CAPECITABINE SANDOZ 500 mg, comprimé pelliculé - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

CAPECITABINE SANDOZ 500 mg, comprimé pelliculé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Capécitabine.­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.500 mg

Pour un comprimé pelliculé.

Excipient à effet notoire : chaque comprimé pelliculé contient 43,7 mg delactose (sous forme de lactose monohydraté).

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé.

Comprimé pelliculé de couleur rose, ovale (8,4 X 16,0 mm), avec uneinscription «500» sur une face.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

CAPECITABINE SANDOZ est indiqué en traitement adjuvant du cancer du côlonde stade III (Stade C de Dukes) après résection (voir rubrique 5.1).

CAPECITABINE SANDOZ est indiqué dans le traitement du cancer colorectalmétas­tatique (voir rubrique 5.1).

CAPECITABINE SANDOZ est indiqué en première ligne, dans le traitement ducancer gastrique avancé, en association à une chimiothérapie à base de selde platine (voir rubrique 5.1).

CAPECITABINE SANDOZ est indiqué en association avec le docétaxel (voirrubrique 5.1), dans le traitement du cancer du sein localement avancé oumétastatique, après échec à une chimiothérapie cytotoxique. Lachimiothérapie antérieure doit avoir comporté une anthracycline. Lacapécitabine est également indiquée en monothérapie dans le traitement ducancer du sein localement avancé ou métastatique, après échec aux taxanes età une chimiothérapie contenant une anthracycline ou lorsqu'une chimiothérapiepar anthracycline n’est pas indiquée.

4.2. Posologie et mode d'administration

CAPECITABINE SANDOZ doit être seulement prescrit par un médecin qualifié,expé­rimenté dans l’utilisation des anti-cancéreux. Une surveillanceat­tentive est recommandée pour tous les patients pendant le premier cycle detraitement.

Le traitement doit être interrompu en cas de progression de la maladie oud’apparition d’une toxicité inacceptable. Pour le calcul des doses standardet réduites de capécitabine en fonction de la surface corporelle, pour desdoses initiales de 1250 mg/m² et 1000 mg/m², se reporter respectivement auxtableaux 1 et 2.

Posologie recommandée (voir rubrique 5.1) :

Monothérapie

Cancer du côlon, cancer colorectal et cancer du sein

En monothérapie, la posologie initiale recommandée de capécitabine dans letraitement du cancer du côlon en situation adjuvante, du cancer colorectalmétas­tatique ou du cancer du sein localement avancé ou métastatique est de1250 mg/m² deux fois par jour (matin et soir, soit une dose quotidienne totalede 2500 mg/m²) pendant 14 jours, suivie d'une période sans traitement de7 jours.

En traitement adjuvant du cancer du côlon de stade III, il est recommandéde traiter pour une durée totale de 6 mois.

Association de traitement

Cancer du côlon, cancer colorectal et cancer gastrique

En association de traitement, la dose initiale recommandée de capécitabinedoit être réduite à 800 – 1000 mg/m² deux fois par jour pendant14 jours, suivie d’une période sans traitement de 7 jours, ou à625 mg/m² deux fois par jour en administration continue (voir rubrique 5.1).En cas d’association avec l’irinotecan, la dose initiale recommandée est de800 mg/m² deux fois par jour pendant 14 jours, associée à l’irinotécanà 200 mg/m² le Jour 1, suivie d’une période sans traitement de 7 jours.L’ajout du bévacizumab n’a pas d’effet sur la dose initiale decapécitabine. Pour les patients qui reçoivent l’association capécitabineplus cisplatine, une prémédication destinée à maintenir une bonnehydratation ainsi qu’un antiémétique doivent être débutés avantl’adminis­tration du cisplatine, conformément au RCP du cisplatine. Pour lespatients qui reçoivent l’association capécitabine plus oxaliplatine, uneprémédication par un antiémétique est recommandée conformément au RCP del’oxaliplatine. En traitement adjuvant du cancer du côlon de stade III, ilest recommandé de traiter pour une durée de 6 mois.

Cancer du sein

En association avec le docétaxel, la dose initiale recommandée decapécitabine dans le traitement du cancer du sein métastatique est de1250 mg/m² deux fois par jour pendant 14 jours, suivie d’une période sanstraitement de 7 jours, associée à 75 mg/m² de docétaxel, en perfusiond’une heure, toutes les 3 semaines.

Pour les patients qui reçoivent l’association capécitabine plusdocétaxel, une prémédication avec un corticostéroïde oral, tel que ladexaméthasone, doit être débutée avant l’administration de docétaxelconfor­mément au RCP du docétaxel.

Calcul de la dose de capécitabine

Tableau 1 : Calcul de la dose standard et de la dose réduite decapécitabine en fonction de la surface corporelle : dose standard initiale de1250 mg/m².

Tableau 2 : Calcul de la dose standard et de la dose réduite decapécitabine en fonction de la surface corporelle : dose standard initiale de1000 mg/m²

Ajustements posologiques en cours de traitement

Généralités

La toxicité due à l'administration de capécitabine peut être contrôléepar un traitement symptomatique et/ou par une modification de la posologie(inte­rruption du traitement ou réduction de la dose). Une fois la doseréduite, celle-ci ne devra pas être augmentée ultérieurement. Pour lestoxicités considérées par le médecin traitant comme ne pouvant probablementpas devenir graves ou menacer le pronostic vital, par exemple l’alopécie,l’al­tération du goût, les modifications unguéales, le traitement peut êtrepoursuivi à la même dose, sans diminution ni interruption. Les patients soustraitement par la capécitabine devront être informés de la nécessitéd’in­terrompre immédiatement le traitement en cas de survenue d’unetoxicité modérée ou sévère. Les doses de capécitabine non prises en raisonde la toxicité ne sont pas remplacées. Les modifications posologiquesre­commandées en cas de toxicité figurent dans le tableau suivant :

Tableau 3 : Schéma d’adaptation de dose de capécitabine (cycle de3 semaines ou traitement continu).

* Conformément aux critères de toxicité du NCIC CTG (National CancerInstitute of Canada Clinical Trial Group) (version 1) ou aux critères du CTEP(Cancer Therapy Evaluation Program) pour les CTCAE (Common Terminology Criteriafor Adverse Events) du programme d’évaluation des traitements anticancéreuxde l’US National Cancer Institute (version 4.0). Pour le syndrome main-pied etl’hyperbili­rubinémie, voir la rubrique 4.4.

Hématologie

Les patients présentant une neutropénie < 1,5 × 109/L et/ou unethrombocytopénie < 100 × 109/L à l’initiation du traitement ne doiventpas être traités par la capécitabine. Si des analyses biologiques, nonprogrammées, effectuées au cours d’un cycle de traitement, révèlent uneneutropénie inférieure à 1,0 × 109/L ou que le taux de plaquettes chute àune valeur inférieure à 75 × 109/L, le traitement par la capécitabine doitêtre interrompu.

Modifications de la dose en cas de toxicité, lorsque la capécitabine estutilisée en association pendant des cycles de 3 semaines

Les modifications de la dose en cas de toxicité, lorsque la capécitabineest utilisée en association pendant des cycles de 3 semaines, devront êtreréalisées conformément aux recommandations données dans le Tableau3 ci-dessus pour la capécitabine, et conformément au résumé descaractéristiques du (des) produit(s) associé(s).

Au début d’un cycle, s’il est indiqué de reporter un traitement,qu’il s’agisse de la capécitabine ou du (des) médicament (s) associé(s),alors l’administration de tous les traitements devra être retardéejusqu’à ce que les conditions pour débuter tous les médicaments soientremplies.

Pendant un cycle de traitement, pour les toxicités considérées par lemédecin traitant comme non liées à la capécitabine, le traitement par lacapécitabine devra être poursuivi et la posologie du produit associé devraêtre ajustée conformément au résumé des caractéristiques des produits.

Si le ou les médicaments associés doivent être arrêtés définitivement,le traitement par la capécitabine peut être repris lorsque les conditions àla reprise du traitement par la capécitabine sont remplies.

Cette recommandation s’applique à toutes les indications et à toutes lespopulations particulières.

Modifications de la dose en cas de toxicité, lorsque la capécitabine estutilisée en continu et en association

Les modifications de la dose en cas de toxicité, lorsque la capécitabineest utilisée en association, devront être réalisées conformément auxrecommandations données dans le Tableau 3 ci-dessus pour la capécitabine etconformément au résumé des caractéristiques du ou des produit(s)asso­cié(s).

Ajustements de posologie pour des populations particulières

Insuffisance hépatique

Les données d’efficacité et de tolérance disponibles concernant lespatients présentant une insuffisance hépatique ne sont pas suffisantes pourpermettre de donner des recommandations d'ajustements posologiques. Iln’existe pas de données disponibles sur l’insuffisance hépatiqueconsé­cutive à une cirrhose ou une hépatite.

Insuffisance rénale

La capécitabine est contre-indiquée chez les patients atteintsd'insuf­fisance rénale sévère (clairance de la créatinine avant traitementinfé­rieure à 30 ml/min [Cockcroft et Gault]). Comparée à la populationglobale, l'incidence des effets indésirables de grade 3 ou 4 chez lespatients présentant une insuffisance rénale modérée (clairance de lacréatinine avant traitement comprise entre 30 – 50 ml/min) est augmentée.Chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée avanttraitement, il est recommandé de réduire la posologie à 75 % pour une doseinitiale de 1250 mg/m². Chez les patients présentant une insuffisance rénalemodérée avant traitement, aucune réduction de posologie n’est recommandéepour une dose initiale de 1000 mg/m². Chez les patients présentant uneinsuffisance rénale légère (clairance de la créatinine avant traitementcomprise entre 51 – 80 ml/min), aucun ajustement posologique n'estrecommandé. Une surveillance attentive et une rapide interruption du traitementsont conseillées lorsqu'un patient développe un effet indésirable de grade 2,3 ou 4 pendant le traitement et après ajustement de la posologie commeindiqué dans le Tableau 3 ci-dessus. Si la clairance de la créatininecalculée diminue pendant le traitement à une valeur inférieure à 30 ml/min,le traitement par la capécitabine doit être interrompu. Ces recommandation­sd’adaptation de posologie pour l’insuffisance rénale concernent à la foisla monothérapie et l’association (voir aussi le paragraphe « chez le sujetâgé » ci-dessous).

Chez le sujet âgé

En monothérapie par la capécitabine, aucun ajustement de la posologieinitiale n’est nécessaire. Cependant, les effets indésirables de grade 3 ou4 liés au traitement ont été plus fréquemment observés chez les patientsâgés de 60 ans ou plus comparés aux patients plus jeunes.

