CAPTOPRIL HYDROCHLOROTHIAZIDE ARROW 50 mg/25 mg, comprimé sécable - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

CAPTOPRIL/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE ARROW 50 mg/25 mg, comprimé sécable

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Captopril....­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­......50 mg

Hydrochlorothi­azide........­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­............25 mg

Pour un comprimé sécable.

Excipient à effet notoire : lactose.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé sécable.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Traitement de l'hypertension artérielle essentielle.

Cette association à dose fixe est indiquée chez les patients dont lapression artérielle n'est pas suffisamment contrôlée par le captopril seul oul'hydrochlo­rothiazide se­ul.

4.2. Posologie et mode d'administration

CAPTOPRIL/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE ARROW 50 mg/25 mg, comprimé sécable peutêtre administré en une ou deux prises par jour avec ou sans nourriture chezles patients dont la pression artérielle n'est pas suffisamment contrôlée parle captopril seul ou l'hydrochlorot­hiazide seul.

La posologie maximum quotidienne de 50 mg de captopril/25 mgd'hydrochlo­rothiazide ne doit pas être dépassée.

Si une baisse satisfaisante de la pression artérielle n'a pas été obtenue,un autre traitement antihypertenseur peut être associé (voir rubriques 4.3,4.4, 4.5 et 5.1).

Adultes

L'administration d'une association fixe de captopril etd'hydrochlo­rothiazide est habituellement recommandée après titration descomposants pris individuellement. La dose d'entretien habituelle est de50 mg/25 mg une fois par jour, le matin. Lorsque cela est cliniquementjus­tifié, un passage direct de la monothérapie à l'association fixe peutêtre envisagé.

Insuffisance rénale

Clairance de la créatinine entre 30 et 80 ml/min : la posologie initialeest habituellement de 25 mg/12,5 mg en une prise par jour, le matin.

L’association captopril/hydrochlo­rothiazide est contre-indiquée chez lespatients présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de lacréatinine < 30 ml/min).

Populations particulières

Chez les patients présentant une déplétion hydrosodée, les patientsâgés et les patients diabétiques, la posologie initiale habituelle est de25 mg/12,5 mg en une prise par jour.

Population pédiatrique

Il n'y a aucune indication appropriée à l'utilisation deCAPTOPRIL/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE ARROW 50 mg/25 mg, comprimé sécable chezl'enfant.

Voie orale.

4.3. Contre-indications

· hypersensibilité aux substances actives ou à l'un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1 ou à tout autre inhibiteur de l'enzyme deconversion de l'angiotensine ou à tout autre sulfamide ;

· antécédent d’angio-œdème lié à la prise d’un inhibiteur del’enzyme de conversion de l’angiotensine ;

· angio-oedème héréditaire/i­diopathique ;

· insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine <30 ml/min) ;

· insuffisance hépatique sévère ;

· second et troisième trimestres de la grossesse (voir rubriques 4.4 et4.6) ;

· l’association de CAPTOPRIL/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE ARROW 50 mg/25 mg,comprimé sécable à des médicaments contenant de l’aliskiren estcontre-indiquée chez les patients présentant un diabète ou une insuffisancerénale (DFG < 60 ml/min/1,73 m2) (voir rubriques 4.5 et 5.1) ;

· utilisation concomitante avec un traitement par sacubitril/val­sartan. Letraitement par captopril/hydrochlo­rothiazide ne doit pas être débuté moinsde 36 heures après la dernière dose de sacubitril/val­sartan (voirégalement rubriques 4.4 et 4.5).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

De rares cas d'hypotension ont été observés chez des patients présentantune hypertension non compliquée. Une hypotension symptomatique peut survenirplus particulièrement chez des patients hypertendus en état de déplétionhydrosodée suite à un traitement diurétique important, un régime hyposodé,une diarrhée, des vomissements ou une hémodialyse. La déplétion hydrosodéedoit être corrigée avant d’administrer un inhibiteur de l’enzyme deconversion et une dose initiale plus faible doit être envisagée.

Comme avec tout antihypertenseur, une baisse excessive de la pressionartérielle peut augmenter le risque d’infarctus du myocarde ou d’accidentvas­culaire cérébral chez les patients présentant une cardiopathie ischémiqueou une pathologie vasculaire cérébrale.

Si une hypotension se développe, le patient doit être placé en positionallongée. Un remplissage volémique par une solution saline administrée parvoie intraveineuse peut être nécessaire.

Le risque d’hypotension et d’insuffisance rénale augmente chez lespatients avec sténose bilatérale des artères rénales ou sténose artériellerénale sur rein fonctionnellement unique traités par un inhibiteur del’enzyme de conversion. La perte de la fonction rénale peut survenir même encas de modification légère de la créatinine sérique. Chez ces patients, letraitement doit être initié sous surveillance médicale étroite avec desposologies faibles, une titration prudente et un suivi de la fonctionrénale.

L’utilisation concomitante d’IEC avec l’association­sacubitril/val­sartan est contre-indiquée en raison du risque accrud’angio-oedème. Le traitement par sacubitril/val­sartan ne doit pas êtredébuté moins de 36 heures après la dernière dose de captopril. Letraitement par captopril ne doit pas être débuté moins de 36 heures aprèsla dernière dose de sacubitril/val­sartan (voir rubriques 4.3 et 4.5).

Un œdème angioneurotique de la face, des extrémités, des lèvres, de lalangue, de la glotte et ou du larynx, a été rapporté chez les patientstraités par inhibiteur de l'enzyme de conversion, y compris par le captopril.Cet effet peut apparaître à n'importe quel moment au cours du traitement. Dansce cas, le traitement par captopril doit être interrompu immédiatement et unesurveillance appropriée doit être mise en place pour s'assurer de la complèterésolution des symptômes avant la sortie du patient de l'hôpital. En cas degonflement limité à la face et aux lèvres, ces effets disparaissentgé­néralement sans traitement, toutefois les antihistaminiques ont été utilesà la résolution des symptômes.

Un œdème angioneurotique associé à un œdème du larynx peut être fatal.En cas d'atteinte de la langue, de la glotte ou du larynx, susceptibled'ob­struer les voies aériennes, un traitement approprié, pouvant inclurel'admi­nistration sous-cutanée d'une solution d'épinéphrine au 1/1000 (0,3 mlà 0,5 ml) et/ou des mesures de maintien de la liberté des voies aériennes,doit être mis en place rapidement.

L'incidence de l'angio-œdème est plus élevée chez les patients de couleurnoire traités par inhibiteur de l'enzyme de conversion par rapport aux autrespatients.

Les patients ayant un antécédent d'angio-œdème non lié à la prise d'IECpeuvent présenter un risque accru d'angio-œdème sous IEC (voirrubrique 4.3).

