CAPTOPRIL HYDROCHLOROTHIAZIDE SANDOZ 50 mg/25 mg, comprimé sécable - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

CAPTOPRIL HYDROCHLOROTHIAZIDE SANDOZ 50 mg/25 mg, comprimé sécable

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque comprimé contient 50 mg de captopril et 25 mgd’hydrochlo­rothiazide.

Excipient à effet notoire :

Chaque comprimé contient 106,4 mg de lactose (sous forme de lactosemonohy­draté).

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé sécable.

Comprimé blanc, rond, d’environ 11 mm, convexe, avec une barre desécabilité sur chaque face et sur la tranche.

Le comprimé peut être divisé en doses égales.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Traitement de l'hypertension artérielle essentielle.

Cette association à dose fixe est indiquée chez les patients dont lapression artérielle n'est pas suffisamment contrôlée par le captopril seul oul'hydrochlo­rothiazide se­ul.

4.2. Posologie et mode d'administration

CAPTOPRIL HYDROCHLOROTHIAZIDE SANDOZ 50 mg/25 mg peut être administré enune ou deux prises par jour avec ou sans nourriture chez les patients dont lapression artérielle n'est pas suffisamment contrôlée par le captopril seul oul'hydrochlo­rothiazide se­ul.

La posologie maximale quotidienne de 50 mg de captopril/25 mgd'hydrochlo­rothiazide ne doit pas être dépassée. Si une baissesatisfaisante de la pression artérielle n'a pas été obtenue, un autretraitement antihypertenseur peut être associé (voir rubriques 4.3, 4.4,4.5 et 5.1).

Adultes

L'administration d'une association fixe de captopril etd'hydrochlo­rothiazide est habituellement recommandée après titration descomposants pris individuellement. La dose d'entretien habituelle est 50 mg/25mg une fois par jour, le matin. Lorsque cela est cliniquement justifié, unpassage direct de la monothérapie à l'association fixe peut êtreenvisagé.

Insuffisance rénale

Clairance de la créatinine comprise entre 30 et 80 ml/min : la posologieinitiale est habituellement de 25 mg/12,5 mg en une prise par jour,le matin.

L'association captopril/hydrochlo­rothiazide est contre-indiquée chez lespatients présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de lacréatinine < 30 ml/min).

Populations particulières

Chez les patients présentant une déplétion hydrosodée, les patientsâgés et les patients diabétiques, la posologie initiale habituelle est de25 mg/12,5 mg en une prise par jour.

Population pédiatrique

Il n'y a aucune indication appropriée à l'utilisation de CAPTOPRILHYDROC­HLOROTHIAZIDE SANDOZ chez l'enfant.

Voie orale.

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité aux substances actives ou à l'un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1, ou à tout autre inhibiteur de l'enzyme deconversion de l'angiotensine ou à tout autre sulfamide,

· antécédent d'angiœdème lié à la prise d'un inhibiteur de l'enzyme deconversion de l'angiotensine,

· angiœdème héréditaire ou idiopathique,

· insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine <30 ml/min),

· insuffisance hépatique sévère,

· second et troisième trimestres de la grossesse (voir rubriques4.4 et 4­.6),

· l’association de CAPTOPRIL HYDROCHLOROTHIAZIDE SANDOZ à desmédicaments contenant de l’aliskiren est contre-indiquée chez les patientsprésentant un diabète ou une insuffisance rénale (DFG [débit de filtrationglo­mérulaire] < 60 ml/min/1,73 m²) (voir rubriques 4.5 et 5.1),

· utilisation concomitante avec un traitement par sacubitril/val­sartan. Letraitement par CAPTOPRIL HYDROCHLOROTHIAZIDE SANDOZ ne doit pas être débutémoins de 36 heures après la dernière dose de sacubitril/val­sartan (voirégalement rubriques 4.4 et 4.5).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

LIEES AU CAPTOPRIL

Hypotension

De rares cas d'hypotension ont été observés chez des patients présentantune hypertension non compliquée. Une hypotension symptomatique est plussusceptible de survenir chez des patients hypertendus en état de déplétionhydrosodée suite à un traitement diurétique important, un régime hyposodé,une diarrhée, des vomissements ou une hémodialyse. Une éventuelle déplétionhydrosodée doit être corrigée avant d'administrer un inhibiteur de l'enzymede conversion et une dose initiale plus faible doit être envisagée.

Comme avec tout antihypertenseur, une baisse excessive de la pressionartérielle peut augmenter le risque d'infarctus du myocarde ou d'accidentvas­culaire cérébral chez les patients présentant une cardiopathie ischémiqueou une pathologie vasculaire cérébrale.

Si une hypotension se développe, le patient doit être placé en positionallongée. Un remplissage volémique par une solution de chlorure de sodium à9 mg/ml (0,9 %) administrée par voie intraveineuse peut êtrenécessaire.

Hypertension artérielle rénovasculaire

Le risque d'hypotension et d'insuffisance rénale augmente chez les patientsavec sténose bilatérale des artères rénales ou sténose artérielle rénalesur rein fonctionnellement unique traités par un inhibiteur de l'enzyme deconversion. La perte de la fonction rénale peut survenir même en cas demodification légère de la créatinine sérique. Chez ces patients, letraitement doit être initié sous surveillance médicale étroite avec desposologies faibles, une titration prudente et un suivi de la fonctionrénale.

Hypersensibili­té/Angiœdème

Un angiœdème de la face, des extrémités, des lèvres, de la langue, de laglotte et ou du larynx, a été rapporté chez les patients traités parinhibiteur de l'enzyme de conversion, y compris par le captopril.

Cet effet peut apparaître à n'importe quel moment au cours du traitement.Dans ce cas, le traitement par captopril doit être interrompu immédiatement etune surveillance appropriée doit être mise en place pour s'assurer de lacomplète résolution des symptômes avant la sortie du patient del'hôpital.

En cas de gonflement limité à la face et aux lèvres, ces effetsdisparaissent généralement sans traitement, toutefois les antihistamini­quesont été utiles à la résolution des symptômes.

Un angiœdème associé à un œdème du larynx peut être fatal. En casd'atteinte de la langue, de la glotte ou du larynx, susceptible d'obstruer lesvoies aériennes, un traitement approprié, pouvant inclure l'administrati­onsous-cutanée d'une solution d'épinéphrine au 1/1000 (0.3 ml à 1.5 ml)et/ou des mesures visant à assurer la libération des voies aériennes doitêtre mis en place rapidement.

L'incidence de l'angiœdème est plus élevée chez les patients de couleurnoire traités par un inhibiteur de l'enzyme de conversion par rapport auxautres patients.

Les patients ayant un antécédent d'angiœdème non lié à la prise d'IECpeuvent présenter un risque accru d'angiœdème sous IEC (voirrubrique 4.3).