Lorsque la capécitabine a été associée à d’autres produits, lespatients âgés (≥ 65 ans) ont présenté davantage d’effets indésirablesde grade 3 et 4, y compris ceux pouvant mener à un arrêt du traitement,com­parativement aux patients plus jeunes. Une surveillance attentive despatients âgés de 60 ans ou plus est recommandée.

 – En association avec le docétaxel : une augmentation de l’incidencedes effets indésirables de grade 3 ou 4 liés au traitement et des effetsindésirables graves liés au traitement ont été observés chez des patientsâgés de 60 ans ou plus (voir rubrique 5.1). Pour les patients âgés de60 ans ou plus, une réduction de la première dose de capécitabine à 75 %(950 mg/m2 deux fois par jour) est recommandée. Si aucune toxicité n’estobservée chez les patients âgés de 60 ans ou plus, avec une posologieinitiale réduite de capécitabine en association au docétaxel, la posologie decapécitabine peut être prudemment augmentée jusqu'à 1250 mg/m2 deux foispar jour.

Population pédiatrique

Il n’y a pas d’utilisation pertinente de la capécitabine dans lapopulation pédiatrique dans les indications du cancer du côlon, du cancercolorectal, du cancer gastrique et du cancer du sein.

Les comprimés de capécitabine doivent être avalés entiers avec de l’eaudans les 30 minutes qui suivent les repas.

Les comprimés de CAPECITABINE SANDOZ ne doivent pas être écrasés nicoupés.

4.3. Contre-indications

· Antécédents de réactions sévères et inattendues à un traitementcontenant une fluoropyrimidine,

· hypersensibilité à la capécitabine, ou à l'un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1 ou au fluorouracile,

· déficit complet avéré en dihydropyrimidine déshydrogénase (DPD),(voir rubrique 4.4),

· pendant la grossesse et l'allaitement,

· chez les patients ayant une leucopénie, neutropénie ou thrombocytopé­niesévère,

· chez les insuffisants hépatiques sévères,

· chez les insuffisants rénaux sévères (clairance de la créatinineinfé­rieure à 30 ml/min),

· traitement récent ou concomitant par la brivudine (voir rubriques 4.4 et4.5 con­cernant les interactions médicamenteuses),

· si une contre-indication existe pour l’un des traitements associés,quel qu’il soit, alors ce traitement ne doit pas être utilisé.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Les toxicités dose-limitantes comprennent notamment : diarrhées, douleursabdomi­nales, nausées, stomatites et syndrome main-pied (réaction cutanéemain-pied, érythrodysesthésie palmo-plantaire). La plupart des effetssecondaires sont réversibles et n’entraînent pas l’arrêt définitif dutraitement bien que l’on soit amené à suspendre le traitement ou à réduireles doses.

Les patients présentant des diarrhées sévères doivent être surveillésatten­tivement. En cas de déshydratation, une réhydratationhydro-électrolytique est nécessaire. Un traitement anti-diarrhéique standard(ex : lopéramide) peut être utilisé. Les diarrhées de grade 2 selon la NCICCTC sont définies comme une augmentation des selles jusqu’à 4 à 6 /jour oudes selles nocturnes, les diarrhées de grade 3 comme une augmentation desselles jusqu’à 7 à 9 /jour ou une diarrhée profuse et malabsorption. Lesdiarrhées de grade 4 correspondent à une augmentation des selles jusqu’à10 ou plus /jour ou des diarrhées très sanglantes ou la nécessité d’unapport parentéral. Une diminution de la dose sera envisagée si nécessaire(voir rubrique 4.2).

Les déshydratations doivent être prévenues ou corrigées le plus tôtpossible. Les patients présentant une anorexie, une asthénie, des nausées,des vomissements ou des diarrhées peuvent rapidement se déshydrater. Lesdéshydratations peuvent entraîner une insuffisance rénale aiguë, enparticulier chez les patients dont la fonction rénale est déjà altérée oulorsque la capécitabine est associée à des médicaments connus comme étantnéphroto­xiques. Une insuffisance rénale aiguë secondaire à unedéshydratation peut être potentiellement fatale. Si une déshydratation degrade 2 (ou plus) survient, le traitement par la capécitabine doit êtreimmédiatement interrompu et la déshydratation corrigée. Le traitement nepourra être repris que lorsque le patient sera réhydraté et que toutes lescauses aggravantes seront corrigées ou contrôlées. Les modifications de dosesappliquées doivent correspondre aux événements indésirables à l’originede la déshydratation (voir rubrique 4.2).

Le syndrome main-pied de grade 1 se définit par : engourdissemen­t,dysesthésie/pa­resthésie, fourmillements, œdème sans douleur ou érythèmedes mains et/ou des pieds et/ou inconfort qui n’empêchent pas les activitésnormales du patient.

Le syndrome main-pied de grade 2 se définit par la présence d'unérythème douloureux et d'un œdème des mains et/ou des pieds, et/ou uninconfort entraînant une gêne du patient dans ses activités quotidiennes.

Le syndrome main-pied de grade 3 se définit par la présence d'unedesquamation humide, d'ulcérations, de vésications et de douleurs sévèresdes mains et/ou des pieds, et/ou d’un inconfort sévère, empêchant lepatient de travailler ou d’effectuer ses activités quotidiennes. Un syndromemain-pied persistant ou sévère (de grade 2 ou plus) peut éventuellemen­tentraîner la perte d'empreintes digitales ce qui pourrait avoir une incidencesur l'identification du patient. Si un syndrome main-pied de grade 2 ou3 survient, l'administration de capécitabine doit être interrompue jusqu'àdisparition des symptômes ou régression à une intensité de grade 1.

Après un syndrome main-pied de grade 3, les doses ultérieures decapécitabine devront être diminuées. Lorsque capécitabine et cisplatine sontassociés, l’utilisation de la vitamine B6 (pyridoxine) en traitementsym­ptomatique ou en traitement prophylactique secondaire du syndrome main-piedn’est pas recommandée, car les publications montrent qu’elle peut diminuerl’effi­cacité du cisplatine. Le dexpanthénol a montré une certaineefficacité dans la prophylaxie du syndrome main-pied chez les patients traitéspar capécitabine.

Des manifestations cardiotoxiques ont été associées au traitement par lesfluoropyri­midines, à type d'infarctus du myocarde, angine de poitrine, troublesdu rythme, choc cardiogénique, mort subite et anomaliesélec­trocardiograp­hiques (telles que de très rares cas d’allongement del’intervalle QT). Ces effets indésirables peuvent être plus fréquents chezles patients aux antécédents de coronaropathies. Des cas d'arythmie cardiaque(tels que fibrillation ventriculaire, torsades de pointes et bradycardie),d'an­gine de poitrine, d'infarctus du myocarde, d'insuffisance cardiaque et decardiomyopathie ont été rapportés chez des patients traités parcapécitabine. Il convient d’être prudent chez les patients ayant desantécédents de maladie cardiaque significative, de troubles du rythme oud'angine de poitrine (voir rubrique 4.8).

Une hypo- ou une hypercalcémie a été rapportée au cours du traitement parla capécitabine. La prudence est recommandée chez les patients présentant unehypo- ou une hypercalcémie préexistante (voir rubrique 4.8).

La prudence doit être observée en cas d'atteinte du système nerveuxcentral ou périphérique : métastases cérébrales ou neuropathie par exemple(voir rubrique 4.8).

La prudence doit être de rigueur chez les patients atteints de diabètesucré ou présentant des troubles électrolytiques car ceux-ci peuvent êtreaggravés lors du traitement par la capécitabine.

Dans une étude d’interaction avec administration d'une dose unique dewarfarine, il y a eu une augmentation significative de l’Aire Sous la Courbe(ASC) moyenne de S-warfarine (+57 %). Ces résultats suggèrent uneinteraction, probablement due à une inhibition de l’isoenzyme 2C9 ducytochrome P450 par la capécitabine. Les paramètres de la coagulation (INR outaux de prothrombine) des patients prenant de façon concomitante de lacapécitabine et des anticoagulants coumariniques doivent être surveillésrégu­lièrement et la dose d’anticoagulants ajustée en conséquence (voirrubrique 4.5).

La brivudine ne doit pas être administrée concomitamment avec lacapécitabine. Des cas d’issue fatale ont été rapportés à la suite decette interaction médicamenteuse. Une période minimum de 4 semaines doitêtre observée entre la fin du traitement par la brivudine et le début dutraitement par la capécitabine. Le traitement par la brivudine peut êtreinstauré 24 heures après la dernière dose de capécitabine (voir rubriques4.3 et 4­.5).

En cas d’administration accidentelle de brivudine à des patients traitéspar la capécitabine, des mesures efficaces doivent être prises pour réduirela toxicité de la capécitabine. Une hospitalisation immédiate estrecommandée. Toutes les mesures doivent être prises pour prévenir lesinfections systémiques et la déshydratation.

En l’absence de données d’efficacité et de tolérance chez lesinsuffisants hépatiques, la capécitabine doit être administrée avecprécaution chez les patients ayant une insuffisance hépatique légère àmodérée, qu’il y ait présence ou non de métastases hépatiques.L'ad­ministration de la capécitabine doit être interrompue lorsque sontobservées des élévations de la bilirubine liées au traitement 3 foissupérieures aux valeurs normales ou des élévations des transaminaseshé­patiques (ASAT, ALAT) liées au traitement 2,5 fois supérieures aux valeursnormales. Le traitement par la capécitabine en monothérapie peut être reprislorsque le taux de bilirubine est ≤ à 3 fois la normale ou le taux detransaminases hépatiques ≤ à 2,5 fois la normale.

Comparée à la population globale, l'incidence des effets indésirables degrade 3 ou 4 chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée(clairance de la créatinine : 30 – 50 ml/min) est augmentée (voirrubriques 4.2 et 4.3).

L’activité de la DPD est dose-limitante dans le catabolisme du5-fluorouracile (voir rubrique 5.2). Les patients présentant un déficit en DPDsont par conséquent exposés à un risque accru d’effets indésirables liésaux fluoropyrimidines, notamment, par exemple : stomatite, diarrhées,inflam­mation des muqueuses, neutropénie et neurotoxicité.

Les effets indésirables liés à un déficit en DPD surviennentgé­néralement au cours du premier cycle de traitement ou après uneaugmentation de la posologie.

Déficit complet en DPD

Le déficit complet en DPD est rare (0,01 à 0,5 % de la populationcau­casienne). Les patients présentant un déficit complet en DPD sont exposésà un risque élevé d’effets indésirables engageant le pronostic vital oud’évolution fatale et ne doivent pas être traités par CAPECITABINE SANDOZ(voir rubrique 4.3).