L’utilisation concomitante d’IEC avec le racécadotril, les inhibiteursde mTOR (p. ex. sirolimus, évérolimus, temsirolimus) et la vildagliptine peutentraîner un risque accru d’angio-oedème (p. ex. gonflement des voiesaériennes ou de la langue, avec ou sans atteinte respiratoire) (voir rubrique4.5). Il convient de faire preuve de prudence lors de la mise en route d’untraitement par racécadotril, inhibiteurs de mTOR (p. ex. sirolimus,évé­rolimus, temsirolimus) et vildagliptine chez un patient prenant déjàun IEC.

De rares cas d'angio-œdème intestinal ont été rapportés chez lespatients traités par inhibiteurs de l'enzyme de conversion. Ces patientsprésen­taient des douleurs abdominales (avec ou sans nausées ou vomissements) ;dans certains cas il n'y avait pas d'angio-œdème facial au préalable et letaux de C1-estérase était normal. L'angio-œdème a été diagnostiqué lorsd'examens tels que scanner abdominal, échographie ou au cours d'une chirurgieet les symptômes ont disparu à l'arrêt de l'IEC. L'angio-œdème intestinaldoit être un diagnostic différentiel chez les patients traités par IEC seprésentant pour douleur abdominale (voir rubrique 4.8).

Une toux a été rapportée suite à l’utilisation d’inhibiteurs del’enzyme de conversion. Elle est non productive et caractérisée par sapersistance ainsi que par sa disparition à l’arrêt du traitement.

Les inhibiteurs de l’enzyme de conversion ont été rarement associés àun syndrome débutant par un ictère cholestatique et progressant vers unenécrose hépatique fulminante et parfois une issue fatale. On ignore lemécanisme de ce syndrome. Les patients sous traitement par un inhibiteur del’enzyme de conversion présentant un ictère ou une augmentation marquée desenzymes hépatiques doivent arrêter le traitement par un inhibiteur del’enzyme de conversion et recevoir une surveillance médicale appropriée.

Il est établi que l’association d’inhibiteurs de l’enzyme deconversion (IEC), d’antagonistes des récepteurs de l’angiotensine-II (ARAII) ou d’aliskiren augmente le risque d’hypotension, d’hyperkaliémie etd’altération de la fonction rénale (incluant le risque d’insuffisance­rénale aiguë). En conséquence, le double blocage du SRAA par l’associationd’IEC, ARA II ou d’aliskiren n’est pas recommandé (voir rubriques4.5 et 5­.1).

Néanmoins, si une telle association est considérée comme absolumentnéces­saire, elle ne pourra se faire que sous la surveillance d’unspécialiste et avec un contrôle étroit et fréquent de la fonction rénale,de l’ionogramme sanguin et de la pression artérielle. Les IEC et les ARA IIne doivent pas être associés chez les patients atteints d’une néphropathiedi­abétique.

Les IEC peuvent provoquer une hyperkaliémie car ils inhibent la libérationd’al­dostérone. Cet effet n’est généralement pas significatif chez lespatients dont la fonction rénale est normale.

Les patients à risque de développer une hyperkaliémie comprennent lespatients insuffisants rénaux, les patients diabétiques, les patients atteintsd’hypo­aldostéronisme ou ceux prenant des suppléments potassiques (ycompris des substituts de sel), des diurétiques épargneurs de potassium, dessubstances actives pouvant entraîner une augmentation de la kaliémie (parexemple l’héparine), du triméthoprime ou du cotrimoxazole (associationtri­méthoprime/sul­faméthoxazole) et en particulier des antagonistes del’aldostérone ou des antagonistes des récepteurs del’angiotensi­ne II.

Si l’administration concomitante des produits susmentionnés estconsidérée comme nécessaire, il est recommandé de surveiller la kaliémierégulière­ment (voir rubrique 4.5).

Les diurétiques épargneurs de potassium et les antagonistes des récepteursde l’angiotensine II doivent être utilisés avec précaution chez lespatients recevant des IEC, et la kaliémie et la fonction rénale doivent êtresurveillées (voir rubrique 4.5).

Les inhibiteurs de l’enzyme de conversion doivent être utilisés avecprécaution chez les patients présentant un rétrécissement valvulaire ou unobstacle à l’éjection ventriculaire gauche et évités en cas de choccardiogénique et d'obstruction hémodynamique significative.

Une neutropénie/a­granulocytose, une thrombopénie et une anémie ont étérapportées chez les patients recevant des inhibiteurs de l’enzyme deconversion, dont le captopril. La neutropénie survient rarement chez lespatients à fonction rénale normale et ne présentant pas d’autres facteursde risque. Le captopril doit être utilisé avec une prudence extrême chez lespatients ayant une collagénose, chez ceux recevant un traitementimmu­nosuppresseur, en cas de traitement par allopurinol ou procaïnamide ou encas d’association de ces facteurs de risque, particulièrement en présenced’une insuffisance rénale préexistante. Certains de ces patients ontprésenté des infections graves qui, dans un petit nombre de cas, n’ont pasrépondu à une antibiothérapie intensive.

Si le captopril est administré à ces patients, il est conseilléd’ef­fectuer une numération des globules blancs et de la formule leucocytaireavant le début du traitement, puis toutes les deux semaines pendant les troispremiers mois du traitement par captopril et périodiquement par la suite.Pendant le traitement, chaque patient doit recevoir comme consigne de signalertout signe d’infection (par exemple, maux de gorge, fièvre) et unenumération de la formule leucocytaire doit être effectuée. Le captopril ettout autre traitement concomitant en cause (voir rubrique 4.5) serontinterrompus si une neutropénie (granulocytes neutrophiles < 1000/mm3) estdétectée ou suspectée.

Chez la plupart des patients, la numération des neutrophiles revientrapidement à la normale après arrêt du captopril.

Une protéinurie peut survenir, notamment chez les patients présentant uneinsuffisance rénale préexistante ou recevant des doses relativement élevéesd’inhibiteur de l’enzyme de conversion.

Une protéinurie totale excédant 1 g par jour a été observée chezenviron 0,7 % des patients traités par captopril.

La majorité des patients avait une pathologie rénale préexistante ou avaitreçu des doses relativement élevées de captopril (plus de 150 mg/jour) oules deux. Un cinquième des patients protéinuriques ont présenté un syndromenéphro­tique. Dans la plupart des cas, la protéinurie a diminué ou totalementrégressé en six mois, que le traitement par captopril ait été poursuiviou non.

Les patients atteints de protéinurie ont rarement présenté desaltérations des paramètres de la fonction rénale, tels que l’urée ou lacréatinine.

Une estimation de la protéinurie (« test-bandelette » sur les premièresurines du matin) doit être effectuée, avant le début du traitement etpériodiquement par la suite, chez les patients avec antécédents de pathologierénale.

