fourmillements, œdème sansdouleur ou érythème des mains et/ou des pieds et/ou inconfort quin’empêchent pas les activités normales du patient. Le syndrome main-pied degrade 2 se définit par la présence d'un érythème douloureux et d'un œdèmedes mains et/ou des pieds, et/ou un inconfort entraînant une gêne du patientdans ses activités quotidiennes.

Le syndrome main-pied de grade 3 se définit par la présence d'unedesquamation humide, d'ulcérations, de vésications et de douleurs sévèresdes mains et/ou des pieds, et/ou d’un inconfort sévère, empêchant lepatient de travailler ou d’effectuer ses activités quotidiennes.

Un syndrome main-pied persistant ou sévère (de grade 2 ou plus) peutéventuellement entraîner la perte d'empreintes digitales ce qui pourrait avoirune incidence sur l'identification du patient. Si un syndrome main-pied de grade2 ou 3 survient, l'administration de capécitabine doit être interrompuejusqu'à disparition des symptômes ou régression à une intensité de grade1. Après un syndrome main-pied de grade 3, les doses ultérieures decapécitabine devront être diminuées. Lorsque capécitabine et cisplatine sontassociés, l’utilisation de la vitamine B6 (pyridoxine) en traitementsym­ptomatique ou en traitement prophylactique secondaire du syndrome main-piedn’est pas recommandée, car les publications montrent qu’elle peut diminuerl’effi­cacité du cisplatine. Le dexpanthénol a montré une certaineefficacité dans la prophylaxie du syndrome main-pied chez les patients traitéspar capécitabine.

Cardiotoxicité

Des manifestations cardiotoxiques ont été associées au traitement par lesfluoropyri­midines, de type infarctus du myocarde, angine de poitrine, troublesdu rythme, choc cardiogénique, mort subite et anomaliesélec­trocardiograp­hiques (telles que de très rares cas d’allongement del’intervalle QT). Ces effets indésirables peuvent être plus fréquents chezles patients aux antécédents de coronaropathies. Des cas d'arythmie cardiaque(tels que fibrillation ventriculaire, torsades de pointes et bradycardie),d'an­gine de poitrine, d'infarctus du myocarde, d'insuffisance cardiaque et decardiomyopathie ont été rapportés chez des patients traités parcapécitabine. Il convient d’être prudent chez les patients ayant desantécédents de maladie cardiaque significative, de troubles du rythme oud'angine de poitrine (voir rubrique 4.8).

Hypo-ou hypercalcémie

Une hypo- ou une hypercalcémie a été rapportée au cours du traitement parla capécitabine. La prudence est recommandée chez les patients présentant unehypo- ou une hypercalcémie préexistante (voir rubrique 4.8).

Atteinte du système nerveux central ou périphérique

La prudence doit être observée en cas d'atteinte du système nerveuxcentral ou périphérique : métastases cérébrales ou neuropathie par exemple(voir rubrique 4.8).

Diabète sucré ou troubles électrolytiques

La prudence doit être de rigueur chez les patients atteints de diabètesucré ou présentant des troubles électrolytiques car ceux-ci peuvent êtreaggravés lors du traitement par la capécitabine.

Anticoagulant coumarinique

Dans une étude d’interaction avec administration d'une dose unique dewarfarine, il y a eu une augmentation significative de l’Aire Sous la Courbe(AUC) moyenne de la S-warfarine (+57 %). Ces résultats suggèrent uneinteraction, probablement due à une inhibition de l’isoenzyme 2C9 ducytochrome P450 par la capécitabine. Les paramètres de la coagulation (INR ouTP) des patients prenant de façon concomitante de la capécitabine et desanticoagulants coumariniques doivent être surveillés régulièrement et ladose d’anticoagulants ajustée en conséquence (voir rubrique 4.5).

Brivudine

La brivudine ne doit pas être administrée concomitamment avec lacapécitabine. Des cas d’issue fatale ont été rapportés à la suite decette interaction médicamenteuse. Une période minimum de 4 semaines doitêtre observée entre la fin du traitement par la brivudine et le début dutraitement par la capécitabine. Le traitement par la brivudine peut êtreinstauré 24 heures après la dernière dose de capécitabine (voir rubriques4.3 et 4.5). En cas d’administration accidentelle de brivudine à despatients traités par la capécitabine, des mesures efficaces doivent êtreprises pour réduire la toxicité de la capécitabine. Une hospitalisati­onimmédiate est recommandée. Toutes les mesures doivent être prises pourprévenir les infections systémiques et la déshydratation.

Insuffisance hépatique

En l’absence de données d’efficacité et de tolérance chez lesinsuffisants hépatiques, la capécitabine doit être administrée avecprécaution chez les patients ayant une insuffisance hépatique légère àmodérée, qu’il y ait présence ou non de métastases hépatiques.L'ad­ministration de la capécitabine doit être interrompue lorsque sontobservées des élévations de la bilirubine liées au traitement 3 foissupérieures aux valeurs normales ou des élévations des transaminaseshé­patiques (ASAT, ALAT) liées au traitement 2,5 fois supérieures aux valeursnormales.

Le traitement par la capécitabine en monothérapie peut être repris lorsquele taux de bilirubine est ≤ à 3 fois la normale ou le taux de transaminaseshé­patiques est ≤ à 2,5 fois la normale.

Insuffisance rénale

Comparée à la population globale, l'incidence des effets indésirables degrade 3 ou 4 chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée(clairance de la créatinine : 30–50 ml/min) est augmentée (voir rubriques4.2 et 4­.3).

Déficit en dihydropyrimidine déshydrogénase (DPD)

L’activité de la DPD détermine la vitesse du catabolisme du5-fluorouracile (voir section 5.2). Les patients présentant un déficit en DPDont, par conséquent, un risque accru de toxicité liée aux fluropyrymidi­nes,incluant par exemple la survenue de stomatite, diarrhées, inflammation desmuqueuses, neutropénie et neurotoxicité.

La toxicité liée au déficit en DPD survient généralement durant lepremier cycle de traitement ou après une augmentation de la dose.

Déficit complet en DPD

Le déficit complet en DPD est rare (0,01 à 0,5 % de la populationcau­casienne). Les patients présentant un déficit complet en DPD sont exposésà un risque élevé de toxicité engageant le pronostic vital ou d’évolutionfatale, et ne doivent pas être traités par capécitabine. (voirrubrique 4.3).

Déficit partiel en DPD

Il est estimé que le déficit partiel en DPD concerne 3 à 9 % de lapopulation caucasienne. Les patients présentant un déficit partiel en DPD sontexposés à un risque accru de toxicité sévère et susceptible d’engager lepronostic vital. Une réduction de la dose initiale doit être envisagée pourlimiter cette toxicité. Le déficit en DPD doit être considéré comme unparamètre à prendre en compte, conjointement avec d’autres mesures deroutine, pour la réduction de la dose. La réduction de la dose initiale peutimpacter l’efficacité du traitement. En l’absence de toxicité grave, lesdoses ultérieures pourraient être augmentées sous surveillance étroite.

Dépistage du déficit en DPD

Il est recommandé de procéder à un dépistage phénotypique et/ougénotypique avant le début du traitement par capécitabine malgrél’existence d’incertitudes concernant les méthodologies optimales dedépistage avant traitement. Les recommandations cliniques en vigueur doiventêtre prises en considération.

Caractérisation génotypique du déficit en DPD

Le dépistage avant le début du traitement des mutations rares du gène DPYDpermet d’identifier les patients avec un déficit en DPD.

Les quatre variants DPYD c.1905 + 1G > A [également connu comme DPYD*2A],c.1679T > G [DPYD*13], c.2846A > T et c.1236G > A/HapB3 peuvententraîner l’absence complète ou la diminution de l’activité enzymatiquede la DPD. D’autres variants rares pourraient également être associés à unrisque accru de toxicité grave ou engageant le pronostic vital.

Certaines mutations homozygotes et mutations hétérozygotes combinées dulocus du gène DPYD (par exemple des associations des quatre variants avec aumoins un allèle de c.1905+1G > A ou c.1679T > G) sont connues pour êtreresponsables de l’absence complète ou quasi complète de l’activitéenzy­matique de la DPD.

Il a été montré que les patients présentant certains variantshétéro­zygotes DPYD (incluant les variants c.1905+1G > A, c.1679T > G,c.2846A > T et c.1236G > A/HapB3) avaient un risque accru de toxicitégrave quand ils étaient traités par fluoropyrimidines.