Déficit partiel en DPD

Entre 3 et 9 % de la population caucasienne présenterait un déficitpartiel en DPD. Les patients présentant un déficit partiel en DPD sontexposés à un risque accru d’effets indésirables graves et engageantpoten­tiellement le pronostic vital. Une dose initiale réduite devra êtreenvisagée pour limiter ces effets indésirables. Le déficit en DPD doitégalement être considéré comme un paramètre à prendre en compte enassociation à d’autres mesures courantes de réduction de la dose. Laréduction initiale de la dose peut altérer l’efficacité du traitement. Enl’absence de toxicités graves, les doses suivantes pourront êtreaugmentées, et ce, sous surveillance attentive.

Recherche de déficit en DPD

Il est recommandé de procéder à une analyse du phénotype et/ou dugénotype avant d'instaurer un traitement par CAPECITABINE SANDOZ, malgré lesincertitudes relatives aux méthodologies d’analyse avant le traitement. Lesdirectives cliniques applicables devront être prises en compte.

Caractérisation génotypique du déficit en DPD

La recherche de mutations rares dans le gène DPYD, préalablement autraitement, peut identifier les patients présentant un déficit en DPD.

Les quatre variants du gène DPYD, c.1905+1G>A [aussi connu sous le nomDPYD*2A], c.1679T>G [DPYD*13], c.2846A>T et c.1236G>A/HapB3 peuventprovoquer une absence complète ou une réduction de l’activité enzymatique.D'au­tres variants rares peuvent également être associés à un risque accrud’effets indésirables sévères ou engageant le pronostic vital.

Certaines mutations homozygotes ou hétérozygotes composites dans le locusgénétique DPYD (par ex., des combinaisons des quatre variants avec au moins unallèle de c.1905+1G>A ou de c.1679T>G) sont avérées provoquer uneabsence complète ou pratiquement complète d’activité enzymatique dela DPD.

Les patients qui sont porteurs de certains variants de DPYD hétérozygotes(dont les variants c.1905+1G>A, c.1679T>G, c.2846A>T etc.1236G>A/HapB3) sont exposés à un risque accru d’effets indésirablesgraves lorsqu’ils sont traités par des fluoropyrimidines.

La fréquence du génotype hétérozygote c.1905+1G>A dans le gène DPYDchez des patients caucasiens est d’environ 1 %, soit 1,1 % pour le variantc.2846A>T, de 2,6 à 6,3 % pour le variant c.1236G>A/HapB3 et de0,07 à 0,1 % pour c.1679T>G.

Les données sur la fréquence des quatre variants du gène DPYD dansd’autres populations que la population caucasienne sont limitées. Onconsidère actuellement que les quatre variants du gène DPYD (c.1905+1G>A,c­.1679T>G, c.2846A>T et c.1236G>A/HapB3) sont pratiquement absents dansles populations d’origine africaine, afro-américaine ou asiatique.

Caractérisation phénotypique du déficit en DPD

Pour la caractérisation phénotypique du déficit en DPD, il est recommandéde mesurer les taux plasmatiques pré-thérapeutiques d’uracile (U), lesubstrat endogène de la DPD.

Des concentrations élevées en uracile avant le traitement sont associéesà un risque accru d’effets indésirables. Malgré les incertitudes relativesaux seuils d’uracile permettant de définir un déficit partiel en DPD, uneconcentration sanguine en uracile ≥ 16 ng/ml et < 150 ng/ml doit êtreconsidérée comme une indication d'un déficit partiel en DPD et êtreassociée à un risque accru d’effets indésirables provoqués par lesfluoropyri­midines. Un taux sanguin d’uracile ≥ 150 ng/ml doit êtreconsidéré comme une indication d’un déficit complet en DPD et êtreassocié à un risque d’effets indésirables engageant le pronostic vital oud’évolution fatale provoqués par les fluoropyrimidines.

Les patients doivent être surveillés attentivement afin de détecterl’appa­rition de complications oculaires telles que kératites ou affectionscor­néennes, en particulier s’ils ont des antécédents d’affectionso­culaires. Le traitement des affections oculaires doit être initié en fonctiondes signes cliniques.

La capécitabine peut provoquer des réactions cutanées sévères telles quele syndrome de Stevens-Johnson et le Syndrome de Lyell. En cas de survenued’une réaction cutanée sévère pendant le traitement, la capécitabine doitêtre arrêtée définitivement.

Ce médicament contient du lactose. Son utilisation est déconseillée chezles patients présentant une intolérance au galactose, un déficit en lactasede Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose ou du galactose (maladieshéré­ditaires rares).

Ce médicament contient moins d’une mmol de sodium (23 mg) par comprimé,c’est à dire qu’il est essentiellement « sans sodium ».

Les comprimés de CAPECITABINE SANDOZ ne doivent pas être écrasés nicoupés. En cas d’exposition du patient ou du soignant à des comprimésécrasés ou coupés, des effets indésirables du médicament peuvent survenir(voir rubrique 4.8).

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Les études d’interaction n’ont été réalisées que chezl’adulte.

Brivudine

Une interaction cliniquement significative entre la brivudine et lesfluoropyri­midines (par ex. capécitabine, 5-Fluorouracile, tegafur) a étédécrite. Elle résulte de l'inhibition de la dihydro-pyrimidinedéshy­drogénase par la brivudine. Cette interaction, qui peut entraînerl'au­gmentation de la toxicité fluoropyrimidinique est potentiellement fatale.En conséquence, la brivudine ne doit pas être administrée en même temps quela capécitabine (voir rubriques 4.3 et 4.4). Une période minimum de4 semaines doit être observée entre la fin du traitement par la brivudine, etle début du traitement par la capécitabine. Le traitement par brivudine peutêtre instauré 24 heures après la dernière dose de capécitabine.

Substrats du Cytochrome P-450 2C9

Excepté avec la warfarine, aucune étude formelle d’interaction entre lacapécitabine et d'autres substrats du CYP2C9 n’a été menée. Desprécautions doivent être prises lorsque la capécitabine est administrée demanière concomitante avec des substrats 2C9 (par exemple, la phénytoïne).Voir également l'interaction avec les anticoagulants coumariniques ci-dessous,et la rubrique 4.4.

Anticoagulants coumariniques

Des altérations des paramètres de la coagulation et/ou des saignements ontété rapportés chez des patients prenant de façon concomitante de lacapécitabine et des anticoagulants dérivés de la coumarine, comme lawarfarine et la phenprocoumone. Les effets sont survenus dans les jours voireles mois suivant le début du traitement par la capécitabine et dans quelquescas dans le mois suivant l’arrêt du traitement.

Dans une étude clinique d’interaction pharmacocinétique, après une doseunique de 20 mg de warfarine, un traitement par la capécitabine a augmentél’ASC de S-warfarine de 57 % avec une augmentation de 91 % de la valeur del'International Normalized Ratio (INR). Du fait que le métabolisme de laR-warfarine n’a pas été affecté, ces résultats indiquent que lacapécitabine diminue la régulation de l’isoenzyme 2C9, mais n'a pas d'effetsur les isoenzymes 1A2 et 3A4. Les paramètres de la coagulation (TP ou INR) despatients prenant de façon concomitante de la capécitabine et desanticoagulants dérivés de la coumarine doivent être surveillésrégu­lièrement et la dose d’anticoagulants ajustée en conséquence.

Phénytoïne

Une augmentation des concentrations plasmatiques de la phénytoïneentraînant des symptômes d’intoxication à la phénytoïne a étérapportée dans des cas isolés lors de l'administration concomitante decapécitabine et de phénytoïne. Un contrôle régulier des patients prenant defaçon concomitante de la phénytoïne avec de la capécitabine doit êtreeffectué afin de surveiller l'augmentation des concentrations plasmatiques dela phénytoïne.

Acide folinique/ Acide folique

Une étude de l'association capécitabine-acide folinique a montré quel'acide folinique n'exerce aucun effet important sur la pharmacocinétique de lacapécitabine et de ses métabolites. L'acide folinique influe cependant sur lapharmacodynamie de la capécitabine, dont la toxicité peut être augmentée parl’acide folinique : la dose maximale tolérée (DMT) de capécitabine seule,en traitement intermittent, est de 3000 mg/m² par jour, alors qu'elle n'estque de 2000 mg/m² par jour, lorsqu'elle est associée avec l'acide folinique(30 mg x 2/jour par voie orale). L'augmentation de la toxicité doit êtreprise en considération lors du passage d’un traitement avec 5-FU/LV à untraitement avec la capécitabine. Cela doit également être pris enconsidération lors d’une supplémentation en acide folique en cas de carenceen folate en raison de la similitude entre l'acide folinique et de l'acidefolique.

Antiacides

L'effet d'un antiacide contenant de l'hydroxyde d'aluminium et de l'hydroxydede magnésium sur la pharmacocinétique de la capécitabine a été étudié.Les concentrations plasmatiques de la capécitabine et de l'un de sesmétabolites (5'-DFCR) ont légèrement augmenté ; aucun effet n'a étéconstaté sur les trois métabolites majeurs (5'-DFUR, 5-FU et FBAL).

Allopurinol

Des interactions entre le 5-FU et l’allopurinol ont été observées avecune diminution possible de l'efficacité du 5-FU. L’administrati­onconcomitante de l’allopurinol avec la capécitabine doit être évitée.

Interféron alpha

Associé à l'interféron alpha-2a (3 MUI/m² par jour), la DMT de lacapécitabine était de 2000 mg/m² par jour, alors qu'elle était de3000 mg/m² par jour lorsque la capécitabine était utilisée seule.

Radiothérapie

La DMT de la capécitabine administrée en monothérapie, avec un schémaintermittent, est de 3000 mg/m² par jour, alors qu’en association à laradiothérapie pour le cancer rectal, la DMT de la capécitabine est de2000 mg/m² par jour administrée soit en schéma continu, soit quotidiennementdu lundi au vendredi pendant une cure de radiothérapie de 6 semaines.

Oxaliplatine

Aucune différence cliniquement significative d’exposition à lacapécitabine ou à ses métabolites, au platine libre ou au platine total n’aété observée lorsque la capécitabine a été administrée en association àl’oxaliplatine avec ou sans bévacizumab.

Bévacizumab

Il n’y a pas eu d’effet cliniquement significatif du bévacizumab sur lesparamètres pharmacocinétiques de la capécitabine ou de ses métabolites, enprésence d’oxaliplatine.

