CAPTOPRIL/HYDROCHLOROTHIAZIDE ZENTIVA 50 mg/25 mg, comprimé sécable - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

CAPTOPRIL/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE ZENTIVA 50 mg/25 mg comprimé sécable

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Captopril....­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.......50 mg

Hydrochlorothi­azide........­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............25 mg

Pour un comprimé sécable.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé sécable.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Traitement de l'hypertension artérielle essentielle.

Cette association à dose fixe est indiquée chez les patients dont lapression artérielle n'est pas suffisamment contrôlée par le captopril seul oul'hydrochlo­rothiazide se­ul.

4.2. Posologie et mode d'administration

CAPTOPRIL/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE ZENTIVA 50 mg/25 mg comprimé sécablepeut être administré en une ou deux prises par jour avec ou sans nourriturechez les patients dont la pression artérielle n'est pas suffisammentcon­trôlée par le captopril seul ou l'hydrochlorot­hiazide seul.

La posologie maximum quotidienne de 50 mg de captopril/25 mgd'hydrochlo­rothiazide ne doit pas être dépassée.

Si une baisse satisfaisante de la pression artérielle n'a pas été obtenue,un autre traitement antihypertenseur peut être associé (voirrubrique 4.5).

Adultes

L'administration d'une association fixe de captopril etd'hydrochlo­rothiazide est habituellement recommandée après titration descomposants pris individuellement. La dose d'entretien habituelle est 50 mg/25mg une fois par jour, le matin. Lorsque cela est cliniquement justifié, unpassage direct de la monothérapie à l'association fixe peut êtreenvisagé.

Insuffisance rénale

Clairance de la créatinine entre 30 et 80 ml/min: la posologie initialeest habituellement de 25 mg/12,5 mg en une prise par jour, le matin.

L'association captopril/hydrochlo­rothiazide est contre-indiquée chez lespatients présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de lacréatinine < 30 ml/min).

Populations particulières

Chez les patients présentant une déplétion hydrosodée, les patientsâgés et les patients diabétiques, la posologie initiale habituelle est25 mg/12,5 mg en une prise par jour.

Population pédiatrique

Il n'y a aucune indication appropriée à l'utilisation de CAPTOPRILHYDROC­HLOROTHIAZIDE ZENTIVA chez l'enfant.

Voie orale.

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité au captopril, à l'un des excipients ou à tout autreinhibiteur de l'enzyme de conversion de l'angiotensine.

· Hypersensibilité à l'hydrochlorot­hiazide ou à un autre sulfamide

· Antécédent d'angie-oedème lié à la prise d'un inhibiteur de l'enzymede conversion de l'angiotensine.

· Angioedème héréditaire/i­diopathique

· Insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine <30 ml/min.)

· Insuffisance hépatique sévère

· 2ème et 3ème trimestres de la grossesse (voir rubriques4.4 et 4­.6).

· L’association de CAPTOPRIL/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE ZENTIVA 50 mg/25 mgcomprimé sécable à des médicaments contenant de l’aliskiren estcontre-indiquée chez les patients présentant un diabète ou une insuffisancerénale (DFG [débit de filtration glomérulaire] < 60 ml/min/1,7­3 m2)(voir rubriques 4.5 et 5.1).

· Utilisation concomitante avec un traitement par sacubitril/val­sartan. Letraitement par captopril ne doit pas être débuté moins de 36 heures aprèsla dernière dose de sacubitril/val­sartan (voir également rubriques4.4 et 4­.5).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Double blocage du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA)

Il est établi que l’association d’inhibiteurs de l’enzyme deconversion (IEC), d’antagonistes des récepteurs de l’angiotensine-II (ARAII) ou d’aliskiren augmente le risque d’hypotension, d’hyperkaliémie etd’altération de la fonction rénale (incluant le risque d’insuffisance­rénale aiguë). En conséquence, le double blocage du SRAA par l’associationd’IEC, d’ARA II ou d’aliskiren n’est pas recommandé (voir rubriques4.5 et 5­.1).

Néanmoins, si une telle association est considérée comme absolumentnéces­saire, elle ne pourra se faire que sous la surveillance d’unspécialiste et avec un contrôle étroit et fréquent de la fonction rénale,de l’ionogramme sanguin et de la pression artérielle. Les IEC et les ARA IIne doivent pas être associés chez les patients atteints d’une néphropathiedi­abétique.

Hypotension

De rares cas d'hypotension ont été observés chez des patients présentantune hypertension non compliquée. Une hypotension symptomatique peut survenirplus particulièrement chez des patients hypertendus en état de déplétionhydrosodée suite à un traitement diurétique important, un régime hyposodé,une diarrhée, des vomissements ou une hémodialyse. La déplétion hydrosodéedoit être corrigée avant d'administrer un inhibiteur de l'enzyme de conversionet une dose initiale plus faible doit être envisagée.

Comme avec tout antihypertenseur, une baisse excessive de la pressionartérielle peut augmenter le risque d'infarctus du myocarde ou d'accidentvas­culaire cérébral chez les patients présentant une cardiopathie ischémiqueou une pathologie vasculaire cérébrale.

Si une hypotension se développe, le patient doit être placé en positionallongée. Un remplissage volémique par une solution saline administrée parvoie intraveineuse peut être nécessaire.

Hypertension rénovasculaire

Le risque d'hypotension et d'insuffisance rénale augmente chez les patientsavec sténose bilatérale des artères rénales ou sténose artérielle rénalesur rein fonctionnellement unique traités par un inhibiteur de l'enzyme deconversion. La perte de la fonction rénale peut survenir même en cas demodification légère de la créatinine sérique. Chez ces patients, letraitement doit être initié sous surveillance médicale étroite avec desposologies faibles, une titration prudente et un suivi de la fonctionrénale.

Hypersensibili­té/Angioedème

Un œdème angioneurotique de la face, des extrémités, des lèvres, de lalangue, de la glotte et/ou du larynx a été rapporté chez les patientstraités par inhibiteur de l'enzyme de conversion, y compris par lecaptopril.

Cet effet peut apparaître à n’importe quel moment au cours du traitement.Dans ce cas, le traitement par captopril doit être interrompu immédiatement etune surveillance appropriée doit être mise en place pour s’assurer de lacomplète résolution des symptômes avant la sortie du patient àl’hôpital.

En cas de gonflement limité à la face et aux lèvres, ces effetsdisparaissent généralement sans traitement, toutefois les antihistamini­quesont été utiles à la résolution des symptômes.

Un œdème angioneurotique associé à un œdème du larynx peut être fatal.En cas d’atteinte de la langue, de la glotte ou du larynx, susceptibled’ob­struer les voies aériennes, un traitement approprié, pouvant inclurel’admi­nistration sous-cutanée d’une solution d’épinéphrine au 1/1000(0,3 ml à 0,5 ml) et/ou des mesures de maintien de la liberté des voiesaériennes doit être mis en place rapidement.