La fréquence du génotype hétérozygote c.1905+1G > A pour le gèneDPYD chez les patients caucasiens est environ de 1 %, 1,1 % pour les variantsc.2846A > T, 2,6 à 6,3 % pour les variants c.1236G > A/HapB3 et de0,07 à 0,1 % pour les variants c.1679T > G.

Les données sont limitées sur la fréquence de ces quatre variants DPYDdans les populations autres que la population caucasienne. A ce jour, lesquatre variants DPYD (c.1905+1G > A, c.1679T > G, c.2846A > T etc.1236G > A/HapB3) sont considérés comme pratiquement absents dans lespopulations d’origine africaine (afro-américaine) ou asiatique.

Caractérisation phénotypique du déficit en DPD

Pour la caractérisation phénotypique du déficit en DPD, il est recommandéde mesurer, avant l’initiation du traitement, le taux sanguin du substratendogène de la DPD : l’uracile (U) dans le plasma.

Des concentrations élevées d’uracile avant traitement sont associées àun risque accru de toxicité. Malgré les incertitudes sur les seuilsd’uracile définissant un déficit complet et partiel en DPD, une uracilémie≥ 16 ng/ml et < 150 ng/ml doit être considérée comme évocatriced’un déficit partiel en DPD et associée à un risque accru de toxicité auxfluoropyri­midines. Une uracilémie ≥ 150 ng/ml doit être considérée commeévocatrice d’un déficit complet en DPD et associée à un risque detoxicité aux fluorpyrimidines engageant le pronostic vital ou d’évolutionfatale.

Complications oculaires

Les patients doivent être surveillés attentivement afin de détecterl’appa­rition de complications oculaires telles que kératites ou affectionscor­néennes, en particulier s’ils ont des antécédents d’affectionso­culaires. Le traitement des affections oculaires doit être initié en fonctiondes signes cliniques.

Réactions cutanées sévères

La capécitabine peut provoquer des réactions cutanées sévères telles quele syndrome de Stevens-Johnson et la nécrolyse épidermique toxique. En cas desurvenue d’une réaction cutanée sévère pendant le traitement, CAPECITABINEMYLAN doit être arrêté définitivement.

CAPECITABINE MYLAN contient du sodium

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé,c.-à-d. qu’il est essentiellement « sans sodium ».

Les comprimés de CAPECITABINE MYLAN ne doivent pas être écrasés nicoupés. En cas d’exposition du patient ou du soignant à des comprimésécrasés ou coupés, des effets indésirables du médicament peuvent survenir(voir rubrique 4.8).

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Les études d’interaction n’ont été réalisées que chezl’adulte.

Interactions avec d'autres médicaments :

Brivudine

Une interaction médicamenteuse cliniquement significative entre la brivudineet les fluoropyrimidines (par ex. capécitabine, 5-Fluorouracile, tegafur) aété décrite. Elle résulte de l'inhibition de la dihydropyrimi­dinedéshydrogé­nase par la brivudine. Cette interaction, qui peut entraînerl'au­gmentation de la toxicité fluoropyrimidinique est potentiellement fatale.En conséquence, la brivudine ne doit pas être administrée en même temps quela capécitabine (voir rubriques 4.3 et 4.4). Une période minimum de4 semaines doit être observée entre la fin du traitement par la brivudine, etle début du traitement par la capécitabine. Le traitement par brivudine peutêtre instauré 24 heures après la dernière dose de capécitabine.

Substrats du Cytochrome P-450 2C9

Excepté avec la warfarine, aucune étude formelle d’interaction entre lacapécitabine et d'autres substrats du CYP2C9 n’a été menée. Desprécautions doivent être prises lorsque la capécitabine est administrée demanière concommitante avec des substrats 2C9 (par exemple, la phénytoïne).Voir également l'interaction avec les anticoagulants coumariniques ci-dessous,et la rubrique 4.4.

Anticoagulants coumariniques

Des altérations des paramètres de la coagulation et/ou des saignements ontété rapportés chez des patients prenant de façon concomitante de lacapécitabine et des anticoagulants dérivés de la coumarine, comme lawarfarine et la phenprocoumone. Les effets sont survenus dans les jours voireles mois suivant le début du traitement par la capécitabine et dans quelquescas dans le mois suivant l’arrêt du traitement.

Dans une étude clinique d’interaction pharmacocinétique, après une doseunique de 20 mg de warfarine, un traitement par la capécitabine a augmentél’AUC de la S-warfarine de 57 % avec une augmentation de 91 % de la valeurde l'International Normalized Ratio (INR). Du fait que le métabolisme de laR-warfarine n’a pas été affecté, ces résultats indiquent que lacapécitabine diminue la régulation de l’isoenzyme 2C9, mais n'a pas d'effetsur les isoenzymes 1A2 et 3A4. Les paramètres de la coagulation (TP ou INR) despatients prenant de façon concomitante de la capécitabine et desanticoagulants dérivés de la coumarine doivent être surveillésrégu­lièrement et la dose d’anticoagulants ajustée en conséquence.

Phénytoïne

Une augmentation des concentrations plasmatiques de la phénytoïneentraînant des symptômes d’intoxication à la phénytoïne a étérapportée dans des cas isolés lors de l'administration concomitante decapécitabine et de phénytoïne. Un contrôle régulier des patients prenant defaçon concomitante de la phénytoïne avec de la capécitabine doit êtreeffectué afin de surveiller l'augmentation des concentrations plasmatiques dela phénytoïne.

Acide folinique/acide folique

Une étude de l'association capécitabine-acide folinique a montré quel'acide folinique n'exerce aucun effet important sur la pharmacocinétique de lacapécitabine et de ses métabolites. L'acide folinique influe cependant sur lapharmacodynamie de la capécitabine, dont la toxicité peut être augmentée parl’acide folinique : la dose maximale tolérée (DMT) de capécitabine seule,en traitement intermittent, est de 3000 mg/m² par jour, alors qu'elle n'estque de 2000 mg/m² par jour, lorsqu'elle est associée avec l'acide folinique(30 mg x 2/jour par voie orale). L'augmentation de la toxicité doit êtreprise en considération lors du passage d’un traitement avec 5-FU/LV à untraitement avec la capécitabine. Cela doit également être pris enconsidération lors d’une supplémentation en acide folique en cas de carenceen folate en raison de la similitude entre l'acide folinique et l'acidefolique.

Antiacides

L'effet d'un antiacide contenant de l'hydroxyde d'aluminium et de l'hydroxydede magnésium sur la pharmacocinétique de la capécitabine a été étudié.Les concentrations plasmatiques de la capécitabine et de l'un de sesmétabolites (5'-DFCR) ont légèrement augmenté ; aucun effet n'a étéconstaté sur les trois métabolites majeurs (5'-DFUR, 5-FU et FBAL).

Allopurinol

Des interactions entre le 5-FU et l’allopurinol ont été observées avecune diminution possible de l'efficacité du 5-FU. L’administrati­onconcomitante de l’allopurinol avec la capécitabine doit être évitée.

Interféron alpha

Associé à l'interféron alpha-2a (3 MUI/m² par jour), la DMT de lacapécitabine était de 2000 mg/m² par jour, alors qu'elle était de3000 mg/m² par jour lorsque la capécitabine était utilisée seule.

Radiothérapie

La DMT de la capécitabine administrée en monothérapie, avec un schémaintermittent, est de 3000 mg/m² par jour, alors qu’en association à laradiothérapie pour le cancer rectal, la DMT de la capécitabine est de2000 mg/m² par jour administrée soit en schéma continu, soit quotidiennementdu lundi au vendredi pendant une cure de radiothérapie de 6 semaines.

Oxaliplatine

Aucune différence cliniquement significative d’exposition à lacapécitabine ou à ses métabolites, au platine libre ou au platine total n’aété observée lorsque la capécitabine a été administrée en associationavec l’oxaliplatine avec ou sans bévacizumab.

Bévacizumab

Il n’y a pas eu d’effet cliniquement significatif du bévacizumab sur lesparamètres pharmacocinétiques de la capécitabine ou de ses métabolites, enprésence d’oxaliplatine.

Interaction avec l'alimentation

Dans tous les essais cliniques, les patients devaient prendre lacapécitabine dans les 30 minutes suivant un repas. Les données actuelles detolérance et d'efficacité étant fondées sur une telle administration, il estrecommandé de prendre la capécitabine selon ce schéma. La prise de nourriturediminue l’absorption de la capécitabine (voir rubrique 5.2).

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Il convient de recommander aux femmes en âge de procréer d’éviter toutegrossesse au cours du traitement par la capécitabine. En cas de grossessesurvenue sous capécitabine, les risques potentiels pour le fœtus doivent êtreexpliqués. Une méthode de contraception efficace doit être utilisée pendantle traitement et pendant 6 mois après la dernière dose de capécitabine.