Dans tous les essais cliniques, les patients devaient prendre lacapécitabine dans les 30 minutes suivant un repas. Les données actuelles detolérance et d'efficacité étant fondées sur une telle administration, il estrecommandé de prendre la capécitabine selon ce schéma. La prise de nourriturediminue l’absorption de la capécitabine (voir rubrique 5.2).

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Il convient de recommander aux femmes en âge de procréer d’éviter toutegrossesse au cours du traitement par la capécitabine. En cas de grossessesurvenue sous capécitabine, les risques potentiels pour le fœtus doivent êtreexpliqués. Une méthode de contraception efficace doit être utilisée pendantle traitement et pendant 6 mois après la dernière dose de capécitabine.

D’après les données de toxicité génétique, les patients hommes ayantdes partenaires féminines en âge de procréer doivent utiliser un moyen decontraception efficace pendant le traitement et pendant les 3 mois suivant ladernière dose de capécitabine.

Il n'existe pas d'étude de la capécitabine chez la femme enceinte ;toutefois on peut supposer que la capécitabine administrée chez la femmeenceinte pourrait entraîner des effets délétères chez le fœtus. Lorsd’études de la toxicité au cours de la reproduction chez l’animal,l'ad­ministration de capécitabine a provoqué une mortalité embryonnaire et deseffets tératogènes. Ces effets observés sont attendus pour les dérivés dela fluoropyrimidine. La capécitabine est donc contre-indiquée au cours de lagrossesse.

Le passage de la capécitabine dans le lait maternel humain n’est pasconnu. Aucune étude pour évaluer l’impact de la capécitabine sur laproduction de lait ou sur sa présence dans le lait maternel humain n’a étéconduite. Des quantités importantes de capécitabine et de ses métabolites ontété retrouvées dans le lait de souris allaitantes. Etant donné que le risqued’effets délétères sur le nourrisson allaité n’est pas connu,l’allaitement doit donc être interrompu en cas de traitement par lacapécitabine et pendant les 2 semaines suivant la dernière dose.

Il n'existe pas de données concernant l’impact de capécitabine sur lafécondité. Les études pivotales de capécitabine ont inclus des femmes enâge de procréer et des hommes sous réserve qu’ils aient acceptéd’utiliser une méthode de contraception afin d’éviter toute grossessependant la durée de l’étude et pendant une durée appropriée après la finde l’étude.

Des effets sur la fécondité ont été observés dans les études menéeschez l’animal (voir rubrique 5.3).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

La capécitabine a une influence mineure ou modérée sur l’aptitude àconduire des véhicules et à utiliser des machines. La capécitabine peutprovoquer des sensations de vertige, de fatigue et des nausées.

4.8. Effets indésirables

Le profil de tolérance global de la capécitabine est issu de donnéesrecueillies chez plus de 3000 patients, traités par la capécitabine enmonothérapie, ou par la capécitabine en association à différenteschi­miothérapies dans différentes indications. Les profils de tolérance de lacapécitabine en monothérapie dans le cancer du sein métastatique, le cancercolorectal métastatique et le cancer du côlon en adjuvant sont comparables.Pour les détails relatifs aux principales études, incluant le schéma et lesprincipaux résultats d’efficacité, se reporter à la rubrique 5.1.

Les effets indésirables liés au traitement les plus fréquemment rapportéset/ou cliniquement pertinents étaient les affections gastro-intestinales(par­ticulièrement diarrhées, nausées, vomissements, douleurs abdominales,sto­matites), le syndrome main-pied (érythrodysesthésie palmo-plantaire),fatigue, asthénie, anorexie, cardiotoxicité, augmentation des troubles rénauxchez les patients dont la fonction rénale est déjà altérée, etthrombose/em­bolie.

Les effets indésirables, dont le lien de causalité avec l’administrationde la capécitabine a été considéré par les investigateurs comme possible,probable ou douteux, sont listés dans le Tableau 4 lorsque la capécitabineest administrée en monothérapie et dans le Tableau 5 lorsque la capécitabineest administrée en association à différentes chimiothérapies dansdifférentes indications. Les libellés suivants sont utilisés pour classer leseffets indésirables par fréquence : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥1/100, < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100), rare (≥1/10 000, < 1/1000), très rare (< 1/10 000).

Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables doiventêtre présentés suivant un ordre décroissant de gravité.

Capécitabine en monothérapie

Le Tableau 4 liste les effets indésirables, associés à l’utilisation dela capécitabine en monothérapie, d’après une analyse de l’ensemble desdonnées de tolérance des trois principales études cliniques incluant plus de1900 patients (études M66001, SO14695 et SO14796). Les effets indésirablessont classés dans le groupe de fréquence approprié selon l’incidenceglobale provenant de l’analyse de l’ensemble des données.

Tableau 4 : Résumé des effets indésirables notifiés chez les patientstraités par la capécitabine en monothérapie.

D’après l’expérience post-commercialisation, un syndromed’éryt­hrodysesthésie palmo-plantaire persistant ou sévère peutéventuellement entraîner la perte d'empreintes digitales (voirrubrique 4.4).

Capécitabine et traitements associés

Le Tableau 5 liste les effets indésirables liés à l’utilisation de lacapécitabine associée à différentes chimiothérapies dans différentesin­dications, d’après les données de tolérance chez plus de 3000 patients.Les effets indésirables sont classés par groupe de fréquence (Très fréquentou Fréquent) selon l’incidence la plus élevée retrouvée dans chacune desprincipales études cliniques et ont été classés seulement s’il s’agitd’autres effets indésirables que ceux observés avec la capécitabine enmonothérapie ou dans un groupe de fréquence supérieure comparée à lacapécitabine en monothérapie (voir Tableau 4). Les effets indésirables peufréquents observés lors de l’association de la capécitabine à un autretraitement sont comparables à ceux observés avec la capécitabine enmonothérapie ou à ceux du produit associé utilisé en monothérapie(con­formément aux données publiées et/ou aux résumés des caractéristiquesdes produits respectifs).

Certains de ces effets indésirables correspondent à ceux fréquemmentobservés avec un produit associé (par exemple : neuropathie sensitivepérip­hérique avec le docétaxel ou l’oxaliplatine, hypertension avec lebévacizumab) ; toutefois une exacerbation lors du traitement par lacapécitabine ne peut être exclue.

Tableau 5 : Résumé des effets indésirables notifiés chez les patientstraités par la capécitabine en association de traitement, autres que ceuxdéjà observés avec la capécitabine en monothérapie ou à une fréquencesupérieure comparée à la capécitabine en monothérapie.

+Pour chacun des termes, le niveau de fréquence est celui des effetsindésirables de tous grades. Pour les termes marqués avec « + », le niveaude fréquence est celui des effets indésirables de grade 3–4. Les effetsindésirables sont classés suivant la fréquence la plus élevée observéedans les principales études cliniques.

Syndrome main-pied (voir rubrique 4.4)

Lors de l’administration de 1250 mg/m2 de capécitabine deux fois par jourpendant 14 jours toutes les 3 semaines, une fréquence de 53 à 60 % desyndrome main-pied de tous grades a été observée dans des études cliniquesincluant la capécitabine en monothérapie (y compris les études dans le cancerdu côlon adjuvant, dans le cancer colorectal métastatique et dans le cancer dusein) et une fréquence de 63 % a été observée dans le groupecapécita­bine/docétaxel dans le traitement de cancer du sein métastatique.Lors de l’administration de 1000 mg/m2 de capécitabine deux fois par jourpendant 14 jours toutes les 3 semaines, une fréquence de 22 à 30 % desyndrome main-pied de tous grades a été observée avec la capécitabine enassociation de traitement.

Une méta-analyse portant sur 14 études cliniques avec des données issuesde plus de 4700 patients traités soit par la capécitabine en monothérapie,soit par la capécitabine en association avec différentes chimiothérapies dansde multiples indications (cancer du côlon, colorectal, gastrique et du sein) amontré qu’un syndrome main-pied (tous grades) est survenu chez 2066 patients(43 %) avec une durée moyenne de survenue de 239 jours [IC 95 % 201, 288]après le début du traitement par la capécitabine. Dans toutes les étudescombinées, les facteurs suivants étaient associés de manière statistiquemen­tsignificative à une augmentation du risque de développer un syndrome main-pied: augmentation de la dose initiale de capécitabine (gramme), diminution de ladose cumulative de capécitabine (0,1*kg), augmentation de l’intensité de ladose relative durant les six premières semaines, augmentation de la durée detraitement (semaines), augmentation de l’âge (par tranche de 10 ans), sexeféminin, et un bon score ECOG à l’état initial (0 versus ≥ 1).

Diarrhées (voir rubrique 4.4)

La capécitabine peut induire la survenue de diarrhées, observées chez plusde 50 % des patients traités.

Une méta-analyse portant sur 14 études cliniques avec des données issuesde plus de 4700 patients traités par la capécitabine ont montré que danstoutes les études combinées, les facteurs suivants étaient associés à uneaugmentation du risque de développer des diarrhées de manière statistiquemen­tsignificative : augmentation de la dose initiale de capécitabine (gramme),augmen­tation de la durée de traitement (semaines), augmentation de l’âge(par tranche de 10 ans) et sexe féminin. Les facteurs suivants étaientassociés de manière significative à une diminution du risque de survenue dediarrhée : augmentation de la dose cumulative de capécitabine (0,1*kg) etaugmentation de l’intensité de la dose relative durant les 6 premièresse­maines.

Cardiotoxicité (voir rubrique 4.4)

En plus des effets indésirables décrits dans les Tableaux 4 et 5, leseffets indésirables suivants ont été rapportés avec une incidence de moinsde 0,1 % avec la capécitabine en monothérapie d’après une analyse del’ensemble des données de tolérance issues de 7 études cliniques incluant949 patients (2 études cliniques de phase III et 5 de phase II dans lecancer colorectal métastatique et le cancer du sein métastatique) :cardiomyopathie, insuffisance cardiaque, mort subite et extrasystoles­ventriculaires.

Encéphalopathie

En plus des effets indésirables décrits dans les Tableaux 4 et 5, etd’après les données de tolérance de l’analyse de l’ensemble des7 études cliniques, citée ci-dessus, l’encéphalopathie a également étéassociée à l’utilisation de la capécitabine en monothérapie avec uneincidence de moins de 0,1 %.

Exposition à des comprimés de capécitabine écrasés ou coupés

En cas d’exposition à des comprimés de capécitabine écrasés oucoupés, les effets indésirables suivants ont été rapportés : irritation desyeux, gonflement des yeux, éruption cutanée, maux de tête, paresthésie,di­arrhées, nausées, irritation gastrique et vomissements.

