CAPECITABINE ZENTIVA 500 mg, comprimé pelliculé - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

CAPECITABINE ZENTIVA 500 mg, comprimé pelliculé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Capécitabine.­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.........500,0 mg

Pour un comprimé pelliculé.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé.

Comprimé pelliculé de couleur pêche clair, en forme de gélule oblongue,avec inscription «500» sur une face.

Dimensions approximatives : 17,1 mm x 8,1 mm.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

CAPECITABINE ZENTIVA est indiqué en traitement adjuvant du cancer du côlonde stade III (Stade C de Dukes) après résection (voir rubrique 5.1).

CAPECITABINE ZENTIVA est indiqué dans le traitement du cancer colorectalmétas­tatique (voir rubrique 5.1).

CAPECITABINE ZENTIVA est indiqué en première ligne, dans le traitement ducancer gastrique avancé, en association à une chimiothérapie à base de selde platine (voir rubrique 5.1).

CAPECITABINE ZENTIVA en association avec le docétaxel (voir rubrique 5.1)est indiqué dans le traitement du cancer du sein localement avancé oumétastatique, après échec à une chimiothérapie cytotoxique. Lachimiothérapie antérieure doit avoir comporté une anthracycline.

CAPECITABINE ZENTIVA est également indiqué en monothérapie dans letraitement du cancer du sein localement avancé ou métastatique, après échecaux taxanes et à une chimiothérapie contenant une anthracycline ou lorsqu'unechi­miothérapie par anthracycline n’est pas indiquée.

4.2. Posologie et mode d'administration

CAPECITABINE ZENTIVA doit être seulement prescrit par un médecin qualifié,expé­rimenté dans l’utilisation des anticancéreux.

Une surveillance attentive est recommandée pour tous les patients pendant lepremier cycle de traitement.

Le traitement doit être interrompu en cas de progression de la maladie oud’apparition d’une toxicité inacceptable. Pour le calcul des doses standardet réduites de CAPECITABINE ZENTIVA en fonction de la surface corporelle, pourdes doses initiales de 1250 mg/m² et 1000 mg/m², se reporter respectivementaux tableaux 1 et 2.

Posologie recommandée (voir rubrique 5.1)

Cancer du côlon, cancer colorectal et cancer du sein

En monothérapie, la posologie initiale recommandée de capécitabine dans letraitement du cancer du côlon en situation adjuvante, du cancer colorectalmétas­tatique ou du cancer du sein localement avancé ou métastatique est de1250 mg/m² deux fois par jour (matin et soir ; soit une dose quotidiennetotale de 2500 mg/m²) pendant 14 jours, suivie d'une période sans traitementde 7 jours. En traitement adjuvant du cancer du côlon de stade III, il estrecommandé de traiter pour une durée totale de 6 mois.

Cancer du côlon, cancer colorectal et cancer gastrique

En association de traitement, la dose initiale recommandée de capécitabinedoit être réduite à 800‑1000 mg/m² deux fois par jour pendant 14 jours,suivie d’une période sans traitement de 7 jours, ou à 625 mg/m² deux foispar jour en administration continue (voir rubrique 5.1). En cas d’associationavec l’irinotecan, la dose initiale recommandée est de 800 mg/m² deux foispar jour pendant 14 jours, associée à l’irinotécan à 200 mg/m2 le Jour1, suivie d’une période sans traitement de 7 jours. L’ajout du bevacizumabn’a pas d’effet sur la dose initiale de capécitabine. Pour les patients quireçoivent l’association capécitabine /cisplatine, une prémédication­destinée à maintenir une bonne hydratation ainsi qu’un antiémétiquedoivent être débutés avant l’administration du cisplatine (conformément auRCP du cisplatine). Pour les patients qui reçoivent l’association­capécitabine /oxaliplatine, une prémédication par un antiémétique estrecommandée conformément au RCP de l’oxaliplatine. En traitement adjuvant ducancer du côlon de stade III, il est recommandé de traiter pour une durée de6 mois.

Cancer du sein

Dans le cancer du sein métastatique, en association avec le docétaxel, ladose initiale recommandée de capécitabine est de 1250 mg/m², deux fois parjour pendant 14 jours, suivie d’une période sans traitement de 7 jours,associée à 75 mg/m² de docétaxel, en perfusion d’une heure, toutes les3 semaines.

Pour les patients qui reçoivent l’association capécitabine/do­cétaxel,une prémédication avec un corticostéroïde oral, tel que la dexaméthasone,doit être débutée avant l’administration de docétaxel (conformément auRCP de docétaxel).

Calcul de la dose de CAPECITABINE ZENTIVA

Tableau 1 Calcul de la dose standard et de la dose réduite de capécitabineen fonction de la surface corporelle : dose standard initiale de1250 mg/m²

Tableau 2 Calcul de la dose standard et de la dose réduite de capécitabineen fonction de la surface corporelle : dose standard initiale de1000 mg/m²

Ajustements posologiques en cours de traitement :

Généralités

La toxicité due à l'administration de capécitabine peut être contrôléepar un traitement symptomatique et/ou par une modification de la posologie(inte­rruption du traitement ou réduction de la dose). Une fois la doseréduite, celle‑ci ne devra pas être augmentée ultérieurement. Pour lestoxicités considérées par le médecin traitant comme ne pouvant probablementpas devenir graves ou menacer le pronostic vital, par exemple l’alopécie,l’al­tération du goût, les modifications unguéales, le traitement peut êtrepoursuivi à la même dose, sans diminution ni interruption. Les patients soustraitement par la capécitabine devront être informés de la nécessitéd’in­terrompre immédiatement le traitement en cas de survenue d’unetoxicité modérée ou sévère. Les doses de capécitabine non prises en raisonde la toxicité ne sont pas remplacées. Les modifications posologiquesre­commandées en cas de toxicité figurent dans le tableau suivant :

Tableau 3 Schéma d’adaptation de dose de la capécitabine (cycle de3 semaines ou traitement continu)

* Conformément aux critères de toxicité du NCIC CTG (National CancerInstitute of Canada Clinical Trial Group) (version 1) ou aux critères du CTEP(Cancer Therapy Evaluation Program) pour les CTCAE (Common Terminology Criteriafor Adverse Events) du programme d’évaluation des traitements anticancéreuxde l’US National Cancer Institute (version 4.0). Pour le syndrome main‑piedet l’hyperbiliru­binémie, voir la rubrique 4.4.

Hématologie :

Les patients présentant une neutropénie < 1,5 × 109/L et/ou unethrombocytopénie < 100 × 109/L à l’initiation du traitement ne doiventpas être traités par la capécitabine. Si des analyses biologiques, nonprogrammées, effectuées au cours d’un cycle de traitement, révèlent uneneutropénie inférieure à 1,0 × 109/L ou que le taux de plaquettes chute àune valeur inférieure à 75 × 109/L, le traitement par la capécitabine doitêtre interrompu.

Modifications de la dose en cas de toxicité, lorsque la capécitabine estutilisée en association pendant des cycles de 3 semaines :

Les modifications de la dose en cas de toxicité, lorsque la capécitabineest utilisée en association pendant des cycles de 3 semaines, devront êtreréalisées conformément aux recommandations données dans le Tableau3 ci‑dessus pour la capécitabine, et conformément au résumé descaractéristiques du (des) médicament(s) associé(s).

Au début d’un cycle, s’il est indiqué de reporter un traitement,qu’il s’agisse de la capécitabine ou du (des) médicament(s) associé(s),alors l’administration de tous les médicaments devra être retardéejusqu’à ce que les conditions pour débuter tous les traitements soientremplies.

Pendant un cycle de traitement, pour les toxicités considérées par lemédecin traitant comme non liées à la capécitabine, la capécitabine devraêtre poursuivie et la posologie du médicament associé devra être ajustéeconformément au résumé des caractéristiques des produits.

Si le ou les médicaments associés doivent être arrêtés définitivement,le traitement par la capécitabine peut être repris lorsque les conditions àla reprise du traitement par la capécitabine sont remplies.

Cette recommandation s’applique à toutes les indications et à toutes lespopulations particulières.

Modifications de la dose en cas de toxicité, lorsque la capécitabine estutilisée en continu et en association :

Les modifications de la dose en cas de toxicité, lorsque la capécitabineest utilisée en association, devront être réalisées conformément auxrecommandations données dans le tableau 3 ci‑dessus pour la capécitabine etconformément au résumé des caractéristiques du ou des médicament(s)as­socié(s).

Ajustements de posologie pour des populations particulières :

· Insuffisance hépatique : Les données d’efficacité et de tolérancedispo­nibles concernant les patients présentant une insuffisance hépatique nesont pas suffisantes pour permettre de donner des recommandations d'ajustementspo­sologiques. Il n’existe pas de données disponibles sur l’insuffisance­hépatique consécutive à une cirrhose ou une hépatite.

· Insuffisance rénale : La capécitabine est contre‑indiquée chez lespatients atteints d'insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinineavant traitement inférieure à 30 ml/min [Cockcroft et Gault]). Comparée àla population globale, l'incidence des effets indésirables de grade 3 ou4 chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée (clairancede la créatinine avant traitement comprise entre 30‑50 ml/min) estaugmentée. Chez les patients présentant une insuffisance rénale modéréeavant traitement, il est recommandé de réduire la posologie à 75 % pour unedose initiale de 1250 mg/m². Chez les patients présentant une insuffisancerénale modérée avant traitement, aucune réduction de posologie n’estrecommandée pour une dose initiale de 1000 mg/m². Chez les patientsprésentant une insuffisance rénale légère (clairance de la créatinine avanttraitement comprise entre 51‑80 ml/min), aucun ajustement posologique n'estrecommandé. Une surveillance attentive et une rapide interruption du traitementsont conseillées lorsqu'un patient développe un effet indésirable de grade 2,3 ou 4 pendant le traitement et après ajustement de la posologie commeindiqué dans le tableau 3 ci‑dessus. Si la clairance de la créatininecalculée diminue pendant le traitement à une valeur inférieure à 30 ml/min,le traitement par CAPECITABINE ZENTIVA doit être interrompu. Cesrecommandations d’adaptation de posologie pour l’insuffisance rénaleconcernent à la fois la monothérapie et l’association (voir aussi leparagraphe « sujet âgé » ci‑dessous).