D’après les données de toxicité génétique, les patients hommes ayantdes partenaires féminines en âge de procréer doivent utiliser un moyen decontraception efficace pendant le traitement et pendant les 3 mois suivant ladernière dose de capécitabine.

Il n'existe pas d'étude de la capécitabine chez la femme enceinte ;toutefois on peut supposer que la capécitabine administrée chez la femmeenceinte pourrait entraîner des effets délétères chez le fœtus. Lorsd’études de la toxicité au cours de la reproduction chez l’animal,l'ad­ministration de capécitabine a provoqué une mortalité embryonnaire et deseffets tératogènes. Ces effets observés sont attendus pour les dérivés dela fluoropyrimidine. La capécitabine est contre-indiquée au cours de lagrossesse.

Le passage de la capécitabine dans le lait maternel n’est pas connu.Aucune étude pour évaluer l’impact de la capécitabine sur la production delait ou sur sa présence dans le lait maternel humain n’a été conduite. Desquantités importantes de capécitabine et de ses métabolites ont étéretrouvées dans le lait de souris allaitantes. Etant donné que le risqued’effets délétères sur le nourrisson allaité n’est pas connu,l’allaitement doit être interrompu en cas de traitement par la capécitabineet pendant les 2 semaines suivant la dernière dose.

Il n'existe pas de donnée concernant l’impact de la capécitabine sur lafécondité. Les études pivotales de la capécitabine ont inclus des femmes enâge de procréer et des hommes sous réserve qu’ils aient acceptéd’utiliser une méthode de contraception afin d’éviter toute grossessependant la durée de l’étude et pendant une durée appropriée après la finde l’étude.

Des effets sur la fécondité ont été observés dans les études menéeschez l’animal (voir rubrique 5.3).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

La capécitabine a une influence mineure ou modérée sur l’aptitude àconduire des véhicules et à utiliser des machines. La capécitabine peutprovoquer des sensations de vertige, de fatigue et des nausées.

4.8. Effets indésirables

Résumé du profil de tolérance

Le profil de tolérance global de la capécitabine est issu de donnéesrecueillies chez plus de 3000 patients, traités par la capécitabine enmonothérapie, ou par la capécitabine en association avec différenteschi­miothérapies dans différentes indications.

Les profils de tolérance de la capécitabine en monothérapie dans le cancerdu sein métastatique, le cancer colorectal métastatique et le cancer du côlonen adjuvant sont comparables. Pour les détails relatifs aux principalesétudes, incluant le schéma et les principaux résultats d’efficacité, sereporter à la rubrique 5.1.

Les effets indésirables liés au traitement les plus fréquemment rapportéset/ou cliniquement pertinents étaient les affections gastro-intestinales(par­ticulièrement diarrhées, nausées, vomissements, douleurs abdominales,sto­matites), le syndrome main-pied (érythrodysesthésie palmo-plantaire),fatigue, asthénie, anorexie, cardiotoxicité, augmentation des troubles rénauxchez les patients dont la fonction rénale est déjà altérée, etthrombose/em­bolie.

Liste des effets indésirables sous forme de tableau

Les effets indésirables, dont le lien de causalité avec l’administrationde la capécitabine a été considéré par les investigateurs comme possible,probable ou douteux, sont listés dans le tableau 4 lorsque la capécitabineest administrée en monothérapie et dans le tableau 5 lorsque la capécitabineest administrée en association à différentes chimiothérapies dansdifférentes indications. Les libellés suivants sont utilisés pour classer leseffets indésirables par fréquence : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥1/100, < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100), rare (≥1/10 000, < 1/1000), très rare (< 1/10 000) et fréquenceindé­terminée (ne peut pas être estimée à partir des donnéesdisponi­bles).

Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables doiventêtre présentés suivant un ordre décroissant de gravité.

Capécitabine en monothérapie

Le Tableau 4 liste les effets indésirables, associés à l’utilisation dela capécitabine en monothérapie, d’après une analyse de l’ensemble desdonnées de tolérance des trois principales études cliniques incluant plus de1900 patients (études M66001, SO14695 et SO14796). Les effets indésirablessont classés dans le groupe de fréquence approprié selon l’incidenceglobale provenant de l’analyse de l’ensemble des données.

Tableau 4 Résumé des effets indésirables notifiés chez les patientstraités par la capécitabine en monothérapie

D’après l’expérience post-commercialisation, un syndromed’éryt­hrodysesthésie palmo-plantaire persistant ou sévère peutéventuellement entraîner la perte d'empreintes digitales (voirrubrique 4.4).

Capécitabine et traitements associés :

Le Tableau 5 liste les effets indésirables liés à l’utilisation de lacapécitabine associée à différentes chimiothérapies dans différentesin­dications, d’après les données de tolérance chez plus de 3000 patients.Les effets indésirables sont classés par groupe de fréquence (Très fréquentou Fréquent) selon l’incidence la plus élevée retrouvée dans chacune desprincipales études cliniques et ont été classés seulement s’il s’agitd’autres effets indésirables que ceux observés avec la capécitabine enmonothérapie ou dans un groupe de fréquence supérieure comparée à lacapécitabine en monothérapie (voir tableau 4). Les effets indésirables peufréquents observés lors de l’association de la capécitabine à un autretraitement sont comparables à ceux observés avec la capécitabine enmonothérapie ou à ceux du médicament associé utilisé en monothérapie(con­formément aux données publiées et/ou aux résumés des caractéristiquesdes produits respectifs).

Certains de ces effets indésirables correspondent à ceux fréquemmentobservés avec un produit associé (par exemple : neuropathie sensitivepérip­hérique avec le docétaxel ou l’oxaliplatine, hypertension avec lebévacizumab) ; toutefois une exacerbation lors du traitement par lacapécitabine ne peut être exclue.

Tableau 5 Résumé des effets indésirables notifiés chez les patientstraités par la capécitabine en association de traitement, autres que ceuxdéjà observés avec la capécitabine en monothérapie ou à une fréquencesupérieure comparée à la capécitabine en monothérapie.

+Pour chacun des termes, le niveau de fréquence est celui des effetsindésirables de tous grades. Pour les termes marqués avec « + », le niveaude fréquence est celui des effets indésirables de grade 3–4. Les effetsindésirables sont classés suivant la fréquence la plus élevée observéedans les principales études cliniques.

Description de certains effets indésirables

Syndrome main-pied (voir rubrique 4.4) :

Lors de l’administration de 1250 mg/m2 de capécitabine deux fois par jourpendant 14 jours toutes les 3 semaines, une fréquence de 53 à 60 % desyndrome main-pied de tous grades a été observée dans des études cliniquesincluant la capécitabine en monothérapie (y compris les études sur letraitement adjuvant dans le cancer du côlon, dans le cancer colorectalmétas­tatique et dans le cancer du sein) et une fréquence de 63 % a étéobservée dans le groupe capécitabine/do­cétaxel dans le traitement du cancerdu sein métastatique. Lors de l’administration de 1000 mg/m2 decapécitabine deux fois par jour pendant 14 jours toutes les 3 semaines, unefréquence de 22 à 30 % de syndrome main-pied de tous grades a étéobservée avec la capécitabine en association de traitement.

Une méta-analyse portant sur 14 études cliniques avec des données issuesde plus de 4700 patients traités soit par la capécitabine en monothérapie,soit par la capécitabine en association avec différentes chimiothérapies dansde multiples indications (cancer du côlon, colorectal, gastrique et du sein) amontré qu’un syndrome main-pied (tous grades) est survenu chez 2066 patients(43%) avec une durée moyenne de survenue de 239 jours [IC 95% 201, 288] aprèsle début du traitement par la capécitabine. Dans toutes les étudescombinées, les facteurs suivants étaient associés de manière statistiquemen­tsignificative à une augmentation du risque de développer un syndrome main-pied: augmentation de la dose initiale de capécitabine (gramme), diminution de ladose cumulative de capécitabine (0,1*kg), augmentation de l’intensité de ladose relative durant les six premières semaines, augmentation de la durée detraitement (semaines), augmentation de l’âge (par tranche de 10 ans), sexeféminin, et un bon score ECOG à l’état initial (0 versus ≥ 1).

Diarrhées (voir rubrique 4.4) :

La capécitabine peut induire la survenue de diarrhées, observées chezjusqu’à 50 % des patients traités.