Patients âgés (voir rubrique 4.2)

Une analyse des données de tolérance chez des patients âgés de 60 ans ouplus traités par la capécitabine en monothérapie et une analyse des patientstraités par l'association capécitabine plus docétaxel ont montré uneaugmentation de l’incidence des effets indésirables de grade 3 et 4 ainsique des effets indésirables graves liés au traitement, par rapport auxpatients de moins de 60 ans. Les patients de 60 ans ou plus traités parl’association capécitabine /docétaxel ont également eu plus d’arrêtsprématurés de traitements dus à des effets indésirables, par rapport auxpatients âgés de moins de 60 ans.

Les résultats d’une méta-analyse portant sur 14 études cliniques avecdes données issues de plus de 4700 patients traités par la capécitabine ontmontré que dans toutes les études combinées, l’augmentation de l’âge(par tranche de 10 ans) était associée de manière statistiquemen­tsignificative à une augmentation du risque de développer un syndrome main-piedet des diarrhées et à une diminution du risque de développer uneneutropénie.

Sexe

Les résultats d’une méta-analyse portant sur 14 études cliniques avecdes données issues de plus de 4700 patients traités par la capécitabine ontmontré que dans toutes les études combinées, le sexe féminin était associéde manière statistiquement significative à une augmentation du risque dedévelopper un syndrome main-pied et des diarrhées et à une diminution durisque de développer une neutropénie.

Insuffisants rénaux (voir rubriques 4.2, 4.4 et 5.2)

Une analyse de la tolérance chez les patients traités par la capécitabineen monothérapie (cancer colorectal) présentant une insuffisance rénale avanttraitement a montré une augmentation de l'incidence des effets indésirables degrade 3 et 4 liés au traitement comparé aux patients dont la fonctionrénale était normale (respectivement 36 % chez les patients sans insuffisancerénale n = 268, versus 41 % chez les patients avec une insuffisance rénalelégère n = 257 et 54 % lorsque l'insuffisance rénale était modérée n =59) (voir rubrique 5.2). Chez les patients présentant une insuffisance rénalemodérée, il a été observé un taux plus élevé de réduction de la dose(44 %) versus 33 % chez les patients sans insuffisance rénale et 32 % chezles patients avec insuffisance rénale légère, ainsi qu'une augmentation desarrêts de traitement précoces (21 % d'arrêts de traitement pendant les deuxpremiers cycles) versus 5 % chez les patients sans insuffisance rénale et 8 %chez les patients avec insuffisance rénale légère.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Les manifestations dues à un surdosage aigu sont les suivantes : nausées,vomis­sements, diarrhées, mucite, irritation et hémorragie gastro-intestinaleset aplasie médullaire. Le traitement médical du surdosage doit associer lesmesures thérapeutiques et d'assistance habituellement prises pour corriger lestroubles cliniques et prévenir leurs éventuelles complications.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : cytostatique (antimétabolite), code ATC :L01BC06

La capécitabine est un carbamate de la fluoropyrimidine non cytotoxique etse comporte comme un précurseur administré par voie orale de la fractioncytoto­xique, le 5-fluorouracile (5-FU). L'activation de la capécitabine suitplusieurs étapes enzymatiques (voir rubrique 5.2). L'enzyme impliquée dans laconversion finale en 5-FU, la thymidine phosphorylase (ThyPase) est localiséedans les tissus tumoraux, mais également dans les tissus sains habituellementà des taux moindres. Dans des modèles de xénogreffe de cancer humain, lacapécitabine a fait preuve d'un effet synergique en association avec ledocétaxel, effet qui serait lié à la régulation positive de la thymidinephos­phorylase par le docétaxel.

Il semble que le métabolisme du 5-FU bloque dans la voie anabolique laméthylation de l'acide désoxyuridylique en acide thymidylique, ce qui perturbela synthèse de l'acide désoxyribonucléique (ADN). L'incorporation du 5-FUentraîne également une inhibition de la synthèse de l'ARN et des protéines.Comme l'ADN et l'ARN sont indispensables à la division et à la croissancecellu­laire, il est possible que le 5-FU agisse en générant une carence enthymidine qui provoque des déséquilibres de croissance et la mort cellulaire.Les effets de la carence en ADN et en ARN sont plus intenses au niveau descellules qui prolifèrent plus rapidement et qui métabolisent plus vitele 5-FU.

Capécitabine en monothérapie en adjuvant dans le cancer du côlon

Les données d’une étude clinique de phase III (Etude X-ACT ; M66001),multi­centrique, randomisée, contrôlée, dans le cancer du côlon de stade III(Dukes C), sont en faveur de l’utilisation de la capécitabine en traitementadjuvant chez des patients atteints d’un cancer du côlon. 1987 patients ontété randomisés dans cette étude pour être traités soit par lacapécitabine (1250 mg/m² 2 fois par jour pendant 2 semaines suivi d’unepériode d’1 semaine sans traitement, ce cycle de 3 semaines étaitadministré pendant 24 semaines) soit par 5-FU et leucovorine (LV) (protocoleMayo Clinic : 20 mg/m² de leucovorine intraveineux suivi de 425 mg/m² de5-FU en bolus intraveineux, les jours 1 à 5, tous les 28 jours pendant24 semaines). La capécitabine était au moins équivalente à 5-FU/LV par voieIV pour la survie sans maladie de la population per protocole (hazard ratio 0,92; IC 95 % : 0,80–1,06). Sur l’ensemble de la population randomisée, lestests statistiques comparant la capécitabine au 5-FU/LV en termes de surviesans maladie et de survie globale ont montré respectivement des hazard ratiosde 0,88 (IC 95 % : 0,77 – 1,01 ; p = 0,068) et 0,86 (IC 95 % : 0,74 –1,01 ; p = 0,060). Le suivi médian à la date de l’analyse était de6,9 ans. La supériorité de la capécitabine vs 5-FU bolus/LV a étédémontrée dans une analyse multivariée de Cox planifiée. Les facteursspécifiés dans le plan d’analyse statistique et inclus dans le modèle ontété : l’âge, le délai entre la chirurgie et la randomisation, le sexe, letaux de CEA (antigène carcino-embryonnaire) à l’inclusion, les ganglionslympha­tiques à l’inclusion et le pays. Sur l’ensemble de la populationran­domisée, la capécitabine s’est montrée supérieure au 5-FU/LV tant entermes de survie sans maladie (hazard ratio 0,849 ; IC 95 % 0,739 – 0,976 ;p = 0,0212) qu’en termes de survie globale (hazard ratio 0,828 ; IC 95 %0,705 – 0,971 ; p = 0,0203).

Association de traitement en adjuvant dans le cancer du côlon

Les données d’une étude clinique de phase III (étude NO16968),multi­centrique, randomisée, contrôlée, dans le cancer du côlon de stade III(Dukes C), sont en faveur de l’utilisation de la capécitabine en associationavec l’oxaliplatine (XELOX) en traitement adjuvant chez des patients atteintsd’un cancer du côlon. Dans cette étude, 944 patients ont été randomiséset traités par des cycles toutes les 3 semaines de capécitabine pendant24 semaines (1000 mg/m² 2 fois par jour pendant 2 semaines suivi d’unepériode d’1 semaine sans traitement) en association avec l’oxaliplatine(130 mg/m² en perfusion intraveineuse de plus de 2 heures au jour 1 toutesles 3 semaines) ; 942 patients ont été randomisés et traités par des bolusde 5-FU et leucovorine. Dans l’analyse principale de la survie sans maladiedans la population en intention de traiter, XELOX a été montré commesignifica­tivement supérieur à 5-FU/LV (HR = 0,80, IC 95% : 0,69 – 0,93 ; p= 0.0045). Le taux de survie sans maladie à 3 ans était de 71 % pour XELOXversus 67 % pour 5-FU/LV. L’analyse de la survie sans rechute, critèred’évaluation secondaire, supporte ces résultats avec un HR de 0,78 (IC 95 %; 0,67 – 0,92 ; p = 0,0024) pour XELOX vs 5-FU/LV. XELOX a montré unetendance à une survie globale supérieure avec un HR de 0,87 (IC 95 % ;0,72 – 1,05 ; p = 0,1486) qui se traduit par une diminution de 13 % durisque de décès. Le taux de survie globale à 5 ans était de 78 % pourXELOX versus 74 % pour 5-FU/LV. Les données d’efficacité sont basées surune durée d’observation médiane de 59 mois pour la survie globale et de57 mois pour la survie sans maladie. Dans la population en intention detraiter, le taux de sorties d'étude dû aux évènements indésirables étaitplus important dans le bras en association de traitements XELOX (21 %) que dansle bras en monothérapie 5-FU/LV (9 %).

Capécitabine en monothérapie dans le cancer colorectal métastatique

Les résultats de deux études cliniques de phase III (SO14695 ; SO14796) deprotocole identique, multicentrique, randomisée et contrôlée supportentl'u­tilisation de la capécitabine en première ligne dans le traitement ducancer colorectal métastatique. Dans ces essais, 603 patients ont étérandomisés pour le traitement par la capécitabine (1250 mg/m2 deux fois parjour pendant 2 semaines, suivi d'1 semaine sans traitement, le tout étantconsidéré comme un cycle de 3 semaines). 604 patients ont été randomiséspour le traitement par le 5-FU et la leucovorine (régime Mayo : 20 mg/m2 deleucovorine en IV suivi de 425 mg/m2 de 5-FU par bolus IV ; les jours 1 à 5,tous les 28 jours). Les taux de réponse objective globale dans toute lapopulation randomisée (évaluation de l'investigateur) étaient de 25,7 %(capéci­tabine) versus 16,7 % (régime Mayo) ; p <0,0002. Le temps deprogression médian était de 140 jours (capécitabine) versus 144 jours(régime Mayo). La survie médiane était de 392 jours (capécitabine) versus391 jours (régime Mayo). Actuellement, il n'y a pas de données disponiblescom­parant la capécitabine en monothérapie dans le cancer colorectal avec desassociations en première ligne.

Traitement associé en première ligne du cancer colorectalmétas­tatique

Les données d’une étude clinique de phase III (NO16966) multicentriqu­e,randomisée et contrôlée supportent l’utilisation de la capécitabine enassociation à l’oxaliplatine seul ou associé au bévacizumab en traitementde première ligne du cancer colorectal métastatique. L’étude comportaitdeux parties : une partie initiale de 2 groupes, dans laquelle 634 patientsont été randomisés en deux groupes de traitement, incluant XELOX ou FOLFOX-4,puis une partie factorielle 2 × 2 dans laquelle 1401 patients ont étérandomisés en quatre groupes de traitement : XELOX + placebo, FOLFOX-4 +placebo, XELOX + bévacizumab, et FOLFOX-4 + bévacizumab. Voir le Tableau6 pour les traitements.