· Chez le sujet âgé : En monothérapie par la capécitabine, aucunajustement de la posologie initiale n’est nécessaire. Cependant, les effetsindésirables de grade 3 ou 4 liés au traitement ont été plus fréquemmentobservés chez les patients âgés de 60 ans ou plus comparés aux patientsplus jeunes. Lorsque la capécitabine a été associée à d’autresmédica­ments, les patients âgés (≥ 65 ans) ont présenté davantaged’effets indésirables de grade 3 et 4, y compris ceux pouvant mener à unarrêt du traitement, comparativement aux patients plus jeunes. Une surveillanceat­tentive des patients âgés de 60 ans ou plus est recommandée.

o En association avec le docétaxel : une augmentation de l’incidence deseffets indésirables de grade 3 ou 4 liés au traitement et des effetsindésirables graves liés au traitement ont été observés chez des patientsâgés de 60 ans ou plus (voir rubrique 5.1). Pour les patients âgés de60 ans ou plus, une réduction de la première dose de capécitabine à 75 %(950 mg/m2 deux fois par jour) est recommandée. Si aucune toxicité n’estobservée chez les patients âgés de 60 ans ou plus, avec une posologieinitiale réduite de capécitabine en association au docétaxel, la posologie dela capécitabine peut être prudemment augmentée jusqu'à 1250 mg/m2 deux foispar jour.

Population pédiatrique

Il n’y a pas d’utilisation justifiée de la capécitabine dans lapopulation pédiatrique dans les indications du cancer du côlon, du cancercolorectal, du cancer gastrique et du cancer du sein.

Les comprimés de CAPECITABINE ZENTIVA doivent être avalés entiers avec del’eau dans les 30 minutes qui suivent les repas. Les comprimés deCAPECITABINE ZENTIVA ne doivent pas être écrasés ni coupés.

4.3. Contre-indications

· Antécédents de réactions sévères et inattendues à un traitementcontenant une fluoropyrimidine,

· Hypersensibilité à la substance active, au fluorouracile, ou à l'un desexcipients mentionnés à la rubrique 6.1.

· Déficit complet avéré en dihydropyrimidine déshydrogénase (DPD) (voirrubrique 4.4)

· Pendant la grossesse et l'allaitement,

· Chez les patients ayant une leucopénie, neutropénie ou thrombocytopé­niesévère,

· Chez les insuffisants hépatiques sévères,

· Chez les insuffisants rénaux sévères (clairance de la créatinineinfé­rieure à 30 ml/min),

· Traitement récent ou concomitant avec la brivudine (voir rubrique 4.4 et4.5 pour les interactions médicamenteuses),

· Si une contre‑indication existe pour l’un des médicaments associés,quel qu’il soit, alors ce médicament ne doit pas être utilisé.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Les toxicités dose‑limitantes comprennent notamment : diarrhées, douleursabdomi­nales, nausées, stomatites et syndrome main‑pied (réaction cutanéemain‑pied, érythrodysesthésie palmo‑plantaire). La plupart des effetssecondaires sont réversibles et n’entraînent pas l’arrêt définitif dutraitement bien que l’on soit amené à suspendre le traitement ou à réduireles doses.

· Diarrhées : Les patients présentant des diarrhées sévères doiventêtre surveillés attentivement. En cas de déshydratation, une réhydratation­hydro‑électro­lytique par voie parentérale est nécessaire. Un traitementanti‑di­arrhéique standard (ex : lopéramide) peut être utilisé. Lesdiarrhées de grade 2 selon la NCIC CTC sont définies comme une augmentationdes selles jusqu’à 4 à 6 /jour ou des selles nocturnes, les diarrhées degrade 3 comme une augmentation des selles jusqu’à 7 à 9 /jour ou unediarrhée profuse et malabsorption. Les diarrhées de grade 4 correspondent àune augmentation des selles jusqu’à 10 ou plus /jour ou des diarrhées trèssanglantes ou la nécessité d’un apport parentéral. Une diminution de ladose sera envisagée si nécessaire (voir rubrique 4.2).

· Déshydratation : Les déshydratations doivent être prévenues oucorrigées le plus tôt possible. Les patients présentant une anorexie, uneasthénie, des nausées, des vomissements ou des diarrhées peuvent rapidementse déshydrater. Les déshydratations peuvent entraîner une insuffisancerénale aiguë, en particulier chez les patients dont la fonction rénale estdéjà altérée ou lorsque la capécitabine est associée à des médicamentsconnus comme étant néphrotoxiques. Une insuffisance rénale aiguë secondaireà une déshydratation peut être potentiellement fatale. Si une déshydratationde grade 2 (ou plus) survient, le traitement par la capécitabine doit êtreimmédiatement interrompu et la déshydratation corrigée. Le traitement nepourra être repris que lorsque le patient sera réhydraté et que toutes lescauses aggravantes seront corrigées ou contrôlées. Les modifications de dosesappliquées doivent correspondre aux événements indésirables à l’originede la déshydratation (voir rubrique 4.2).

· Le syndrome main‑pied (également connu sous le nom de réactioncutanée main‑pied ou d'érythrodyses­thésie palmo‑plantaire oud’érythème des extrémités chimio‑induit) :

o Le syndrome main‑pied de grade 1 se définit par : engourdissemen­t,dysesthésie/pa­resthésie, fourmillements, oedème sans douleur ou érythèmedes mains et/ou des pieds et/ou inconfort qui n’empêchent pas les activitésnormales du patient.

o Le syndrome main‑pied de grade 2 se définit par la présence d'unérythème douloureux et d'un œdème des mains et/ou des pieds, et/ou uninconfort entraînant une gêne du patient dans ses activités quotidiennes.

o Le syndrome main‑pied de grade 3 se définit par la présence d'unedesquamation humide, d'ulcérations, de vésications et de douleurs sévèresdes mains et/ou des pieds, et/ou d’un inconfort sévère, empêchant lepatient de travailler ou d’effectuer ses activités quotidiennes.

o Si un syndrome main‑pied de grade 2 ou 3 survient, l'administration dela capécitabine doit être interrompue jusqu'à disparition des symptômes ourégression à une intensité de grade 1.

o Après un syndrome main‑pied de grade 3, les doses ultérieures decapécitabine devront être diminuées. Lorsque la capécitabine et lecisplatine sont associés, l’utilisation de la vitamine B6 (pyridoxine) entraitement symptomatique ou en traitement prophylactique secondaire du syndromemain‑pied n’est pas recommandée, car les publications montrent qu’ellepeut diminuer l’efficacité du cisplatine. Le dexpanthénol a montré unecertaine efficacité dans la prophylaxie du syndrome main‑pied chez lespatients traités par CAPECITABINE ZENTIVA.

· Cardiotoxicité : Des manifestations cardiotoxiques ont été associéesau traitement par les fluoropyrimidines, à type d'infarctus du myocarde, anginede poitrine, troubles du rythme, choc cardiogénique, mort subite et anomaliesélec­trocardiograp­hiques (telles que de très rares cas d’allongement del’intervalle QT). Ces effets indésirables peuvent être plus fréquents chezles patients aux antécédents de coronaropathies. Des cas d'arythmie cardiaque(tels que fibrillation ventriculaire, torsade de pointe et bradycardie),d'an­gine de poitrine, d'infarctus du myocarde, d'insuffisance cardiaque et decardiomyopathie ont été rapportés chez des patients traités par lacapécitabine. Il convient d’être prudent chez les patients ayant desantécédents de maladie cardiaque significative, de troubles du rythme oud'angine de poitrine (voir rubrique 4.8).

· Hypo‑ou hypercalcémie : Une hypo‑ ou une hypercalcémie a étérapportée au cours du traitement par la capécitabine. La prudence estrecommandée chez les patients présentant une hypo‑ ou une hypercalcémie­préexistante (voir rubrique 4.8).

· Atteinte du système nerveux central ou périphérique : La prudence doitêtre observée en cas d'atteinte du système nerveux central ou périphérique: métastases cérébrales ou neuropathie par exemple (voir rubrique 4.8).

· Diabète sucré ou troubles électrolytiques : La prudence doit être derigueur chez les patients atteints de diabète sucré ou présentant destroubles électrolytiques car ceux‑ci peuvent être aggravés lors dutraitement par la CAPECITABINE ZENTIVA.

· Anticoagulant coumarinique : Dans une étude d’interaction avecadministration d'une dose unique de warfarine, il y a eu une augmentationsig­nificative de l’Aire Sous la Courbe (ASC) moyenne de S‑warfarine(+57 %). Ces résultats suggèrent une interaction, probablement due à uneinhibition de l’isoenzyme 2C9 du cytochrome P450 par la capécitabine. Lesparamètres de la coagulation (INR ou TP) des patients prenant de façonconcomitante de la capécitabine et des anticoagulants coumariniques doiventêtre surveillés régulièrement et la dose d’anticoagulants ajustée enconséquence (voir rubrique 4.5).

· Brivudine : La brivudine ne doit pas être administrée en associationavec la capécitabine. Des cas mortels ont été rapportés suite à cetteinteraction médicamenteuse. Une période minimum de 4 semaines doit êtrerespectée entre la fin du traitement par la brivudine et le début dutraitement par la capécitabine. Le traitement par la brivudine peut êtreinstauré 24 heures après la dernière dose de capécitabine. (voir rubriques4.3 et 4.5) En cas d’administration accidentelle de brivudine à des patientstraités par la capécitabine, des mesures efficaces doivent être prises pourréduire la toxicité de la capécitabine. Une hospitalisation immédiate estrecommandée. Toutes les mesures doivent être prises pour prévenir lesinfections systémiques et la déshydratation.

· Insuffisance hépatique : En l’absence de données d’efficacité et detolérance chez les insuffisants hépatiques, la capécitabine doit êtreadministrée avec précaution chez les patients ayant une insuffisancehé­patique légère à modérée, qu’il y ait présence ou non de métastaseshépa­tiques.

L'administration de la capécitabine doit être interrompue lorsque sontobservées des élévations de la bilirubine liées au traitement 3 foissupérieures aux valeurs normales ou des élévations des transaminaseshé­patiques (ASAT, ALAT) liées au traitement 2,5 fois supérieures aux valeursnormales. Le traitement par la capécitabine en monothérapie peut être reprislorsque le taux de bilirubine est ≤ à 3 fois la normale ou le taux detransaminases hépatiques ≤ à 2,5 fois la normale.

· Insuffisance rénale : Comparée à la population globale, l'incidence deseffets indésirables de grade 3 ou 4 chez les patients présentant uneinsuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine : 30‑ 50 ml/min)est augmentée (voir rubriques 4.2 et 4.3).