Une méta-analyse portant sur 14 études cliniques avec des données issuesde plus de 4700 patients traités par la capécitabine ont montré que danstoutes les études combinées, les covariables suivantes étaient associées àune augmentation du risque de développer des diarrhées de manièrestatis­tiquement significative : augmentation de la dose initiale decapécitabine (gramme), augmentation de la durée de traitement (semaines),au­gmentation de l’âge (par tranche de 10 ans) et sexe féminin. Les facteurssuivants étaient associés de manière significative à une diminution durisque de survenue de diarrhée : augmentation de la dose cumulative decapécitabine (0,1*kg) et augmentation de l’intensité de la dose relativedurant les 6 premières semaines.

Cardiotoxicité (voir rubrique 4.4) :

En plus des effets indésirables décrits dans les tableaux 4 et 5, leseffets indésirables suivants ont été rapportés avec une incidence de moinsde 0,1 % avec la capécitabine en monothérapie d’après une analyse del’ensemble des données de tolérance issues de 7 études cliniques incluant949 patients (2 études cliniques de phase III et 5 de phase II dans lecancer colorectal métastatique et le cancer du sein métastatique) :cardiomyopathie, insuffisance cardiaque, mort subite et extrasystoles­ventriculaires.

Encéphalopathie :

En plus des effets indésirables décrits dans les tableaux 4 et 5, etd’après les données de tolérance de l’analyse de l’ensemble des7 études cliniques, citée ci-dessus, l’encéphalopathie a également étéassociée à l’utilisation de la capécitabine en monothérapie avec uneincidence de moins de 0,1 %.

Exposition à des comprimés de capécitabine écrasés ou coupés

En cas d’exposition à des comprimés de capécitabine écrasés oucoupés, les effets indésirables suivants ont été rapportés : irritation desyeux, gonflement des yeux, éruption cutanée, maux de tête, paresthésie,di­arrhées, nausées, irritation gastrique et vomissements.

Populations particulières

Patients âgés (voir rubrique 4.2) :

Une analyse des données de tolérance chez des patients âgés de 60 ans ouplus traités par la capécitabine en monothérapie et une analyse des patientstraités par l'association capécitabine plus docétaxel ont montré uneaugmentation de l’incidence des effets indésirables de grade 3 et 4 ainsique des effets indésirables graves liés au traitement, par rapport auxpatients de moins de 60 ans. Les patients de 60 ans ou plus traités parl’association capécitabine /docétaxel ont également eu plus d’arrêtsprématurés de traitements dus à des effets indésirables, par rapport auxpatients âgés de moins de 60 ans.

Les résultats d’une méta-analyse portant sur 14 études cliniques avecdes données issues de plus de 4700 patients traités par la capécitabine ontmontré que dans toutes les études combinées, l’augmentation de l’âge(par tranche de 10 ans) était associée de manière statistiquemen­tsignificative à une augmentation du risque de développer un syndrome main-piedet des diarrhées et à une diminution du risque de développer uneneutropénie.

Sexe :

Les résultats d’une méta-analyse portant sur 14 études cliniques avecdes données issues de plus de 4700 patients traités par la capécitabine ontmontré que dans toutes les études combinées, le sexe féminin était associéde manière statistiquement significative à une augmentation du risque dedévelopper un syndrome main-pied et des diarrhées et à une diminution durisque de développer une neutropénie.

Insuffisants rénaux (voir rubriques 4.2, 4.4 et 5.2) :

Une analyse de la tolérance chez les patients traités par la capécitabineen monothérapie (cancer colorectal) présentant une insuffisance rénale avanttraitement a montré une augmentation de l'incidence des effets indésirables degrade 3 et 4 liés au traitement comparé aux patients dont la fonctionrénale était normale (respectivement 36 % chez les patients sans insuffisancerénale n = 268, versus 41 % chez les patients avec une insuffisance rénalelégère n = 257 et 54 % lorsque l'insuffisance rénale était modérée n =59) (voir rubrique 5.2). Chez les patients présentant une insuffisance rénalemodérée, il a été observé un taux plus élevé de réduction de la dose(44 %) versus 33 % chez les patients sans insuffisance rénale et 32 % chezles patients avec insuffisance rénale légère, ainsi qu'une augmentation desarrêts de traitement précoces (21 % d'arrêts de traitement pendant les deuxpremiers cycles) versus 5 % chez les patients sans insuffisance rénale et 8 %chez les patients avec insuffisance rénale légère.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Les manifestations du surdosage aigu sont les suivantes : nausées,vomis­sements, diarrhées, mucite, irritation et hémorragie gastro-intestinaleset dépression médullaire osseuse. Le traitement médical du surdosage doitassocier les mesures thérapeutiques et d'assistance habituellement prises pourcorriger les troubles cliniques et prévenir leurs éventuellescom­plications.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Agents antimétaboliques, Antimétabolites,co­de ATC : L01BC06.

La capécitabine est un carbamate de fluoropyrimidine non cytotoxique et secomporte comme un précurseur administré par voie orale de la fractioncytoto­xique, le 5-fluorouracile (5-FU). L'activation de la capécitabine suitplusieurs étapes enzymatiques (voir rubrique 5.2). L'enzyme impliquée dans laconversion finale en 5-FU, la thymidine phosphorylase (ThyPase) est localiséedans les tissus tumoraux, mais également dans les tissus sains habituellementà des taux moindres. Dans des modèles de xénogreffe de cancer humain, lacapécitabine a fait preuve d'un effet synergique en association avec ledocétaxel, effet qui serait lié à la régulation positive de la thymidinephos­phorylase par le docétaxel.

Il semble que le métabolisme du 5-FU bloque dans la voie anabolique laméthylation de l'acide désoxyuridylique en acide thymidylique, ce qui perturbela synthèse de l'acide désoxyribonucléique (ADN). L'incorporation du 5-FUentraîne également une inhibition de la synthèse de l'ARN et des protéines.Comme l'ADN et l'ARN sont indispensables à la division et à la croissancecellu­laire, il est possible que le 5-FU agisse en générant une carence enthymidine qui provoque des déséquilibres de croissance et la mort cellulaire.Les effets de la carence en ADN et en ARN sont plus intenses au niveau descellules qui prolifèrent plus rapidement et qui métabolisent plus vitele 5-FU.

Cancer du côlon et cancer colorectal :

Capécitabine en monothérapie en adjuvant dans le cancer du côlon

Les données d’une étude clinique de phase III (Etude X-ACT ; M66001),multi­centrique, randomisée, contrôlée, dans le cancer du côlon de stade III(Dukes C), sont en faveur de l’utilisation de la capécitabine en traitementadjuvant chez des patients atteints d’un cancer du côlon. 1987 patients ontété randomisés dans cette étude pour être traités soit par lacapécitabine (1250 mg/m² 2 fois par jour pendant 2 semaines suivies d’unepériode d’1 semaine sans traitement, ce cycle de 3 semaines étaitadministré pendant 24 semaines) soit par 5-FU et leucovorine (LV) (protocoleMayo Clinic : 20 mg/m² de leucovorine IV (par intraveineuse) suivis de425 mg/m² de 5-FU en bolus IV, les jours 1 à 5, tous les 28 jours pendant24 semaines). La capécitabine était au moins équivalente à 5-FU/LV par voieIV pour la survie sans maladie de la population per protocole (hazard ratio 0,92; IC 95 % : 0,80–1,06). Sur l’ensemble de la population randomisée, lestests statistiques comparant la capécitabine au 5-FU/LV en termes de surviesans maladie et de survie globale ont montré respectivement des hazard ratiosde 0,88 (IC 95 % : 0,77–1,01 ; p = 0,068) et 0,86 (IC 95 % : 0,74–1,01 ; p= 0,060). Le suivi médian à la date de l’analyse était de 6,9 ans. Lasupériorité de la capécitabine vs 5-FU bolus/LV a été démontrée dans uneanalyse multivariée de Cox planifiée. Les facteurs spécifiés dans le pland’analyse statistique et inclus dans le modèle ont été : l’âge, ledélai entre la chirurgie et la randomisation, le sexe, le taux de CEA(antigène carcino-embryonnaire) à l’inclusion, les ganglions lymphatiques àl’inclusion et le pays. Sur l’ensemble de la population randomisée, lacapécitabine s’est montrée supérieure au 5-FU/LV tant en termes de surviesans maladie (hazard ratio 0,849 ; IC 95 % 0,739–0,976 ; p = 0,0212) qu’entermes de survie globale (hazard ratio 0,828 ; IC 95 % 0,705–0,971 ; p =0,0203).