L’utilisation concomitante d’IEC avec l’association­sacubitril/val­sartan est contre-indiquée en raison du risque accrud’angiœdème. Le traitement par sacubitril/val­sartan ne doit pas êtredébuté moins de 36 heures après la dernière dose de CAPTOPRILHYDROC­HLOROTHIAZIDE SANDOZ. Le traitement par CAPTOPRIL HYDROCHLOROTHI­AZIDESANDOZ ne doit pas être débuté moins de 36 heures après la dernière dosede sacubitril/val­sartan (voir rubriques 4.3 et 4.5).

L’utilisation concomitante d’IEC avec le racécadotril, les inhibiteursde mTOR (par ex. sirolimus, évérolimus, temsirolimus) et la vildagliptine peutentraîner un risque accru d’angiœdème (par ex. gonflement des voiesaériennes ou de la langue, avec ou sans atteinte respiratoire) (voir rubrique4.5). Il convient de faire preuve de prudence lors de la mise en route d’untraitement par racécadotril, inhibiteurs de mTOR (par ex. sirolimus,évé­rolimus, temsirolimus) et vildagliptine chez un patient prenant déjàun IEC.

De rares cas d'angiœdème intestinal ont été rapportés chez les patientstraités par inhibiteurs de l'enzyme de conversion. Ces patients présentaientdes douleurs abdominales (avec ou sans nausées ou vomissements) ; dans certainscas il n'y avait pas d'angiœdème facial au préalable et le taux deC1-estérase était normal. L'angiœdème a été diagnostiqué lors d'examenstels que scanner abdominal, échographie ou au cours d'une chirurgie et lessymptômes ont disparu à l'arrêt de l'IEC. L'angiœdème intestinal doit êtreun diagnostic différentiel chez les patients traités par IEC se présentantpour douleur abdominale (voir rubrique 4.8).

Toux

Une toux a été rapportée suite à l'utilisation d'inhibiteurs de l'enzymede conversion. Elle est non productive et caractérisée par sa persistanceainsi que par sa disparition à l'arrêt du traitement.

Insuffisance hépatique

Les inhibiteurs de l'enzyme de conversion ont été rarement associés à unsyndrome débutant par un ictère cholestatique et progressant vers une nécrosehépatique fulminante et parfois une issue fatale. On ignore le mécanisme de cesyndrome. Les patients sous traitement par un inhibiteur de l'enzyme deconversion présentant un ictère ou une augmentation marquée des enzymeshépatiques doivent arrêter le traitement par l'inhibiteur de l'enzyme deconversion et recevoir une surveillance médicale appropriée.

Double blocage du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA)

Il est établi que l’association d’inhibiteurs de l’enzyme deconversion (IEC), d’antagonistes des récepteurs de l’angiotensine-II(ARAII) ou d’aliskiren augmente le risque d’hypotension, d’hyperkaliémieet d’altération de la fonction rénale (incluant le risque d’insuffisance­rénale aiguë). En conséquence, le double blocage du SRAA par l’associationd’IEC, d’ARAII ou d’aliskiren n’est pas recommandé (voir rubriques4.5 et 5­.1).

Néanmoins, si une telle association est considérée comme absolumentnéces­saire, elle ne pourra se faire que sous la surveillance d’unspécialiste et avec un contrôle étroit et fréquent de la fonction rénale,de l’ionogramme sanguin et de la pression artérielle.

Les IEC et les ARAII ne doivent pas être associés chez les patientsatteints d’une néphropathie diabétique.

Hyperkaliémie

Une hyperkaliémie peut survenir pendant un traitement avec un IEC. Les IECpeuvent provoquer une hyperkaliémie car ils inhibent la libérationd’al­dostérone. Cet effet n’est généralement pas significatif chez lespatients dont la fonction rénale est normale. Cependant, chez les patientsayant une fonction rénale altérée, un diabète, un hyperaldostéro­nisme,et/ou prenant des suppléments potassiques (y compris des substituts de sel),des diurétiques épargneurs de potassium, et chez les patients prenantd’autres substances actives associées à des augmentations de la kaliémie(par ex. héparine, triméthoprime ou cotrimoxazole également dénommétrimét­hoprime/sulfa­méthoxazole et en particulier des antagonistes del’aldostérone ou des antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II),une hyperkaliémie peut survenir. Si l'utilisation concomitante des médicamentsmen­tionnés ci-dessus est jugée appropriée, une surveillance régulière dupotassium sérique est recommandée. Les diurétiques épargneurs de potassiumet les antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II doivent êtreutilisés avec précaution chez les patients recevant des IEC, et la kaliémieet la fonction rénale doivent être surveillées (voir rubrique 4.5).

Rétrécissement aortique et mitral/myocar­diopathie obstructive/choc­cardiogénique

Les inhibiteurs de l'enzyme de conversion doivent être utilisés avecprécaution chez les patients présentant un rétrécissement valvulaire ou unobstacle à l'éjection ventriculaire gauche et évités en cas de choccardiogénique et d'obstruction hémodynamique significative.

Neutropénie/a­granulocytose

Une neutropénie/a­granulocytose, une thrombopénie et une anémie ont étérapportées chez les patients recevant des inhibiteurs de l'enzyme deconversion, dont le captopril. La neutropénie survient rarement chez lespatients à fonction rénale normale et ne présentant pas d'autres facteurs derisque. Le captopril doit être utilisé avec une prudence extrême chez lespatients ayant une collagénose, chez ceux recevant un traitementimmu­nosuppresseur, en cas de traitement par allopurinol ou procaïnamide ou encas d'association de ces facteurs de risque, particulièrement en présenced'une insuffisance rénale préexistante. Certains de ces patients ontprésenté des infections graves qui, dans un petit nombre de cas, n'ont pasrépondu à une antibiothérapie intensive.

Si le captopril est administré à ces patients, il est conseilléd'ef­fectuer une numération des globules blancs et de la formule leucocytaireavant le début du traitement, puis toutes les deux semaines pendant les troispremiers mois du traitement par captopril et périodiquement par la suite.Pendant le traitement, chaque patient doit recevoir comme consigne de signalertout signe d'infection (par exemple, maux de gorge, fièvre) et une numérationde la formule leucocytaire doit être effectuée. Le captopril et tout autretraitement concomitant en cause (voir rubrique 4.5) seront interrompus si uneneutropénie (granulocytes neutrophiles < 1000/mm3) est détectée oususpectée. Chez la plupart des patients, la numération des neutrophilesrevient rapidement à la normale après arrêt du captopril.