L’incidence de l’angio-œdème est plus élevée chez les patients decouleur noire traités par inhibiteur de l’enzyme de conversion par rapportaux autres patients.

Les patients ayant un antécédent d’angiœdème non lié à la prised’IEC peuvent présenter un risque accru d’angio-œdème sous IEC (voirrubrique 4.3).

De rares cas d’angiœdème intestinal ont été rapportés chez lespatients traités par inhibiteurs de l’enzyme de conversion. Ces patientsprésen­taient des douleurs abdominales (avec ou sans nausées ou vomissements) ;dans certains cas il n’y avait pas d’angio-œdème facial au préalable etle taux de C1-estérase était normal. L’angio-œdème a été diagnostiquélors d’examens tels que le scanner abdominal, l’échographie ou au coursd’une chirurgie et les symptômes ont disparu à l’arrêt de l’IEC.L’angio-œdème intestinal doit être un diagnostic différentiel chez lespatients traités par IEC se présentant pour douleur abdominale (voirrubrique 4.8).

L’utilisation concomitante d’IEC avec l’association­sacubitril/val­sartan est contre-indiquée en raison du risque accrud’angio-oedème. Le traitement par sacubitril/val­sartan ne doit pas êtredébuté moins de 36 heures après la dernière dose de captopril. Letraitement par captopril ne doit pas être débuté moins de 36 heures aprèsla dernière dose de sacubitril/val­sartan (voir rubriques 4.3 et 4.5).

L’utilisation concomitante d’IEC avec le racécadotril, les inhibiteursde mTOR (par exemple sirolimus, évérolimus, temsirolimus) et la vildagliptinepeut entraîner un risque accru d’angio-oedème (par exemple gonflement desvoies aériennes ou de la langue, avec ou sans atteinte respiratoire) (voirrubrique 4.5). Il convient de faire preuve de prudence lors de la mise en routed’un traitement par captopril, inhibiteurs de mTOR (par exemple sirolimus,évé­rolimus, temsirolimus) et vildagliptine chez un patient prenant déjàun IEC.

Toux

Une toux a été rapportée suite à l'utilisation d'inhibiteurs de l'enzymede conversion. Elle est non productive et caractérisée par sa persistanceainsi que par sa disparition à l'arrêt du traitement.

Insuffisance hépatique

Les inhibiteurs de l'enzyme de conversion ont été rarement associés à unsyndrome débutant par un ictère cholestatique et progressant vers une nécrosehépatique fulminante et parfois une issue fatale. On ignore le mécanisme de cesyndrome. Les patients sous traitement par un inhibiteur de l'enzyme deconversion présentant un ictère ou une augmentation marquée des enzymeshépatiques doivent arrêter le traitement par un inhibiteur de l'enzyme deconversion et recevoir une surveillance médicale appropriée.

Hyperkaliémie

Les IEC peuvent provoquer une hyperkaliémie car ils inhibent la libérationd’al­dostérone. Cet effet n’est généralement pas significatif chez lespatients dont la fonction rénale est normale. Cependant, chez les patientsayant une fonction rénale altérée et/ou prenant des suppléments potassiques(y compris des substituts de sel), des diurétiques épargneurs de potassium, dutriméthoprime ou du cotrimoxazole (associationtri­méthoprime/sul­faméthoxazole) et en particulier des antagonistes del’aldostérone ou des antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II, unehyperkaliémie peut survenir. Les diurétiques épargneurs de potassium et lesantagonistes des récepteurs de l’angiotensine II doivent être utilisés avecprécaution chez les patients recevant des IEC, et la kaliémie et la fonctionrénale doivent être surveillées (voir rubrique 4.5).Rétrécis­sement aortiqueet mitral/myocar­diopathie obstructive/choc cardiogénique

Les inhibiteurs de l'enzyme de conversion doivent être utilisés avecprécaution chez les patients présentant un rétrécissement valvulaire ou unobstacle à l'éjection ventriculaire gauche et évités en cas de choccardiogénique et d'obstruction hémodynamique significative.

Neutropénie/aq­ranulocytose

Une neutropénie/a­granulocytose, une thrombopénie et une anémie ont étérapportées chez les patients recevant des inhibiteurs de l'enzyme deconversion, dont le captopril. La neutropénie survient rarement chez lespatients à fonction rénale normale et ne présentant pas d'autres facteurs derisque. Le captopril doit être utilisé avec une prudence extrême chez lespatients ayant une collagénose, chez ceux recevant un traitementimmu­nosuppresseur, en cas de traitement par allopurinol ou procaïnamide ou encas d'association de ces facteurs de risque, particulièrement en présenced'une insuffisance rénale pré-existante. Certains de ces patients ontprésenté des infections graves qui, dans un petit nombre de cas, n'ont pasrépondu à une antibiothérapie intensive.

Si le captopril est administré à ces patients, il est conseilléd'ef­fectuer une numération des globules blancs et de la formule leucocytaireavant le début du traitement, puis toutes les deux semaines pendant les troispremiers mois du traitement par captopril et périodiquement par la suite.Pendant le traitement, chaque patient doit recevoir comme consigne de signalertout signe d'infection (par exemple, maux de gorge, fièvre) et une numérationde la formule leucocytaire doit être effectuée. Le captopril et tout autretraitement concomitant en cause (voir rubrique 4.5) seront interrompus si uneneutropénie (granulocytes neutrophiles < 1000/mm3) est détectée oususpectée.

Chez la plupart des patients, la numération des neutrophiles revientrapidement à la normale après arrêt du captopril.

Protéinurie

Une protéinurie peut survenir, notamment chez les patients présentant uneinsuffisance rénale pré-existante ou recevant des doses relativement élevéesd'inhibiteur de l'enzyme de conversion.

Une protéinurie totale excédant 1 g par jour a été observée chezenviron 0,7 % des patients traités par captopril.

La majorité des patients avait une pathologie rénale préexistante ou avaitreçu des doses relativement élevées de captopril (plus de 150 mg/jour) oules deux. Un cinquième des patients protéinuriques ont présenté un syndromenéphro­tique. Dans la plupart des cas, la protéinurie a diminué ou totalementrégressé en six mois, que le traitement par captopril ait été poursuiviou non.

Les patients atteints de protéinurie ont rarement présenté desaltérations des paramètres de la fonction rénale, tels que l'urée ou lacréatinine.

Une estimation de la protéinurie (« test-bandelette » sur les premièresurines du matin) doit être effectuée, avant le début du traitement etpériodiquement par la suite, chez les patients avec antécédents de pathologierénale.