Association de traitements en adjuvant dans le cancer du côlon

Les données d’une étude clinique de phase III (étude NO16968),multi­centrique, randomisée, contrôlée, dans le cancer du côlon de stade III(Dukes C), sont en faveur de l’utilisation de la capécitabine en associationavec l’oxaliplatine (XELOX) en traitement adjuvant chez des patients atteintsd’un cancer du côlon. Dans cette étude, 944 patients ont été randomiséset traités par des cycles toutes les 3 semaines de capécitabine pendant24 semaines (1000 mg/m² 2 fois par jour pendant 2 semaines suivi d’unepériode d’1 semaine sans traitement) en association avec l’oxaliplatine(130 mg/m² en perfusion intraveineuse de plus de 2 heures au jour 1 toutesles 3 semaines) ; 942 patients ont été randomisés et traités par des bolusde 5-FU et leucovorine. Dans l’analyse principale de la survie sans maladiedans la population en intention de traiter, XELOX a été montré commesignifica­tivement supérieur à 5-FU/LV (HR = 0,80, IC 95% : 0,69 – 0,93 ; p= 0.0045). Le taux de survie sans maladie à 3 ans était de 71 % pour XELOXversus 67 % pour 5-FU/LV.

L’analyse de la survie sans rechute, critère d’évaluation secondaire,supporte ces résultats avec un HR de 0,78 (IC 95 % ; 0,67 – 0,92 ; p =0,0024) pour XELOX vs 5-FU/LV. XELOX a montré une tendance à une survieglobale supérieure avec un HR de 0,87 (IC 95 % ; 0,72 – 1,05 ; p = 0,1486)qui se traduit par une diminution de 13 % du risque de décès. Le taux desurvie globale à 5 ans était de 78 % pour XELOX versus 74 % pour 5-FU/LV.Les données d’efficacité sont basées sur une durée d’observation­médiane de 59 mois pour la survie globale et de 57 mois pour la survie sansmaladie. Dans la population en intention de traiter, le taux de sorties d'étudedû aux évènements indésirables était plus important dans le bras enassociation de traitements XELOX (21 %) que dans le bras en monothérapie5-FU/LV (9 %).

Capécitabine en monothérapie dans le cancer colorectal métastatique

Les résultats de deux études cliniques de phase III (SO14695 ; SO14796) deprotocole identique, multicentrique, randomisée et contrôlée supportentl'u­tilisation de la capécitabine en première ligne dans le traitement ducancer colorectal métastatique. Dans ces essais, 603 patients ont étérandomisés pour le traitement par la capécitabine (1250 mg/m2 deux fois parjour pendant 2 semaines, suivi d'1 semaine sans traitement, le tout étantconsidéré comme un cycle de 3 semaines). 604 patients ont été randomiséspour le traitement par le 5-FU et la leucovorine (régime Mayo : 20 mg/m2 deleucovorine en IV suivi de 425 mg/m2 de 5-FU par bolus IV ; les jours 1 à 5,tous les 28 jours). Les taux de réponse objective globale dans toute lapopulation randomisée (évaluation de l'investigateur) étaient de 25,7 %(capéci­tabine) versus 16,7 % (régime Mayo) ; p <0,0002. Le délai médianjusqu’à progression était de 140 jours (capécitabine) versus 144 jours(régime Mayo). La survie médiane était de 392 jours (capécitabine) versus391 jours (régime Mayo). Actuellement, il n'y a pas de données disponiblescom­parant la capécitabine en monothérapie dans le cancer colorectal avec desassociations en première ligne.

Traitement associé en première ligne du cancer colorectalmétas­tatique

Les données d’une étude clinique de phase III (NO16966) multicentriqu­e,randomisée et contrôlée supportent l’utilisation de la capécitabine enassociation à l’oxaliplatine seul ou associé au bévacizumab en traitementde première ligne du cancer colorectal métastatique. L’étude comportaitdeux parties : une partie initiale de 2 groupes, dans laquelle 634 patientsont été randomisés en deux groupes de traitement, incluant XELOX ou FOLFOX-4,puis une partie factorielle 2×2 dans laquelle 1401 patients ont étérandomisés en quatre groupes de traitement : XELOX plus placebo, FOLFOX-4 plusplacebo, XELOX plus bévacizumab, et FOLFOX-4 plus bévacizumab. Voir letableau 6 pour les traitements.

Tableau 6 Traitements de l’étude NO16966 (CCRm)

De manière globale, la non-infériorité des bras contenant XELOX comparésaux bras contenant FOLFOX-4 a été démontrée en termes de survie sansprogression dans la population des patients éligibles et dans la population enintention de traiter (voir le tableau 7). Ces résultats indiquent que XELOX estéquivalent à FOLFOX-4 en termes de survie globale (voir le Tableau 7). Lacomparaison de XELOX plus bévacizumab à FOLFOX-4 plus bévacizumab était uneanalyse exploratoire pré-définie.

Dans cette comparaison de sous-groupes de traitement, XELOX plus bévacizumaba été similaire à FOLFOX-4 plus bévacizumab en termes de survie sansprogression (risque relatif 1,01 ; IC 97,5 % : 0,84 – 1,22). Le suivimédian au moment de l’analyse principale de la population en intention detraiter était de 1,5 ans ; les données issues des analyses réalisées aprèsune année supplémentaire de suivi sont également présentées dans le tableau7. Cependant, les résultats de la PFS et de la survie globale n’ont pasété confirmés lors de l’analyse de la PFS « sous-traitement » : le risquerelatif de XELOX versus FOLFOX-4 était de 1,24 avec un intervalle deconfiance IC à 97,5% 1,07 – 1,44. Bien que les analyses de sensibilitémontrent que les différences de schéma d’administration des traitementsainsi que le temps d’évaluation de la tumeur impactent l’analyse de la PFS« sous-traitement », aucune autre explication n’a pu être apportée.

Tableau 7 Principaux résultats concernant l’efficacité selon l’analysede non infériorité de l’étude NO16966

<em>PPE : population des patients éligibles ; ITT : populationen intention de traiter</em>

L’effet de l’utilisation de la capécitabine à la dose initiale de1000 mg/m² pendant deux semaines toutes les trois semaines en association àl’irinotécan dans le traitement de première ligne de patients atteints decancer colorectal métastatique a été évalué dans une étude de phase III(CAIRO) randomisée et contrôlée. 820 patients ont été randomisés pourrecevoir soit un traitement séquentiel (n=410), soit une association detraitement (n=410). Le traitement séquentiel se composait d’un traitement depremière ligne par la capécitabine (1250 mg/m² deux fois par jour pendant14 jours), de deuxième ligne par l'irinotécan (350 mg/m² au jour 1) et detroisième ligne par l'association de la capécitabine (1000 mg/m² deux foispar jour pendant 14 jours) à l’oxaliplatine (130 mg/m² au jour 1). Letraitement en association se composait d’un traitement de première ligne parla capécitabine (1000 mg/m² deux fois par jour pendant 14 jours) associéeà l'irinotécan (250 mg/m² au jour 1) (XELIRI) et de seconde ligne parcapécitabine (1000 mg/m² deux fois par jour pendant 14 jours) plusoxaliplatine (130 mg/m² au jour 1). Tous les cycles de traitement étaientadministrés à intervalles de trois semaines. En traitement de première ligne,la survie médiane sans progression dans la population en intention de traiterétait de 5,8 mois (IC 95% 5,1 – 6,2 mois) pour la capécitabine enmonothérapie et de 7,8 mois (IC 95% 7,0 – 8,3 mois ; p=0,0002) pourXELIRI.

Toutefois, cela était associé à une augmentation de l’incidence detoxicité gastrointestinale et de neutropénie pendant le traitement depremière ligne avec XELIRI (respectivement, 26% pour XELIRI et 11% pour lacapécitabine en première ligne).

XELIRI a été comparé avec 5-FU + irinotécan (FOLFIRI) dans trois étudesrandomisées chez des patients atteints de cancer colorectal métastatique. Lesrégimes XELIRI se composaient de la capécitabine à 1000 mg/m² deux fois parjour les jours 1 à 14 d'un cycle de trois semaines et l'irinotécan à250 mg/m² au jour 1. Dans la plus large étude (BICC – C), les patientsont été randomisés pour recevoir en ouvert soit FOLFIRI (n = 144), le 5-FU enbolus (mIFL) (n = 145) ou XELIRI (n = 141) et en outre randomisés pour recevoiren double aveugle le célécoxib ou un placebo. La médiane de PFS était de7,6 mois pour FOLFIRI, 5,9 mois pour mIFL (p = 0,004 pour la comparaison avecFOLFIRI), et de 5,8 mois pour XELIRI (p = 0,015). La médiane de survie globaleétait de 23,1 mois pour FOLFIRI, 17,6 mois pour mIFL (p = 0,09) et 18,9 moispour XELIRI (p = 0,27). Une augmentation de la toxicité gastrointestinale aété observée chez les patients traités avec XELIRI par rapport à ceuxtraités par FOLFIRI (respectivement, 48 % de diarrhées pour XELIRI et 14 %pour FOLFIRI).