Tableau 6 : Traitements de l’étude NO16966 (CCRm).

De manière globale, la non-infériorité des bras contenant XELOX comparésaux bras contenant FOLFOX-4 a été démontrée en termes de survie sansprogression dans la population des patients éligibles et dans la population enintention de traiter (voir le Tableau 7). Ces résultats indiquent que XELOX estéquivalent à FOLFOX-4 en termes de survie globale (voir le Tableau 7). Lacomparaison de XELOX + bévacizumab à FOLFOX-4 + bévacizumab était uneanalyse exploratoire prédéfinie.

Dans cette comparaison de sous-groupes de traitement, XELOX + bévacizumab aété similaire à FOLFOX-4 + bévacizumab en termes de survie sans progression(risque relatif 1,01 ; IC 97,5 % : 0,84 – 1,22). Le suivi médian au momentde l’analyse principale de la population en intention de traiter était de1,5 an ; les données issues des analyses réalisées après une annéesupplémentaire de suivi sont également présentées dans le Tableau7. Cependant, les résultats de la survie sans progression et de la survieglobale n’ont pas été confirmés lors de l’analyse de la PFS «sous-traitement » : le risque relatif de XELOX versus FOLFOX-4 était de1,24 avec un intervalle de confiance IC à 97,5 % 1,07 – 1,44. Bien queles analyses de sensibilité montrent que les différences de schémad’adminis­tration des traitements ainsi que le temps d’évaluation de latumeur impactent l’analyse de la survie sans progression « sous-traitement», aucune autre explication n’a pu être apportée.

Tableau 7 : Principaux résultats concernant l’efficacité selonl’analyse de non infériorité de l’étude NO16966.

<em>PPE : population des patients éligibles ; ITT : populationen intention de traiter</em>

L’effet de l’utilisation de la capécitabine à la dose initiale de1000 mg/m² pendant deux semaines toutes les trois semaines en association àl’irinotécan dans le traitement de première ligne de patients atteints decancer colorectal métastatique a été évalué dans une étude de phase III(CAIRO) randomisée et contrôlée. 820 patients ont été randomisés pourrecevoir soit un traitement séquentiel (n = 410), soit une association detraitement (n = 410). Le traitement séquentiel se composait d’un traitementde première ligne par la capécitabine (1250 mg/m² deux fois par jour pendant14 jours), de deuxième ligne par l'irinotécan (350 mg/m² au jour 1) et detroisième ligne par l'association de la capécitabine (1000 mg/m² deux foispar jour pendant 14 jours) à l’oxaliplatine (130 mg/m² au jour 1).

Le traitement en association se composait d’un traitement de premièreligne par la capécitabine (1000 mg/m² deux fois par jour pendant 14 jours)associée à l'irinotécan (250 mg/m² au jour 1) (XELIRI) et de seconde lignepar capécitabine (1000 mg/m² deux fois par jour pendant 14 jours) +oxaliplatine (130 mg/m² au jour 1). Tous les cycles de traitement étaientadministrés à intervalles de trois semaines. En traitement de première ligne,la survie médiane sans progression dans la population en intention de traiterétait de 5,8 mois (IC 95 % 5,1 – 6,2 mois) pour la capécitabine enmonothérapie et de 7,8 mois (IC 95 % 7,0 – 8,3 mois ; p = 0,0002) pourXELIRI. Toutefois, cela était associé à une augmentation de l’incidence detoxicité gastro-intestinale et de neutropénie pendant le traitement depremière ligne avec XELIRI (respectivement, 26 % pour XELIRI et 11 % pour lacapécitabine en première ligne).

XELIRI a été comparé avec 5-FU + irinotécan (FOLFIRI) dans trois étudesrandomisées chez des patients atteints de cancer colorectal métastatique. Lesrégimes XELIRI se composaient de la capécitabine à 1000 mg/m² deux fois parjour les jours 1 à 14 d'un cycle de trois semaines et l'irinotécan à250 mg/m² au jour 1. Dans la plus large étude (BICC – C), les patientsont été randomisés pour recevoir en ouvert soit FOLFIRI (n = 144), le 5-FU enbolus (mIFL) (n = 145) ou XELIRI (n = 141) et en outre randomisés pour recevoiren double aveugle le célécoxib ou un placebo.

La médiane de PFS était de 7,6 mois pour FOLFIRI, 5,9 mois pour mIFL (p =0,004 pour la comparaison avec FOLFIRI), et de 5,8 mois pour XELIRI (p =0,015). La médiane de survie globale était de 23,1 mois pour FOLFIRI,17,6 mois pour mIFL (p = 0,09) et 18,9 mois pour XELIRI (p = 0,27). Uneaugmentation de la toxicité gastro-intestinale a été observée chez lespatients traités avec XELIRI par rapport à ceux traités par FOLFIRI(respec­tivement, 48 % de diarrhées pour XELIRI et 14 % pour FOLFIRI).

Dans l'étude EORTC, les patients ont été randomisés pour recevoir enouvert soit FOLFIRI (n = 41) soit XELIRI (n = 44) et en outre randomisés pourrecevoir en double aveugle le célécoxib ou un placebo. Les médianes de surviesans progression (PFS) et de survie globale (OS) étaient plus courtes pourXELIRI versus FOLFIRI (PFS de 5,9 versus 9,6 mois et OS de 14,8 versus19,9 mo­is) ; en outre, un taux excessif de diarrhées a été rapporté chezles patients recevant le traitement XELIRI (41 % pour XELIRI, 5,1% pourFOLFIRI).

Dans l'étude publiée par Skof et al, les patients ont été randomiséspour recevoir soit FOLFIRI soit XELIRI. Le taux de réponse globale était de49 % dans le bras XELIRI et 48 % dans le bras FOLFIRI (p = 0,76). A la fin dutraitement, 37 % des patients du bras XELIRI et 26 % des patients du brasFOLFIRI ne montraient aucun signe de la maladie (p = 0,56). La toxicité étaitsimilaire entre les traitements à l’exception de la neutropénie, rapportéeplus fréquemment chez les patients traités par FOLFIRI.

Montgnani et al ont utilisé les résultats des trois études ci-dessus poureffectuer une analyse globale des études randomisées comparant les régimesFOLFIRI et XELIRI dans le traitement du cancer colorectal métastatique. Uneréduction significative du risque de progression a été associée à FOLFIRI(HR = 0,76; IC 95 % : 0,62 à 0,95, p < 0,01), un résultat en partie dûà une mauvaise tolérance aux régimes XELIRI utilisés.

Les données d'une étude clinique randomisée (Souglakos et al, 2012),comparant FOLFIRI + bévacizumab avec XELIRI + bévacizumab n'a pas montré dedifférence significative de PFS ou d’OS entre les traitements. Les patientsont été randomisés pour recevoir soit FOLFIRI + bévacizumab (bras A, n =167) soit XELIRI + bévacizumab (bras B, n = 166). Dans le bras B, le régimeXELIRI se composait de la capécitabine à 1000 mg/m² deux fois par jourpendant 14 jours et l'irinotécan à 250 mg/m² au jour 1. Respective­mentpour FOLFIRI-bev et XELIRI-bev, la médiane de survie sans progression (PFS)était de 10,0 mois et 8,9 mois, p = 0,64 ; la survie globale était de25,7 mois et 27,5 mois, p = 0,55 et le taux de réponse était de 45,5 % et39,8 %, p = 0,32. Une incidence significativement plus élevée de diarrhées,de neutropénie fébrile et de réaction cutanée main-pied a été rapportéechez les patients traités par XELIRI + bévacizumab par rapport aux patientstraités par FOLFIRI + bévacizumab avec une augmentation significative detraitements retardés, de réductions de doses et d’arrêts de traitement.

Les données d’une étude de phase II (AIO KRK 0604) multicentriqu­e,randomisée et contrôlée supportent l’utilisation de la capécitabine à laposologie initiale de 800 mg/m² pendant deux semaines toutes les troissemaines en association à l’irinotécan et au bévacizumab dans le traitementde première ligne de patients atteints de cancer colorectal métastatique.120 pa­tients ont été randomisés pour recevoir un régime XELIRI modifié secomposant de la capécitabine (800 mg/m² deux fois par jour pendant deuxsemaines suivies d’une période sans traitement de sept jours) et del’irinotécan (200 mg/m² en perfusion de 30 minutes au jour 1 toutes lestrois semaines) ; 127 patients ont été randomisés pour recevoir untraitement composé de la capécitabine (1000 mg/m² deux fois par jour pendantdeux semaines suivi d’une période sans traitement de sept jours),l’oxali­platine (130 mg/m² en perfusion de deux heures au jour 1 toutes lestrois semaines) et le bévacizumab (7,5 mg/kg en perfusion de 30 à90 minutes au jour 1 toutes les trois semaines).

Le tableau ci-dessous présente les réponses aux traitements après unedurée moyenne de suivi de la population de l’étude de 26,2 mois.

Tableau 8 : Principaux résultats concernant l’efficacité de l’étudeAIO KRK.

Traitement associé en deuxième ligne du cancer colorectalmétas­tatique

Les données d’une étude clinique de phase III (NO16967) multicentriqu­e,randomisée et contrôlée supportent l’utilisation de la capécitabine enassociation à l’oxaliplatine en traitement de deuxième ligne du cancercolorectal métastatique. Dans cette étude, 627 patients atteints d’uncancer colorectal métastatique ayant reçu en première ligne del’irinotécan en association à un traitement à base de fluoropyrimidine ontété randomisés pour recevoir XELOX ou FOLFOX-4. Pour plus de précisions surle schéma posologique des traitements par XELOX et FOLFOX-4 (sans addition deplacebo ou bévacizumab), se reporter au Tableau 6. La non infériorité deXELOX versus FOLFOX-4 a été démontrée en termes de survie sans progressiondans la population per protocole et dans la population en intention de traiter(voir le Tableau 9). Les résultats indiquent que XELOX est équivalent àFOLFOX-4 en termes de survie globale (voir le Tableau 9). Le suivi médian aumoment de l’analyse principale de la population en intention de traiter étaitde 2,1 ans ; les données issues des analyses réalisées après six moissupplémentaires de suivi sont également présentées dans le Tableau 9.

Tableau 9 : Principaux résultats concernant l’efficacité selonl’analyse de non infériorité de l’étude NO16967.