Des réactions anaphylactoïdes prolongées, menaçant le pronostic vital,ont rarement été rapportées chez des patients suivant un traitement dedésensibilisation au venin d’hyménoptères alors qu’ils recevaient unautre traitement par un inhibiteur de l’enzyme de conversion. Chez les mêmespatients, l’arrêt temporaire de l’inhibiteur de l’enzyme de conversion apermis d’éviter ces réactions mais celles-ci sont réapparues suite à unereprise involontaire. Par conséquent, une surveillance particulière doit êtreexercée chez les patients traités par inhibiteur de l’enzyme de conversionqui suivent ce type de désensibilisation.

Des réactions anaphylactoïdes ont été rapportées chez des patientshémodi­alysés avec des membranes de dialyse à haut débit ou soumis à uneaphérèse des lipoprotéines de faible densité par absorption sur dextranesulfate. Chez ces patients, un changement de type de membrane de dialyse ou declasse de médicament doit être envisagé.

Une hypotension peut survenir chez des patients subissant une interventionchi­rurgicale majeure ou traités par un agent anesthésique. En casd’hypotension celle-ci pourra être corrigée par un remplissagevo­lémique.

La glycémie fera l’objet d’une surveillance particulière chez lespatients diabétiques préalablement traités par antidiabétiques oraux ou parinsuline, notamment pendant le premier mois de traitement par un inhibiteur del’enzyme de conversion.

Comme observé avec d'autres inhibiteurs de l'enzyme de conversion del'angiotensine, CAPTOPRIL/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE ARROW 50 mg/25 mg, comprimésécable est apparemment moins actif sur la pression artérielle chez lespersonnes de couleur noire que chez les autres personnes, probablement en raisond'une plus forte prévalence d'un taux de rénine bas dans la population noirehypertendue.

Chez les patients atteints d’une maladie rénale, les thiazidiques peuventprovoquer une augmentation de l'urémie. Des effets liés à l'accumulation duproduit peuvent survenir chez les insuffisants rénaux. En cas de survenue d'uneinsuffisance rénale évolutive, révélée par une augmentation de l'urémie,le traitement sera soigneusement réévalué et l'arrêt du traitementdiu­rétique sera discuté (voir rubrique 4.3).

Les thiazidiques doivent être utilisés avec prudence chez les patientsprésentant une insuffisance hépatique ou une hépatopathie évolutive, desaltérations même discrètes de l’équilibre hydro-électrolytique pouvantdéclencher la survenue d'un coma hépatique (voir rubrique 4.3).

Un risque accru de cancer de la peau non mélanome (CPNM) [carcinomebaso­cellulaire (CB) et carcinome épidermoïde (CE)] avec une augmentation de ladose cumulative d'exposition à l'hydrochlorot­hiazide (HCTZ) a été observédans deux études épidémiologiques issues du registre danois des cancers. Lesactions photosensibili­santes de l’HCTZ pourraient constituer un mécanismepossible du CPNM.

Les patients prenant de l’HCTZ doivent être informés du risque de CPNM etêtre invités à vérifier régulièrement leur peau pour détecter toutenouvelle lésion et à signaler rapidement toute lésion cutanée suspecte. Desmesures préventives possibles telles qu'une exposition limitée au soleil etaux rayons UV et, en cas d'exposition, une protection adéquate, devraient êtreconseillées aux patients afin de minimiser le risque de cancer de la peau. Leslésions cutanées suspectes doivent être examinées rapidement, y compriséventu­ellement par un examen histologique des biopsies. L'utilisation d’HCTZpeut également devoir être reconsidérée chez les patients ayant déjàprésenté un CPNM (voir aussi rubrique 4.8).

Les thiazidiques sont susceptibles d’entraîner une intolérance auglucose. Chez les patients diabétiques, une adaptation de la posologie del’insuline ou des hypoglycémiants oraux peut s’avérer nécessaire. Undiabète sucré latent peut se révéler pendant un traitement parthiazidiques.

Des augmentations des taux de cholestérol et de triglycérides ont étéassociées au traitement par diurétiques thiazidiques. Chez certains patients,un traitement thiazidique peut précipiter la survenue d'une hyperuricémie oud'une goutte.

Comme pour tout patient suivant un traitement diurétique, un dosage desélectrolytes sériques doit être effectué à intervalles appropriés.

Les thiazidiques, dont l’hydrochlorot­hiazide, peuvent provoquer undéséquilibre hydro-électrolytique (hypokaliémie, hyponatrémie et alcalosehypochlo­rémique). Les signes d’alerte d’un déséquilibrehy­droélectrolyti­que sont les suivants : sécheresse de la bouche, soif,faiblesse, léthargie, somnolence, agitation, douleurs musculaires ou crampes,fatigue musculaire, hypotension, oligurie, tachycardie et troubles gastriquestels que nausées ou vomissements. Alors que l’utilisation des diurétiquesthi­azidiques peut entraîner une hypokaliémie, le traitement concomitant parcaptopril peut réduire l’hypokaliémie provoquée par les diurétiques.

Le risque d’hypokaliémie est plus important chez les patients atteintsd’une cirrhose hépatique, chez les patients présentant une diurèseimportante, chez les patients dont l'apport oral électrolytique est inadéquatet chez les patients traités simultanément par des corticostéroïdes ou parl’ACTH (voir rubrique 4.5).

Par temps chaud une hyponatrémie de dilution peut survenir chez les patientsprésentant des œdèmes. En règle générale, le déficit en chlore estmodéré et ne nécessite habituellement pas de traitement.

Les thiazidiques peuvent réduire l’excrétion urinaire de calcium etprovoquer une élévation légère et transitoire de la calcémie en l’absencede désordre connu du métabolisme calcique. Une hypercalcémie importante peutrévéler une hyperparathyroïdie masquée. Le traitement par thiazidiques doitêtre interrompu avant d’explorer la fonction parathyroïdienne.

Une augmentation de l’élimination urinaire du magnésium a été montréeavec les thiazidiques et peut entraîner une hypomagnésémie.

L’hydrochlorot­hiazide contenu dans ce médicament peut induire uneréaction positive lors d’un contrôle anti-dopage.

Des réactions d'hypersensibilité peuvent survenir chez des patients avec ousans antécédents d'allergie ou d’asthme bronchique.

La possibilité d’exacerbation ou d’activation de lupus érythémateuxdis­séminé a été rapportée.

Les sulfonamides ou leurs dérivés peuvent provoquer une réactionidiosyn­cratique qui peut conduire à un épanchement choroïdien avec anomaliedu champ visuel, à une myopie transitoire et à un glaucome aigu à anglefermé. L’hydrochlorot­hiazide étant un sulfonamide, seuls quelques casisolés de glaucome aigu à angle fermé ont été rapportés à ce jour sanslien de causalité définitive avec la prise de l’hydrochlorot­hiazide.