Dans l'étude EORTC, les patients ont été randomisés pour recevoir enouvert soit FOLFIRI (n = 41) soit XELIRI (n = 44) et en outre randomisés pourrecevoir en double aveugle le célécoxib ou un placebo. Les médianes de PFS etde survie globale (OS) étaient plus courtes pour XELIRI versus FOLFIRI (PFS de5,9 versus 9,6 mois et OS de 14,8 versus 19,9 mois) ; en outre, un tauxexcessif de diarrhées a été rapporté chez les patients recevant letraitement XELIRI (41% pour XELIRI, 5,1% pour FOLFIRI). Dans l'étude publiéepar Skof et al, les patients ont été randomisés pour recevoir soit FOLFIRIsoit XELIRI. Le taux de réponse globale était de 49 % dans le bras XELIRI et48 % dans le bras FOLFIRI (p=0,76). A la fin du traitement, 37 % des patientsdu bras XELIRI et 26 % des patients du bras FOLFIRI ne montraient aucun signede la maladie (p=0,56). La toxicité était similaire entre les traitements àl’exception de la neutropénie, rapportée plus fréquemment chez les patientstraités par FOLFIRI.

Montgnani et al ont utilisé les résultats des trois études ci-dessus poureffectuer une analyse globale des études randomisées comparant les régimesFOLFIRI et XELIRI dans le traitement du cancer colorectal métastatique. Uneréduction significative du risque de progression a été associée à FOLFIRI(HR= 0,76; IC95 % : 0,62 à 0,95, p < 0,01), un résultat en partie dû àune mauvaise tolérance aux régimes XELIRI utilisés.

Les données d'une étude clinique randomisée (Souglakos et al, 2012),comparant FOLFIRI + bévacizumab avec XELIRI + bévacizumab n'a pas montré dedifférence significative de PFS ou d’OS entre les traitements. Les patientsont été randomisés pour recevoir soit FOLFIRI plus bévacizumab (bras A,n=167) soit XELIRI plus bévacizumab (bras B, n=166). Dans le bras B, le régimeXELIRI se composait de la capécitabine à 1000 mg/m² deux fois par jourpendant 14 jours et l'irinotécan à 250 mg/m² au jour 1. Respective­mentpour FOLFIRI-bev et XELIRI-bev, la médiane de survie sans progression (PFS)était de 10,0 mois et 8,9 mois, p = 0,64 ; la survie globale était de25,7 mois et 27,5 mois, p = 0,55 et le taux de réponse était de 45,5 % et39,8 %, p = 0,32. Une incidence significativement plus élevée de diarrhées,de neutropénie fébrile et de réaction cutanée main-pied a été rapportéechez les patients traités par XELIRI+bévacizumab par rapport aux patientstraités par FOLFIRI+bévacizumab avec une augmentation significative detraitements retardés, de réductions de doses et d’arrêts de traitement.

Les données d’une étude de phase II (AIO KRK 0604) multicentriqu­e,randomisée et contrôlée supportent l’utilisation de la capécitabine à laposologie initiale de 800 mg/m² pendant deux semaines toutes les troissemaines en association à l’irinotécan et au bévacizumab dans le traitementde première ligne de patients atteints de cancer colorectal métastatique.120 pa­tients ont été randomisés pour recevoir un régime XELIRI modifié secomposant de la capécitabine (800 mg/m² deux fois par jour pendant deuxsemaines suivies d’une période sans traitement de sept jours) et del’irinotécan (200 mg/m² en perfusion de 30 minutes au jour 1 toutes lestrois semaines) ; 127 patients ont été randomisés pour recevoir untraitement composé de la capécitabine (1000 mg/m² deux fois par jour pendantdeux semaines suivi d’une période sans traitement de sept jours),l’oxali­platine (130 mg/m² en perfusion de deux heures au jour 1 toutes lestrois semaines) et le bévacizumab (7,5 mg/kg en perfusion de 30 à90 minutes au jour 1 toutes les trois semaines). Le tableau ci-dessousprésente les réponses aux traitements après une durée moyenne de suivi de lapopulation de l’étude de 26,2 mois.

Tableau 8 : Principaux résultats concernant l’efficacité de l’étudeAIO KRK

Traitement associé en deuxième ligne du cancer colorectalmétas­tatique

Les données d’une étude clinique de phase III (NO16967) multicentriqu­e,randomisée et contrôlée supportent l’utilisation de la capécitabine enassociation à l’oxaliplatine en traitement de deuxième ligne du cancercolorectal métastatique. Dans cette étude, 627 patients atteints d’uncancer colorectal métastatique ayant reçu en première ligne del’irinotécan en association à un traitement à base de fluoropyrimidine ontété randomisés pour recevoir XELOX ou FOLFOX-4. Pour plus de précisions surle schéma posologique des traitements par XELOX et FOLFOX-4 (sans addition deplacebo ou bévacizumab), se reporter au tableau 6. La non infériorité deXELOX versus FOLFOX-4 a été démontrée en termes de survie sans progressiondans la population per protocole et dans la population en intention de traiter(voir le tableau 9). Les résultats indiquent que XELOX est équivalent àFOLFOX-4 en termes de survie globale (voir le tableau 9). Le suivi médian aumoment de l’analyse principale de la population en intention de traiter étaitde 2,1 ans ; les données issues des analyses réalisées après six moissupplémentaires de suivi sont également présentées dans le tableau 9.

Tableau 9 Principaux résultats concernant l’efficacité selon l’analysede non infériorité de l’étude NO16967

*PPP : population per protocole ; **ITT : population en intention detraiter

Cancer gastrique avancé

Les données d’une étude de phase III (ML17032), multicentriqu­e,randomisée, contrôlée supportent l'emploi de la capécitabine en premièreligne pour le traitement du cancer gastrique avancé. Dans cet essai,160 patients ont été randomisés pour recevoir de la capécitabine(1000 mg/m2 deux fois par jour pendant 2 semaines, suivies d'une période sanstraitement de 7 jours) et du cisplatine (80 mg/m2 en perfusion de 2 heurestoutes les 3 semaines). 156 patients ont été randomisés pour recevoir untraitement par 5-FU (800 mg/m2 par jour en perfusion continue les jours 1 à5, toutes les 3 semaines) et cisplatine (80 mg/m2 en perfusion de 2 heures lejour 1, toutes les 3 semaines. Lors de l’analyse per protocole, la surviesans progression des patients sous capécitabine associée au cisplatine étaitnon inférieure à celle des patients sous 5-FU associé au cisplatine (HR =0,81 ; IC 95% : 0,63 – 1,04). La médiane de survie sans progression étaitde 5,6 mois (capécitabine + cisplatine) versus 5,0 mois (5-FU + cisplatine).Le hazard ratio de la survie globale était similaire au hazard ratio de lasurvie sans progression (HR = 0,85 ; IC 95% : 0,64 – 1,13). La duréemédiane de survie était de 10,5 mois (capécitabine + cisplatine) versus9,3 mois (5-FU + cisplatine).

Les données d’une étude randomisée, multicentrique de phase IIIcomparant la capécitabine au 5-FU et l’oxaliplatine au cisplatine, chez despatients ayant un cancer gastrique avancé, viennent étayer l’utilisation dela capécitabine en traitement de première ligne du cancer gastrique avancé(étude REAL-2). Dans cette étude, 1002 patients ont été randomisés selonun plan factoriel en 2×2 à l’un des 4 groupes suivants :

· ECF : épirubicine (50 mg/m2 en bolus le jour 1 toutes les 3 semaines),cis­platine (60 mg/m2 en perfusion de deux heures le jour 1 toutes les troissemaines) et 5-FU (200 mg/m2 par jour, en perfusion continue via une voiecentrale).

· ECX : épirubicine (50 mg/m2 en bolus le jour 1 toutes les 3 semaines),cis­platine (60 mg/m2 en perfusion de deux heures le jour 1 toutes les3 semaines) et capécitabine (625 mg/m2 deux fois par jour en continu).

· EOF : épirubicine (50 mg/m2 en bolus le jour 1 toutes les 3 semaines),o­xaliplatine (130 mg/m2 en perfusion de deux heures le jour 1 toutes les3 semaines), et 5-FU (200 mg/m2 une fois par jour en perfusion continue viaune voie centrale).