Réactions anaphylactoïdes lors d'une désensibilisation

Des réactions anaphylactoïdes prolongées, menaçant le pronostic vital ontrarement été rapportées chez des patients suivant un traitement dedésensibilisation au venin d'hyménoptère alors qu'ils recevaient untraitement par un autre inhibiteur de l'enzyme de conversion. Chez les mêmespatients, l'arrêt temporaire de l'inhibiteur de l'enzyme de conversion a permisd'éviter ces réactions mais celles-ci sont réapparues suite à une repriseinvolon­taire. Par conséquent, une surveillance particulière doit êtreexercée chez les patients traités par inhibiteur de l'enzyme de conversion quisuivent ce type de désensibilisation.

Réactions anaphylactoïdes lors d'une dialyse à haut débit/aphérèse deslipoprotéi­nes (LDL)

Des réactions anaphylactoïdes ont été rapportées chez des patientshémodi­alysés avec des membranes de dialyse à haut débit ou soumis à uneaphérèse des lipoprotéines de faible densité par adsorption sur dextranesulfate. Chez ces patients, un changement de type de membrane de dialyse ou declasse de médicament doit être envisagé.

Intervention chirurgicale/a­nesthésie

Une hypotension peut survenir chez des patients subissant une interventionchi­rurgicale majeure ou traités par un agent anesthésique. En casd'hypotension, celle-ci pourra être corrigée par un remplissagevo­lémique.

Patients diabétiques

La glycémie fera l'objet d'une surveillance particulière chez les patientsdiabétiques préalablement traités par antidiabétiques oraux ou par insuline,notamment pendant le premier mois de traitement par un inhibiteur de l'enzyme deconversion.

Comme observé avec d'autres inhibiteurs de l'enzyme de conversion del'angiotensine, ce médicament est apparemment moins actif sur la pressionartérielle chez les personnes de couleur noire que chez les autres personnes,pro­bablement en raison d'une plus forte prévalence d'un taux de rénine basdans la population noire hypertendue.

Insuffisance rénale

Chez les patients atteints d'une maladie rénale, les thiazidiques peuventprovoquer une augmentation de l'urémie. Des effets liés à l'accumulation duproduit peuvent survenir chez les insuffisants rénaux. En cas de survenue d'uneinsuffisance rénale évolutive, révélée par une augmentation de l'urémie,le traitement sera soigneusement réévalué et l'arrêt du traitementdiu­rétique sera discuté (voir rubrique 4.3).

Insuffisance hépatique

Les thiazidiques doivent être utilisés avec prudence chez les patientsprésentant une insuffisance hépatique ou une hépatopathie évolutive, desaltérations même discrètes de l'équilibre hydro-électrolytique pouvantdéclencher la survenue d'un coma hépatique (voir rubrique 4.3).

Effets métaboliques et endocriniens

Les thiazidiques sont susceptibles d'entraîner une intolérance au glucose.Chez les patients diabétiques, une adaptation de la posologie de l'insuline oudes hypoglycémiants oraux peut s'avérer nécessaire. Un diabète sucré latentpeut se révéler pendant un traitement par thiazidiques.

Des augmentations des taux de cholestérol et de triglycérides ont étéassociées au traitement par diurétiques thiazidiques. Chez certains patients,un traitement thiazidique peut précipiter la survenue d'une hyperuricémie oud'une goutte.

Cancer de la peau non mélanome

Un risque accru de cancer de la peau non mélanome (CPNM) [carcinomebaso­cellulaire (CB) et carcinome épidermoïde (CE)] avec une augmentation de ladose cumulative d'exposition à l'hydrochlorot­hiazide (HCTZ) a été observédans deux études épidémiologiques issues du registre danois des cancers. Lesactions photosensibili­santes de l’HCTZ pourraient constituer un mécanismepossible du CPNM.

Les patients prenant de l’HCTZ doivent être informés du risque de CPNM etêtre invités à vérifier régulièrement leur peau pour détecter toutenouvelle lésion et à signaler rapidement toute lésion cutanée suspecte. Desmesures préventives possibles telles qu'une exposition limitée au soleil etaux rayons UV et, en cas d'exposition, une protection adéquate devraient êtreconseillées aux patients afin de minimiser le risque de cancer de la peau. Leslésions cutanées suspectes doivent être examinées rapidement, y compriséventu­ellement par un examen histologique des biopsies. L'utilisation d’HCTZpeut également devoir être reconsidérée chez les patients ayant déjàprésenté un CPNM (voir aussi rubrique 4.8).

Déséquilibre électrolytique

Comme pour tout patient suivant un traitement diurétique, un dosage desélectrolytes sériques doit être effectué à intervalles appropriés.

Les thiazidiques, dont l'hydrochlorot­hiazide, peuvent provoquer undéséquilibre hydro-électrolytique (hypokaliémie, hyponatrémie et alcalosehypochlo­rémique). Les signes d'alerte d'un déséquilibre hydro-électrolytiquesont les suivants : sécheresse de la bouche, soif, faiblesse, léthargie,som­nolence, agitation, douleurs musculaires ou crampes, fatigue musculaire,hy­potension, oligurie, tachycardie et troubles gastriques tels que nausées ouvomissements. Alors que l'utilisation des diurétiques thiazidiques peutentraîner une hypokaliémie, le traitement concomitant par captopril peutréduire l'hypokaliémie provoquée par les diurétiques.

Le risque d'hypokaliémie est plus important chez les patients atteints d'unecirrhose hépatique, chez les patients présentant une diurèse importante, chezles patients dont l'apport oral électrolytique est inadéquat et chez lespatients traités simultanément par des corticostéroïdes ou par l'ACTH (voirrubrique 4.5).

Par temps chaud, une hyponatrémie de dilution peut survenir chez lespatients présentant des œdèmes. En règle générale, le déficit en chloreest modéré et ne nécessite habituellement pas de traitement.

Les thiazidiques peuvent réduire l'excrétion urinaire de calcium etprovoquer une élévation légère et transitoire de la calcémie en l'absencede désordre connu du métabolisme calcique. Une hypercalcémie importante peutrévéler une hyperparathyroïdie masquée. Le traitement par thiazidiques doitêtre interrompu avant d'explorer la fonction parathyroïdienne.

Une augmentation de l'élimination urinaire du magnésium a été montréeavec les thiazidiques et peut entraîner une hypomagnésémie.

Épanchement choroïdien, myopie aiguë et glaucome aigu secondaire àangle fermé

L’hydrochloro­tiazide est un sulfamide. Les sulfamides ou les médicamentsdérivés des sulfamides peuvent provoquer une réaction idiosyncrasiqu­e,pouvant conduire à épanchement choroïdien avec anomalie du champ visuel, unglaucome aigu secondaire à angle fermé ou une myopie aiguë.