*PPP : population per protocole ; **ITT : population en intention detraiter

Les données d’une étude de phase III (ML17032), multicentriqu­e,randomisée, contrôlée supportent l'emploi de la capécitabine en premièreligne pour le traitement du cancer gastrique avancé. Dans cet essai,160 patients ont été randomisés pour recevoir capécitabine (1000 mg/m2deux fois par jour pendant 2 semaines, suivi d'une période sans traitement de7 jours) et cisplatine (80 mg/m2 en perfusion de 2 heures toutes les3 semaines). 156 patients ont été randomisés pour recevoir un traitementpar 5-FU (800 mg/m2 par jour en perfusion continue les jours 1 à 5, toutesles 3 semaines) et cisplatine (80 mg/m2 en perfusion de 2 heures le jour 1,toutes les 3 semaines. Lors de l’analyse per protocole, la survie sansprogression des patients sous capécitabine associée au cisplatine était noninférieure à celle des patients sous 5-FU associé au cisplatine (HR = 0,81 ;IC 95 % : 0,63 – 1,04). La médiane de survie sans progression était de5,6 mois (capécitabine + cisplatine) versus 5,0 mois (5-FU + cisplatine). Lehazard ratio de la survie globale était similaire au hazard ratio de la surviesans progression (HR = 0,85 ; IC 95 % : 0,64 – 1,13). La durée médiane desurvie était de 10,5 mois (capécitabine + cisplatine) versus 9,3 mois (5-FU+ cisplatine).

Les données d’une étude randomisée, multicentrique de phase IIIcomparant la capécitabine au 5-FU et l’oxaliplatine au cisplatine, chez despatients ayant un cancer gastrique avancé, viennent étayer l’utilisation dela capécitabine en traitement de première ligne du cancer gastrique avancé(étude REAL-2). Dans cette étude, 1002 patients ont été randomisés selonun plan factoriel en 2 × 2 à l’un des 4 groupes suivants :

· ECF : épirubicine (50 mg/m2 en bolus le jour 1 toutes les 3 semaines),cis­platine (60 mg/m2 en perfusion de deux heures le jour 1 toutes les troissemaines) et 5-FU (200 mg/m2 par jour, en perfusion continue via une voiecentrale).

· ECX : épirubicine (50 mg/m2 en bolus le jour 1 toutes les 3 semaines),cis­platine (60 mg/m2 en perfusion de deux heures le jour 1 toutes les3 semaines) et capécitabine (625 mg/m2 deux fois par jour en continu).

· EOF : épirubicine (50 mg/m2 en bolus le jour 1 toutes les 3 semaines),o­xaliplatine (130 mg/m2 en perfusion de deux heures le jour 1 toutes les3 semaines), et 5-FU (200 mg/m2 une fois par jour en perfusion continue viaune voie centrale).

· EOX : épirubicine (50 mg/m2 en bolus le jour 1 toutes les 3 semaines),o­xaliplatine (130 mg/m2 en perfusion de deux heures le jour 1 toutes les3 semaines), et capécitabine (625 mg/m2 deux fois par jour en continu).

Les analyses principales d’efficacité, dans la population per protocole,ont démontré la non infériorité de la survie globale pour les régimescontenant la capécitabine par rapport à ceux contenant du 5-FU (HR = 0,86 ; IC95 % 0,8 – 0,99) et pour les régimes contenant l’oxaliplatine par rapportà ceux contenant du cisplatine (HR = 0,92 ; IC 95 % 0,80 – 1,1). Lamédiane de survie globale était de 10,9 mois avec les chimiothérapies àbase de capécitabine et de 9,6 mois avec les chimiothérapies à base de 5-FU.La médiane de survie globale était de 10,0 mois avec les chimiothérapies àbase de cisplatine et de 10,4 mois avec les chimiothérapies à based’oxaliplatine.

La capécitabine a également été utilisée en association àl’oxaliplatine pour le traitement du cancer gastrique avancé. Les étudesmenées avec la capécitabine en monothérapie montrent que la capécitabine estactive dans le cancer gastrique avancé.

Une méta-analyse sur six études cliniques (études SO14695, SO14796,M66001, NO16966, NO16967, M17032) supporte le remplacement par la capécitabinedu 5-FU en monothérapie comme en association dans le traitement des cancersdigestifs. Cette analyse de l’ensemble des données a porté sur3097 patients traités par des protocoles contenant de la capécitabine et3074 patients traités par des protocoles à base de 5-FU. La durée médianede la survie globale était de 703 jours (IC 95 % : 671 ; 745) chez lespatients traités par des protocoles contenant de la capécitabine et de683 jours (IC 95 %: 646; 715) chez ceux traités par des protocoles contenantle 5-FU. Le rapport de risque pour la survie globale était de 0,94 (IC 95 % :0.89; 1.00, p = 0,0489), ce qui démontre que les protocoles contenant lacapécitabine sont non-inférieurs à ceux contenant le 5-FU.

La capécitabine en association avec le docétaxel dans le cancer du seinlocalement avancé ou métastatique

Les données d’une étude multicentrique, randomisée, contrôlée de phaseIII supportent l'emploi de la capécitabine en association avec le docétaxelpour le traitement du cancer du sein localement avancé ou métastatique aprèséchec d’une chimiothérapie à base d’anthracycline.

Dans cet essai, 255 patients ont été randomisés pour recevoir lacapécitabine (1250 mg/m2 deux fois par jour pendant 2 semaines, suivi d'unepériode sans traitement d'une semaine) et 75 mg/m2 de docétaxel en perfusionintra­veineuse de 1 heure toutes les 3 semaines. 256 patients ont étérandomisés pour recevoir le docétaxel seul (100 mg/m2 en perfusionintra­veineuse de 1 heure toutes les 3 semaines). La survie était supérieuredans le bras avec association capécitabine et docétaxel (p = 0,0126). Lasurvie médiane était de 442 jours (capécitabine et docétaxel) versus352 jours (docétaxel seul). Les taux de réponse objective globale dans lapopulation randomisée (évaluation par l'investigateur) étaient de 41,6 %(capécitabine + docétaxel) vs 29,7 % (docétaxel seul) ; p = 0,0058. Letemps jusqu’à progression était supérieur dans l’association decapécitabine + docétaxel (p <0,0001). Le temps médian jusqu’àprogression était de 186 jours (capécitabine + docétaxel) vs 128 jours(docé­taxel seul).

Capécitabine en monothérapie après échec aux taxanes, chimiothérapie àbase d’anthracyclines ou pour lesquels des anthracyclines ne sont pasindiquées

Les données de deux études multicentriques de phase II supportent l'emploide la capécitabine en monothérapie pour le traitement des patients chezlesquels une chimiothérapie par taxane et anthracycline a échoué ou untraitement par anthracycline n'est pas indiqué. Dans ces études, 236 patientsau total ont été traités par la capécitabine (1250 mg/m2 2 fois par jourpendant 2 semaines suivi d’une semaine sans traitement). Les taux de réponseobjective globale (évaluation par l'investigateur) étaient de 20 % (premieressai) et 25 % (second essai). Le temps médian jusqu’à progression étaitrespectivement de 93 et 98 jours. La survie médiane était de 384 et373 jours.

Les résultats d’une méta-analyse portant sur 14 études cliniques avecdes données issues de plus de 4700 patients traités par la capécitabine enmonothérapie ou en association à différentes chimiothérapies dans demultiples indications (cancer du côlon, colorectal, gastrique et du sein) ontmontré que les patients sous capécitabine qui ont développé un syndromemain-pied ont eu une survie globale plus longue comparée aux patients quin’ont pas développé de syndrome main-pied : temps de survie globale médian1100 jours (IC 95 % 1007 ; 1200) vs 691 jours (IC 95 % 638 ; 754) avec unrisque relatif de 0,61 (IC 95 % 0,56 ; 0,66).

L’Agence Européenne du Médicament a accordé une dérogation àl’obligation de mener des études avec CAPECITABINE SANDOZ dans tous lessous-groupes de la population pédiatrique dans les indications del’adénocarcinome du côlon et du rectum, de l’adénocarcinome gastrique etdu carcinome du sein (voir rubrique 4.2 pour les informations concernantl’usage pédiatrique).

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Les paramètres pharmacocinétiques de la capécitabine ont été évaluésdans l'intervalle posologique compris entre 502 et 3514 mg/m2/jour. Lesparamètres de la capécitabine, des 5’-désoxy-5-fluorocytidine (5'-DFCR) et5'-désoxy-5-fluorouridine (5’-DFUR) mesurés aux jours 1 et 14 étaientiden­tiques. Au jour 14, l'ASC du 5-FU était augmentée de 30 à 35 %. Ladiminution de l’exposition systémique au 5-FU n’est pas proportionnelle àla diminution de la dose de capécitabine, elle est plus importante en raison dela pharmacocinétique non linéaire du métabolite actif.

Après administration orale, la capécitabine est rapidement et largementabsorbée, puis transformée de façon importante en ses métabolites : 5'-DFCRet 5'-DFUR. L'administration avec des aliments diminue le taux d'absorption dela capécitabine, mais n'a que peu d’effet sur l'ASC du 5'-DFUR et l'ASC dumétabolite ultérieur, le 5-FU. A J14, à la dose de 1250 mg/m2, le produitétant administré après un repas, les pics de concentration plasmatique (Cmaxen µg/ml) de la capécitabine, des 5'-DFCR, 5'-DFUR, 5-FU et FBAL étaientrespec­tivement de 4,67 ; 3,05 ; 12,1 ; 0,95 et 5,46. Le délai d'obtention despics de concentration plasmatique (Tmax en heures) était respectivement de 1,50; 2,00 ; 2,00 ; 2,00 et 3,34. Les valeurs de l'ASC 0-¥ en µg.h/ml étaientrespec­tivement de 7,75 ; 7,24 ; 24,6 ; 2,03 et 36,3.

Les études in vitro avec du plasma humain ont montré que la capécitabine,les 5'-DFCR, 5'-DFUR et 5-FU sont liés aux protéines, principalement àl'albumine, respectivement à 54 %, 10 %, 62 % et 10 %.

La capécitabine est d'abord métabolisée par la carboxylestéra­sehépatique en 5'-DFCR qui est ensuite converti en 5'-DFUR par la cytidinedésaminase, principalement localisée dans le foie et les tissus tumoraux.L'ac­tivation catalytique du 5'-DFUR se déroule ensuite sous l'action de lathymidine phosphorylase (ThyPase). Les enzymes impliquées dans l'activationca­talytique se trouvent dans les tissus tumoraux, mais aussi dans les tissussains, bien qu'habituellement à des taux moindres.