Protéinurie

Une protéinurie peut survenir, notamment chez les patients présentant uneinsuffisance rénale préexistante ou recevant des doses relativement élevéesd'inhibiteur de l'enzyme de conversion. Une protéinurie totale excédant 1 gpar jour a été observée chez environ 0,7 % des patients traités parcaptopril. La majorité des patients avait une pathologie rénale préexistanteou avait reçu des doses relativement élevées de captopril (plus de150 mg/jour) ou les deux. Un cinquième des patients protéinuriques ontprésenté un syndrome néphrotique. Dans la plupart des cas, la protéinurie adiminué ou totalement régressé en six mois, que le traitement par captoprilait été poursuivi ou non.

Les patients atteints de protéinurie ont rarement présenté desaltérations des paramètres de la fonction rénale, tels que l'urée ou lacréatinine.

Une estimation de la protéinurie (« test-bandelette » sur les premièresurines du matin) doit être effectuée, avant le début du traitement etpériodiquement par la suite chez les patients avec antécédents de pathologierénale.

Réactions anaphylactoïdes lors d'une désensibilisation

Des réactions anaphylactoïdes prolongées, menaçant le pronostic vital,ont rarement été rapportées chez des patients suivant un traitement dedésensibilisation au venin d'hyménoptère alors qu'ils recevaient un autretraitement par un inhibiteur de l'enzyme de conversion. Chez les mêmespatients, l'arrêt temporaire de l'inhibiteur de l'enzyme de conversion a permisd'éviter ces réactions mais celles-ci sont réapparues suite à une repriseinvolon­taire. Par conséquent, une surveillance particulière doit êtreexercée chez les patients traités par inhibiteur de l'enzyme de conversion quisuivent ce type de désensibilisation.

Réactions anaphylactoïdes lors d’une dialyse à haut débit/aphérèsedes lipoprotéines (LDL)

Des réactions anaphylactoïdes ont été rapportées chez des patientshémodi­alysés avec des membranes de dialyse à haut débit ou soumis à uneaphérèse des lipoprotéines de faible densité par absorption sur dextranesulfate. Chez ces patients, un changement de type de membrane de dialyse ou declasse de médicament doit être envisagé.

Intervention chirurgicale/a­nesthésie

Une hypotension peut survenir chez des patients subissant une interventionchi­rurgicale majeure ou traités par un agent anesthésique ayant une actionhypotensive connue. En cas d’hypotension, celle-ci pourra être corrigée parun remplissage vasculaire.

Patients diabétiques

La glycémie fera l'objet d'une surveillance particulière chez les patientsdiabétiques préalablement traités par antidiabétiques oraux ou par insuline,notamment pendant le premier mois de traitement par un inhibiteur de l'enzyme deconversion.

Comme observé avec d'autres inhibiteurs de l'enzyme de conversion del'angiotensine, CAPTOPRIL HYDROCHLOROTHIAZIDE SANDOZ 50 mg/25 mg, comprimésécable est apparemment moins actif sur la baisse de la pression artériellechez les personnes de couleur noire que chez les autres personnes, probablementen raison d'une plus forte prévalence d'un taux de rénine bas dans lapopulation noire hypertendue.

LIEES A L'HYDROCHLO­ROTHIAZIDE

Insuffisance rénale

Chez les patients atteints d'une maladie rénale, les thiazidiques peuventprovoquer une augmentation de l'urémie. Des effets liés à l'accumulation duproduit peuvent survenir chez les insuffisants rénaux. En cas de survenue d'uneinsuffisance rénale évolutive, révélée par une augmentation de l'urémie,le traitement sera soigneusement réévalué et l'arrêt du traitementdiu­rétique sera discuté (voir rubrique 4.3).

Insuffisance hépatique

Les thiazidiques doivent être utilisés avec prudence chez les patientsprésentant une insuffisance hépatique ou une hépatopathie évolutive, desaltérations même discrètes de l'équilibre hydroélectrolytique pouvantdéclencher la survenue d'un coma hépatique (voir rubrique 4.3).

Effets métaboliques et endocriniens

Les thiazidiques sont susceptibles d'entraîner une intolérance au glucose.Chez les patients diabétiques, une adaptation de la posologie de l'insuline oudes hypoglycémiants oraux peut s'avérer nécessaire. Un diabète sucré latentpeut se révéler pendant un traitement par thiazidiques.

Des augmentations des taux de cholestérol et de triglycérides ont étéassociées au traitement par diurétiques thiazidiques. Chez certains patients,un traitement thiazidique peut précipiter la survenue d'une hyperuricémie oud'une goutte.

Déséquilibre électrolytique

Comme pour tout patient suivant un traitement diurétique, un dosage desélectrolytes sériques doit être effectué à intervalles appropriés.

Les thiazidiques, dont l'hydrochlorot­hiazide, peuvent provoquer undéséquilibre hydroélectrolytique (hypokaliémie, hyponatrémie et alcalosehypochlo­rémique). Les signes d'alerte d'un déséquilibre hydroélectroly­tiquesont les suivants : sécheresse de la bouche, soif, faiblesse, léthargie,som­nolence, agitation, douleurs musculaires ou crampes, fatigue musculaire,hy­potension, oligurie, tachycardie et troubles gastro-intestinaux tels quenausées ou vomissements. Alors que l'utilisation des diurétiques thiazidiquespeut entraîner une hypokaliémie, le traitement concomitant par captopril peutréduire l'hypokaliémie provoquée par les diurétiques. Le risqued'hypoka­liémie est plus important chez les patients atteints d'une cirrhosehépatique, chez les patients présentant une diurèse importante, chez lespatients dont l'apport oral électrolytique est inadéquat et chez les patientstraités simultanément par des corticostéroïdes ou par l'ACTH (voirrubrique 4.5).

Par temps chaud, une hyponatrémie de dilution peut survenir chez lespatients présentant des œdèmes. En règle générale, le déficit en chloreest modéré et ne nécessite habituellement pas de traitement.

Les thiazidiques peuvent réduire l'excrétion urinaire de calcium etprovoquer une élévation légère et transitoire de la calcémie en l'absencede désordre connu du métabolisme calcique. Une hypercalcémie importante peutrévéler une hyperparathyroïdie masquée. Le traitement par thiazidiques doitêtre interrompu avant d'explorer la fonction parathyroïdienne.

Une augmentation de l'élimination urinaire du magnésium a été montréeavec les thiazidiques et peut entraîner une hypomagnésémie.

Myopie aiguë et glaucome aigu secondaire à angle fermé

Les sulfonamides ou leurs dérivés peuvent causer une réactionidiosyn­cratique pouvant conduire à une myopie transitoire aigüe et un glaucomeaigu secondaire à angle fermé. L’hydrochlorot­hiazide étant unsulfonamide, seuls quelques cas isolés de glaucome aigu à angle fermé ontété rapportés à ce jour sans lien de causalité définitive avec la prise del’hydrochlo­rothiazide. Les symptômes qui incluent une apparition soudainede la diminution de l’acuité visuelle ou des douleurs oculaires surviennenten général quelques heures ou quelques semaines après l’initiation dutraitement. Un glaucome aigu à angle fermé non traité peut conduire à laperte définitive de la vision. Le premier traitement consiste à arrêter aussirapidement que possible l’hydrochlorot­hiazide. Des mesures médicales ouchirurgicales doivent être envisagées si la pression intraoculaire demeure noncontrôlée. Les facteurs de risque de développer un glaucome aigu à anglefermé pourraient inclure des antécédents d’allergie à la pénicilline ouaux sulfonamides.