· Déficit en dihydropyrimidine déshydrogénase (DPD) :

L’activité de la DPD est dose-limitante dans le catabolisme du5-fluorouracile (voir rubrique 5.2). Les patients présentant un déficit en DPDsont par conséquent exposés à un risque accru d’effets indésirables liésaux fluoropyrimidines, notamment, par exemple : stomatite, diarrhées,inflam­mation des muqueuses, neutropénie et neurotoxicité.

Les effets indésirables liés à un déficit en DPD surviennentgé­néralement au cours du premier cycle de traitement ou après uneaugmentation de la posologie.

Déficit complet en DPD

Le déficit complet en DPD est rare (0,01 à 0,5 % de la populationcau­casienne). Les patients présentant un déficit complet en DPD sont exposésà un risque élevé d’effets indésirables engageant le pronostic vital oud’évolution fatale et ne doivent pas être traités par CAPECITABINE ZENTIVA(voir rubrique 4.3).

Déficit partiel en DPD

Entre 3 et 9 % de la population caucasienne présenterait un déficitpartiel en DPD. Les patients présentant un déficit partiel en DPD sontexposés à un risque accru d’effets indésirables graves et engageantpoten­tiellement le pronostic vital. Une dose initiale réduite devra êtreenvisagée pour limiter ces effets indésirables. Le déficit en DPD doitégalement être considéré comme un paramètre à prendre en compte enassociation à d’autres mesures courantes de réduction de la dose. Laréduction initiale de la dose peut altérer l’efficacité du traitement. Enl’absence de toxicités graves, les doses suivantes pourront êtreaugmentées, et ce, sous surveillance attentive.

Recherche de déficit en DPD

Il est recommandé de procéder à une analyse du phénotype et/ou dugénotype avant d'instaurer un traitement par CAPECITABINE ZENTIVA, malgré lesincertitudes relatives aux méthodologies d’analyse avant le traitement. Lesdirectives cliniques applicables devront être prises en compte.

Caractérisation génotypique du déficit en DPD

La recherche de mutations rares dans le gène DPYD, préalablement autraitement, peut identifier les patients présentant un déficit en DPD.

Les quatre variants du gène DPYD, c.1905+1G>A [aussi connu sous le nomDPYD*2A], c.1679T>G [DPYD*13], c.2846A>T et c.1236G>A/HapB3 peuventprovoquer une absence complète ou une réduction de l’activité enzymatique.D'au­tres variants rares peuvent également être associés à un risque accrud’effets indésirables sévères ou engageant le pronostic vital.

Certaines mutations homozygotes ou hétérozygotes composites dans le locusgénétique DPYD (par ex., des combinaisons des quatre variants avec au moins unallèle de c.1905+1G>A ou de c.1679T>G) sont avérées provoquer uneabsence complète ou pratiquement complète d’activité enzymatique dela DPD.

Les patients qui sont porteurs de certains variants de DPYD hétérozygotes(dont les variants c.1905+1G>A, c.1679T>G, c.2846A>T etc.1236G>A/HapB3) sont exposés à un risque accru d’effets indésirablesgraves lorsqu’ils sont traités par des fluoropyrimidines.

La fréquence du génotype hétérozygote c.1905+1G>A dans le gène DPYDchez des patients caucasiens est d’environ 1 %, soit 1,1 % pour le variantc.2846A>T, de 2,6 à 6,3 % pour le variant c.1236G>A/HapB3 et de0,07 à 0,1 % pour c.1679T>G.

Les données sur la fréquence des quatre variants du gène DPYD dansd’autres populations que la population caucasienne sont limitées. Onconsidère actuellement que les quatre variants du gène DPYD (c.1905+1G>A,c­.1679T>G, c.2846A>T et c.1236G>A/HapB3) sont pratiquement absents dansles populations d’origine africaine, afro-américaine ou asiatique.

Caractérisation phénotypique du déficit en DPD

Pour la caractérisation phénotypique du déficit en DPD, il est recommandéde mesurer les taux plasmatiques pré-thérapeutiques d’uracile (U), lesubstrat endogène de la DPD.

Des concentrations élevées en uracile avant le traitement sont associéesà un risque accru d’effets indésirables. Malgré les incertitudes relativesaux seuils d’uracile permettant de définir un déficit partiel en DPD, uneconcentration sanguine en uracile ≥ 16 ng/ml et < 150 ng/ml doit êtreconsidérée comme une indication d'un déficit partiel en DPD et êtreassociée à un risque accru d’effets indésirables provoqués par lesfluoropyri­midines. Un taux sanguin d’uracile ≥ 150 ng/ml doit êtreconsidéré comme une indication d’un déficit complet en DPD et êtreassocié à un risque d’effets indésirables engageant le pronostic vital oud’évolution fatale provoqués par les fluoropyrimidines.

· Complications oculaires : Les patients doivent être surveillésatten­tivement afin de détecter l’apparition de complications oculaires tellesque kératites ou affections cornéennes, en particulier si ils ont desantécédents d’affections oculaires. Le traitement des affections oculairesdoit être initié en fonction des signes cliniques.

· Réactions cutanées sévères : CAPECITABINE ZENTIVA peut provoquer desréactions cutanées sévères telles que le syndrome de Stevens‑Johnson et lanécrolyse épidermique toxique. En cas de survenue d’une réaction cutanéesévère pendant le traitement, CAPECITABINE ZENTIVA doit être arrêtédéfiniti­vement.

Les comprimés de CAPECITABINE ZENTIVA ne doivent pas être écrasés nicoupés. En cas d’exposition du patient ou du soignant à des comprimésécrasés ou coupés de CAPECITABINE ZENTIVA, des effets indésirables peuventsurvenir (voir rubrique 4.8).

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé,c.-à-d. qu’il est essentiellement « sans sodium ».

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Les études d’interaction n’ont été réalisées que chezl’adulte.

Interactions avec d'autres médicaments:

· Brivudine : une interaction médicamenteuse cliniquement significativeentre la brivudine et les fluoropyrimidines (par ex capécitabine,5-Fluorouracile, tegafur) a été décrite. Elle résulte de l'inhibition de ladihydro‑pyri­midine déshydrogénase par la brivudine. Cette interaction quipeut entraîner l'augmentation de la toxicité fluoropyrimidinique estpotentiellement fatale. En conséquence, la brivudine ne doit pas êtreadministrée en même temps que la capécitabine (voir rubrique 4.3 et 4.4). Unminimum de 4 semaines doit être observé entre la fin du traitement par labrivudine, et le début du traitement par la capécitabine. Le traitement parbrivudine peut être instauré 24 heures après la dernière dose decapécitabine.

· Substrats du Cytochrome P‑450 2C9 : excepté avec la warfarine, aucuneétude formelle d’interaction médicamenteuse entre la capécitabine etd'autres substrats du CYP2C9 n’a été menée. Des précautions doivent êtreprises lorsque la capécitabine est administrée de manière concomitante avecdes substrats 2C9 (par exemple, la phénytoïne). Voir également l'interactionavec les anticoagulants coumariniques ci‑dessous, et la rubrique 4.4.

· Anticoagulants coumariniques : des altérations des paramètres de lacoagulation et/ou des saignements ont été rapportés chez des patients prenantde façon concomitante de la capécitabine et des anticoagulants dérivés de lacoumarine, comme la warfarine et la phenprocoumone. Les effets sont survenusdans les jours voire les mois suivant le début du traitement par lacapécitabine et dans quelques cas dans le mois suivant l’arrêt dutraitement. Dans une étude clinique d’interaction pharmacocinétique, aprèsune dose unique de 20 mg de warfarine, un traitement par la capécitabine aaugmenté l’ASC de S‑warfarine de 57 % avec une augmentation de 91 % de lavaleur de l'International Normalized Ratio (INR). Du fait que le métabolisme dela R‑warfarine n’a pas été affecté, ces résultats indiquent que lacapécitabine diminue la régulation de l’isoenzyme 2C9, mais n'a pas d'effetsur les isoenzymes 1A2 et 3A4. Les paramètres de la coagulation (TP ou INR) despatients prenant de façon concomitante de la capécitabine et desanticoagulants dérivés de la coumarine doivent être surveillésrégu­lièrement et la dose d’anticoagulants ajustée en conséquence.

· Phénytoïne : une augmentation des concentrations plasmatiques de laphénytoïne entraînant des symptômes d’intoxication à la phénytoïne aété rapportée dans des cas isolés lors de l'administration concomitante decapécitabine et de phénytoïne. Un contrôle régulier des patients prenant defaçon concomitante de la phénytoïne avec de la capécitabine doit êtreeffectué afin de surveiller l'augmentation des concentrations plasmatiques dela phénytoïne.

· Acide folinique/acide folique : une étude de l'association­capécitabine‑a­cide folinique a montré que l'acide folinique n'exerce aucuneffet important sur la pharmacocinétique de la capécitabine et de sesmétabolites. L'acide folinique influe cependant sur la pharmacodynamie de lacapécitabine, dont la toxicité peut être augmentée par l’acide folinique :la dose maximale tolérée (DMT) de capécitabine seule, en traitementinter­mittent, est de 3000 mg/m² par jour, alors qu'elle n'est que de2000 mg/m² par jour, lorsqu'il est associé à l'acide folinique (30 mg x2/jour par voie orale). L'augmentation de la toxicité doit être prise enconsidération lors du passage d’un traitement avec 5‑FU/LV à un traitementavec la capécitabine. Cela doit également être pris en considération lorsd’une supplémentation en acide folique en cas de carence en folate en raisonde la similitude entre l'acide folinique et de l'acide folique.

· Antiacides : l'effet d'un antiacide contenant de l'hydroxyde d'aluminiumet de l'hydroxyde de magnésium sur la pharmacocinétique de la capécitabine aété étudié. Les concentrations plasmatiques de la capécitabine et de l'unde ses métabolites (5'‑DFCR) ont légèrement augmenté‑; aucun effet n'aété constaté sur les trois métabolites majeurs (5'‑DFUR, 5‑FUet FBAL).

· Allopurinol : des interactions entre le 5‑FU et l’allopurinol ontété observées avec une diminution possible de l'efficacité du 5‑FU.L’adminis­tration concomitante de l’allopurinol avec la capécitabine doitêtre évitée.

· Interféron alpha : associé à l'interféron alpha‑2a (3 MUI/m² parjour), la DMT de la capécitabine était de 2000 mg/m² par jour, alors qu'elleétait de 3000 mg/m² par jour lorsque la capécitabine étaitutilisée se­ule.

· Radiothérapie : la DMT de la capécitabine administrée en monothérapie,avec un schéma intermittent, est de 3000 mg/m² par jour, alors qu’enassociation à la radiothérapie pour le cancer rectal, la DMT de lacapécitabine est de 2000 mg/m² par jour administrée soit en schéma continu,soit quotidiennement du lundi au vendredi pendant une cure de radiothérapie de6 semaines.