Les symptômes qui incluent une apparition soudaine de la diminution del’acuité visuelle ou les douleurs oculaires surviennent en général quelquesheures ou quelques semaines qui suivent l’initiation du traitement. Unglaucome aigu à angle fermé non traité peut conduire à la perte définitivede la vision. Le premier traitement consiste à arrêter aussi rapidement quepossible l’hydrochlorot­hiazide. Des mesures médicales ou chirurgicales­doivent être envisagées si la pression intraoculaire demeure non contrôlée.Les facteurs de risque de développer un glaucome aigu à angle fermépourraient inclure des antécédents d’allergie à la pénicilline ou auxsulfonamides.

De très rares cas graves de toxicité respiratoire aiguë, notamment desyndrome de détresse respiratoire aiguë (SDRA), ont été rapportés après laprise d’hydrochlorot­hiazide. L’œdème pulmonaire se développegéné­ralement quelques minutes à quelques heures après la prised’hydrochlo­rothiazide. Au début, les symptômes comportent dyspnée,fièvre, détérioration pulmonaire et hypotension. Si un diagnostic de SDRA estsuspecté, CAPTOPRIL/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE ARROW 50 mg/25 mg, comprimésécable doit être retiré et un traitement approprié doit être administré.L’hy­drochlorothia­zide ne doit pas être administré à des patients ayantdéjà présenté un SDRA à la suite d’une prised’hydrochlo­rothiazide.

Les inhibiteurs de l’enzyme de conversion ne doivent pas être débutés aucours de la grossesse. A moins que le traitement par inhibiteur de l’enzymede conversion ne soit considéré comme essentiel, il est recommandé auxpatientes qui envisagent une grossesse de modifier leur traitementanti­hypertenseur pour un médicament ayant un profil de sécurité bien établipendant la grossesse. En cas de diagnostic de grossesse, le traitement parinhibiteur de l’enzyme de conversion doit être arrêté immédiatement et sinécessaire un traitement alternatif sera débuté (voir rubrique4.3 et 4­.6).

L'association d'un inhibiteur de l'enzyme de conversion et d'un diurétiquethi­azidique n'exclut pas la survenue d'une hypokaliémie. Une surveillanceré­gulière de la kaliémie doit être effectuée.

CAPTOPRIL/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE ARROW 50 mg/25 mg, comprimé sécable estdéconseillé en association avec le lithium en raison d'une potentialisation dela toxicité du lithium (voir rubrique 4.5).

Ce médicament contient du lactose. Les patients présentant une intoléranceau galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption duglucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendrece médicament.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

+ Médicaments augmentant le risque d’angio-œdème

L’utilisation concomitante d’IEC avec l’association­sacubitril/val­sartan est contre-indiquée en raison du risque accrud’angio-oedème (voir rubriques 4.3 et 4.4).

L’utilisation concomitante d’IEC avec le racécadotril, les inhibiteursde mTOR (p. ex. sirolimus, évérolimus, temsirolimus) et la vildagliptine peutentraîner un risque accru d’angio-oedème (voir rubrique 4.4).

+ Diurétiques épargneurs de potassium, suppléments potassiques ousubstituts de sel contenant du potassium

Les inhibiteurs de l'enzyme de conversion atténuent la perte potassiqueinduite par les diurétiques.

Bien que la kaliémie demeure habituellement dans les limites de la normale,une hyperkaliémie peut survenir chez certains patients traités parcaptopril.

Les diurétiques épargneurs de potassium (par exemple spironolactone,tri­amtérène ou amiloride), les suppléments potassiques ou les substituts desel contenant du potassium peuvent entraîner des augmentations significativesde la kaliémie.

Il convient également de faire preuve de prudence lors de l’administrationde captopril avec d’autres médicaments hyperkaliémiants, tels que letriméthoprime et le cotrimoxazole (triméthoprime/sul­faméthoxazole) car letriméthoprime agit comme un diurétique épargneur de potassium tel quel’amiloride. Par conséquent, l’association du captopril avec lesmédicaments susmentionnés n’est pas recommandée.

Si une utilisation concomitante est indiquée, elle doit se faire avecprécaution et être accompagnée d’une surveillance fréquente de lakaliémie.

+ Ciclosporine

Une hyperkaliémie peut survenir lors de l’utilisation concomitante d’IECavec de la ciclosporine. Une surveillance de la kaliémie est recommandée.

+ Héparine

Une hyperkaliémie peut survenir lors de l’utilisation concomitante d’IECavec de l’héparine. Une surveillance de la kaliémie est recommandée.

+ Diurétiques (thiazidiques ou diurétiques de l'anse)

Un traitement préalable avec des diurétiques à dose élevée peutprovoquer une hypovolémie et un risque d’hypotension lors de l’instaurationdu traitement par le captopril (voir rubrique 4.4). Les effets hypotenseurspeuvent être réduits par arrêt du diurétique, par augmentation de la prisesodée ou hydrique et l'initiation d'un traitement par une faible dose decaptopril. Cependant, les études spécifiques avec l’hydrochlorot­hiazide oule furosémide n’ont pas mis en évidence d’interactions médicamenteuses­cliniquement significatives.

+ Autres agents antihypertenseurs

Le captopril a été administré sans problème avec d’autresantihy­pertenseurs communément utilisés (bêta-bloquants, inhibiteurs calciquesà longue durée d’action). L’administration concomitante de ces agents peutpotentialiser les effets hypotenseurs du captopril.

Un traitement concomitant par nitroglycérine et autres dérivés nitrés oupar vasodilatateurs devra être administré avec prudence.

+ Alpha-bloquants

L'administration concomitante d'alpha-bloquants peut potentialiser les effetsantihyper­tenseurs du captopril et augmenter le risque d'hypotensionor­thostatique.

+ Traitement de l'infarctus aigu du myocarde

Le captopril peut être administré en association avec l’acideacétyl­salicylique (à doses cardiologiques), les thrombolytiques, lesbêta-bloquants et/ou les dérivés nitrés chez des patients ayant subi uninfarctus du myocarde.

+ Antidépresseurs tricycliques/an­tipsychotiques

Les inhibiteurs de l’enzyme de conversion peuvent augmenter les effetshypotenseurs de certains antidépresseurs tricycliques et des antipsychotiqu­es(voir rubrique 4.4). Il existe un risque d’hypotension orthostatique.

+ Allopurinol, procaïnamide, cytostatiques ou immunosuppresseurs

L’administration concomitante d’un inhibiteur de l’enzyme de conversionpeut augmenter le risque de leucopénie, et particulièrement lorsque ce dernierest utilisé à des doses supérieures à celles actuellement recommandées.