Contrôle anti-dopage

L'hydrochlorot­hiazide contenu dans ce médicament peut induire uneréaction positive lors d'un contrôle anti-dopage.

Autres

Des réactions d'hypersensibilité peuvent survenir chez des patients avec ousans antécédents d'allergie ou d'asthme bronchique.

La possibilité d'exacerbation ou d'activation de lupus érythémateuxdis­séminé a été rapportée.

Cancer de la peau non mélanome

Un risque accru de cancer de la peau non mélanome (CPNM) [carcinomebaso­cellulaire (CB) et carcinome épidermoïde (CE)] avec une augmentation de ladose cumulative d'exposition à l'hydrochlorot­hiazide (HCTZ) a été observédans deux études épidémiologiques issues du registre danois des cancers. Lesactions photosensibili­santes de l’HCTZ pourraient constituer un mécanismepossible du CPNM.

Les patients prenant de l’HCTZ doivent être informés du risque de CPNM etêtre invités à vérifier régulièrement leur peau pour détecter toutenouvelle lésion et à signaler rapidement toute lésion cutanée suspecte. Desmesures préventives possibles telles qu'une exposition limitée au soleil etaux rayons UV et, en cas d'exposition, une protection adéquate devraient êtreconseillées aux patients afin de minimiser le risque de cancer de la peau. Leslésions cutanées suspectes doivent être examinées rapidement, y compriséventu­ellement par un examen histologique des biopsies. L'utilisation d’HCTZpeut également devoir être reconsidérée chez les patients ayant déjàprésenté un CPNM (voir aussi rubrique 4.8).

LIEES A L'ASSOCIATION CAPTOPRIL/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE

Grossesse

Les IEC ne doivent pas être débutés au cours de la grossesse. A moins quele traitement par IEC ne soit considéré comme essentiel, il est recommandéaux patientes qui envisagent une grossesse de modifier leur traitementanti­hypertenseur pour un médicament ayant un profil de sécurité bien établipendant la grossesse. En cas de diagnostic de grossesse, le traitement par IECdoit être arrêté immédiatement et, si nécessaire, un traitement alternatifsera débuté (voir rubriques 4.3 et 4.6).

Risque d'hypokaliémie

L'association d'un inhibiteur de l'enzyme de conversion et d'un diurétiquethi­azidique n'exclut pas la survenue d'une hypokaliémie. Une surveillanceré­gulière de la kaliémie doit être effectuée.

Association avec le lithium

CAPTOPRIL HYDROCHLOROTHIAZIDE SANDOZ 50 mg/25 mg est déconseillé enassociation avec le lithium en raison d'une potentialisation de la toxicité dulithium (voir rubrique 4.5).

Lactose

Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total enlactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladieshéré­ditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

LIEES AU CAPTOPRIL

+ Double blocage du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA) avecles IEC, ARAII ou l’aliskiren

Les données issues des essais cliniques ont montré que le double blocage dusystème rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA) par l’utilisation­concomitante d’inhibiteurs de l’enzyme de conversion , d’antagonistes desrécepteurs de l’angiotensine II ou d’aliskiren est associé à unefréquence plus élevée d’événements indésirables tels quel’hypotension, l’hyperkaliémie et l’altération de la fonction rénale(incluant l’insuffisance rénale aiguë) en comparaison à l’utilisationd’un seul médicament agissant sur le SRAA (voir rubriques 4.3,4.4 et 5.1).

+ Médicaments augmentant le risque d’angiœdème

L’utilisation concomitante d’IEC avec l’association­sacubitril/val­sartan est contre-indiquée en raison du risque accrud’angiœdème (voir rubriques 4.3 et 4.4).

L’utilisation concomitante d’IEC avec le racécadotril, les inhibiteursde mTOR (par ex. sirolimus, évérolimus, temsirolimus) et la vildagliptine peutentraîner un risque accru d’angiœdème (voir rubrique 4.4).

+ Diurétiques épargneurs de potassium, suppléments potassiques ousubstituts de sel contenant du potassium

Les inhibiteurs de l'enzyme de conversion atténuent la perte potassiqueinduite par les diurétiques. Bien que la kaliémie demeure habituellement dansles limites de la normale, une hyperkaliémie peut survenir chez certainspatients traités par captopril. Les diurétiques épargneurs de potassium (parex. spironolactone, triamtérène ou amiloride), les suppléments potassiques oules substituts de sel contenant du potassium peuvent entraîner desaugmentations significatives de la kaliémie. Il convient également de fairepreuve de prudence lors de l’administration de captopril avec d’autresmédicaments hyperkaliémiants, tels que le triméthoprime et le cotrimoxazole(tri­méthoprime/sul­faméthoxazole) car le triméthoprime agit comme undiurétique épargneur de potassium tel que l’amiloride. Par conséquent,l’as­sociation du captopril avec les médicaments susmentionnés n’est pasrecommandée. Si une utilisation concomitante est indiquée en raison d'unehypokaliémie démontrée, elle doit se faire avec précaution et êtreaccompagnée d’une surveillance fréquente de la kaliémie (voirrubrique 4.4).

+ Ciclosporine

Une hyperkaliémie peut survenir lors de l’utilisation concomitante d’IECavec de la ciclosporine. Une surveillance de la kaliémie est recommandée.

+ Héparine

Une hyperkaliémie peut survenir lors de l’utilisation concomitante d’IECavec de l’héparine. Une surveillance de la kaliémie est recommandée.

+ Diurétiques (thiazidiques ou diurétique de l'anse)

Un traitement préalable avec des diurétiques à dose élevée peutprovoquer une hypovolémie et un risque d'hypotension lors de l'instauration dutraitement par le captopril (voir rubrique 4.4). Les effets hypotenseurs peuventêtre réduits par arrêt du diurétique, par augmentation de la prise sodée ouhydrique et l'initiation d'un traitement par une faible dose de captopril.Cepen­dant, les études spécifiques avec l'hydrochlorot­hiazide ou lefurosémide n'ont pas mis en évidence d'interactions médicamenteuses­cliniquement significatives.

+ Autres agents antihypertenseurs

Le captopril a été administré sans problème avec d'autresantihy­pertenseurs communément utilisés (par exemple, bêta-bloquants etinhibiteurs calciques à longue durée d'action). L'administration concomitantede ces agents peut potentialiser les effets hypotenseurs du captopril.