· Oxaliplatine : aucune différence cliniquement significatived’ex­position à la capécitabine ou à ses métabolites, au platine libre ouau platine total n’a été observée lorsque la capécitabine a étéadministrée en association à l’oxaliplatine avec ou sans bevacizumab.

· Bevacizumab : il n’y a pas eu d’effet cliniquement significatif dubevacizumab sur les paramètres pharmacocinétiques de la capécitabine ou deses métabolites, en présence d’oxaliplatine.

Interaction avec l'alimentation : dans tous les essais cliniques, lespatients devaient prendre la capécitabine dans les 30 minutes suivant unrepas. Les données actuelles de tolérance et d'efficacité étant fondées surune telle administration, il est recommandé de prendre la capécitabine selonce schéma. La prise de nourriture diminue l’absorption de la capécitabine(voir rubrique 5.2).

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Femmes en âge de procréer / Contraception chez l’homme et la femme :

Il convient de recommander aux femmes en âge de procréer d'éviter toutegrossesse au cours du traitement par la capécitabine. En cas de grossessesurvenue au cours d’un traitement par la capécitabine, les risques potentielspour le fœtus doivent être expliqués. Une méthode de contraception efficacedoit être utilisée pendant le traitement et pendant les 6 mois après ladernière dose de capécitabine.

D’après les données de toxicité génétique, les patients de sexemasculin ayant des partenaires de sexe féminin en âge de procréer doiventutiliser un moyen de contraception efficace pendant le traitement et pendant les3 mois suivant la dernière dose de capécitabine.

Il n'existe pas d'étude chez la femme enceinte avec la capécitabine‑;tou­tefois on peut supposer que la capécitabine administrée chez la femmeenceinte pourrait entraîner des effets délétères chez le foetus. Lorsd’études de la toxicité au cours de la reproduction chez l’animal,l'ad­ministration de la capécitabine a provoqué une mortalité embryonnaire etdes effets tératogènes. Ces effets observés sont attendus pour les dérivésde la fluoropyrimidine. La capécitabine est contre‑indiquée au cours de lagrossesse.

Le passage de la capécitabine dans le lait maternel n’est pas connu.Aucune étude pour évaluer l’impact de la capécitabine sur la production delait ou sur sa présence dans le lait maternel humain n’a été conduite. Desquantités importantes de capécitabine et de ses métabolites ont étéretrouvées dans le lait de souris allaitantes. Etant donné que le risqued’effets délétères sur le nourrisson allaité n’est pasconnu,l’alla­itement doit être interrompu en cas de traitement par lacapécitabine et pendant 2 semaines suivant la dernière dose

Il n'existe pas de donnée concernant l’impact de CAPECITABINE ZENTIVA surla fécondité. Les études pivotales de CAPECITABINE ZENTIVA ont inclus desfemmes en âge de procréer et des hommes sous réserve qu’ils aient acceptéd’utiliser une méthode de contraception afin d’éviter toute grossessependant la durée de l’étude et pendant une durée appropriée après la finde l’étude.

Des effets sur la fécondité ont été observés dans les études menéeschez l’animal (voir rubrique 5.3).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

CAPÉCITABINE ZENTIVA a une influence mineure à modérée sur l’aptitudeà conduire des véhicules et à utiliser des machines.

La capécitabine peut provoquer des sensations de vertige, de fatigue et desnausées.

4.8. Effets indésirables

Résumé du profil de tolérance

Le profil de tolérance global de la capécitabine est issu de donnéesrecueillies chez plus de 3000 patients, traités par la capécitabine enmonothérapie, ou par la capécitabine en association à différenteschi­miothérapies dans différentes indications. Les profils de tolérance de lacapécitabine en monothérapie dans le cancer du sein métastatique, le cancercolorectal métastatique et le cancer du côlon en adjuvant sont comparables.Pour les détails relatifs aux principales études, incluant le schéma et lesprincipaux résultats d’efficacité, se reporter à la rubrique 5.1. Leseffets indésirables liés au traitement les plus fréquemment rapportés et/oucliniquement pertinents étaient les affections gastro‑intesti­nales(particu­lièrement diarrhées, nausées, vomissements, douleurs abdominales,sto­matites), le syndrome main‑pied (érythrodysesthésie palmo‑plantai­re),fatigue, asthénie, anorexie, cardiotoxicité, augmentation des troubles rénauxchez les patients dont la fonction rénale est déjà altérée, etthrombose/em­bolie.

Résumé des effets indésirables sous forme de tableau

Les effets indésirables, dont le lien de causalité avec l’administrationde la capécitabine a été considéré par les investigateurs comme possible,probable ou douteux, sont listés dans le tableau 4 lorsque la capécitabineest administrée en monothérapie et dans le tableau 5 lorsque la capécitabineest administrée en association à différentes chimiothérapies dansdifférentes indications.

Les libellés suivants sont utilisés pour classer les effets indésirablespar fréquence : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100 à < 1/10),peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100), rare ((≥ 1/10 000 à <1/1000), très rare (< 1/10 000). Au sein de chaque groupe de fréquence,les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant degravité.

La capécitabine en monothérapie :

Le tableau 4 liste les effets indésirables, associés à l’utilisation dela capécitabine en monothérapie, d’après une analyse de l’ensemble desdonnées de tolérance des trois principales études cliniques incluant plus de1900 patients (études M66001, SO14695 et SO14796). Les effets indésirablessont classés dans le groupe de fréquence approprié selon l’incidenceglobale provenant de l’analyse de l’ensemble des données.

Tableau 4 : Résumé des effets indésirables notifiés chez les patientstraités par la capécitabine en monothérapie

La capécitabine en association:

Le tableau 5 liste les effets indésirables liés à l’utilisation de lacapécitabine associée à différentes chimiothérapies dans différentesin­dications, d’après les données de tolérance chez plus de 3000 patients.Les effets indésirables sont classés par groupe de fréquence (Très fréquentou Fréquent) selon l’incidence la plus élevée retrouvée dans chacune desprincipales études cliniques et ont été classés seulement s’il s’agitd’autres effets indésirables que ceux observés avec la capécitabine enmonothérapie ou dans un groupe de fréquence supérieure comparée à lacapécitabine en monothérapie (voir tableau 4). Les effets indésirables peufréquents observés lors de l’association de la capécitabine à un autretraitement sont comparables à ceux observés avec la capécitabine enmonothérapie ou à ceux du médicament associé utilisé en monothérapie(con­formément aux données publiées et/ou aux résumés des caractéristiquesdes produits respectifs).

Certains de ces effets indésirables correspondent à ceux fréquemmentobservés avec un médicament associé (par exemple : neuropathie sensitivepérip­hérique avec le docétaxel ou l’oxaliplatine, hypertension avec lebevacizumab) ; toutefois une exacerbation lors du traitement par lacapécitabine ne peut être exclue.

Tableau 5 : Résumé des effets indésirables notifiés chez les patientstraités par la capécitabine en association de traitement, autres que ceuxdéjà observés avec la capécitabine en monothérapie ou à une fréquencesupérieure comparée à la capécitabine en monothérapie.

+Pour chacun des termes, le niveau de fréquence est celui des effetsindésirables de tous grades. Pour les termes marqués avec « + », le niveaude fréquence est celui des effets indésirables de grade 3‑4. Les effetsindésirables sont classés suivant la fréquence la plus élevée observéedans les principales études cliniques.

Description de certains effets indésirables

· Syndrome main‑pied (voir rubrique 4.4) :

Lors de l’administration de 1250 mg/m2 de capécitabine deux fois par jourpendant 14 jours toutes les 3 semaines, une fréquence de 53 à 60 % desyndrome main‑pied de tous grades a été observée dans des études cliniquesincluant la capécitabine en monothérapie (y compris les études dans le cancerdu côlon adjuvant, dans le cancer colorectal métastatique et dans le cancer dusein) et une fréquence de 63 % a été observée dans le groupecapécita­bine/docétaxel dans le traitement de cancer du sein métastatique.Lors de l’administration de 1000 mg/m2 de capécitabine deux fois par jourpendant 14 jours toutes les 3 semaines, une fréquence de 22 à 30 % desyndrome main‑pied de tous grades a été observée avec la capécitabine enassociation de traitement.

Une méta‑analyse portant sur 14 études cliniques avec des donnéesissues de plus de 4700 patients traités soit par la capécitabine enmonothérapie, soit par la capécitabine en association avec différenteschi­miothérapies dans de multiples indications (cancer du côlon, colorectal,gas­trique et du sein) a montré qu’un syndrome main‑pied (tous grades) estsurvenu chez 2066 patients (43%) avec une durée moyenne de survenue de239 jours [IC 95% 201, 288] après le début du traitement par lacapécitabine. Dans toutes les études combinées, les facteurs suivantsétaient associés de manière statistiquement significative à une augmentationdu risque de développer un syndrome main‑pied : augmentation de la doseinitiale de capécitabine (gramme), diminution de la dose cumulative decapécitabine (0,1*kg), augmentation de l’intensité de la dose relativedurant les six premières semaines, augmentation de la durée de traitement(se­maines), augmentation de l’âge (par tranche de 10 ans), sexe féminin, etun bon score ECOG à l’état initial (0 versus ≥ 1).

· Diarrhées (voir rubrique 4.4):

La capécitabine peut induire la survenue de diarrhées, observées chez plusde 50 % des patients traités.

Une méta‑analyse portant sur 14 études cliniques avec des donnéesissues de plus de 4700 patients traités par la capécitabine ont montré quedans toutes les études combinées, les facteurs suivants étaient associés àune augmentation du risque de développer des diarrhées de manièrestatis­tiquement significative : augmentation de la dose initiale decapécitabine (gramme), augmentation de la durée de traitement (semaines),au­gmentation de l’âge (par tranche de 10 ans) et sexe féminin.

Les facteurs suivants étaient associés de manière significative à unediminution du risque de survenue de diarrhée : augmentation de la dosecumulative de capécitabine (0,1*kg) et augmentation de l’intensité de ladose relative durant les 6 premières semaines.

· Cardiotoxicité (voir rubrique 4.4 :

En plus des effets indésirables décrits dans les tableaux 4 et 5, leseffets indésirables suivants ont été rapportés avec une incidence de moinsde 0,1 % avec la capécitabine en monothérapie d’après une analyse del’ensemble des données de tolérance issues de 7 études cliniques incluant949 patients (2 études cliniques de phase III et 5 de phase II dans lecancer colorectal métastatique et le cancer du sein métastatique) :cardiomyopathie, insuffisance cardiaque, mort subite et extrasystoles­ventriculaires.