+ Sympathomimétiques

Ils peuvent réduire les effets antihypertenseurs des inhibiteurs del’enzyme de conversion ; les patients doivent être surveillésétro­itement.

+ Antidiabétiques

Des études pharmacologiques ont montré que les inhibiteurs de l’enzyme deconversion, dont le captopril, peuvent majorer les effets hypoglycémiants del’insuline et des antidiabétiques oraux comme les sulfonylurées chez lesdiabétiques. Lorsque cette interaction, très rare, survient, il peuts’avérer nécessaire de réduire la posologie de l’antidiabétique pendantl’admi­nistration simultanée de l’inhibiteur de l’enzyme deconversion.

+ Antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II ou aliskiren

Les données issues des essais cliniques ont montré que le double blocage dusystème rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA) par l’utilisation­concomitante d’inhibiteurs de l’enzyme de conversion, d’antagonistes desrécepteurs de l’angiotensine II ou d’aliskiren est associé à unefréquence plus élevée d’événements indésirables tel que l’hypotension,l’hy­perkaliémie et l’altération de la fonction rénale (incluantl’in­suffisance rénale aiguë) en comparaison à l’utilisation d’un seulmédicament agissant sur le SRAA (voir rubriques 4.3, 4.4 et 5.1).

+ Amphotéricine B (voie parentérale), carbénoxolone, corticostéroïdes,cor­ticotrophine (ACTH) ou laxatifs stimulants

L’hydrochlorot­hiazide peut majorer le déséquilibre électrolytiqu­e,particulière­ment l’hypokaliémie.

+ Sels de calcium

Une association avec les diurétiques thiazidiques peut entraîner uneélévation de la calcémie suite à une réduction de l’élimination.

+ Digitaliques

L’hypokaliémie induite par les thiazidiques peut augmenter le risque detoxicité digitalique.

+ Cholestyramine et colestipol

Ils peuvent retarder ou diminuer l’absorption del’hydrochlo­rothiazide.

L’administration des diurétiques sulfamides doit avoir lieu au moins uneheure avant, ou entre quatre et six heures après celle de ces médicaments.

+ Myorelaxants non-dépolarisants (par exemple, chlorure de tubocurarine)

Les effets de ces produits peuvent être potentialisés parl’hydrochlo­rothiazide.

+ Médicaments induisant des torsades de pointe

En raison du risque d'hypokaliémie, l’hydrochlorot­hiazide doit êtreadministré avec prudence en association avec les médicaments induisant destorsades de pointe, par exemple certains antiarythmiques, certainsantip­sychotiques et d'autres produits connus pour induire des torsades depointe.

+ Carbamazépine

L'administration concomitante de carbamazépine et d'hydrochlorot­hiazide aété associée à un risque d'hyponatrémie symptomatique. Les tauxd'électrolytes doivent être surveillés pendant l'administration concomitante.Si possible, une autre classe de diurétiques doit être utilisée.

+ Lithium

Une augmentation réversible de la lithémie et de la toxicité du lithium aété rapportée lors de l’administration concomitante de lithium et d’uninhibiteur de l’enzyme de conversion. L’administration concomitante dediurétiques thiazidiques peut augmenter le risque de toxicité du lithium etamplifier le risque déjà accru avec les inhibiteurs de l'enzyme de conversionde toxicité du lithium. L’association du captopril et del'hydrochlo­rothiazide avec le lithium est donc déconseillée, mais sil'association est jugée nécessaire, une surveillance étroite de la lithémiedoit être effectuée.

+ Anti-inflammatoires non stéroïdiens

Il a été décrit un effet additif des anti-inflammatoires non stéroïdiens(AINS) et des inhibiteurs de l’enzyme de conversion sur l’augmentation de lakaliémie, tandis que la fonction rénale peut décroître. En principe, ceseffets sont réversibles. De rares cas d'insuffisance rénale aiguë peuventsurvenir, particulièrement chez les patients à fonction rénale altéréecomme les personnes âgées ou les personnes déshydratées. Une administration­chronique d'anti-inflammatoires non stéroïdiens peut réduire l'effetantihy­pertenseur de l'inhibiteur de l'enzyme de conversion. L'administrati­ond'AINS peut réduire l'effet diurétique, natriurétique et antihypertenseur desdiurétiques thiazidiques.

+ Biochimie

Le captopril peut conduire à un faux positif lors de la recherche urinaired'acétone.

L’hydrochlorot­hiazide peut provoquer des interférences lors de larecherche de bentiromide. Les thiazidiques peuvent diminuer les taux sanguinsd’iode lié aux protéines, sans apparition de signes thyroïdiens.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Compte tenu des effets des composants de l'association sur la grossesse,l'u­tilisation de CAPTOPRIL/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE ARROW 50 mg/25 mg, comprimésécable n'est pas recommandée pendant le premier trimestre de la grossesse(voir rubrique 4.4).

L'utilisation de CAPTOPRIL/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE ARROW 50 mg/25 mg,comprimé sécable est contre-indiquée pendant le deuxième et le troisièmetrimestre de la grossesse (voir rubriques 4.3 et 4.4).

Les données épidémiologiques disponibles concernant le risque demalformation après exposition aux IEC au cours du 1er trimestre de la grossessene permettent pas de conclure. Cependant une petite augmentation du risque demalformations congénitales ne peut être exclue. A moins que le traitement parIEC ne soit considéré comme essentiel, il est recommandé aux patientes quienvisagent une grossesse de modifier leur traitement antihypertenseur pour unmédicament ayant un profil de sécurité bien établi pendant la grossesse. Encas de diagnostic de grossesse, le traitement par IEC doit être arrêtéimmédiatement et si nécessaire un traitement alternatif sera débuté.

L’exposition aux IEC au cours des 2ème et 3ème trimestres de la grossesseest connue pour entraîner une fœtotoxicité (diminution de la fonctionrénale, oligohydramnios, retard d’ossification des os du crâne) et unetoxicité chez le nouveau-né (insuffisance rénale, hypotension,hy­perkaliémie) (voir rubrique 5.3). En cas d’exposition à un IEC à partirdu 2ème trimestre de la grossesse, il est recommandé d’effectuer uneéchographie fœtale afin de vérifier la fonction rénale et les os de lavoûte du crâne. Les nouveau-nés de mère traitée par IEC doivent êtreétroitement surveillés sur le plan tensionnel (hypotension) (voir rubriques4.3 et 4­.4).

L'expérience de l'hydrochlorot­hiazide durant la grossesse est limitée,parti­culièrement pendant le premier trimestre. Les études chez l'animal sontinsuffisantes.