Un traitement concomitant par nitroglycérine et autres dérivés nitrés oupar vasodilatateurs devra être administré avec prudence.

+ Alpha-bloquants

L'administration concomitante d'alpha-bloquants peut potentialiser les effetsantihyper­tenseurs du captopril et augmenter le risque d'hypotensionor­thostatique.

+ Traitements de l'infarctus aigu du myocarde

Le captopril peut être administré en association avec l'acideacétyl­salicylique (à doses cardiologiques), les thrombolytiques, lesbêta-bloquants et/ou les dérivés nitrés chez des patients ayant subi uninfarctus du myocarde.

+ Antidépresseurs tricycliques/An­tipsychotiques

Les inhibiteurs de l'enzyme de conversion peuvent augmenter les effetshypotenseurs de certains antidépresseurs tricycliques et des antipsychotiqu­es(voir rubrique 4.4). Il existe un risque d'hypotension orthostatique.

+ Allopurinol, procaïnamide, cytostatiques ou immunosuppresseurs

L'administration concomitante d'un inhibiteur de l'enzyme de conversion peutaugmenter le risque de leucopénie, et particulièrement lorsque ce dernier estutilisé à des doses supérieures à celles actuellement recommandées.

+ Sympathomimétiques

Ils peuvent réduire les effets antihypertenseurs des inhibiteurs de l'enzymede conversion ; les patients doivent être étroitement surveillés.

+ Antidiabétiques

Des études pharmacologiques ont montré que les inhibiteurs de l'enzyme deconversion, dont le captopril, peuvent majorer les effets hypoglycémiants del'insuline et des antidiabétiques oraux comme les sulfonylurées chez lesdiabétiques. Lorsque cette interaction, très rare, survient, il peut s'avérernécessaire de réduire la posologie de l'antidiabétique pendantl'admi­nistration simultanée de l'inhibiteur de l'enzyme de conversion.

LIEES A L'HYDROCHLO­ROTHIAZIDE

+ Amphotéricine B (voie parentérale), carbénoxolone, corticostéroïdes,cor­ticotrophine (ACTH) ou laxatifs stimulants

L'hydrochlorot­hiazide peut majorer le déséquilibre électrolytiqu­e,particulière­ment l'hypokaliémie.

+ Sels de calcium

Une association avec les diurétiques thiazidiques peut entraîner uneélévation de la calcémie suite à une réduction de l'élimination.

+ Digitaliques

L'hypokaliémie induite par les thiazidiques peut augmenter le risque detoxicité digitalique.

+ Cholestyramine et colestipol

Ils peuvent retarder ou diminuer l'absorption de l'hydrochlorot­hiazide.

L'administration des diurétiques sulfamides doit avoir lieu au moins uneheure avant, ou entre quatre et six heures après celle de ces médicaments.

+ Myorelaxants non dépolarisants (par exemple, chlorure de tubocurarine)

Les effets de ces produits peuvent être potentialisés parl'hydrochlo­rothiazide.

+ Médicaments induisant des torsades de pointe

En raison du risque d'hypokaliémie, l'hydrochlorot­hiazide doit êtreadministré avec prudence en association avec les médicaments induisant destorsades de pointe, par exemple certains antiarythmiques, certainsantip­sychotiques et d'autres produits connus pour induire des torsades depointe.

+ Carbamazépine

L'administration concomitante de carbamazépine et d'hydrochlorot­hiazide aété associée à un risque d'hyponatrémie symptomatique. Les tauxd'électrolytes doivent être surveillés pendant l'administration concomitante.Si possible, une autre classe de diurétiques doit être utilisée.

LIEES A L'ASSOCIATION CAPTOPRIL/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE

+ Lithium

Une augmentation réversible de la lithémie et de la toxicité du lithium aété rapportée lors de l'administration concomitante de lithium et d'uninhibiteur de l'enzyme de conversion. L'administration concomitante dediurétiques thiazidiques peut augmenter le risque de toxicité du lithium etamplifier le risque déjà accru avec les inhibiteurs de l'enzyme de conversionde toxicité du lithium. L'association du captopril et del'hydrochlo­rothiazide avec le lithium est donc déconseillée, mais sil'association est jugée nécessaire, une surveillance étroite de la lithémiedoit être effectuée.

+ Anti-inflammatoires non stéroïdiens

Il a été décrit un effet additif des anti-inflammatoires non stéroïdiens(AINS) et des inhibiteurs de l'enzyme de conversion sur l'augmentation de lakaliémie, tandis que la fonction rénale peut décroître. En principe, ceseffets sont réversibles. De rares cas d’insuffisance rénale aiguë peuventsurvenir, particulièrement chez les patients à fonction rénale altéréecomme les personnes âgées ou les personnes déshydratées. Une administration­chronique d'anti-inflammatoires non stéroïdiens peut réduire l'effetantihy­pertenseur de l’inhibiteur de l'enzyme de conversion. L'administrati­ond'AINS peut réduire l’effet diurétique, natriurétique et antihypertenseurdes diurétiques thiazidiques.

+ Biochimie

Le captopril peut conduire à un faux positif lors de la recherche urinaired'acétone.

L'hydrochlorot­hiazide peut provoquer des interférences lors de larecherche de bentiromide. Les thiazidiques peuvent diminuer les taux sanguinsd'iode lié aux protéines, sans apparition de signes thyroïdiens.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

LIEE AU CAPTOPRIL

L'utilisation des IEC est déconseillée pendant le 1er trimestre de lagrossesse (voir rubrique 4.4). L'utilisation des IEC est contre-indiquée aux2ème et 3ème trimestres de la grossesse (voir rubriques 4.3 et 4.4).

Les données épidémiologiques disponibles concernant le risque demalformation après exposition aux IEC au cours du 1er trimestre de la grossessene permettent pas de conclure. Cependant une petite augmentation du risque demalformations congénitales ne peut être exclue. A moins que le traitement parIEC ne soit considéré comme essentiel, il est recommandé aux patientes quienvisagent une grossesse de modifier leur traitement antihypertenseur pour unmédicament ayant un profil de sécurité bien établi pendant la grossesse. Encas de diagnostic de grossesse, le traitement par IEC doit être arrêtéimmédiatement et si nécessaire un traitement alternatif sera débuté.

L'exposition aux IEC au cours des 2ème et 3ème trimestres de la grossesseest connue pour entraîner une fœtotoxicité (diminution de la fonctionrénale, oligoamnios, retard d'ossification des os du crâne) et une toxicitéchez le nouveau-né (insuffisance rénale, hypotension, hyperkaliémie) (voirrubrique 5.3). En cas d'exposition à un IEC à partir du 2ème trimestre de lagrossesse, il est recommandé d’effectuer une échographie fœtale afin devérifier la fonction rénale et les os de la voûte du crâne. Les nouveau-nésde mère traitée par IEC doivent être étroitement surveillés sur le plantensionnel (hypotension) (voir rubriques 4.3 et 4.4).