Les symptômes comprennent une apparition brutale d’une diminution del’acuité visuelle ou d’une douleur oculaire survenant généralement dansles heures ou les semaines suivant l’initiation du traitement. Un glaucomeaigu à angle fermé non traité peut conduire à la perte définitive de lavision. Le principal traitement consiste à arrêter la prise du médicament leplus rapidement possible.

Si la pression intraoculaire reste incontrôlée, un traitement médical ouchirurgical d’urgence doit être envisagé. Un antécédent d’allergie auxsulfamides ou à la pénicilline est à prendre en compte dans les facteurs derisque de développement d’un glaucome aigu à angle fermé (voirrubrique 4.8).

Contrôle anti-dopage

L'hydrochlorot­hiazide contenu dans ce médicament peut induire uneréaction positive lors d'un contrôle anti-dopage.

Autres

Des réactions d'hypersensibilité peuvent survenir chez des patients avec ousans antécédents d'allergie ou d'asthme bronchique.

La possibilité d'exacerbation ou d'activation de lupus érythémateuxdis­séminé a été rapportée.

Des cas de réaction de photosensibilité ont été rapportés lors del’utilisation des diurétiques thiazidiques (voir rubrique 4.8).

En cas de survenue de réaction de photosensibilité sous traitement, il estrecommandé d’interrompre le traitement. Si une ré administration dutraitement est indispensable, il est recommandé de protéger les zonesexposées au soleil et aux UVA artificiels.

Grossesse

Les IEC ne doivent pas être débutés au cours de la grossesse. A moins quele traitement IEC ne soit considéré comme essentiel, il est recommandé auxpatientes qui envisagent une grossesse de modifier leur traitementanti­hypertenseur pour un médicament ayant un profil de sécurité bien établipendant la grossesse. En cas de diagnostic de grossesse, le traitement par IECdoit être arrêté immédiatement et si nécessaire un traitement alternatifsera débuté (voir rubriques 4.3 et 4.6).

Risque d'hypokaliémie

L'association d'un inhibiteur de l'enzyme de conversion et d'un diurétiquethi­azidique n'exclut pas la survenue d'une hypokaliémie. Une surveillanceré­gulière de la kaliémie doit être effectuée.

Association avec le lithium

Ce médicament est déconseillé en association avec le lithium en raisond'une potentialisation de la toxicité du lithium (voir rubrique 4.5).

Ce médicament contient du lactose. Son utilisation est déconseillée chezles patients présentant une intolérance au galactose, un déficit en lactasede Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose ou du galactose (maladieshéré­ditaires rares).

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Les données issues des essais cliniques ont montré que le double blocage dusystème rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA) par l’utilisation­concomitante d’inhibiteurs de l’enzyme de conversion , d’antagonistes desrécepteurs de l’angiotensine II ou d’aliskiren est associé à unefréquence plus élevée d’événements indésirables tels quel’hypotension, l’hyperkaliémie et l’altération de la fonction rénale(incluant l’insuffisance rénale aiguë) en comparaison à l’utilisationd’un seul médicament agissant sur le SRAA (voir rubriques 4.3,4.4 et 5.1).

+ Médicaments augmentant le risque d’angio-oedème

L’utilisation concomitante d’IEC avec l’association­sacubitril/val­sartan est contre-indiquée en raison du risque accrud’angio-oedème (voir rubriques 4.3 et 4.4).

L’utilisation concomitante d’IEC avec le racécadotril, les inhibiteursde mTOR (par exemple sirolimus, évérolimus, temsirolimus) et la vildagliptinepeut entraîner un risque accru d’angio-oedème (voir rubrique 4.4).

+ Diurétiques épargneurs de potassium, suppléments potassiques ousubstituts de sel contenant du potassium

Bien que la kaliémie demeure habituellement dans les limites de la normale,une hyperkaliémie peut survenir chez certains patients traités par captopril.Les diurétiques épargneurs de potassium (par exemple spironolactone,tri­amtérène ou amiloride), les suppléments potassiques ou les substituts desel contenant du potassium peuvent entraîner des augmentations significativesde la kaliémie. Il convient également de faire preuve de prudence lors del’administration de captopril avec d’autres médicaments hyperkaliémian­ts,tels que le triméthoprime et le cotrimoxazole(tri­méthoprime/sul­faméthoxazole) car le triméthoprime agit comme undiurétique épargneur de potassium tel que l’amiloride. Par conséquent,l’as­sociation du captopril avec les médicaments susmentionnés n’est pasrecommandée. Si une utilisation concomitante est indiquée, elle doit se faireavec précaution et être accompagnée d’une surveillance fréquente de lakaliémie.

+ Ciclosporine

Une hyperkaliémie peut survenir lors de l’utilisation concomitante d’IECavec de la ciclosporine. Une surveillance de la kaliémie est recommandée.

+ Héparine

Une hyperkaliémie peut survenir lors de l’utilisation concomitante d’IECavec de l’héparine. Une surveillance de la kaliémie est recommandée.

+ Inhibiteurs de mTOR (par exemple sirolimus, évérolimus, temsirolimus)

Les patients prenant un traitement concomitant par inhibiteurs de mTORpeuvent présenter un risque accru d’angioedème (voir rubrique 4.4).

+ Co-trimoxazole (triméthoprime/sul­faméthoxazole)

Les patients prenant un traitement concomitant par co-trimoxazole(tri­méthoprime/sul­faméthoxazole) peuvent présenter un risque accrud’hyperka­liémie (voir rubrique 4.4).

+ Diurétiques (thiazidiques ou diurétique de l'anse)

Un traitement préalable avec des diurétiques à dose élevée peutprovoquer une hypovolémie et un risque d'hypotension lors de l'instauration dutraitement par le captopril (voir rubrique 4.4). Les effets hypotenseurs peuventêtre réduits par arrêt diurétique, par augmentation de la prise sodée ouhydrique et l'initiation d'un traitement par une faible dose de captopril.Cepen­dant, les études spécifiques avec l'hydrochloro­tiazide ou lefurosémide n'ont pas mis en évidence d'interactions médicamenteuses­cliniquement significatives.

+ Autres agents antihypertenseurs

Le captopril a été administré sans problème avec d'autresantihy­pertenseurs communément utilisés (bêta-bloquants, inhibiteurs calciquesà longue durée d'action). L'administration concomitante de ces agents peutpotentialiser les effets hypotenseurs du captopril.

Un traitement concomitant par nitroglycérine et autres dérivés nitrés oupar vasodilatateurs devra être administré avec prudence.