· EOX : épirubicine (50 mg/m2 en bolus le jour 1 toutes les 3 semaines),o­xaliplatine (130 mg/m2 en perfusion de deux heures le jour 1 toutes les3 semaines), et capécitabine (625 mg/m2 deux fois par jour en continu).

Les analyses principales d’efficacité, dans la population per protocole,ont démontré la non infériorité de la survie globale pour les régimescontenant la capécitabine par rapport à ceux contenant du 5-FU (HR = 0,86 ; IC95% 0,8 – 0,99) et pour les régimes contenant l’oxaliplatine par rapportà ceux contenant du cisplatine (HR = 0,92 ; IC 95% 0,80 – 1,1). La médianede survie globale était de 10,9 mois avec les chimiothérapies à base decapécitabine et de 9,6 mois avec les chimiothérapies à base de 5-FU. Lamédiane de survie globale était de 10,0 mois avec les chimiothérapies àbase de cisplatine et de 10,4 mois avec les chimiothérapies à based’oxaliplatine.

La capécitabine a également été utilisée en association àl’oxaliplatine pour le traitement du cancer gastrique avancé. Les étudesmenées avec la capécitabine en monothérapie montrent que la capécitabine estactive dans le cancer gastrique avancé.

Cancer du côlon, cancer colorectal et cancer gastrique avancé :méta-analyse

Une méta-analyse sur six études cliniques (études SO14695, SO14796,M66001, NO16966, NO16967, M17032) supporte le remplacement par la capécitabinedu 5-FU en monothérapie comme en association dans le traitement des cancersdigestifs. Cette analyse de l’ensemble des données a porté sur3097 patients traités par des protocoles contenant de la capécitabine et3074 patients traités par des protocoles à base de 5-FU. La durée médianede la survie globale était de 703 jours (IC95% : 671 ; 745) chez les patientstraités par des protocoles contenant de la capécitabine et de 683 jours(IC95%: 646; 715) chez ceux traités par des protocoles contenant le 5-FU. Lerapport de risque pour la survie globale était de 0,94 (IC95% : 0,89; 1,00, p =0,0489), ce qui démontre que les protocoles contenant la capécitabine sont noninférieurs à ceux contenant le 5-FU.

Cancer du sein

La capécitabine en association avec le docétaxel dans le cancer du seinlocalement avancé ou métastatique

Les données d’une étude multicentrique, randomisée, contrôlée de phaseIII supportent l'emploi de la capécitabine en association avec le docétaxelpour le traitement du cancer du sein localement avancé ou métastatique aprèséchec d’une chimiothérapie à base d’anthracycline. Dans cet essai,255 patients ont été randomisés pour recevoir la capécitabine (1250 mg/m2deux fois par jour pendant 2 semaines, suivies d'une période sans traitementd'une semaine) et 75 mg/m2 de docétaxel en perfusion intraveineuse de 1 heuretoutes les 3 semaines. 256 patients ont été randomisés pour recevoir ledocétaxel seul (100 mg/m2 en perfusion intraveineuse de 1 heure toutes les3 semaines). La survie était supérieure dans le bras avec associationca­pécitabine et docétaxel (p = 0,0126). La survie médiane était de442 jours (capécitabine et docétaxel) versus 352 jours (docétaxel seul).Les taux de réponse objective globale dans la population randomisée(éva­luation par l'investigateur) étaient de 41,6 % (capécitabine +docétaxel) vs 29,7 % (docétaxel seul) ; p = 0,0058. Le délai jusqu’àprogression était supérieur dans l’association de capécitabine plusdocétaxel (p <0,0001). Le délai médian jusqu’à progression était de186 jours (capécitabine + docétaxel) vs 128 jours (docétaxel seul).

Capécitabine en monothérapie après échec aux taxanes, chimiothérapie àbase d’anthracyclines ou pour lesquels des anthracyclines ne sont pasindiquées

Les données de deux études multicentriques de phase II supportent l'emploide la capécitabine en monothérapie pour le traitement des patients chezlesquels une chimiothérapie par taxanes et anthracycline a échoué ou untraitement par anthracycline n'est pas indiqué. Dans ces études, 236 patientsau total ont été traités par la capécitabine (1250 mg/m2 2 fois par jourpendant 2 semaines suivies d’une semaine sans traitement). Les taux deréponse objective globale (évaluation par l'investigateur) étaient de 20 %(premier essai) et 25 % (second essai). Le délai médian jusqu’àprogression était respectivement de 93 et 98 jours. La survie médiane étaitde 384 et 373 jours.

Toutes indications

Les résultats d’une méta-analyse portant sur 14 études cliniques avecdes données issues de plus de 4700 patients traités par la capécitabine enmonothérapie ou en association à différentes chimiothérapies dans demultiples indications (cancer du côlon, colorectal, gastrique et du sein) ontmontré que les patients sous capécitabine qui ont développé un syndromemain-pied ont eu une survie globale plus longue comparée aux patients quin’ont pas développé de syndrome main-pied : temps de survie globale médian1100 jours (IC 95% 1007 ; 1200) vs 691 jours (IC 95%638 ; 754) avec un risquerelatif de 0,61 (IC 95% 0,56 ; 0,66).

Population pédiatrique

L’Agence Européenne des Médicaments a accordé une dérogation àl’obligation de mener des études avec la capécitabine dans tous lessous-groupes de la population pédiatrique dans les indications del’adénocarcinome du côlon et du rectum, de l’adénocarcinome gastrique etdu carcinome du sein (voir rubrique 4.2 pour les informations concernantl’usage pédiatrique).

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Les paramètres pharmacocinétiques de la capécitabine ont été évaluésdans l'intervalle posologique compris entre 502 et 3514 mg/m2/jour. Lesparamètres de la capécitabine, des 5’-désoxy-5-fluorocytidine (5'-DFCR) et5'-désoxy-5-fluorouridine (5’-DFUR) mesurés aux jours 1 et 14 étaientiden­tiques. Au jour 14, l'AUC du 5-FU était augmentée de 30 à 35 %. Ladiminution de l’exposition systémique au 5-FU n’est pas proportionnelle àla diminution de la dose de capécitabine, elle est plus importante en raison dela pharmacocinétique non linéaire du métabolite actif.

Après administration orale, la capécitabine est rapidement et largementabsorbée, puis transformée de façon importante en ses métabolites : 5'-DFCRet 5'-DFUR. L'administration avec des aliments diminue le taux d'absorption dela capécitabine, mais n'a que peu d’effet sur l'AUC du 5'-DFUR et l'AUC dumétabolite ultérieur, le 5-FU. A J14, à la dose de 1250 mg/m2, le produitétant administré après un repas, les pics de concentration plasmatique (Cmaxen µg/ml) de la capécitabine, des 5'-DFCR, 5'-DFUR, 5-FU et FBAL étaientrespec­tivement de 4,67 ; 3,05 ; 12,1 ; 0,95 et 5,46. Le délai d'obtention despics de concentration plasmatique (Tmax en heures) était respectivement de 1,50; 2 ; 2 ; 2 et 3,34. Les valeurs de l'AUC 0-∞ en µg.h/ml étaientrespec­tivement de 7,75 ; 7,24 ; 24,6 ; 2,03 et 36,3.

Les études in vitro avec du plasma humain ont montré que la capécitabine,les 5'-DFCR, 5'-DFUR et 5-FU sont liés aux protéines, principalement àl'albumine, respectivement à 54 %, 10 %, 62 % et 10 %.

La capécitabine est d'abord métabolisée par la carboxylestéra­sehépatique en 5'-DFCR qui est ensuite convertie en 5'-DFUR par la cytidinedésaminase, principalement localisée dans le foie et les tissus tumoraux.L'ac­tivation catalytique du 5'-DFUR se déroule ensuite sous l'action de lathymidine phosphorylase (ThyPase). Les enzymes impliquées dans l'activationca­talytique se trouvent dans les tissus tumoraux, mais aussi dans les tissussains, bien qu'habituellement à des taux moindres. La biotransforma­tionenzymatique séquentielle de la capécitabine en 5-FU conduit à desconcentrations plus élevées dans les cellules tumorales. Dans le cas destumeurs colorectales, la formation du 5-FU apparaît localisée en grande partiedans le stroma des cellules tumorales. Après l'administration orale decapécitabine à des patients présentant un cancer colorectal, le ratio de laconcentration du 5-FU dans les tumeurs colorectales par rapport à laconcentration dans les tissus voisins était de 3,2 (valeurs extrêmes0,9 à 8,0).