LIEE A L'HYDROCHLO­ROTHIAZIDE

L'expérience de l'hydrochlorot­hiazide durant la grossesse est limitée,parti­culièrement pendant le premier trimestre. Les études chez l'animal sontinsuffisantes. L'hydrochlorot­hiazide traverse la barrière placentaire. Comptetenu du mécanisme d'action pharmacologique de l'hydrochlorot­hiazide, sonutilisation pendant le second et le troisième trimestre de la grossesse peutaltérer la circulation fœtoplacentaire et peut induire des effets fœtaux etnéonatals comme un ictère, des altérations de l'équilibre électrolytique etune thrombocytopénie. L'hydrochlorot­hiazide ne doit pas être utilisé pourtraiter un œdème gestationnel, une hypertension gestationnelle ou unepré-éclampsie à cause du risque de diminution du volume plasmatique et del'hypoperfusion placentaire sauf si un effet bénéfique est attendu surl'évolution de la maladie.

L'hydrochlorot­hiazide ne doit pas être utilisé pour l'hypertensio­nartérielle essentielle chez la femme enceinte, excepté dans de rares cas oùaucun autre traitement ne peut être utilisé.

LIE AU CAPTOPRIL

Des données limitées de pharmacocinétique ont mis en évidence de faiblesconcen­trations dans le lait maternel (voir rubrique 5.2).

Bien que ces concentrations ne semblent pas être significatives sur le planclinique, l'utilisation de CAPTOPRIL HYDROCHLOROTHIAZIDE SANDOZ n'est pasrecommandée en cas d'allaitement d'enfants prématurés et pendant lespremières semaines après l'accouchement, du fait du risque hypothétiqued'ef­fets cardiovasculaires et rénaux en l'absence d'une expérience cliniquesuffisante.

En cas d'allaitement d'un enfant plus âgé, l'utilisation de CAPTOPRILHYDROC­HLOROTHIAZIDE SANDOZ chez la mère peut être envisagée si celui-ci luiest nécessaire pour la mère et si l'enfant est surveillé pour les effetsindésirables.

LIE A L'HYDROCHLO­ROTHIAZIDE

L'hydrochlorot­hiazide est excrété dans le lait maternel en faiblesquantités. Les thiazidiques à haute dose, provoquant une diurèse importante,peuvent inhiber la sécrétion de lait. L'utilisation de CAPTOPRILHYDROC­HLOROTHIAZIDE SANDOZ durant l'allaitement n’est pas recommandée. SiCAPTOPRIL HYDROCHLOROTHIAZIDE SANDOZ est utilisé au cours de l’allaitement,les doses utilisées doivent être les plus faibles possibles.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Comme avec les autres antihypertenseurs, l'aptitude à conduire desvéhicules et à utiliser des machines peut être réduite, au début dutraitement, à la modification de la posologie et lors de la prise concomitanted'al­cool. Cependant, ceci est fonction de la sensibilité individuelle dupatient.

4.8. Effets indésirables

La fréquence est définie en utilisant la convention suivante :

· Très fréquent (≥ 1/10),

· Fréquent (≥ 1/100 à < 1/10),

· Peu fréquent (≥ 1/1000 à < 1/100),

· Rare (≥ 1/10000 à < 1/1000),

· Très rare (< 1/10000),

· Fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des donnéesdisponi­bles).

LIES AU CAPTOPRIL

Les effets indésirables rapportés lors du traitement par le captopril et/oules inhibiteurs de l'enzyme de conversion incluent les effets suivants :

Affections hématologiques et du système lymphatique

Très rare : neutropénie/a­granulocytose (voir rubrique 4.4), pancytopéniepar­ticulièrement chez les patients avec une fonction rénale altérée (voirrubrique 4.4), anémie (y compris aplasique et hémolytique), thrombopénie,lym­phadénopathie, éosinophilie, maladies auto-immunes et/ou anticorpsanti­nucléaires positifs.

Affections du métabolisme et de la nutrition

Peu fréquent : anorexie.

Très rare : hyperkaliémie, hypoglycémie (voir rubrique 4.4).

Affections psychiatriques

Fréquent : troubles du sommeil.

Très rare : confusion, dépression.

Affections du système nerveux

Fréquent : altération du goût, sensations vertigineuses.

Peu fréquent : céphalées et paresthésie.

Rare : somnolence.

Très rare : incidents cérébro-vasculaires, y compris accident vasculairecérébral, insuffisance cérébro-vasculaire et syncope.

Affections oculaires

Très rare : vision trouble.

Affections cardiaques

Peu fréquent : tachycardie ou tachyarythmie, angor, palpitations.

Très rare : arrêt cardiaque, choc cardiogénique.

Affections vasculaires

Peu fréquent : hypotension (voir rubrique 4.4), syndrome de Raynaud, flush,pâleur.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Fréquent : toux sèche et irritative (non productive) (voir rubrique 4.4) etdyspnée.

Très rare : bronchospasme, rhinite, alvéolite allergique/pne­umopathie àéosinophiles.

Affections gastro-intestinales

Fréquent : nausées, vomissements, irritations gastriques, douleursabdomi­nales, diarrhée, constipation, sécheresse buccale, ulcèregastro-intestinal.

Rare : stomatite/ulcé­ration aphteuse, angiœdème intestinal (voirrubrique 4.4)

Très rare : glossite, pancréatite.

Affections hépatobiliaires

Très rare : altération de la fonction hépatique et cholestase (incluantl'ictère), hépatite, éventuellement nécrotique, élévation des enzymeshépatiques et de la bilirubine.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Fréquent : prurit, éruption cutanée, alopécie.

Peu fréquent : angiœdème (voir rubrique 4.4).

Très rare : urticaire, syndrome de Stevens-Johnson, érythème polymorphe,pho­tosensibilité, érythrodermie, réactions pemphigoïdes et dermatiteexfo­liatrice.

Affections musculo-squelettiques et systémiques

Très rare : myalgie, arthralgie.

Affections du rein et des voies urinaires

Rare : troubles de la fonction rénale dont insuffisance rénale, polyurie,oligurie, augmentation de la fréquence des mictions.

Très rare : syndrome néphrotique.

Affections des organes de reproduction et du sein

Très rare : impuissance, gynécomastie.

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Peu fréquent : douleur thoracique, fatigue, malaise.

Très rare : fièvre.

Investigations

Très rare : protéinurie, éosinophilie, augmentation de la kaliémie,baisse de la natrémie, augmentation de l'urémie, de la créatinine et de labilirubine sériques, baisse de l'hémoglobine, de l'hématocrite, desleucocytes et des plaquettes, anticorps antinucléaires positifs, augmentationde la vitesse de sédimentation.

LIEES A L'HYDROCHLO­ROTHIAZIDE (Fréquence indéterminée)

Infections et infestations

Sialadénite.

Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (y compris kystes etpolypes)

Cancer de la peau non mélanome (carcinome basocellulaire et carcinomeépider­moïde). D'après les données disponibles provenant d'étudesépidé­miologiques, une association cumulative dose-dépendante entre l’HCTZet le CPNM a été observée (voir aussi rubriques 4.4 et 5.1).

Affections hématologiques et du système lymphatique

Leucopénie, neutropénie/a­granulocytose, thrombopénie, anémie aplasique,anémie hémolytique, aplasie médullaire.

Affections du métabolisme et de la nutrition

Anorexie, hyperglycémie, glycosurie, hyperuricémie, déséquilibreé­lectrolytique (notamment hyponatrémie et hypokaliémie), augmentation ducholestérol et des triglycérides.

Affections psychiatriques

Agitation, dépression, troubles du sommeil.

Affections du système nerveux

Perte d'appétit, paresthésie, étourdissements.

Affections oculaires

Xanthopsie, vision trouble transitoire, myopie aiguë et glaucome aigusecondaire à angle fermé.

Affections de l'oreille et du labyrinthe

Vertige.

Affections cardiaques

Arythmies cardiaques.

Affections vasculaires

Hypotension orthostatique, angéite nécrosante (vascularite, vascularitecu­tanée).

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Détresse respiratoire (notamment pneumopathie inflammatoire et œdèmepulmonaire).

Affections gastro-intestinales

Irritation gastrique, diarrhée, constipation, pancréatite.

Affections hépatobiliaires

Ictère (ictère par cholestase intra hépatique).

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Réactions de photosensibilité, éruption cutanée, réactions de type lupusérythémateux cutané, réactivation d'un lupus érythémateux cutané,urticaire, réactions anaphylactiques, nécrolyse épidermique toxique.

Affections musculo-squelettiques et systémiques

Spasme musculaire.

Affections du rein et des voies urinaires

Dysfonctionnement rénal, néphrite interstitielle.

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Fièvre, faiblesse.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Les symptômes de surdosage sont : augmentation de la diurèse,déséqu­ilibre électrolytique, hypotension sévère, altération de laconscience (incluant le coma), convulsions, parésie, arythmies cardiaques,bra­dycardie et insuffisance rénale.

En cas d'ingestion récente, des mesures doivent être prises pour empêcherl'absor­ption et accélérer l'élimination (par exemple lavage gastrique,admi­nistration d'agents adsorbants et de sulfate de sodium dans les 30 minutessuivant l'ingestion).

En cas d'hypotension, mettre le patient en position adaptée au choc etadministrer rapidement un supplément de chlorure de sodium et un soluté deremplissage. Un traitement par angiotensine II peut être envisagé.

La bradycardie ou une réaction vagale étendue doivent être traitées parl'administration d'atropine. La pose d'un pacemaker peut être envisagée. Unesurveillance constante de l'hydratation, de l'équilibre électrolytique etacido-basique, du glucose sanguin est essentielle. En cas d'hypokaliémie, unesubstitution potassique est nécessaire.

Le captopril est hémodialysable. Le degré d'élimination del'hydrochlo­rothiazide par hémodialyse n'a pas été établi.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : CAPTOPRIL ET DIURETIQUES, code ATC :C09BA01.

CAPTOPRIL HYDROCHLOROTHIAZIDE SANDOZ 50 mg/25 mg est une association d'uninhibiteur de l'enzyme de conversion, le captopril, et d'un diurétiqueanti­hypertenseur, l'hydrochlorot­hiazide. L'association de ces composants a uneffet antihypertenseur additif, qui entraîne une baisse de la pressionartérielle plus importante que chacun de ces composants utilisés seuls.

Le captopril est un inhibiteur de l'enzyme de conversion (IEC), c'est-à-direqu'il inhibe l'enzyme de conversion de l'angiotensine, enzyme impliquée dans laconversion de l'angiotensine I en angiotensine II, substance vasoconstrictri­cestimulant la sécrétion d'aldostérone par le cortex surrénalien.

Il résulte de cette inhibition :

· une diminution de la sécrétion d'aldostérone,

· une élévation de l'activité rénine plasmatique, l'aldostéronen'e­xerçant plus de rétrocontrôle négatif,

· une baisse des résistances périphériques totales (avec une actionpréféren­tielle sur les territoires musculaires et rénaux) sans que cettebaisse s'accompagne de rétention hydrosodée ni de tachycardie réflexe lorsd'un traitement au long cours. L'action antihypertensive du captopril semanifeste aussi chez les sujets ayant des concentrations en rénine basses ounormales.

Le captopril est efficace à tous les stades de l'hypertension artérielle :légère, modérée ou sévère. On observe une réduction des pressionsarté­rielles systolique et diastolique, en décubitus et en orthostatisme.

L'activité antihypertensive après une prise unique se manifeste dès la 15eminute, et atteint un maximum entre 1 heure à 1 heure 30 aprèsl'admi­nistration du produit. La durée d'action est dose-dépendante et varie de6 à 12 heures.

La normalisation tensionnelle (PAD assis < 90 mmHg) chez les patientsintervient au bout de deux semaines à un mois de traitement et l'efficacité duproduit se maintient dans le temps. Les patients sont également considérésrépon­deurs lorsque la PAD assis a diminué de 10 % ou plus par rapport à lapression artérielle initiale.

L'arrêt du traitement ne s'accompagne pas d'un rebond tensionnel.

Le traitement de l'hypertension artérielle par le captopril entraîne uneaugmentation de la compliance artérielle, un accroissement du débit sanguinrénal sans baisse significative du débit de filtration glomérulaire, ainsiqu'une réduction de l'hypertrophie ventriculaire gauche.

Double blocage du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA) :

L’utilisation de l’association d’un inhibiteur de l’enzyme deconversion (IEC) avec un antagoniste des récepteurs de l’angiotensine II (ARAII) a été analysée au cours de deux larges essais randomisés et contrôlés(ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril GlobalEndpoint Trial) et VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy inDiabetes).

L’étude ONTARGET a été réalisée chez des patients ayant desantécédents de maladie cardiovasculaire ou de maladie vasculaire cérébrale,ou atteints d’un diabète de type 2 avec atteinte des organes cibles.L’étude VA NEPHRON-D a été réalisée chez des patients diabétiques detype 2 et atteints de néphropathie diabétique.

En comparaison à une monothérapie, ces études n’ont pas mis en évidenced’effet bénéfique significatif sur l’évolution des atteintes rénaleset/ou cardiovasculaires et sur la mortalité, alors qu’il a été observé uneaugmentation du risque d’hyperkaliémie, d’insuffisance rénale aiguë et/oud’hypotension.

Ces résultats sont également applicables aux autres IEC et ARA II, comptetenu de la similarité de leurs propriétés pharmacodynamiques.