+ Alpha-bloquants

L'administration concomitante d'alpha-bloquants peut potentialiser les effetsantihyper­tenseurs du captopril et augmenter le risque d'hypotensionor­thostatique.

+ Traitement de l'infarctus aigu du myocarde

Le captopril peut être administré en association avec l'acideacétyl­salicylique (à doses cardiologiques), les thrombolytiques, lesbêta-bloquants et/ou les dérivés nitrés chez des patients ayant subi uninfarctus du myocarde.

+ Antidépresseurs tricycliques/An­tipsychotiques

Les inhibiteurs de l'enzyme de conversion peuvent augmenter les effetshypotenseurs de certains antidépresseurs tricycliques et des antipsychotiqu­es(voir rubrique 4.4). Il existe un risque d'hypotension orthostatique.

+ Allopurinol, procaïnamide, cytostatiques ou immunosuppresseurs

L'administration concomitante d'un inhibiteur de l'enzyme de conversion peutaugmenter le risque de leucopénie et particulièrement lorsque ce dernier estutilisé à des doses supérieures à celles actuellement recommandées.

+ Sympathomimétiques

Ils peuvent réduire les effets antihypertenseurs des inhibiteurs de l'enzymede conversion ; les patients doivent être surveillés étroitement.

+ Antidiabétiques

Des études pharmacologiques ont montré que les inhibiteurs de l'enzyme deconversion, dont le captopril, peuvent majorer les effets hypoglycémiants del'insuline et des antidiabétiques oraux comme les sulfonylurées chez lesdiabétiques. Lorsque cette interaction, très rare, survient, il peut s'avérernécessaire de réduire la posologie de l'antidiabétique pendantl'admi­nistration simultanée de l'inhibiteur de l'enzyme de conversion.

+ Amphotéricine B (voie parentérale), carbenoxolone, corticostéroïdes,cor­ticotropine (ACTH) ou laxatifs stimulants

L'hydrochlorot­hiazide peut majorer le déséquilibre électrolytiqu­e,particulière­ment l'hypokaliémie.

+ Sels de calcium

Une association avec les diurétiques thiazidiques peut entraîner uneélévation de la calcémie suite à une réduction de l'élimination.

+ Digitaliques

L'hypokaliémie induite par les thiazidiques peut augmenter le risque detoxicité digitalique.

+ Cholestyramine et colestipol

Ils peuvent retarder ou diminuer l'absorption de l'hydrochlorot­hiazide.

L'administration des diurétiques sulfamides doit avoir lieu au moins uneheure avant, ou entre quatre et six heures après celle de ces médicaments.

+ Myorelaxants non dépolarisants (par exemple: chlorure de tubocurarine)

Les effets de ces produits peuvent être potentialisés parl'hydrochlo­rothiazide.

+ Médicaments induisant des torsades de pointe

En raison du risque d'hypokaliémie, l'hydrochlorot­hiazide doit êtreadministré avec prudence en association avec les médicaments induisant destorsades de pointe, par exemple: certains antiarythmiques, certainsantip­sychotiques et d'autres produits connus pour induire les torsades depointe.

+ Carbamazépine

L'administration concomitante de carbamazépine et d'hydrochlorot­hiazide aété associée à un risque d'hyponatrémie symptomatique. Les tauxd'électrolytes doivent être surveillés pendant l'administration concomitante.Si possible, une autre classe de diurétiques doit être utilisée.

+ Lithium

Une augmentation réversible de la lithiémie et de la toxicité du lithiumont été rapportées lors de l'administration concomitante de lithium et d'uninhibiteur de l'enzyme de conversion. L'administration concomitante dediurétiques thiazidiques peut augmenter le risque de toxicité du lithium etamplifier le risque déjà accru avec les inhibiteurs de l'enzyme de conversionde toxicité du lithium.

L'association de captoril et de l'hydrochlorot­hiazide avec le lithium estdonc déconseillée, mais si l'association est jugée nécessaire, unesurveillance étroite de la lithiémie doit être effectuée.

+ Anti-inflammatoires non stéroïdiens

Il a été décrit un effet additif des anti-inflammatoires non stéroïdiens(AINS) et des inhibiteurs de l'enzyme de conversion sur l'augmentation de lakaliémie, tandis que la fonction rénale peut accroître. En principe, ceseffets sont réversibles. De rares cas d'insuffisance rénale aiguë peuventsurvenir, particulièrement chez les patients à fonction rénale altéréecomme les personnes âgées ou les personnes déshydratées. Une administration­chronique d'anti-inflammatoires non stéroïdiens peut réduire l'effetantihy­pertenseur de l'inhibiteur de l'enzyme de conversion. L'administrati­ond'AINS peut réduire l'effet diurétique, natriurétique et antihypertenseur desdiurétiques thiazidiques.

+ Biochimie

Le captopril peut conduire à un faux positif lors de la recherche urinaired'acétone.

L'hydrochlorot­hiazide peut provoquer des interférences lors de larecherche de bentiromide.

Les thiazidiques peuvent diminuer les taux sanguins d'iode liés auxprotéines, sans apparition de signes thyroïdiens.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Lié au captopril

L’utilisation des IEC est déconseillée pendant le 1er trimestre de lagrossesse (voir rubrique 4.4). L’utilisation des IEC est contre-indiquée aux2ème et 3ème trimestres de la grossesse (voir rubriques 4.3 et 4.4)

Les données épidémiologiques disponibles concernant le risque demalformation après exposition aux IEC au 1er trimestre de la grossesse nepermettent pas de conclure. Cependant une petite augmentation du risque demalformations congénitales ne peut être exclue. A moins que le traitement parIEC ne soit considéré comme essentiel, il est recommandé aux patientes quienvisagent une grossesse de modifier leur traitement antihypertenseur pour unmédicament ayant un profil de sécurité bien établi pendant la grossesse. Encas de diagnostic de grossesse, le traitement par IEC doit être arrêtéimmédiatement et si nécessaire un traitement alternatif sera débuté.

L’exposition aux IEC au cours des 2ème et 3ème trimestres de la grossesseest connue pour entraîner une foetotoxicité (diminution de la fonctionrénale, oligohydramnios, retard d’ossification des os du crâne) et unetoxicité chez le nouveau-né (insuffisance rénale, hypotension,hy­perkaliémie) (voir rubrique 5.3). En cas d’exposition à un IEC à partirdu 2ème trimestre de la grossesse, il est recommandé d’effectuer uneéchographie fœtale afin de vérifier la fonction rénale et les os de lavoûte du crâne. Les nouveau-nés de mère traitée par IEC doivent êtresurveillés sur le plan tensionnel (voir rubriques 4.3 et 4.4).