L'hydrochlorot­hiazide traverse la barrière placentaire. Compte tenu dumécanisme d'action pharmacologique de l'hydrochlorot­hiazide, son utilisationpendant le second et le troisième trimestre de la grossesse peut altérer lacirculation fœtoplacentaire et peut induire des effets fœtaux et néonatauxcomme un ictère, des altérations de l'équilibre électrolytique et unethrombocyto­pénie.

L'hydrochlorot­hiazide ne doit pas être utilisé pour traiter un œdèmegestationnel, une hypertension gestationnelle ou une prééclampsie, à cause durisque de diminution du volume plasmatique et de l'hypoperfusion placentairesauf si un effet bénéfique est attendu sur l'évolution de la maladie.

L'hydrochlorot­hiazide ne doit pas être utilisé pour l'hypertensio­nessentielle chez la femme enceinte excepté dans de rares cas où aucun autretraitement ne peut être utilisé.

Des données limitées de pharmacocinétique ont mis en évidence de faiblesconcen­trations dans le lait maternel (voir rubrique 5.2).

Bien que ces concentrations ne semblent pas être significatives sur le planclinique, l'utilisation de CAPTOPRIL/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE ARROW 50 mg/25 mg,comprimé sécable n'est pas recommandée en cas d'allaitement d'enfantsprématurés et pendant les premières semaines après l'accouchement, du faitdu risque hypothétique d'effets cardiovasculaire et rénal en l'absence d'uneexpérience clinique insuffisante.

En cas d'allaitement d'un enfant plus âgé, l'utilisation deCAPTOPRIL/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE ARROW 50 mg/25 mg, comprimé sécable chez lamère peut être envisagée si celui-ci lui est nécessaire et si l'enfant estsurveillé pour les effets indésirables.

L’hydrochlorot­hiazide est excrété dans le lait maternel en faiblesquantités. Les thiazidiques à haute dose, provoquant une diurèse importante,peuvent inhiber la production de lait. L’utilisation deCAPTOPRIL/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE ARROW 50 mg/25 mg, comprimé sécable durantl’allaitement n’est pas recommandée. Si CAPTOPRIL/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DEARROW 50 mg/25 mg, comprimé sécable est utilisé au cours de l’allaitement,les doses utilisées doivent être les plus faibles possibles.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Comme avec les autres antihypertenseurs, l’aptitude à conduire desvéhicules et à utiliser des machines peut être réduite, au début dutraitement, à la modification de la posologie et lors de la prise concomitanted’al­cool. Cependant, ceci est fonction de la sensibilité individuelle dupatient.

4.8. Effets indésirables

La fréquence est définie en utilisant la convention suivante : trèsfréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100, < 1/10) ; peu fréquent (≥1/1000, < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000, < 1/1000) ; très rare (<1/10 000) et inconnu (la fréquence ne peut être évaluée à partir desdonnées disponibles).

Les effets indésirables rapportés lors du traitement par le captopril et/oules inhibiteurs de l’enzyme de conversion incluent les effets suivants :

· Très rare : neutropénie/a­granulocytose (voir rubrique 4.4),pancytopénie particulièrement chez les patients avec une fonction rénalealtérée (voir rubrique 4.4), anémie (y compris aplasique et hémolytique),throm­bopénie, lymphadénopathie, éosinophilie, maladies auto-immune et/ouanticorps antinucléaires positifs.

· Peu fréquent : anorexie.

· Très rare : hyperkaliémie, hypoglycémie (voir rubrique 4.4).

· Fréquent : troubles du sommeil.

· Très rare : confusion, dépression.

· Fréquent : altération du goût, sensations vertigineuses.

· Peu fréquent : céphalées, paresthésie.

· Rare : somnolence.

· Très rare : incidents cérébrovasculaires, y compris accident vasculairecérébral, insuffisance vasculaire cérébrale et syncope.

· Très rare : vision trouble.

· Peu fréquent : tachycardie ou tachyarythmie, angor, palpitations.

· Très rare : arrêt cardiaque, choc cardiogénique.

· Peu fréquent : hypotension (voir rubrique 4.4), syndrome de Raynaud,flush, pâleur.

· Fréquent : toux sèche et irritative, non productive (voir rubrique 4.4)et dyspnée.

· Très rare : bronchospasme, rhinite, alvéolite allergique/pne­umopathieà éosinophiles.

· Fréquent : nausées, vomissements, irritations gastriques, douleursabdomi­nales, diarrhée, constipation, sécheresse buccale, ulcèregastro-intestinal.

· Rare : stomatite/ulcé­ration aphteuses, angio-œdème intestinal (voirrubrique 4.4).

· Très rare : glossite, pancréatite.

· Très rare : troubles de la fonction hépatique, cholestase (incluantl'ictère), hépatite incluant la nécrose, élévations des enzymes hépatiqueset de la bilirubine.

· Fréquent : prurit, rash et alopécie.

· Peu fréquent : angio-œdème (voir rubrique 4.4).

· Très rare : urticaire, syndrome de Stevens-Johnson, érythèmepolymorphe, photosensibilité, réactions pemphigoïdes, érythrodermie etdermatite exfoliatrice.

· Très rare : myalgie, arthralgie.

· Rare : troubles de la fonction rénale dont insuffisance rénale,polyurie, oligurie, augmentation de la fréquence des mictions.

· Très rare : syndrome néphrotique.

· Très rare : impuissance, gynécomastie.

· Peu fréquent : douleur thoracique, fatigue, malaise.

· Très rare : fièvre.

· Très rare : protéinurie, éosinophilie, hyperkaliémie, hyponatrémie,au­gmentation de l’urémie, de la créatinine et de la bilirubine sériques,baisse de l’hémoglobine, de l’hématocrite, des leucocytes, des plaquettes,an­ticorps antinucléaires positifs, augmentation de la vitesse desédimentation.

· Sialadénite.

· Leucopénie, neutropénie/a­granulocytose, thrombopénie, anémieaplasique, anémie hémolytique, aplasie médullaire.

· Anorexie, hyperglycémie, glycosurie, hyperuricémie, déséquilibreé­lectrolytique (notamment hyponatrémie et hypokaliémie), augmentation ducholestérol et des triglycérides.

· Agitation, dépression, troubles du sommeil.

· Perte d’appétit, paresthésie, sensation de tête vide.

· Épanchement choroïdien (fréquence indéterminée), xanthopsie, visiontrouble transitoire, myopie aiguë, glaucome aigu secondaire àangle fermé.

· Vertiges.

· Hypotension orthostatique, arythmie cardiaque.

· Angéite nécrosante (vascularite, vascularite cutanée).

· Détresse respiratoire (notamment pneumopathie inflammatoire et œdèmepulmonaire), syndrome de détresse respiratoire aiguë (SDRA) (voir rubrique4.4) (très rare).