Les IEC et les ARA II ne doivent donc pas être associés chez les patientsatteints de néphropathie diabétique.

L’étude ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascularand Renal Disease Endpoints) a été réalisée dans le but d’évaluer lebénéfice de l’ajout d’aliskiren à un traitement standard par IEC ou unARA II chez des patients atteints d’un diabète de type 2 et d’uneinsuffisance rénale chronique, avec ou sans troubles cardiovasculaires. Cetteétude a été arrêtée prématurément en raison d’une augmentation durisque d’événements indésirables. Les décès d’origine cardiovasculaireet les accidents vasculaires cérébraux ont été plus fréquents dans legroupe aliskiren que dans le groupe placebo ; de même les événementsindé­sirables et certains événements indésirables graves tels quel’hyperkaliémie, l’hypotension et l’insuffisance rénale ont étérapportés plus fréquemment dans le groupe aliskiren que dans le groupeplacebo.

L'hydrochlorot­hiazide est un diurétique thiazidique qui agit parinhibition de la réabsorption du sodium dans le segment cortical de dilutiondes tubules rénaux. Il augmente l'élimination urinaire du sodium et du chlore,et dans une moindre mesure, l'excrétion du potassium et du magnésium,augmen­tant ainsi la diurèse et exerçant un effet antihypertenseur.

Le délai d'apparition de l'activité diurétique est d'environ 2 heures.Cette activité est maximale au bout de 4 heures et se maintient pendant 6 à12 heures. L'effet thérapeutique des diurétiques thiazidiques atteint unplateau au-delà d'une certaine dose, tandis que les effets indésirablescon­tinuent d'augmenter.

En cas d'inefficacité du traitement, l'augmentation des doses au- delà desposologies recommandées n'est pas utile et favorise l'apparition d'effetsindési­rables.

Cancer de la peau non mélanome : d'après les données disponibles provenantd'études épidémiologiques, une association cumulative dose-dépendante entrel’HCTZ et le CPNM a été observée. Une étude comprenait une populationcomposée de 71 533 cas de CB et de 8 629 cas de CE appariés à1 430 833 et 172 462 témoins de la population, respectivement. Uneutilisation élevée d’HCTZ (dose cumulative ≥ 50 000 mg) a étéassociée à un odds ratio (OR) ajusté de 1,29 (intervalle de confiance de95 % : 1,23–1,35) pour le CB et de 3,98 (intervalle de confiance de 95 % :3,68–4,31) pour le CE. Une relation claire entre la relation dose-réponsecumulative a été observée pour le CB et le CE.

Une autre étude a montré une association possible entre le cancer deslèvres (CE) et l'exposition à l’HCTZ : 633 cas de cancer des lèvres ontété appariés à 63 067 témoins de la population, à l'aide d'unestratégie d'échantillonnage axée sur les risques. Une relation dose-réponsecumulative a été démontrée avec un OR ajusté de 2,1 (intervalle deconfiance de 95 % : 1,7–2,6) allant jusqu'à un OR de 3,9 (3,0–4,9) pourune utilisation élevée (~25 000 mg) et un OR de 7,7 (5,7–10,5) pour ladose cumulative la plus élevée (~100 000 mg) (voir aussi rubrique 4.4).

L'administration concomitante de captopril et d'hydrochlorot­hiazide aentraîné, au cours d'études cliniques, une réduction plus importante de lapression artérielle qu'avec chacun des produits administrés seuls.

L'administration de captopril inhibe le systèmerénine-angiotensine-aldostérone et tend à réduire la perte potassiqueinduite par l'hydrochlorot­hiazide.

L'association d'un inhibiteur de l'enzyme de conversion et d'un diurétiquethi­azidique entraîne un effet synergique et diminue en outre le risqued'hypoka­liémie induite par le diurétique seul.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Captopril

Le captopril est rapidement absorbé après administration orale et atteintsa concentration sérique maximale environ une heure après son administration­.L'absorption minimale moyenne est d'environ 75 %. Les pics plasmatiques sontatteints dans les 60 à 90 minutes. La présence d'aliments dans le tubedigestif réduit l'absorption d'environ 30 à 40 %.

Environ 25 à 30 % de la substance active circulante sont liés auxprotéines plasmatiques. La demi-vie d'élimination apparente du captoprilinchangé dans le sang est d'environ 2 heures. Plus de 95 % de la doseabsorbée sont éliminés dans les urines en 24 heures ; 40 à 50 % sontretrouvés sous forme inchangée et le reste est formé de métabolitesdi­sulfures inactifs (captopril disulfure et captopril cystéine disulfure).L’in­suffisance rénale peut induire une accumulation.

Les études chez l’animal démontrent que le captopril ne traverse pas labarrière hématoencéphalique de façon significative.

Allaitement

Chez 12 femmes ayant reçu un traitement oral par captopril à la posologiede 100 mg 3 fois par jour, les concentrations maximales de captopril dans lelait étaient de 4,7 µg/L, 3,8 heures après la prise. On estime à partir deces données qu'un enfant allaité recevrait une dose quotidienne maximaleinférieure à 0.002 % de la dose quotidienne de la mère.

Hydrochlorothiazide

L'absorption orale de l'hydrochlorot­hiazide est relativement rapide. Lademi-vie plasmatique moyenne à jeun varie de 5 à 15 heures.L'hy­drochlorothia­zide est éliminé rapidement par le rein et est excrétéinchangé (> 95 %) dans les urines.

5.3. Données de sécurité préclinique

Les études réalisées chez l'animal pendant l'organogénèse avec lecaptopril et/ou l'hydrochlorot­hiazide n'ont montré aucun effet tératogène,mais le captopril a entraîné une toxicité fœtale dans plusieurs espèces,incluant une mortalité fœtale en fin de grossesse, un retard de croissance etune mortalité post-natale chez le rat.

Les données précliniques basées sur les études conventionnelles desécurité pharmacologique, de toxicologie à doses répétées, degénotoxicité et du pouvoir carcinogène, n'ont pas révélé d'autres risquesspécifiques pour l'homme.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Lactose monohydraté, stéarate de magnésium, amidon de maïsprégélatinisé, cellulose microcristalline, acide stéarique.

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

18 mois.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 25°C.

A conserver dans l'emballage extérieur d’origine.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Comprimés sécables sous plaquettes (PVC/PVDC/Alu­minium). Boîte de 14,20, 28, 30, 60, 84, 90 ou 500.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

SANDOZ

49 AVENUE GEORGES POMPIDOU

92300 LEVALLOIS-PERRET

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 379 088 2 5 : 28 comprimés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium).

· 34009 378 546 7 2 : 30 comprimés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium).

· 34009 378 550 4 4 : 84 comprimés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium).

· 34009 378 551 0 5 : 90 comprimés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

Retour en haut de la page