Lié à l’hydrochlorot­hiazide

Le recul d’utilisation de l’hydrochlorot­hiazide durant la grossesse estlimité particulièrement pendant le 1er trimestre. Les études animales sontinsuffisantes. L’hydrochlorot­hiazide traverse la barrière placentaire.Compte tenu du mécanisme d’action pharmacologique del’hydrochlo­rothiazide, son utilisation au cours des 2èmes et 3èmestrimestres de grossesse peut diminuer la perfusion fœto placentaire etentraîner des effets fœtaux et néonataux tels qu’un ictère, undéséquilibre électrolytique et une thrombopénie. L’hydrochlorot­hiazidene doit pas être utilisé pour traiter un œdème gestationnel, unehypertension gestationnelle ou une prééclampsie en raison du risque dediminution de la volémie et de l’hypoperfusion placentaire, sauf si un effetbénéfique est attendu sur l’évolution de la maladie.L’hydrochlo­rothiazide ne doit pas être utilisé pour traiterl’hyper­tension artérielle essentielle chez les femmes enceintes sauf dans lesrares cas où aucun autre traitement n’est possible.

Lié au captopril

Des données limitées de pharmacocinétique ont mis en évidence de faiblesconcen­trations dans le lait maternel (voir rubrique 5.2).

Bien que ces concentrations ne semblent pas être significatives sur le planclinique, l'utilisation de CAPTOPRIL/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE ZENTIVA 50 mg/25mg, comprimé sécable n'est pas recommandée en cas d'allaitement d'enfantsprématurés et pendant les premières semaines après l'accouchement, du faitdu risque hypothétique d'effets cardiovasculaire et rénal en l'absence d'uneexpérience clinique insuffisante.

En cas d'allaitement d'un enfant plus âgé, l'utilisation deCAPTOPRIL/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE ZENTIVA 50 mg/25 mg, comprimé sécable chezla mère peut être envisagé si celui-ci lui est nécessaire et si l'enfant estsurveillé pour les effets indésirables.

Lié à l’hydrochlorot­hiazide

L’hydrochlorot­hiazide est excrété dans le lait maternel en faiblesquantités. Les thiazidiques à haute dose, provoquant une diurèse importante,peuvent inhiber la production de lait. L’utilisation deCAPTOPRIL/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE ZENTIVA durant l’allaitement n’est pasrecommandée. Si CAPTOPRIL/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE ZENTIVA est utilisé au coursde l’allaitement, les doses utilisées doivent être les plus faiblespossibles.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Comme avec les autres antihypertenseurs, l'aptitude à conduire desvéhicules et à utiliser des machines peut être réduite, au début dutraitement, à la modification de la posologie et lors de la prise concomitanted'al­cool. Cependant, ceci est fonction de la sensibilité individuelle dupatient.

4.8. Effets indésirables

La fréquence est définie en utilisant la convention suivante:

Fréquent (>1/100, <1/10) ; peu fréquent (>1/1000, <1/100) ;rare (>1/10 000, <1/1000) et très rare (<1/10000).

Les effets indésirables rapportés lors du traitement par le captopril et/oules inhibiteurs de l'enzyme de conversion incluent les effets suivants :

Affections hématologiques et du système lymphatique

Très rare : neutropénie/a­granulocytose (voir rubrique 4.4), pancytopéniepar­ticulièrement chez les patients avec une fonction rénale altérée (voirrubrique 4.4), anémie (y compris aplasique et hémolytique), thrombopénie,lym­phadénopathie, éosinophilie, maladies auto immune et/ou anticorpsnucléaires positifs.

Affections du métabolisme et de la nutrition.

Rare : anorexie.

Très rares : hyperkaliémie, hypoglycémie (voir rubrique 4.4).

Affections psychiatriques

Fréquent : troubles du sommeil.

Très rares : confusion, dépression.

Affections du système nerveux

Fréquent : altération du goût, sensations vertigineuses.

Rares : somnolence, céphalées et paresthésie.

Très rares : incidents cérébrovasculaires, y compris accident vasculairecérébral et syncope.

Affections oculaires

Très rare : vision trouble.

Affections cardiaques

Rares : tachycardie ou tachyarythmie, angor, palpitations.

Très rares : arrêt cardiaque, choc cardiogénique.

Affections vasculaires

Rares : hypotension (voir rubrique 4.4), syndrome de Raynaud, flush,pâleur.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Fréquents : toux sèche et irritative (non productive) (voir rubrique 4.4)et dyspnée.

Très rares : bronchospasme, rhinite, alvéolite allergique/pne­umopathie àéosinophiles.

Affections gastro-intestinales

Fréquents : nausées, vomissements, irritations gastriques, douleursabdomi­nales, diarrhée, constipation, sécheresse buccale.

Rares : stomatite / ulcération aphteuses, angio-œdème intestinal (voirrubrique 4.4).

Très rares : glossite, ulcère gastro-duodénal, pancréatite.

Affections hépatobiliaires

Très rares : insuffisance hépatique et cholestase (incluant l'ictère),hépatite, éventuellement nécrotique, enzymes hépatiques et bilirubineélevés.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Fréquents : prurit avec ou sans rash, rash et alopécie.

Rare: angio-œdème (voir rubrique 4.4).

Très rares : urticaire, syndrome de Stevens Johnson, érythème polymorphe,pho­tosensibilité, érythrodermie, réactions pemphigoïdes et dermatiteexfo­liatrice.

Affections musculo-squelettiques et systémiques

Très rares : myalgie, arthralgie.

Affections du rein et des voies urinaires

Rares: troubles de la fonction rénale dont insuffisance rénale, polyurie,oligurie, augmentation de la fréquence des mictions.

Très rares : syndrome néphrotique.

Affections des organes de reproduction et du sein

Très rares : impuissance, gynécomastie.

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Rares : douleur thoracique, fatigue, malaise.

Très rare : fièvre.

Investigations

Très rares : protéinurie, éosinophilie, hyperkaliémie, hyponatrémie,au­gmentation de l'urémie, de la créatine et de la bilirubine sériques, baissede l'hémoglobine, de l'hématocrite, des leucocytes, des plaquettes, anticorpsanti­nucléaires positifs, augmentation de la vitesse de sédimentation.

Infections et infestations

Sialadénite.

Affections hématologiques et du système lymphatique

Leucopénie, neutropénie/a­granulocytose, thrombopénie, anémie aplasique,anémie hémolytique, aplasie médullaire.

Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (y compris kystes etpolypes)

Cancer de la peau non mélanome (carcinome basocellulaire et carcinomeépider­moïde) – Fréquence indéterminée

Affections du métabolisme et de la nutrition

Anorexie, hyperglycémie, glycosurie, hyperuricémie, déséquilibreé­lectrolytique (notamment hyponatrémie et hypokaliémie), augmentation ducholestérol et des triglycérides.