· Irritation gastrique, diarrhée, constipation, pancréatite.

· Ictère (ictère par cholestase intrahépatique).

· Réaction de photosensibili­sation, rash, réaction de type lupusérythémateux disséminé, réactivation d’un lupus érythémateuxdis­séminé, urticaire, réaction anaphylactique, nécrolyse épidermiquetoxique.

· Cancer de la peau non mélanome (carcinome basocellulaire et carcinomeépider­moïde).

· Spasme musculaire.

· Altération de la fonction rénale, néphrite interstitielle.

· Fièvre, faiblesse.

Cancer de la peau non mélanome

D'après les données disponibles provenant d'études épidémiologiques, uneassociation cumulative dose-dépendante entre l’HCTZ et le CPNM a étéobservée (voir aussi rubriques 4.4 et 5.1).

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr

4.9. Surdosage

Les symptômes de surdosage sont : une augmentation de la diurèse, undésordre électrolytique, une hypotension sévère, une altération de laconscience (incluant le coma), des convulsions, une parésie, des arythmiescardi­aques, une bradycardie et une insuffisance rénale.

En cas d’ingestion récente, des mesures doivent être prises pourempêcher l’absorption et accélérer l’élimination, par exemple le lavagegastrique, l’administration d’agents adsorbants et de sulfate de sodium dansles 30 minutes suivant l’ingestion.

En cas d’hypotension, mettre le patient en position adaptée au choc etadministrer rapidement un supplément de chlorure de sodium et soluté deremplissage. Un traitement par angiotensine II peut être envisagé.

La bradycardie ou une réaction vagale étendue doivent être traitées parl’administration d’atropine. La pose d’un pacemaker peut être envisagée.Une surveillance constante de l’hydratation, de l’équilibre électrolytiqueet acido-basique, du glucose sanguin est essentielle. En cas d'hypokaliémie,une substitution potassique est nécessaire.

Le captopril est hémodialysable. Le degré d’élimination del'hydrochlo­rothiazide par hémodialyse n’a pas été établi.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : captopril et diurétiques, code ATC :C09BA01.

CAPTOPRIL/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE ARROW 50 mg/25 mg, comprimé sécable estl’association d’un inhibiteur de l'enzyme de conversion, le captopril, etd’un diurétique anti-hypertenseur, l’hydrochlorot­hiazide. L’associationde ces composants a un effet antihypertenseur additif, qui entraîne une baissede la pression artérielle plus importante que chacun des composantsuti­lisés seuls.

CAPTOPRIL

Le captopril est un inhibiteur de l’enzyme de conversion (IEC), c’est àdire qu'il inhibe l’enzyme de conversion de l'angiotensine, enzyme impliquéedans la conversion de l’angiotensine I en angiotensine II, substancevaso­constrictrice stimulant la sécrétion d’aldostérone par le cortexsurrénalien.

Il résulte de cette inhibition :

· une diminution de la sécrétion d’aldostérone ;

· une élévation de l’activité rénine plasmatique, l’aldostéronen’e­xerçant plus de rétrocontrôle négatif ;

· une baisse des résistances périphériques totales (avec une actionpréféren­tielle sur les territoires musculaires et rénaux) sans que cettebaisse s’accompagne de rétention hydrosodée ni de tachycardie réflexe lorsd'un traitement au long cours. L’action antihypertensive du captopril semanifeste aussi chez les sujets ayant des concentrations en rénine basses ounormales.

Le captopril est efficace à tous les stades de l’hypertension artérielle: légère, modérée ou sévère. On observe une réduction des pressionsarté­rielles systolique et diastolique, en décubitus et en orthostatisme.

L’activité antihypertensive après une prise unique se manifeste dès la15ème minute, et atteint un maximum entre 1 heure à 1 heure 30 aprèsl'admi­nistration du produit. La durée d’action est dose- dépendante et variede 6 à 12 heures.

La normalisation tensionnelle (PAD assis < 90 mmHg) chez les patientsintervient au bout de deux semaines à un mois de traitement, et l'efficacitédu produit se maintient dans le temps. Les patients sont également considérésrépon­deurs lorsque la PAD assis a diminué de 10 % ou plus par rapport à lapression artérielle initiale.

L’arrêt du traitement ne s’accompagne pas d’un rebond tensionnel.

Le traitement de l’hypertension artérielle par le captopril entraîne uneaugmentation de la compliance artérielle, un accroissement du débit sanguinrénal sans baisse significative du débit de filtration glomérulaire, ainsiqu’une réduction de l’hypertrophie ventriculaire gauche.

HYDROCHLOROTHIAZIDE

L’hydrochlorot­hiazide est un diurétique thiazidique qui agit parinhibition de la réabsorption du sodium dans le segment cortical de dilutiondes tubules rénaux. Il augmente l’élimination urinaire du sodium et duchlore, et à un degré moindre, l’élimination du potassium et du magnésium,augmen­tant ainsi la diurèse et exerçant un effet antihypertenseur.

Le délai d’apparition de l’activité diurétique est d’environ2 heures. Cette activité est maximale au bout de 4 heures et se maintientpendant 6 à 12 heures. L’effet thérapeutique des diurétiques thiazidiquesatteint un plateau au-delà d’une certaine dose, tandis que les effetsindésirables continuent d’augmenter. En cas d’inefficacité du traitement,l'au­gmentation des doses au-delà des posologies recommandées n’est pas utileet favorise l'apparition d'effets indésirables.

D'après les données disponibles provenant d'études épidémiologiques, uneassociation cumulative dose-dépendante entre l’HCTZ et le CPNM a étéobservée. Une étude comprenait une population composée de 71 533 cas de CBet de 8 629 cas de CE appariés à 1 430 833 et 172 462 témoins de lapopulation, respectivement. Une utilisation élevée d’HCTZ (dose cumulative≥50 000 mg) a été associée à un odds ratio (OR) ajusté de 1,29(intervalle de confiance de 95 % : 1,23–1,35) pour le CB et de 3,98(intervalle de confiance de 95 % : 3,68–4,31) pour le CE. Une relation claireentre la relation dose-réponse cumulative a été observée pour le CB et leCE. Une autre étude a montré une association possible entre le cancer deslèvres (CE) et l'exposition à l’HCTZ : 633 cas de cancer des lèvres ontété appariés à 63 067 témoins de la population, à l'aide d'unestratégie d'échantillonnage axée sur les risques. Une relation dose-réponsecumulative a été démontrée avec un OR ajusté de 2,1 (intervalle deconfiance de 95 % : 1,7–2,6) allant jusqu'à un OR de 3,9 (3,0–4,9) pourune utilisation élevée (~25 000 mg) et un OR de 7,7 (5,7–10,5) pour ladose cumulative la plus élevée (~100 000 mg) (voir aussi rubrique 4.4).

captopril et hydrochlorothiazide

L’administration concomitante de captopril et d’hydrochlorot­hiazide aentraîné, au cours d’études cliniques, une réduction plus importante de lapression artérielle qu’avec chacun des produits administrés seuls.