· Encéphalopathie :

En plus des effets indésirables décrits dans les tableaux 4 et 5, etd’après les données de tolérance de l’analyse de l’ensemble des7 études cliniques, citée ci‑dessus, l’encéphalopathie a égalementété associée à l’utilisation de la capécitabine en monothérapie avec uneincidence de moins de 0,1 %.

· Exposition à des comprimés de capécitabine écrasés ou coupés

En cas d’exposition à des comprimés de capécitabine écrasés oucoupés, les effets indésirables suivants ont été rapportés : irritation desyeux, gonflement des yeux, éruption cutanée, maux de tête, paresthésie,di­arrhées, nausées, irritation gastrique et vomissements.

Populations particulières

· Patients âgés (voir rubrique 4.2) :

Une analyse des données de tolérance chez des patients âgés de 60 ans ouplus traités par la capécitabine en monothérapie et une analyse des patientstraités par l'association capécitabine /docétaxel ont montré uneaugmentation de l’incidence des effets indésirables de grade 3 et 4 ainsique des effets indésirables graves liés au traitement, par rapport auxpatients de moins de 60 ans. Les patients de 60 ans ou plus traités parl’association capécitabine/do­cétaxel ont également eu plus d’arrêtsprématurés de traitements dus à des effets indésirables, par rapport auxpatients âgés de moins de 60 ans.

Les résultats d’une méta‑analyse portant sur 14 études cliniques avecdes données issues de plus de 4700 patients traités par la capécitabine ontmontré que dans toutes les études combinées, l’augmentation de l’âge(par tranche de 10 ans) était associée de manière statistiquemen­tsignificative à une augmentation du risque de développer un syndromemain‑pied et des diarrhées et à une diminution du risque de développer uneneutropénie.

· Sexe :

Les résultats d’une méta‑analyse portant sur 14 études cliniques avecdes données issues de plus de 4700 patients traités par la capécitabine ontmontré que dans toutes les études combinées, le sexe féminin était associéde manière statistiquement significative à une augmentation du risque dedévelopper un syndrome main‑pied et des diarrhées et à une diminution durisque de développer une neutropénie.

· Insuffisants rénaux (voir rubriques 4.2, 4.4 et 5.2) :

Une analyse de la tolérance chez les patients traités par la capécitabineen monothérapie (cancer colorectal) présentant une insuffisance rénale avanttraitement a montré une augmentation de l'incidence des effets indésirables degrade 3 et 4 liés au traitement comparé aux patients dont la fonctionrénale était normale (respectivement 36 % chez les patients sans insuffisancerénale n = 268, versus 41 % chez les patients avec une insuffisance rénalelégère n = 257 et 54 % lorsque l'insuffisance rénale était modérée n =59) (voir rubrique 5.2). Chez les patients présentant une insuffisance rénalemodérée, il a été observé un taux plus élevé de réduction de la dose(44 %) versus 33 % chez les patients sans insuffisance rénale et 32 % chezles patients avec insuffisance rénale légère, ainsi qu'une augmentation desarrêts de traitement précoces (21 % d'arrêts de traitement pendant les deuxpremiers cycles) versus 5 % chez les patients sans insuffisance rénale et 8 %chez les patients avec insuffisance rénale légère.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Les manifestations du surdosage aigu sont les suivantes : nausées,vomis­sements, diarrhées, mucite, irritation et hémorragiegas­tro‑intestina­les et dépression médullaire osseuse. Le traitement médicaldu surdosage doit associer les mesures thérapeutiques et d'assistanceha­bituellement prises pour corriger les troubles cliniques et prévenir leurséventuelles complications.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : cytostatique (antimétabolite), Code ATC :L01BC06.

La capécitabine est un carbamate de la fluoropyrimidine non cytotoxique etse comporte comme un précurseur administré par voie orale de la fractioncytoto­xique, le 5‑fluorouracile (5‑FU). L'activation de la capécitabinesuit plusieurs étapes enzymatiques (voir rubrique 5.2). L'enzyme impliquéedans la conversion finale en 5‑FU, la thymidine phosphorylase (ThyPase) estlocalisée dans les tissus tumoraux, mais également dans les tissus sainshabituellement à des taux moindres. Dans des modèles de xénogreffe de cancerhumain, la capécitabine a fait preuve d'un effet synergique en association avecle docétaxel, effet qui serait lié à la régulation positive de la thymidinephos­phorylase par le docétaxel.

Il semble que le métabolisme du 5‑FU bloque dans la voie anabolique laméthylation de l'acide désoxyuridylique en acide thymidylique, ce qui perturbela synthèse de l'acide désoxyribonucléique (ADN). L'incorporation du 5‑FUentraîne également une inhibition de la synthèse de l'ARN et desprotéines.

Comme l'ADN et l'ARN sont indispensables à la division et à la croissancecellu­laire, il est possible que le 5‑FU agisse en générant une carence enthymidine qui provoque des déséquilibres de croissance et la mort cellulaire.Les effets de la carence en ADN et en ARN sont plus intenses au niveau descellules qui prolifèrent plus rapidement et qui métabolisent plus vitele 5‑FU.

Cancer du côlon et cancer colorectal :

· La capécitabine en monothérapie en adjuvant dans le cancerdu côlon

Les données d’une étude clinique de phase III (Etude X‑ACT‑; M66001),multi­centrique, randomisée, contrôlée, dans le cancer du côlon de stade III(Dukes C), sont en faveur de l’utilisation de la capécitabine en traitementadjuvant chez des patients atteints d’un cancer du côlon. 1987 patients ontété randomisés dans cette étude pour être traités soit par lacapécitabine (1250 mg/m² 2 fois par jour pendant 2 semaines suivi d’unepériode d’1 semaine sans traitement, ce cycle de 3 semaines étaitadministré pendant 24 semaines) soit par 5‑FU et leucovorine (LV) (protocoleMayo Clinic : 20 mg/m² de leucovorine IV suivi de 425 mg/m² de 5‑FU enbolus IV, les jours 1 à 5, tous les 28 jours pendant 24 semaines). Lacapécitabine était au moins équivalente à 5‑FU/LV par voie IV pour lasurvie sans maladie de la population per protocole (hazard ratio 0,92‑;IC95 % : 0,80‑1,06). Sur l’ensemble de la population randomisée, les testsstatistiques comparant la capécitabine vs 5‑FU/LV en termes de survie sansmaladie et de survie globale ont montré respectivement des hazard ratios de0,88 (IC 95 % : 0,77‑1,01 ; p = 0,068) et 0,86 (IC 95 % : 0,74‑1,01 ; p =0,060). Le suivi médian à la date de l’analyse était de 6,9 ans. Lasupériorité de la capécitabine vs 5‑FU bolus/LV a été démontrée dansune analyse multivariée de Cox planifiée. Les facteurs spécifiés dans leplan d’analyse statistique et inclus dans le modèle ont été : l’âge, ledélai entre la chirurgie et la randomisation, le sexe, le taux de CEA(antigène carcino‑embry­onnaire) à l’inclusion, les ganglionslympha­tiques à l’inclusion et le pays. Sur l’ensemble de la populationran­domisée, la capécitabine s’est montrée supérieure au 5‑FU/LV tant entermes de survie sans maladie (hazard ratio 0,849 ;IC 95 % 0,739‑0,976 ; p =0,0212) qu’en termes de survie globale (hazard ratio 0,828 ;IC 95 %0,705‑0,971 ; p = 0,0203).

· Association de traitement en adjuvant dans le cancer du côlon

Les données d’une étude clinique de phase III (étude NO16968),multi­centrique, randomisée, contrôlée, dans le cancer du côlon de stade III(Dukes C), sont en faveur de l’utilisation de la capécitabine en associationavec l’oxaliplatine (XELOX) en traitement adjuvant chez des patients atteintsd’un cancer du côlon. Dans cette étude, 944 patients ont été randomiséset traités par des cycles toutes les 3 semaines de la capécitabine pendant24 semaines (1000 mg/m² 2 fois par jour pendant 2 semaines suivi d’unepériode d’1 semaine sans traitement) en association avec l’oxaliplatine(130 mg/m² en perfusion intraveineuse de plus de 2 heures au jour 1 toutesles 3 semaines) ; 942 patients ont été randomisés et traités par des bolusde 5‑FU et leucovorine. Dans l’analyse principale de la survie sans maladiedans la population en intention de traiter, XELOX a été montré commesignifica­tivement supérieur à 5‑FU/LV (HR = 0,80 ,IC 95% : 0,69‑0,93‑; p= 0.0045). Le taux de survie sans maladie à 3 ans était de 71 % pour XELOXversus 67 % pour 5‑FU/LV. L’analyse de la survie sans rechute, critèred’évaluation secondaire, supporte ces résultats avec un HR de 0,78 (IC 95 %; 0,67 – 0,92 ; p = 0,0024) pour XELOX vs 5‑FU/LV. XELOX a montré unetendance à une survie globale supérieure avec un HR de 0,87 (IC 95 % ;0,72 – 1,05 ; p = 0,1486) qui se traduit par une diminution de 13 % durisque de décès. Le taux de survie globale à 5 ans était de 78 % pourXELOX versus 74 % pour 5‑FU/LV. Les données d’efficacité sont basées surune durée d’observation médiane de 59 mois pour la survie globale et de57 mois pour la survie sans maladie. Dans la population en intention detraiter, le taux de sorties d'étude dû aux évènements indésirables étaitplus important dans le bras en association de traitements XELOX (21 %) que dansle bras en monothérapie 5‑FU/LV (9 %).

· La capécitabine en monothérapie dans le cancer colorectalmétas­tatique

Les résultats de deux études cliniques de phase III (SO14695‑; SO14796)de protocole identique, multicentriques, randomisées et contrôlées supportentl'u­tilisation de la capécitabine en première ligne dans le traitement ducancer colorectal métastatique. Dans ces essais, 603 patients ont étérandomisés pour le traitement par la capécitabine (1250 mg/m2 deux fois parjour pendant 2 semaines, suivi d'1 semaine sans traitement, le tout étantconsidéré comme un cycle de 3 semaines). 604 patients ont été randomiséspour le traitement par le 5‑FU et la leucovorine (régime Mayo : 20 mg/m2 deleucovorine en intraveineux suivi de 425 mg/m2 de 5‑FU par bolus intraveineux; les jours 1 à 5, tous les 28 jours).