Affections psychiatriques

Agitation, dépression, troubles du sommeil.

Affections du système nerveux

Perte d'appétit, paresthésie, sensation de tête vide.

Affections oculaires

Xanthopsie, vision trouble transitoire.

Glaucome aigu secondaire à angle fermé et/ou myopie (fréquenceindé­terminée).

Epanchement choroïdien (fréquence indéterminée)

Affections de l'oreille et du labyrinthe

Vertiges.

Affections cardiaques

Hypotension orthostatique, arythmie cardiaque.

Affections vasculaires

Angéite nécrosante (vascularite, vascularite cutanée).

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Détresse respiratoire (notamment pneumopathie inflammatoire et œdèmepulmonaire).

Affections gastro-intestinales

Irritation gastrique, diarrhée, constipation, pancréatite.

Affections hépatobiliaires

Ictère (ictère par cholestase intrahépatique).

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Réaction de photosensibili­sation, rash, réaction de type lupusérythémateux disséminé, réactivation d'un lupus érythémateux disséminé,urti­caire, réaction anaphylactique, nécrolyse épidermique toxique.

Affections musculo-squelettiques et systémiques

Spasme musculaire.

Affections du rein et des voies urinaires

Altération de la fonction rénale, néphrite interstitielle.

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Fièvre, faiblesse.

Description de certains effets indésirables

Cancer de la peau non mélanome: D'après les données disponibles provenantd'études épidémiologiques, une association cumulative dose-dépendante entrel’HCTZ et le CPNM a été observée (voir aussi rubriques 4.4 et 5.1).

Des cas d’épanchement choroïdien avec anomalie du champ visuel ont étérapportés suite à l’utilisation de thiazide et de diurétiquesthi­azidiques.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Les symptômes de surdosage sont une augmentation de la diurèse, undésordre électrolytique, une hypotension sévère, une altération de laconscience (incluant le coma), des convulsions, une parésie, des arythmiescardi­aques, une bradycardie et une insuffisance rénale.

En cas d'ingestion récente, des mesures doivent être prises pour empêcherl'absor­ption et accélérer l'élimination, par exemple le lavage gastrique,l'ad­ministration d'agents adsorbants et de sulfate de sodium dans les30 minutes suivant l'ingestion.

En cas d'hypotension, mettre le patient en position adaptée au choc etadministrer rapidement un supplément de chlorure de sodium et soluté deremplissage. Un traitement par angiotensine II peut être envisagé.

La bradycardie ou une réaction vagale étendue doivent être traitées parl'administration d'atropine. La pose d'un pacemaker peut être envisagée. Unesurveillance constante de l'hydratation, de l'équilibre électrolytique etacido-basique, du glucose sanguin est essentielle. En cas d'hypokaliémie, unesubstitution potassique est nécessaire.

Le captopril est hémodialysable. Le degré d'élimination del'hydrochlo­rothiazide par hémodialyse n'a pas été établi.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Captopril et diurétiques, Code ATC:C09BA01.

CAPTOPRIL HYDROCHLOROTHIAZIDE ZENTIVA est une association d'un inhibiteur del'enzyme de conversion, le captopril, et d'un diurétique anti-hypertenseur,l'hy­drochlorothia­zide. L'association de ces composants a un effetantihyper­tenseur additif, qui entraîne une baisse de la pression artérielleplus importante que chacun des composants utilisés seuls.

· Le captopril, est un inhibiteur de l'enzyme de conversion (IEC),c'est-à-dire, qu'il inhibe l'enzyme de conversion de l'angiotensine, enzymeimpliquée dans la conversion de l'angiotensine I en angiotensine II, substancevaso­constrictrice stimulant la sécrétion d'aldostérone par le cortexsurrénalien.

Il résulte de cette inhibition :

· Une diminution de la sécrétion d'aldostérone,

· Une élévation de l'activité rénine plasmatique, l'aldostéronen'e­xerçant plus de rétrocontrôle négatif,

· Une baisse des résistances périphériques totales (avec une actionpréféren­tielle sur les territoires musculaires et rénaux) sans que cettebaisse s'accompagne de rétention hydrosodée, ni de tachycardie réflexe lorsd'un traitement au long cours. L'action antihypertensive du captopril semanifeste aussi chez les sujets ayant des concentrations en rénine basses ounormales.

Le captopril est efficace à tous les stades de l'hypertension artérielle :légère, modéré ou sévère.

On observe une réduction des pressions artérielles systolique etdiastolique, en décubitus et en orthostatisme.

L'activité antihypertensive après une prise unique se manifeste dès laquinzième minute, et atteint un maximum entre 1 heure à 1 heure 30 aprèsl'admi­nistration du produit. La durée d'action est dose dépendante et varie de6 à 12 heures.

La normalisation tensionnelle (PAD assis < 90 mmHg) chez les patientsintervient au bout de deux semaines à un mois de traitement, et l'efficacitédu produit se maintient dans le temps. Les patients sont également considérésrépon­deurs lorsque la PAD assis a diminué de 10 % ou plus par rapport à lapression artérielle initiale.

L'arrêt du traitement ne s'accompagne pas d'un rebond tensionnel.

Le traitement de l'hypertension artérielle par le captopril entraîne uneaugmentation de la compliance artérielle, un accroissement du débit sanguinrénal sans baisse significative du débit de filtration glomérulaire, ainsiqu'une réduction de l'hypertrophie ventriculaire gauche.

· L'hydrochlorot­hiazide est un diurétique thiazidique qui agit parinhibition de la réabsorption du sodium dans le segment cortical de dilutiondes tubules rénaux. Il augmente l'élimination urinaire du sodium et du chlore,et à un degré moindre, l'élimination du potassium et du magnésium,augmen­tant ainsi la diurèse et exerçant un effet antihypertenseur.

Le délai d'apparition de l'activité diurétique est d'environ 2 heures.Cette activité est maximale au bout de 4 heures et se maintient pendant 6 à12 heures. L'effet thérapeutique des diurétiques thiazidiques atteint unplateau au-delà d'une certaine dose, tandis que les effets indésirablescon­tinuent d'augmenter. En cas d'inefficacité du traitement, l'augmentation desdoses au-delà des posologies recommandées n'est pas utile et favorisel'appa­rition d'effets indésirables.