Le ratio tumeur/plasma de la concentration du 5-FU était de 21,4 (valeursextrêmes 3,9 à 59,9 ; n = 8), alors que le ratio tissus sains/plasma étaitde 8,9 (valeurs extrêmes 3,0 à 25,8 ; n = 8). L'activité thymidinephos­phorylase mesurée était 4 fois plus élevée dans la tumeur colorectalepri­mitive que dans le tissu sain voisin. Selon les étudesimmuno-histochimiques, la thymidine phosphorylase apparaît localisée en grandepartie dans le stroma des cellules tumorales.

Le 5-FU est ensuite catabolisé par l’enzyme dihydropyrimi­dinedéshydrogé­nase (DPD) en dihydro-5 fluorouracile (FUH2) beaucoup moinstoxique. La dihydropyrimidinase clive le noyau pyrimidine pour donner l’acide5-fluorouréidopro­pionique (FUPA). Finalement la ß-uréidopropionase clive leFUPA en %-fluoro-ß-alanine (FBAL) qui est éliminée dans l’urine.L’activité de la dihydropyrimidine déshydrogénase (DPD) est le paramètreciné­tiquement limitant. Un déficit en DPD peut conduire à une augmentation dela toxicité de la capécitabine (voir rubriques 4.3 et 4.4).

Les demi-vies d'élimination (t1/2 en heures) de la capécitabine, des5'-DFCR, 5'-DFUR, 5-FU et FBAL étaient respectivement de 0,85 ; 1,11 ; 0,66 ;0,76 et 3,23. La capécitabine et ses métabolites sont excrétésessen­tiellement dans les urines ; 95,5 % de la dose administrée sontretrouvés dans les urines. L’excrétion fécale est minimale (2,6 %). Lemétabolite principal éliminé dans les urines est le FBAL qui représente57 % de la dose administrée. Environ 3 % de la dose administrée sontexcrétés sous forme inchangée dans les urines.

Les études de phase I évaluant l'effet de la capécitabine sur lapharmacocinétique du docétaxel ou du paclitaxel et réciproquement, n'ontdémontré aucun effet de la capécitabine sur la pharmacocinétique dudocétaxel ou du paclitaxel (Cmax et AUC) ni d’effet du docétaxel ou dupaclitaxel sur la pharmacocinétique du 5’DFUR.

Une analyse de pharmacocinétique de population a été réalisée chez505 patients présentant un cancer colorectal après l'administration decapécitabine à la posologie de 1250 mg/m² deux fois par jour. Sexe,présence ou absence de métastases hépatiques avant traitement, score deKarnofsky, bilirubine totale, sérum-albumine, ASAT ou ALAT, n'ont eu aucuneffet statistiquement significatif sur la pharmacocinétique du 5'-DFUR, du 5-FUet de la FBAL.

Patients présentant une insuffisance hépatique due à des métastaseshépa­tiques : d'après les résultats d'une étude pharmacocinétique chez despatients cancéreux présentant une insuffisance hépatique légère àmodérée à la suite de métastases hépatiques, la biodisponibilité de lacapécitabine et l'exposition au 5-FU peuvent être augmentées en comparaisonaux patients dont la fonction hépatique est normale. On ne dispose d'aucunedonnée pharmacocinétique sur les patients présentant une insuffisancehé­patique sévère.

Patients présentant une insuffisance rénale : d'après les résultats d'uneétude pharmacocinétique chez des patients cancéreux présentant uneinsuffisance rénale modérée à sévère, la clairance de la créatinine n'aaucune influence évidente sur la pharmacocinétique du produit intact et du5-FU. La clairance de la créatinine a une influence sur l'expositionsys­témique au 5'-DFUR (35 % d'augmentation dans l'AUC lorsque la clairance dela créatinine diminue de 50 %) et de la FBAL (114 % d'augmentation dans l'AUClorsque la clairance de la créatinine diminue de 50 %). La FBAL est unmétabolite sans activité anti-proliférative.

Patients âgés : d'après les résultats de l'analyse pharmacocinéti­qued'une population avec une large fourchette d'âges (27 à 86 ans) et incluant234 patients âgés de 65 ans au moins (46 %), l'âge n'a eu aucune influencesur la pharmacocinétique du 5'-DFUR et du 5-FU. L'AUC de la FBAL a augmentéavec l'âge (une augmentation de 20 % de l'âge entraîne une augmentation de15 % de l'AUC de la FBAL). Cette augmentation est probablement due à unemodification de la fonction rénale.

Facteurs ethniques : suite à l’administration orale de 825 mg/m² decapécitabine deux fois par jour pendant 14 jours, les patients japonais (n =18) ont eu une diminution de la Cmax d’environ 36 % et une diminution del’AUC de 24 % de la capécitabine par rapport aux patients caucasiens (n =22). Les patients japonais ont également eu une diminution de la Cmaxd’environ 25 % et une diminution de l’AUC de 34 % pour la FBAL par rapportaux patients caucasiens. La pertinence clinique de ces différences estinconnue. Aucune différence significative dans l’exposition aux autresmétabolites (5’-DFCR, 5’-DFUR et 5-FU) n’est intervenue.

5.3. Données de sécurité préclinique

Dans les essais de toxicité par administration réitérée, l'administrati­onquotidienne de la capécitabine par voie orale à des singes cynomolgus et àdes souris a eu des effets toxiques sur les systèmes digestif, lymphoïde ethématopoïétique ; ce qui est classique avec les fluoropyrimidines. Ces effetstoxiques étaient réversibles. Une toxicité cutanée, caractérisée par desmodifications dégénératives/ régressives, a été observée avec lacapécitabine. La capécitabine n'a pas eu d’effet toxique au niveauhépatique et sur le système nerveux central. Une toxicité cardiovasculaire(p. ex. allongement de l'intervalle PR et QT) a été observée chez le singecynomolgus, après administration intraveineuse (100 mg/kg). Cette toxicitén'a pas été observée après administration orale (1379 mg/m²/jour) de dosesrépétées.

Aucun potentiel carcinogène de la capécitabine n'a été mis en évidencelors de l'étude de cancérogenèse conduite sur deux ans chez la souris.

Au cours des études standard de fertilité, une altération de la fertilitéa été observée chez des souris femelles recevant de la capécitabine. Ceteffet était toutefois réversible après une période sans traitement. De plus,au cours d’une étude sur 13 semaines, des modifications atrophiques etdégénératives des organes de reproduction des souris mâles sont apparues.Ces effets étaient toutefois réversibles après une période sans traitement(voir rubrique 4.6).

Dans les études d'embryotoxicité et de tératogénèse chez la souris,l’augmen­tation de la résorption fœtale et de la tératogénicité qui ontété observées étaient dose-dépendantes. Des avortements et une mortalitéembry­onnaire ont été observés chez des singes à des doses élevées, maissans signe de tératogénicité.

In vitro, la capécitabine n'était pas mutagène pour les bactéries (testde Ames), ni pour les cellules de mammifères (test de mutation génique surcellules de hamster chinois V79/HPRT). Toutefois, comme d’autres analoguesnuclé­osidiques (par exemple le 5-FU), la capécitabine a été clastogène dansles lymphocytes humains (in vitro) et il a été observé une tendance positivepour les tests des micronoyaux effectués sur moelle osseuse de souris(in vivo).

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Noyau du comprimé :

Croscarmellose sodique, cellulose microcristalline, hypromellose, silicecolloïdale anhydre, stéarate de magnésium.

Pelliculage :

Hypromellose, dioxyde de titane (E171), talc, macrogol 400, oxyde de ferrouge (E172), oxyde de fer jaune (E172).

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 30°C.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

60 comprimés pelliculés sous plaquettes (PVC/PVDC/ Aluminium) et(PVC-PE-PVDC/ Aluminium) et 60 × 1 comprimé pelliculé sous plaquetteprédé­coupée unitaire (PVC-PE-PVDC/ Aluminium).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur. Les procédures pour la manipulation en toutesécurité des médicaments cytotoxiques doivent être suivies.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

MYLAN S.A.S.

117 ALLEE DES PARCS

69800 SAINT-PRIEST

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 274 430 2 2 : 60 comprimés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium).

· 34009 274 431 9 0 : 60 × 1 comprimé sous plaquette prédécoupéeunitaire (PVC/PE/PVDC/­Aluminium).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

Prescription hospitalière réservée aux spécialistes en oncologie ou enhématologie ou aux médecins compétents en cancérologie. Surveillancepar­ticulière pendant le traitement.

Prescription et délivrance subordonnées à l'obtention du résultat dudépistage d'un déficit en DPD. Le prescripteur mentionne sur la prescription« résultats uracilémie pris en compte » ; le pharmacien vérifie cettemention lors de la dispensation.

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