Les taux de réponse objective globale dans toute la population randomisée(éva­luation de l'investigateur) étaient de 25,7 % (capécitabine) versus16,7 % (régime Mayo) ; p <0,0002. Le temps de progression médian étaitde 140 jours (capécitabine) versus 144 jours (régime Mayo). La surviemédiane était de 392 jours (capécitabine) versus 391 jours(régi­me Mayo).

Actuellement, il n'y a pas de données disponibles comparant la capécitabineen monothérapie dans le cancer colorectal avec des associations enpremière ligne.

· Traitement associé en première ligne du cancer colorectalmétas­tatique

Les données d’une étude clinique de phase III (NO16966) multicentriqu­e,randomisée et contrôlée supportent l’utilisation de la capécitabine enassociation à l’oxaliplatine seul ou associé au bevacizumab en traitement depremière ligne du cancer colorectal métastatique. L’étude comportait deuxparties : une partie initiale de 2 groupes, dans laquelle 634 patients ontété randomisés en deux groupes de traitement, incluant XELOX ou FOLFOX‑4,puis une partie factorielle 2×2 dans laquelle 1401 patients ont étérandomisés en quatre groupes de traitement : XELOX plus placebo, FOLFOX‑4plus placebo, XELOX plus bevacizumab, et FOLFOX‑4 plus bevacizumab. Voirtableau 6 pour les traitements.

Tableau 6 Traitements de l’étude NO16966 (CCRm)

De manière globale, la non‑infériorité des bras contenant XELOXcomparés aux bras contenant FOLFOX‑4 a été démontrée en termes de surviesans progression dans la population des patients éligibles et dans lapopulation en intention de traiter (voir tableau 7). Ces résultats indiquentque XELOX est équivalent à FOLFOX‑4 en termes de survie globale (voirtableau 7). La comparaison de XELOX plus bevacizumab à FOLFOX‑4 plusbevacizumab était une analyse exploratoire pré‑définie.

Dans cette comparaison de sous‑groupes de traitement, XELOX plusbevacizumab a été similaire à FOLFOX‑4 plus bevacizumab en termes de surviesans progression (risque relatif 1,01 ;IC 97,5 % : 0,84‑1,22). Le suivimédian au moment de l’analyse principale de la population en intention detraiter était de 1,5 ans‑; les données issues des analyses réaliséesaprès une année supplémentaire de suivi sont également présentées dans letableau 7.

Cependant, les résultats de la PFS et de la survie globale n’ont pas étéconfirmés lors de l’analyse de la PFS « sous‑traitement » : le risquerelatif de XELOX versus FOLFOX‑4 était de 1,24 avec un intervalle deconfiance IC à 97,5% 1,07‑1,44. Bien que les analyses de sensibilitémontrent que les différences de schéma d’administration des traitementsainsi que le temps d’évaluation de la tumeur impactent l’analyse de la PFS« sous‑traitement », aucune autre explication n’a pu être apportée.

Tableau 7 Principaux résultats concernant l’efficacité selon l’analysede non infériorité de l’étude

<em>PPE : population des patients éligibles ; ITT : populationen intention de traiter</em>

L’effet de l’utilisation de la capécitabine à la dose initiale de1000 mg/m² pendant deux semaines toutes les trois semaines en association àl’irinotécan dans le traitement de première ligne de patients atteints decancer colorectal métastatique a été évalué dans une étude de phase III(CAIRO) randomisée et contrôlée. 820 patients ont été randomisés pourrecevoir soit un traitement séquentiel (n=410), soit une association detraitement (n=410). Le traitement séquentiel se composait d’un traitement depremière ligne par la capécitabine (1250 mg/m² deux fois par jour pendant14 jours), de deuxième ligne par l'irinotécan (350 mg/m² au jour 1) et detroisième ligne par l'association de la capécitabine (1000 mg/m² deux foispar jour pendant 14 jours) à l’oxaliplatine (130 mg/m² au jour 1). Letraitement en association se composait d’un traitement de première ligne parla capécitabine (1000 mg/m² deux fois par jour pendant 14 jours) associéeà l'irinotécan (250 mg/m² au jour 1) (XELIRI) et de seconde ligne parcapécitabine (1000 mg/m² deux fois par jour pendant 14 jours) plusoxaliplatine (130 mg/m² au jour 1). Tous les cycles de traitement étaientadministrés à intervalles de trois semaines. En traitement de première ligne,la survie médiane sans progression dans la population en intention de traiterétait de 5,8 mois (IC 95% 5,1‑6,2 mois) pour la capécitabine enmonothérapie et de 7,8 mois (IC 95% 7,0‑8,3 mois ; p=0,0002) pour XELIRI.Toutefois, cela était associé à une augmentation de l’incidence detoxicité gastrointestinale et de neutropénie pendant le traitement depremière ligne avec XELIRI (respectivement, 26% pour XELIRI et 11% pour lacapécitabine en première ligne).

XELIRI a été comparé avec 5‑FU + irinotécan (FOLFIRI) dans troisétudes randomisées chez des patients atteints de cancer colorectalmétas­tatique. Les régimes XELIRI se composaient de la capécitabine à1000 mg/m² deux fois par jour les jours 1 à 14 d'un cycle de trois semaineset l'irinotécan à 250 mg/m² au jour 1. Dans la plus large étude(BICC‑C), les patients ont été randomisés pour recevoir en ouvert soitFOLFIRI (n = 144), le 5‑FU en bolus (mIFL ) (n = 145) ou XELIRI (n = 141) eten outre randomisés pour recevoir en double aveugle le célécoxib ou unplacebo. La médiane de PFS était de 7,6 mois pour FOLFIRI, 5,9 mois pourmIFL (p = 0,004 pour la comparaison avec FOLFIRI), et de 5,8 mois pour XELIRI(p = 0,015). La médiane de survie globale était de 23,1 mois pour FOLFIRI,17,6 mois pour mIFL (p = 0,09) et 18,9 mois pour XELIRI (p = 0,27). Uneaugmentation de la toxicité gastrointestinale a été observée chez lespatients traités avec XELIRI par rapport à ceux traités par FOLFIRI(respec­tivement, 48 % de diarrhées pour XELIRI et 14 % pour FOLFIRI).

Dans l'étude EORTC, les patients ont été randomisés pour recevoir enouvert soit FOLFIRI (n = 41) soit XELIRI (n = 44) et en outre randomisés pourrecevoir en double aveugle le célécoxib ou un placebo. Les médianes de PFS etde survie globale (OS) étaient plus courtes pour XELIRI versus FOLFIRI (PFS de5,9 versus 9,6 mois et OS de 14,8 versus 19,9 mois) ; en outre, un tauxexcessif de diarrhées a été rapporté chez les patients recevant letraitement XELIRI (41% pour XELIRI, 5,1% pour FOLFIRI). Dans l'étude publiéepar Skof et al, les patients ont été randomisés pour recevoir soit FOLFIRIsoit XELIRI. Le taux de réponse globale était de 49 % dans le bras XELIRI et48 % dans le bras FOLFIRI (p=0,76). A la fin du traitement, 37 % des patientsdu bras XELIRI et 26 % des patients du bras FOLFIRI ne montraient aucun signede la maladie (p=0,56). La toxicité était similaire entre les traitements àl’exception de la neutropénie, rapportée plus fréquemment chez les patientstraités par FOLFIRI. Montgnani et al ont utilisé les résultats des troisétudes ci‑dessus pour effectuer une analyse globale des études randomiséescom­parant les régimes FOLFIRI et XELIRI dans le traitement du cancer colorectalmétas­tatique. Une réduction significative du risque de progression a étéassociée à FOLFIRI (HR= 0,76; IC95 % : 0,62 à 0,95, p < 0,01), unrésultat en partie dû à une mauvaise tolérance aux régimes XELIRIutilisés. Les données d'une étude clinique randomisée (Souglakos et al,2012), comparant FOLFIRI + bevacizumab avec XELIRI + bevacizumab n'a pas montréde différence significative de PFS ou d’OS entre les traitements. Lespatients ont été randomisés pour recevoir soit FOLFIRI plus bevacizumab (brasA, n=167) soit XELIRI plus bevacizumab (bras B, n=166). Dans le bras B, lerégime XELIRI se composait de la capécitabine à 1000 mg/m² deux fois parjour pendant 14 jours et l'irinotécan à 250 mg/m² au jour1. Respectivement pour FOLFIRI‑bev et XELIRI‑bev, la médiane de surviesans progression (PFS) était de 10,0 mois et 8,9 mois, p = 0,64‑; la survieglobale était de 25,7 mois et 27,5 mois, p = 0,55 et le taux de réponseétait de 45,5 % et 39,8 %, p = 0,32. Une incidence significativement plusélevée de diarrhées, de neutropénie fébrile et de réaction cutanéemain‑pied a été rapportée chez les patients traités par XELIRI+bevaci­zumabpar rapport aux patients traités par FOLFIRI+bevacizumab avec une augmentationsig­nificative de traitements retardés, de réductions de doses et d’arrêtsde traitement. Les données d’une étude de phase II (AIO KRK 0604)multicen­trique, randomisée et contrôlée supportent l’utilisation de lacapécitabine à la posologie initiale de 800 mg/m² pendant deux semainestoutes les trois semaines en association à l’irinotécan et au bevacizumabdans le traitement de première ligne de patients atteints de cancer colorectalmétas­tatique. 120 patients ont été randomisés pour recevoir un régimeXELIRI modifié se composant de la capécitabine (800 mg/m² deux fois par jourpendant deux semaines suivies d’une période sans traitement de sept jours) etde l’irinotécan (200 mg/m² en perfusion de 30 minutes au jour 1 toutesles trois semaines) ; 127 patients ont été randomisés pour recevoir untraitement composé de la capécitabine (1000 mg/m² deux fois par jour pendantdeux semaines suivi d’une période sans traitement de sept jours),l’oxali­platine (130 mg/m² en perfusion de deux heures au jour 1 toutes lestrois semaines) et le bevacizumab (7,5 mg/kg en perfusion de 30 à 90 minutesau jour 1 toutes les trois semaines). Le tableau ci‑dessous présente lesréponses aux traitements après une durée moyenne de suivi de la population del’étude de 26,2 mois.