L’administration de captopril inhibe le systèmerénine-angiotensine-aldostérone et tend à réduire la perte potassiqueinduite par l’hydrochlorot­hiazide.

L’association d’un inhibiteur de l’enzyme de conversion et d’undiurétique thiazidique entraîne un effet synergique et diminue en outre lerisque d’hypokaliémie induite par le diurétique seul.

L’utilisation de l’association d’un inhibiteur de l’enzyme deconversion (IEC) avec un antagoniste des récepteurs de l’angiotensine II (ARAII) a été analysée au cours de deux larges essais randomisés et contrôlés(ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril GlobalEndpoint Trial) et VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy inDiabetes)).

L’étude ONTARGET a été réalisée chez des patients ayant desantécédents de maladie cardiovasculaire ou de maladie vasculaire cérébrale,ou atteints d’un diabète de type 2 avec atteinte des organes cibles.L’étude VA NEPHRON-D a été réalisée chez des patients diabétiques detype 2 et atteints de néphropathie diabétique.

En comparaison à une monothérapie, ces études n’ont pas mis en évidenced’effet bénéfique significatif sur l’évolution des atteintes rénaleset/ou cardiovasculaires et sur la mortalité, alors qu’il a été observé uneaugmentation du risque hyperkaliémie, d’insuffisance rénale aiguë et/oud’hypotension.

Ces résultats sont également applicables aux autres IEC et ARA II, comptetenu de la similarité de leurs propriétés pharmacodynamiques.

Les IEC et les ARA II ne doivent donc pas être associés chez les patientsatteints de néphropathie diabétique.

L’étude ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascularand Renal Disease Endpoints) a été réalisée dans le but d’évaluer lebénéfice de l’ajout d’aliskiren à un traitement standard par IEC ou unARA II chez des patients atteints d’un diabète de type 2 et d’uneinsuffisance rénale chronique, avec ou sans troubles cardiovasculaires. Cetteétude a été arrêtée prématurément en raison d’une augmentation durisque d’événements indésirables. Les décès d’origine cardiovasculaireet les accidents vasculaires cérébraux ont été plus fréquents dans legroupe aliskiren que dans le groupe placebo ; de même les événementsindé­sirables et certains événements indésirables graves tels quel’hyperkaliémie, l’hypotension et l’insuffisance rénale ont étérapportés plus fréquemment dans le groupe aliskiren que dans le groupeplacebo.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Le captopril est rapidement absorbé après administration orale et atteintsa concentration sérique maximale environ une heure après son administration­.L’absorption minimale moyenne est d'environ 75 %. Les pics plasmatiques sontatteints dans les 60 à 90 minutes. La présence d’aliments dans le tubedigestif réduit l’absorption d'environ 30 à 40 %. Environ 25 à 30 % dela substance circulante est liée aux protéines plasmatiques. La demi-vied'élimination apparente du captopril inchangé dans le sang est d’environ2 heures. Plus de 95 % de la dose absorbée est éliminée dans les urines en24 heures ; 40 à 50 % sont retrouvés sous forme inchangée et le reste estformé de métabolites disulphides inactifs (captopril disulphide et captoprilcystéine disulphide). L’insuffisance rénale peut induire uneaccumulation.

Les études animales démontrent que le captopril ne traverse pas labarrière hémato-encéphalique de façon significative.

L’absorption orale de l’hydrochlorot­hiazide est relativement rapide. Lademi-vie plasmatique moyenne à jeun varie de 5 à 15 heures.L’hy­drochlorothia­zide est éliminé rapidement par le rein et est excrétéinchangé (> 95 %) dans les urines.

Chez 12 femmes ayant reçu un traitement oral par captopril à la posologiede 100 mg 3 fois par jour, les concentrations maximales de captopril dans lelait étaient de 4,7 µg/l 3,8 heures après la prise. On estime à partir deces données qu’un enfant allaité recevrait une dose quotidienne maximaleinférieure à 0,002 % de la dose quotidienne de la mère.

5.3. Données de sécurité préclinique

Les études réalisées chez l'animal pendant l’organogénèse avec lecaptopril et/ou l'hydrochlorot­hiazide n’ont montré aucun effet tératogènemais le captopril a entraîné une toxicité fœtale dans plusieurs espèces,incluant une mortalité fœtale en fin de grossesse, un retard de croissance etune mortalité post-natale chez le rat.

Les données précliniques basées sur les études conventionnelles desécurité pharmacologique, de toxicologie à dose répétée, degénototoxicité et du pouvoir carcinogène, n’ont pas révélé d’autresrisques spécifiques pour l’homme.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Lactose monohydraté, stéarate de magnésium, amidon de maïsprégélatinisé, cellulose microcristalline, acide stéarique.

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

2 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas +25°C. A conserver dansl’emballage extérieur ou dans le pilulier soigneusement fermé, à l’abride l’humidité.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

28, 84, 90 ou 100 comprimés sous plaquettes (Aluminium/PVC).

28, 30, 84, 90 ou 100 comprimés sous plaquettes (Aluminium/PVC/PVDC).

28 ou 100 comprimés en pilulier (Polypropylène) muni d’un bouchon desécurité (PEBD).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d’exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

ARROW GENERIQUES

26 AVENUE TONY GARNIER

69007 LYON

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 363 188 2 3 : 28 comprimés sous plaquettes (Aluminium/PVC).

· 34009 373 951 0 6 : 84 comprimés sous plaquettes (Aluminium/PVC).

· 34009 373 952 7 4 : 90 comprimés sous plaquettes (Aluminium/PVC).

· 34009 565 180 2 9 : 100 comprimés sous plaquettes (Aluminium/PVC).

· 34009 363 189 9 1 : 28 comprimés sous plaquettes(Alu­minium/PVC/PVDC).

· 34009 385 371 4 7 : 30 comprimés sous plaquettes(Alu­minium/PVC/ PVDC­).

· 34009 565 181 9 7 : 100 comprimés sous plaquettes(Alu­minium/PVC/PVDC).

· 34009 373 953 3 5 : 84 comprimés sous plaquettes(Alu­minium/PVC/PVDC).

· 34009 373 955 6 4 : 90 comprimés sous plaquettes(Alu­minium/PVC/PVDC).

· 34009 363 190 7 3 : 28 comprimés en pilulier (Polypropylène).

· 34009 565 182 5 8 : 100 comprimés en pilulier (Polypropylène).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

A compléter ultérieurement par le titulaire

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

A compléter ultérieurement par le titulaire

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

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