Cancer de la peau non mélanome: D'après les données disponibles provenantd'études épidémiologiques, une association cumulative dose-dépendante entrel’HCTZ et le CPNM a été observée. Une étude comprenait une populationcomposée de 71 533 cas de CB et de 8 629 cas de CE appariés à1 430 833 et 172 462 témoins de la population, respectivement. Uneutilisation élevée d’HCTZ (dose cumulative ≥50 000 mg) a été associéeà un odds ratio (OR) ajusté de 1,29 (intervalle de confiance de 95 %:1,23–1,35) pour le CB et de 3,98 (intervalle de confiance de 95 %:3,68–4,31) pour le CE. Une relation claire entre la relation dose-réponsecumulative a été observée pour le CB et le CE. Une autre étude a montré uneassociation possible entre le cancer des lèvres (CE) et l'exposition àl’HCTZ: 633 cas de cancer des lèvres ont été appariés à63 067 témoins de la population, à l'aide d'une stratégied'échan­tillonnage axée sur les risques. Une relation dose-réponse cumulativea été démontrée avec un OR ajusté de 2,1 (intervalle de confiance de 95 %:1,7–2,6) allant jusqu'à un OR de 3,9 (3,0–4,9) pour une utilisationélevée (~25 000 mg) et un OR de 7,7 (5,7–10,5) pour la dose cumulative laplus élevée (~100 000 mg) (voir aussi rubrique 4.4).

L'administration concomitante de captopril et d'hydrochlorot­hiazide aentraîné, au cours d'études cliniques, une réduction plus importante de lapression artérielle qu'avec chacun des produits administrés seuls.L'adminis­tration de captopril inhibe le système rénine angiotensineal­dostérone et tend à réduire la perte potassique induite parl'hydrochlo­rothiazide. L'association d'un inhibiteur de l'enzyme de conversionet d'un diurétique thiazidique entraîne un effet synergique et diminue enoutre le risque d'hypokaliémie induite par le diurétique seul.

L’utilisation de l’association d’un inhibiteur de l’enzyme deconversion (IEC) avec un antagoniste des récepteurs de l’angiotensine II (ARAII) a été analysée au cours de deux larges essais randomisés et contrôlés(ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril GlobalEndpoint Trial) et VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy inDiabetes).

L’étude ONTARGET a été réalisée chez des patients ayant desantécédents de maladie cardiovasculaire ou de maladie vasculaire cérébrale,ou atteints d’un diabète de type 2 avec atteinte des organes cibles.L’étude VA NEPHRON-D a été réalisée chez des patients diabétiques detype 2 et atteints de néphropathie diabétique.

En comparaison à une monothérapie, ces études n’ont pas mis en évidenced’effet bénéfique significatif sur l’évolution des atteintes rénaleset/ou cardiovasculaires et sur la mortalité, alors qu’il a été observé uneaugmentation du risque d’hyperkaliémie, d’insuffisance rénale aiguë et/oud’hypotension.

Ces résultats sont également applicables aux autres IEC et ARA II, comptetenu de la similarité de leurs propriétés pharmacodynamiques.

Les IEC et les ARA II ne doivent donc pas être associés chez les patientsatteints de néphropathie diabétique.

L’étude ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascularand Renal Disease Endpoints) a été réalisée dans le but d’évaluer lebénéfice de l’ajout d’aliskiren à un traitement standard par IEC ou unARAII chez des patients atteints d’un diabète de type 2 et d’uneinsuffisance rénale chronique, avec ou sans troubles cardiovasculaires. Cetteétude a été arrêtée prématurément en raison d’une augmentation durisque d’événements indésirables. Les décès d’origine cardiovasculaireet les accidents vasculaires cérébraux ont été plus fréquents dans legroupe aliskiren que dans le groupe placebo ; de même les événementsindé­sirables et certains événements indésirables graves tels quel’hyperkaliémie, l’hypotension et l’insuffisance rénale ont étérapportés plus fréquemment dans le groupe aliskiren que dans le groupeplacebo.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Le captopril est rapidement absorbé après administration orale et atteintsa concentration sérique maximale environ une heure après son administration­.L'absorption minimale moyenne est d'environ 75 %. Les pics plasmatiques sontatteints dans les 60‑90 minutes. La présence d'aliments dans le tube digestifréduit l'absorption d'environ 30–40%. Environ 25–30% de la substancecirculante sont liés aux protéines plasmatiques. La demi-vie d'éliminationap­parente du captopril inchangé dans le sang est d'environ 2 heures. Plus de95 % de la dose absorbée sont éliminés dans les urines en 24 heures ;40‑50% sont sous forme inchangée et le reste est formé de métabolitesdi­sulphides inactifs (captopril disulphide et captopril cystéine disulphide).L'in­suffisance rénale peut induire une accumulation.

Les études animales démontrent que le captopril ne traverse pas labarrière hémato-encéphalique de façon significative.

L'absorption orale de l'hydrochlorot­hiazide est relativement rapide. Lademi‑vie plasmatique moyenne à jeun varie de 5 à 15 heures.L'hy­drochlorothia­zide est éliminé rapidement par le rein et est excrétéinchangé (> 95%) dans les urines.

Allaitement

Après administration d'une dose de 100 mg de captopril par voie orale3 fois par jour, chez 12 femmes, les concentrations maximales de captoprildans le lait étaient de 4,7 microg/L 3,8 heures après la prise. On estimesur la base de ces données qu'un enfant allaité recevrait une dose quotidiennemaximale correspondant à 0,002% de la dose quotidienne de captopril dela mère.

5.3. Données de sécurité préclinique

Les études réalisées chez l'animal pendant l'organogénèse avec lecaptopril et/ou l'hydrochlorot­hiazide n'ont montré aucun effet tératogène,mais le captopril a entraîné une toxicité fœtale dans plusieurs espèces,incluant une mortalité fœtale en fin de grossesse, un retard de croissance etune mortalité post-natale chez le rat.

Les données précliniques basées sur les études conventionnelles desécurité pharmacologique, de toxicologie à dose répétées, degénotoxicité et du pouvoir carcinogène, n'ont pas révélé d'autres risquesspécifiques pour l'homme.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Cellulose microcristalline, lactose monohydraté, amidon de maïsprégélatinisé, acide stéarique, stéarate de magnésium.

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

2 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas + 25°C.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

20, 30, 84, 90 ou 100 comprimés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium).

28 ou 100 comprimés en pilulier (Polypropylène) muni d'un bouchon (PEBD)avec fermeture de sécurité.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d'exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

ZENTIVA FRANCE

35 RUE DU VAL DE MARNE

75013 PARIS

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 382 832 0 4 : 28 comprimés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium).

· 34009 382 834 3 3 : 28 comprimés en pilulier (Polypropylène).

· 34009 383 699 2 2 : 30 comprimés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium).

· 34009 383 700 0 3 : 84 comprimés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium).

· 34009 383 701 7 1 : 90 comprimés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium).

· 34009 571 794 9 6 : 100 comprimés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium).

· 34009 571 795 5 7 : 100 comprimés en pilulier (Polypropylène).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[A compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[A compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

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