Tableau 8 : Principaux résultats concernant l’efficacité de l’étudeAIO KRK

· Traitement associé en deuxième ligne du cancer colorectalmétas­tatique :

Les données d’une étude clinique de phase III (NO16967) multicentriqu­e,randomisée et contrôlée supportent l’utilisation de la capécitabine enassociation à l’oxaliplatine en traitement de deuxième ligne du cancercolorectal métastatique. Dans cette étude, 627 patients atteints d’uncancer colorectal métastatique ayant reçu en première ligne del’irinotécan en association à un traitement à base de fluoropyrimidine ontété randomisés pour recevoir XELOX ou FOLFOX‑4. Pour plus de précisionssur le schéma posologique des traitements par XELOX et FOLFOX‑4 (sansaddition de placebo ou bevacizumab), se reporter au tableau 6. La noninfériorité de XELOX versus FOLFOX‑4 a été démontrée en termes de surviesans progression dans la population per protocole et dans la population enintention de traiter (voir tableau 9). Les résultats indiquent que XELOX estéquivalent à FOLFOX‑4 en termes de survie globale (voir tableau 9). Le suivimédian au moment de l’analyse principale de la population en intention detraiter était de 2,1 ans‑; les données issues des analyses réaliséesaprès six mois supplémentaires de suivi sont également présentées dans letableau 9.

Tableau 9 : Principaux résultats concernant l’efficacité selonl’analyse de non infériorité de l’étude NO16967

*PPP : population per protocole; **ITT : population en intention detraiter

· Cancer gastrique avancé :

Les données d’une étude de phase III (ML17032), multicentriqu­e,randomisée, contrôlée supportent l'emploi de la capécitabine en premièreligne pour le traitement du cancer gastrique avancé. Dans cet essai,160 patients ont été randomisés pour recevoir de la capécitabine(1000 mg/m2 deux fois par jour pendant 2 semaines, suivi d'une période sanstraitement de 7 jours) et cisplatine (80 mg/m2 en perfusion de 2 heurestoutes les 3 semaines). 156 patients ont été randomisés pour recevoir untraitement par 5‑FU (800 mg/m2 par jour en perfusion continue les jours 1 à5, toutes les 3 semaines) et cisplatine (80 mg/m2 en perfusion de 2 heures lejour 1, toutes les 3 semaines. Lors de l’analyse per protocole, la surviesans progression de la capécitabine associée au cisplatine était noninférieure à celle du 5‑FU associé au cisplatine (HR = 0,81 ; IC 95% :0,63 – 1,04). La médiane de survie sans progression était de 5,6 mois(capé­citabine + cisplatine) versus 5,0 mois (5‑FU + cisplatine) Le hazardratio de la survie globale était similaire au hazard ratio de la survie sansprogression (HR = 0,85 ; IC 95% : 0,64‑1,13). La durée médiane de survieétait de 10,5 mois (capécitabine + cisplatine) versus 9,3 mois (5‑FU +cisplatine).

Les données d’une étude randomisée, multicentrique de phase IIIcomparant la capécitabine au 5‑FU et l’oxaliplatine au cisplatine, chez despatients ayant un cancer gastrique avancé, viennent étayer l’utilisation dela capécitabine en traitement de première ligne du cancer gastrique avancé(étude REAL‑2). Dans cette étude, 1002 patients ont été randomisés selonun plan factoriel en 2×2 à l’un des 4 groupes suivants :

o ECF : épirubicine (50 mg/m2 en bolus le jour 1 toutes les 3 semaines),cis­platine (60 mg/m2 en perfusion de deux heures le jour 1 toutes les troissemaines) et 5‑FU (200 mg/m2 par jour, en perfusion continue via une voiecentrale).

o ECX : épirubicine (50 mg/m2 en bolus le jour 1 toutes les 3 semaines),cis­platine (60 mg/m2 en perfusion de deux heures le jour 1 toutes les3 semaines) et capécitabine (625 mg/m2 deux fois par jour en continu).

o EOF : épirubicine (50 mg/m2 en bolus le jour 1 toutes les 3 semaines),o­xaliplatine (130 mg/m2 en perfusion de deux heures le jour 1 toutes les3 semaines), et 5‑FU (200 mg/m2 une fois par jour en perfusion continue viaune voie centrale).

o EOX : épirubicine (50 mg/m2 en bolus le jour 1 toutes les 3 semaines),o­xaliplatine (130 mg/m2 en perfusion de deux heures le jour 1 toutes les3 semaines), et capécitabine (625 mg/m2 deux fois par jour en continu).

Les analyses principales d’efficacité, dans la population per protocole,ont démontré la non infériorité de la survie globale pour les régimescontenant la capécitabine par rapport à ceux contenant du 5‑FU (HR = 0,86;IC 95% 0,8‑0,99) et pour les régimes contenant l’oxaliplatine par rapportà ceux contenant du cisplatine (HR = 0,92 ;IC 95% 0,80‑1,1). La médiane desurvie globale était de 10,9 mois avec les chimiothérapies à base decapécitabine et de 9,6 mois avec les chimiothérapies à base de 5‑FU. Lamédiane de survie globale était de 10,0 mois avec les chimiothérapies àbase de cisplatine et de 10,4 mois avec les chimiothérapies à based’oxaliplatine.

La capécitabine a également été utilisée en association àl’oxaliplatine pour le traitement du cancer gastrique avancé. Les étudesmenées avec la capécitabine en monothérapie montrent que la capécitabine estactive dans le cancer gastrique avancé.

· Cancer du côlon, cancer colorectal et cancer gastrique avancé :méta‑analyse :

Une méta‑analyse sur six études cliniques (études SO14695, SO14796,M66001, NO16966, NO16967, M17032) supporte le remplacement par la capécitabinedu 5‑FU en monothérapie comme en association dans le traitement des cancersdigestifs. Cette analyse de l’ensemble des données a porté sur3097 patients traités par des protocoles contenant de la capécitabine et3074 patients traités par des protocoles à base de 5‑FU. La durée médianede la survie globale était de 703 jours (IC95% : 671–745) chez les patientstraités par des protocoles contenant de la capécitabine et de 683 jours(IC95% : 646–715) chez ceux traités par des protocoles contenant le 5‑FU.Le rapport de risque pour la survie globale était de 0,94 (IC95% : 0.89–1.00,p = 0,0489), ce qui démontre que les protocoles contenant de la capécitabinesont non‑inférieurs à ceux contenant le 5‑FU.

· Cancer du sein :

o La capécitabine en association avec le docétaxel dans le cancer du seinlocalement avancé ou métastatique

Les données d’une étude multicentrique, randomisée, contrôlée de phaseIII supportent l'emploi de la capécitabine en association avec le docétaxelpour le traitement du cancer du sein localement avancé ou métastatique aprèséchec d’une chimiothérapie à base d’anthracycline. Dans cet essai,255 patients ont été randomisés pour recevoir de la capécitabine(1250 mg/m2 deux fois par jour pendant 2 semaines, suivi d'une période sanstraitement d'une semaine) et 75 mg/m2 de docétaxel en perfusion intraveineusede 1 heure toutes les 3 semaines. 256 patients ont été randomisés pourrecevoir le docétaxel seul (100 mg/m2 en perfusion intraveineuse de 1 heuretoutes les 3 semaines). La survie était supérieure dans le bras avecassociation capécitabine/do­cétaxel (p = 0,0126). La survie médiane étaitde 442 jours (capécitabine + docétaxel) versus 352 jours (docétaxel seul).Les taux de réponse objective globale dans la population randomisée(éva­luation par l'investigateur) étaient de 41,6 % (capécitabine +docétaxel) vs 29,7 % (docétaxel seul) ; p = 0,0058. Le temps jusqu’àprogression était supérieur dans le bras avec associationca­pécitabine/do­cétaxel (p <0,0001). Le temps médian jusqu’àprogression était de 186 jours (capécitabine + docétaxel) vs 128 jours(docé­taxel seul).

o La capécitabine en monothérapie après échec aux taxanes,chimi­othérapie à base d’anthracyclines ou pour lesquels des anthracyclinesne sont pas indiquées

Les données de deux études multicentriques de phase II supportent l'emploide la capécitabine en monothérapie pour le traitement des patients chezlesquels une chimiothérapie par taxane et anthracycline a échoué ou untraitement par anthracycline n'est pas indiqué. Dans ces études, 236 patientsau total ont été traités par la capécitabine (1250 mg/m2 2 fois par jourpendant 2 semaines suivi d’une semaine sans traitement). Les taux de réponseobjective globale (évaluation par l'investigateur) étaient de 20 % (premieressai) et 25 % (second essai). Le temps médian jusqu’à progression étaitrespectivement de 93 et 98 jours. La survie médiane était de 384 et373 jours.

· Toutes indications :

Les résultats d’une méta‑analyse portant sur 14 études cliniques avecdes données issues de plus de 4700 patients traités par la capécitabine enmonothérapie ou en association à différentes chimiothérapies dans demultiples indications (cancer du côlon, colorectal, gastrique et du sein) ontmontré que les patients sous capécitabine qui ont développé un syndromemain‑pied ont eu une survie globale plus longue comparée aux patients quin’ont pas développé de syndrome main‑pied : temps de survie globalemédian 1100 jours (IC 95% 1007‑1200) vs 691 jours (IC 95% 638‑754) avecun risque relatif de 0,61 (IC 95% 0,56‑0,66).

L’Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation àl’obligation de soumettre les résultats d’études réalisées avecCAPECITABINE ZENTIVA dans tous les sous‑groupes de la population pédiatriquedans les indications de l’adénocarcinome du côlon et du rectum, del’adénocarcinome gastrique et du carcinome du sein (voir rubrique 4.2 pourles informations concernant l’usage pédiatrique).

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Les paramètres pharmacocinétiques de la capécitabine ont été évaluésdans l'intervalle posologique compris entre 502 et 3514 mg/m2/jour. Lesparamètres de la capécitabine, des 5’‑désoxy‑5‑ fluorocytidine(5'‑DFCR) et 5'‑désoxy‑5‑flu­orouridine (5’‑DFUR) mesurés auxjours 1 et 14 étaient identiques. Au jour 14, l'ASC du 5‑FU étaitaugmentée de 30 à 35 %. La diminution de l’exposition systémique au5‑FU n’est pas proportionnelle à la diminution de la dose de capécitabine,elle est plus importante en raison de la pharmacocinétique non linéaire dumétabolite actif.