La biotransformation enzymatique séquentielle de la capécitabine en 5-FUconduit à des concentrations plus élevées dans les cellules tumorales. Dansle cas des tumeurs colorectales, la formation du 5-FU apparaît localisée engrande partie dans le stroma des cellules tumorales. Après l'administrati­onorale de capécitabine à des patients présentant un cancer colorectal, leratio de la concentration du 5-FU dans les tumeurs colorectales par rapport àla concentration dans les tissus voisins était de 3,2 (valeurs extrêmes0,9 à 8,0). Le ratio tumeur/plasma de la concentration du 5-FU était de 21,4(valeurs extrêmes 3,9 à 59,9 ; n = 8), alors que le ratio tissus sains/plasmaétait de 8,9 (valeurs extrêmes 3,0 à 25,8 ; n = 8). L'activité thymidinephos­phorylase mesurée était 4 fois plus élevée dans la tumeur colorectalepri­mitive que dans le tissu sain voisin. Selon les étudesimmuno-histochimiques, la thymidine phosphorylase apparaît localisée en grandepartie dans le stroma des cellules tumorales.

Le 5-FU est ensuite catabolisé par l’enzyme dihydropyrimi­dinedéshydrogé­nase (DPD) en dihydro-5 fluorouracile (FUH2) beaucoup moinstoxique. La dihydropyrimidinase clive le noyau pyrimidine pour donner l’acide5-fluorouréidopro­pionique (FUPA). Finalement la b-uréidopropionase clive leFUPA en a-fluoro-b-alanine (FBAL) qui est éliminé dans l’urine.L’activité de la dihydropyrimidine déshydrogénase (DPD) constituel’étape limitante. Un déficit en DPD peut conduire à une augmentation de latoxicité de la capécitabine (voir rubriques 4.3 et 4.4).

Les demi-vies d'élimination (t1/2 en heures) de la capécitabine, des5'-DFCR, 5'-DFUR, 5-FU et FBAL étaient respectivement de 0,85 ; 1,11 ; 0,66 ;0,76 et 3,23. La capécitabine et ses métabolites sont excrétésessen­tiellement dans les urines ; 95,5 % de la dose administrée ont étéretrouvés dans les urines. L’excrétion fécale est minimale (2,6 %). Lemétabolite principal éliminé dans les urines est le FBAL qui représente57 % de la dose administrée. Environ 3 % de la dose administrée sontexcrétés sous forme inchangée dans les urines.

Les études de phase I évaluant l'effet de la capécitabine sur lapharmacocinétique du docétaxel ou du paclitaxel et réciproquement, n'ontdémontré aucun effet de la capécitabine sur la pharmacocinétique dudocétaxel ou du paclitaxel (Cmax et ASC) ni d’effet du docétaxel ou dupaclitaxel sur la pharmacocinétique du 5’DFUR.

Une analyse de la pharmacocinétique a été réalisée chez 505 patientspré­sentant un cancer colorectal après l'administration de capécitabine à laposologie de 1250 mg/m² deux fois par jour. Sexe, présence ou absence demétastases hépatiques avant traitement, score de Karnofsky, bilirubine totale,sérum-albumine, ASAT ou ALAT, n'ont eu aucun effet statistiquement significatifsur la pharmacocinétique du 5'-DFUR, du 5-FU et du FBAL.

Patients présentant une insuffisance hépatique due à des métastaseshépa­tiques

D'après les résultats d'une étude pharmacocinétique chez des patientscancéreux présentant une insuffisance hépatique légère à modérée à lasuite de métastases hépatiques, la biodisponibilité de la capécitabine etl'exposition au 5-FU peuvent être augmentées en comparaison aux patients dontla fonction hépatique est normale. On ne dispose d'aucune donnéepharmaco­cinétique sur les patients présentant une insuffisance hépatiquesévère.

Patients présentant une insuffisance rénale

D'après les résultats d'une étude pharmacocinétique chez des patientscancéreux présentant une insuffisance rénale modérée à sévère, laclairance à la créatinine n'a aucune influence évidente sur lapharmacocinétique du produit intact et du 5-FU. La clairance à la créatininea une influence sur l'exposition systémique au 5'-DFUR (35 % d'augmentationdans l'ASC lorsque la clairance à la créatinine diminue de 50 %) et du FBAL(114 % d'augmentation dans l'ASC lorsque la clairance à la créatinine diminuede 50 %). FBAL est un métabolite sans activité anti-proliférative.

Patients âgés

D'après les résultats de l'analyse pharmacocinétique d'une population avecune large fourchette d'âges (27 à 86 ans) et incluant 234 patients âgésde 65 ans au moins (46 %), l'âge n'a eu aucune influence sur lapharmacocinétique du 5'-DFUR et du 5-FU. L'ASC du FBAL a augmenté avec l'âge(une augmentation de 20 % de l'âge entraîne une augmentation de 15 % del'ASC du FBAL). Cette augmentation est probablement due à une modification dela fonction rénale.

Facteurs ethniques

Suite à l’administration orale de 825 mg/m² de capécitabine deux foispar jour pendant 14 jours, les patients japonais (n = 18) ont eu une diminutionde la Cmax d’environ 36 % et une diminution de l’AUC de 24 % de lacapécitabine par rapport aux patients caucasiens (n = 22). Les patientsjaponais ont également eu une diminution de la Cmax d’environ 25 % et unediminution de l’AUC de 34 % pour le FBAL par rapport aux patients caucasiens.La pertinence clinique de ces différences est inconnue. Aucune différencesig­nificative dans l’exposition aux autres métabolites (5’-DFCR, 5’-DFURet 5-FU) n’est intervenue.

5.3. Données de sécurité préclinique

Dans les essais de toxicité par administration réitérée, l'administrati­onquotidienne de la capécitabine par voie orale à des singes cynomolgus et àdes souris a eu des effets toxiques sur les systèmes digestif, lymphoïde ethématopoïétique ; ce qui est classique avec les fluoropyrimidines. Ces effetstoxiques étaient réversibles. Une toxicité cutanée, caractérisée par desmodifications dégénératives/ régressives, a été observée avec lacapécitabine. La capécitabine n'a pas eu d’effet toxique au niveauhépatique et sur le système nerveux central. Une toxicité cardiovascula­ire(ex. allongement de l'intervalle PR et QT) a été observée chez le singecynomolgus, après administration intraveineuse (100 mg/kg). Cette toxicitén'a pas été observée après administration orale (1379 mg/m²/jour) de dosesrépétées.

Aucun potentiel carcinogène de la capécitabine n'a été mis en évidencelors de l'étude de cancérogenèse conduite sur deux ans chez la souris.

Au cours des études standard de fertilité, une altération de la fertilitéa été observée chez des souris femelles recevant de la capécitabine. Ceteffet était toutefois réversible après une période sans traitement. De plus,au cours d’une étude sur 13 semaines, des modifications atrophiques etdégénératives des organes de reproduction des souris mâles sont apparues.Ces effets étaient toutefois réversibles après une période sanstraitement.

Dans les études d'embryotoxicité et de tératogénèse chez la souris,l’augmen­tation de la résorption fœtale et de la tératogénicité qui ontété observées étaient dose-dépendantes. Des avortements et une mortalitéembry­onnaire ont été observés chez des singes à des doses élevées, maissans signe de tératogénicité.

In vitro, la capécitabine n'était pas mutagène pour les bactéries (testde Ames), ni pour les cellules de mammifères (test de mutation génique surcellules de hamster chinois V79/HPRT). Toutefois, comme d’autres analoguesnuclé­osidiques (par exemple le 5-FU), la capécitabine a été clastogène dansles lymphocytes humains (in vitro) et il a été observé une tendance positivepour les tests des micronoyaux effectués sur moelle osseuse de souris(in vivo).

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Noyau :

Lactose monohydraté, cellulose microcristalline, croscarmellose sodique,hypro­mellose, stéarate de magnésium.

Pelliculage :

Opadry rose 03A240001 (Hypromellose, talc, dioxyde de titane (E171), oxyde defer rouge (E172)).

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

2 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 30°C.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

28, 30, 50, 56, 60, 80, 84, 90, 100, 110, 112, 120, ou 180 comprimés­pelliculés sous plaquette (PVC/PVDC/Alu­minium) ou(Aluminium/A­luminium).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

SANDOZ

49 AVENUE GEORGES POMPIDOU

92300 LEVALLOIS-PERRET

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 274 159 7 5 : 28 comprimés pelliculés sous plaquette(PVC/PVDC/­Aluminium).

· 34009 274 160 5 7 : 30 comprimés pelliculés sous plaquette(PVC/PVDC/­Aluminium).

· 34009 274 161 1 8 : 50 comprimés pelliculés sous plaquette(PVC/PVDC/­Aluminium).

· 34009 274 162 8 6 : 56 comprimés pelliculés sous plaquette(PVC/PVDC/­Aluminium).

· 34009 274 163 4 7 : 60 comprimés pelliculés sous plaquette(PVC/PVDC/­Aluminium).

· 34009 274 164 0 8 : 80 comprimés pelliculés sous plaquette(PVC/PVDC/­Aluminium).

· 34009 274 165 7 6 : 84 comprimés pelliculés sous plaquette(PVC/PVDC/­Aluminium).

· 34009 274 166 3 7 : 90 comprimés pelliculés sous plaquette(PVC/PVDC/­Aluminium).

· 34009 274 168 6 6 : 100 comprimés pelliculés sous plaquette(PVC/PVDC/­Aluminium).

· 34009 274 169 2 7 : 110 comprimés pelliculés sous plaquette(PVC/PVDC/­Aluminium).

· 34009 274 170 0 9 : 112 comprimés pelliculés sous plaquette(PVC/PVDC/­Aluminium).

· 34009 274 171 7 7 : 120 comprimés pelliculés sous plaquette(PVC/PVDC/­Aluminium).

· 34009 274 172 3 8 : 180 comprimés pelliculés sous plaquette(PVC/PVDC/­Aluminium).

· 34009 276 427 9 1 : 120 comprimés pelliculés sous plaquette(Alu­minium/Alumini­um).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

Prescription hospitalière réservée aux spécialistes en oncologie ou enhématologie ou aux médecins compétents en cancérologie. Surveillancepar­ticulière pendant le traitement.

Prescription et délivrance subordonnées à l’obtention du résultat dudépistage d’un déficit en DPD. Le prescripteur mentionne sur la prescription« résultats uracilémie pris en compte » ; le pharmacien vérifie cettemention lors de la dispensation.

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