Après administration orale, la capécitabine est rapidement et largementabsorbée, puis transformée de façon importante en ses métabolites :5'‑DFCR et 5'‑DFUR. L'administration avec des aliments diminue le tauxd'absorption de la capécitabine, mais n'a que peu d’effet sur l'ASC du5'‑DFUR et l'ASC du métabolite ultérieur, le 5‑FU. A J14, à la dose de1250 mg/m2, le produit étant administré après un repas, les pics deconcentration plasmatique (Cmax en μg/ml) de la capécitabine, des 5'‑DFCR,5'‑DFUR, 5‑FU et FBAL étaient respectivement de 4,67 ; 3,05 ; 12,1 ;0,95 et 5,46. Le délai d'obtention des pics de concentration plasmatique(Tmax en heures) était respectivement de 1,50 ; 2,00; 2,00 ; 2,00 et3,34. Les valeurs de l'ASC 0‑∞ en μg.h/ml étaient respectivement de 7,75; 7,24 ; 24,6 ; 2,03 et 36,3.

Les études in vitro avec du plasma humain ont montré que la capécitabine,les 5'‑DFCR, 5'‑DFUR et 5‑FU sont liés aux protéines, principalement àl'albumine, respectivement à 54 %, 10 %, 62 % et 10 %.

La capécitabine est d'abord métabolisée par la carboxylestéra­sehépatique en 5'‑DFCR qui est ensuite converti en 5'‑DFUR par la cytidinedésaminase, principalement localisée dans le foie et les tissus tumoraux.L'ac­tivation catalytique du 5'‑DFUR se déroule ensuite sous l'action de lathymidine phosphorylase (ThyPase). Les enzymes impliquées dans l'activationca­talytique se trouvent dans les tissus tumoraux, mais aussi dans les tissussains, bien qu'habituellement à des taux moindres. La biotransforma­tionenzymatique séquentielle de la capécitabine en 5‑FU conduit à desconcentrations plus élevées dans les cellules tumorales. Dans le cas destumeurs colorectales, la formation du 5‑FU apparaît localisée en grandepartie dans le stroma des cellules tumorales.

Après l'administration orale de capécitabine à des patients présentant uncancer colorectal, le ratio de la concentration du 5‑FU dans les tumeurscolorectales par rapport à la concentration dans les tissus voisins était de3,2 (valeurs extrêmes 0,9 à 8,0). Le ratio tumeur/plasma de la concentrationdu 5‑FU était de 21,4 (valeurs extrêmes 3,9 à 59,9‑; n = 8), alors quele ratio tissus sains/plasma était de 8,9 (valeurs extrêmes 3,0 à 25,8‑; n= 8). L'activité thymidine phosphorylase mesurée était 4 fois plus élevéedans la tumeur colorectale primitive que dans le tissu sain voisin. Selon lesétudes immuno‑histochi­miques, la thymidine phosphorylase apparaîtlocalisée en grande partie dans le stroma des cellules tumorales.

Le 5‑FU est ensuite catabolisé par l’enzyme dihydropyrimi­dinedéshydrogé­nase (DPD) en dihydro‑5 fluorouracil (FUH2) beaucoup moinstoxique. La dihydropyrimidinase clive le noyau pyrimidine pour donner l’acide5‑fluo­rouréidopropi­onique (FUPA). Finalement la β‑uréidopropi­onaseclive le FUPA en α‑fluoro‑β‑alanine (FBAL) qui est éliminé dansl’urine.

L’activité de la dihydropyrimidine déshydrogénase (DPD) constituel’étape limitante. Un déficit en DPD peut conduire à une augmentation de latoxicité de la capécitabine (voir rubriques 4.3 et 4.4).

Les demi‑vies d'élimination (t1/2 en heures) de la capécitabine, des5'‑DFCR, 5'‑DFUR, 5‑FU et FBAL étaient respectivement de 0,85 ; 1,11 ;0,66 ; 0,76 et 3,23. La capécitabine et ses métabolites sont excrétésessen­tiellement dans les urines ; 95,5 % de la dose administrée ont étéretrouvés dans les urines. L’excrétion fécale est minimale (2,6 %). Lemétabolite principal éliminé dans les urines est le FBAL qui représente57 % de la dose administrée. Environ 3 % de la dose administrée sontexcrétés sous forme inchangée dans les urines.

Traitement associé

Des études de phase I évaluant l'effet de la capécitabine sur lapharmacocinétique du docétaxel ou du paclitaxel et réciproquement, n'ontdémontré aucun effet de la capécitabine sur la pharmacocinétique dudocétaxel ou du paclitaxel (Cmax et ASC) ni d’effet du docétaxel ou dupaclitaxel sur la pharmacocinétique du 5’DFUR.

Pharmacocinétique chez des populations particulières

Une analyse de la pharmacocinétique de population a été réalisée chez505 patients présentant un cancer colorectal après l'administration de lacapécitabine à la posologie de 1250 mg/m² deux fois par jour. Sexe,présence ou absence de métastases hépatiques avant traitement, score deKarnofsky, bilirubine totale, sérum‑albumine, ASAT ou ALAT, n'ont eu aucuneffet statistiquement significatif sur la pharmacocinétique du 5'‑DFUR, du5‑FU et du FBAL.

· Patients présentant une insuffisance hépatique due à des métastaseshépa­tiques : d'après les résultats d'une étude pharmacocinétique chez despatients cancéreux présentant une insuffisance hépatique légère àmodérée à la suite de métastases hépatiques, la biodisponibilité de lacapécitabine et l'exposition au 5‑FU peuvent être augmentées en comparaisonaux patients dont la fonction hépatique est normale. On ne dispose d'aucunedonnée pharmacocinétique sur les patients présentant une insuffisancehé­patique sévère.

· Patients présentant une insuffisance rénale : d'après les résultatsd'une étude pharmacocinétique chez des patients cancéreux présentant uneinsuffisance rénale modérée à sévère, la clairance de la créatinine n'aaucune influence évidente sur la pharmacocinétique du produit intact et du5‑FU. La clairance de la créatinine a une influence sur l'expositionsys­témique au 5'‑DFUR (35 % d'augmentation dans l'ASC lorsque la clairancede la créatinine diminue de 50 %) et du FBAL (114 % d'augmentation dans l'ASClorsque la clairance de la créatinine diminue de 50 %). FBAL est unmétabolite sans activité anti‑proliférative.

· Patients âgés : d'après les résultats de l'analyse pharmacocinéti­qued'une population avec une large fourchette d'âges (27 à 86 ans) et incluant234 patients âgés de 65 ans au moins (46 %), l'âge n'a eu aucune influencesur la pharmacocinétique du 5'‑DFUR et du 5‑FU. L'ASC du FBAL a augmentéavec l'âge (une augmentation de 20 % de l'âge entraîne une augmentation de15 % de l'ASC du FBAL). Cette augmentation est probablement due à unemodification de la fonction rénale.

· Facteurs ethniques : suite à l’administration orale de 825 mg/m² decapécitabine deux fois par jour pendant 14 jours, les patients japonais (n =18) ont eu une diminution de la Cmax d’environ 36 % et une diminution del’AUC de 24 % de la capécitabine par rapport aux patients caucasiens (n =22). Les patients japonais ont également eu une diminution de la Cmaxd’environ 25 % et une diminution de l’AUC de 34 % pour le FBAL par rapportaux patients caucasiens. La pertinence clinique de ces différences estinconnue. Aucune différence significative dans l’exposition aux autresmétabolites (5’‑DFCR, 5’‑DFUR et 5‑FU) n’est intervenue.

5.3. Données de sécurité préclinique

Dans les essais de toxicité par administration réitérée, l'administrati­onquotidienne de la capécitabine par voie orale à des singes cynomolgus et àdes souris a eu des effets toxiques sur les systèmes digestif, lymphoïde ethématopoïétique‑; ce qui est classique avec les fluoropyrimidines. Ceseffets toxiques étaient réversibles. Une toxicité cutanée, caractériséepar des modifications dégénératives/ré­gressives, a été observée avec lacapécitabine. La capécitabine n'a pas eu d’effet toxique au niveauhépatique et sur le système nerveux central. Une toxicité cardiovascula­ire(ex. allongement de l'intervalle PR et QT) a été observée chez le singecynomolgus, après administration intraveineuse (100 mg/kg). Cette toxicitén'a pas été observée après administration orale (1379 mg/m²/jour) de dosesrépétées.

Aucun potentiel carcinogène de la capécitabine n'a été mis en évidencelors de l'étude de cancérogenèse conduite sur deux ans chez la souris.

Au cours des études standard de fertilité, une altération de la fertilitéa été observée chez des souris femelles recevant de la capécitabine. Ceteffet était toutefois réversible après une période sans traitement. De plus,au cours d’une étude sur 13 semaines, des modifications atrophiques etdégénératives des organes de reproduction des souris mâles sont apparues.Ces effets étaient toutefois réversibles après une période sans traitement(voir rubrique 4.6).

Dans les études d'embryotoxicité et de tératogénèse chez la souris,l’augmen­tation de la résorption foetale et de la tératogénicité qui ontété observées étaient dose‑dépendantes. Des avortements et une mortalitéembry­onnaire ont été observés chez des singes à des doses élevées, maissans signe de tératogénicité.

In vitro, la capécitabine n'était pas mutagène pour les bactéries (testde Ames), ni pour les cellules de mammifères (test de mutation génique surcellules de hamster chinois V79/HPRT). Toutefois, comme d’autres analoguesnuclé­osidiques (par exemple le 5‑FU), la capécitabine a été clastogènedans les lymphocytes humains (in vitro) et il a été observé une tendancepositive pour les tests des micronoyaux effectués sur moelle osseuse de souris(in vivo).

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Noyau du comprimé :

Croscarmellose sodique, Cellulose microcristalline, Hypromellose, Silicecolloïdale anhydre, Stéarate de magnésium

Pelliculage :

Hypromellose, Dioxyde de titane (E171), Talc, Macrogol 400, Oxyde de ferrouge (E172), Oxyde de fer jaune (E172).

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 30°C.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

120 comprimés sous plaquettes (PVC/PVDC/ Aluminium) et(PVC/PE/PVD­C/Aluminium).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.

Les procédures pour la manipulation en toute sécurité des médicamentscy­totoxiques doivent être suivies.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

ZENTIVA FRANCE

35 RUE DU VAL DE MARNE

75013 PARIS

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 269 835 8 1 : 120 comprimés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium).

· 34009 269 836 4 2 : 120 comprimés sous plaquettes(PVC/PE/P­VDC/Aluminium).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

Prescription hospitalière réservée aux spécialistes en oncologie ou enhématologie ou aux médecins compétents en cancérologie. Surveillancepar­ticulière pendant le traitement.

Prescription et délivrance subordonnées à l’obtention du résultat dudépistage d’un déficit en DPD. Le prescripteur mentionne sur la prescription« résultats uracilémie pris en compte » ; le pharmacien vérifie cettemention lors de la dispensation.

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