CAPTOPRIL MYLAN 25 mg, comprimé quadrisécable - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

CAPTOPRIL MYLAN 25 mg, comprimé quadrisécable

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Captopril....­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.......25 mg

Pour un comprimé quadrisécable

Excipient à effet notoire : ce médicament contient 25 mg de lactose,sodium.

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé,c.-à-d. qu’il est essentiellement « sans sodium ».

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé quadrisécable.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

· Hypertension artérielle.

· Insuffisance cardiaque congestive.

· Infarctus du myocarde dans les 24 premières heures chez les patients ensituation hémodynamique stable.

· Post-infarctus du myocarde chez les patients avec dysfonctionven­triculaire gauche (fraction d'éjection ≤ à 40 %), et par ailleurs enl'absence de signe clinique d'insuffisance cardiaque.

Le traitement au long cours par le captopril améliore la survie à longterme, réduit le risque de récidive d'infarctus ainsi que le risque dedéveloppement d'une insuffisance cardiaque.

· Néphropathie diabétique macroprotéinurique du diabèteinsuli­nodépendant.

Le traitement au long cours ralentit la progression de l'atteinterénale.

4.2. Posologie et mode d'administration

Le captopril, sous forme de comprimés, est administré avant, pendant ouaprès les repas, d’éventuelles modifications de l’absorption par lesaliments ne modifiant pas l’effet thérapeutique (voir rubrique 5.2).

Hypertension artérielle

En l’absence de déplétion hydrosodée préalable ou d’insuffisance­rénale (soit en pratique courante) :

La posologie efficace est de 50 mg par jour en deux prises de 25 mg àdouze heures d’intervalle.

En fonction de la réponse au traitement, la posologie doit être adaptée,en respectant des paliers de 3 à 4 semaines, jusqu’à 100 mg/jour en2 prises.

Certaines hypertensions sévères peuvent nécessiter des doses plusélevées (au maximum de 150 mg/jour en 2 ou 3 prises) tout au moins endébut de traitement. Ces doses peuvent ensuite être réduites.

Exceptionnellement, des doses supérieures à 150 mg/jour sont utilisées.Elles justifient une surveillance hématologique et rénale (voirrubrique 4.4).

Dans l’hypertension artérielle préalablement traitée par undiurétique :

· Soit arrêter le diurétique 3 jours auparavant pour le réintroduire parla suite si nécessaire,

· Soit administrer la dose initiale de captopril de 12,50 mg (1/2 compriméà 25 mg) et ajuster en fonction de la réponse tensionnelle obtenue et de latolérance (voir rubrique 4.4).

Il est également recommandé de doser la créatinine plasmatique et lakaliémie avant le traitement et dans les 15 jours qui suivent la mise en routedu traitement.

Chez le sujet âgé (voir rubrique 4.4), instaurer éventuellement letraitement par une posologie plus faible de 25 mg/jour adaptée à la fonctionrénale du patient, appréciée avant la mise en route du traitement, dans lecas où celle-ci serait inférieure à 40 ml/min. (cf. tableau infra).

La valeur de la clairance de la créatinine (Clcr) calculée à partir de lacréatininémie et ajustée sur l’âge, le poids et le sexe, selon la formulede Cockroft* par exemple, reflète correctement l’état de la fonction rénalechez ce type de patient.

* Clcr = (140 – âge) x poids/0,814 x créatininémie avec :

· l’âge en années,

· le poids en kg,

· la créatininémie en micromol/l.

Cette formule est valable pour les sujets de sexe masculin, et doit êtrecorrigée pour les femmes en multipliant le résultat par 0,85.

Dans l’hypertension rénovasculaire, il est recommandé de débuter letraitement à la posologie de 6,25 mg par jour (1/4 de comprimé à 25 mg)pour l’ajuster par la suite à la réponse tensionnelle du patient.

La créatininémie et la kaliémie seront contrôlées afin de détecterl’appa­rition d’une éventuelle insuffisance rénale fonctionnelle (voirrubrique 4.4).

En cas d’insuffisance rénale, la posologie de captopril est ajustée audegré de cette insuffisance :

Les posologies données par le tableau suivant ne doivent pas êtredépassées afin d’éviter une élévation trop importante des concentrationsdu médicament.

Les diurétiques à associer dans ce cas sont les diurétiques dits del’anse (voir rubriques 4.3, 4.4, 4.5 et 5.1).

Chez ces malades, la pratique médicale normale comprend un contrôlepériodique du potassium et de la créatinine, par exemple tous les deux mois enpériode de stabilité thérapeutique (voir rubrique 4.4 Précaution­sd'emploi).

Chez l’hypertendu hémodialysé, le captopril est dialysable (voirrubrique 4.4).

Insuffisance cardiaque congestive

La dose initiale doit être faible, en particulier en cas de :

· pression artérielle normale ou basse au départ,

· insuffisance rénale,

· hyponatrémie iatrogène (diurétique) ou non.

Le captopril peut être utilisé en association avec le traitementdiu­rétique accompagné, le cas échéant, d’un traitement digitalique.

Il est recommandé d’initier le traitement par ¼ de comprimé à 25 mg(6,25 mg) sous surveillance tensionnelle et de l’accroitre progressivementpar paliers de 12,5 mg puis 25 mg par jour, toujours sous surveillanceten­sionnelle, jusqu’à la dose efficace qui se situe entre 50 et 100 mg parjour répartie en 2 ou 3 prises.

La dose retenue ne devrait pas abaisser la pression artérielle systoliqueorthos­tatique au-dessous de 90 mm Hg.

Une hypotension symptomatique peut apparaître chez les insuffisantscar­diaques traités par de fortes doses de diurétiques : la dose initiale doitdans ce cas être réduite de moitié (voir rubrique 4.4) en commençant letraitement par une dose de 6,25 mg un jour sur deux.

Les dosages de la créatinine et de la kaliémie doivent être faits àchaque augmentation de posologie, puis tous les 3 à 6 mois en fonction dustade de l’insuffisance cardiaque, afin de contrôler la tolérance autraitement.

Infarctus du myocarde à la phase aiguë

Le traitement par captopril sera initié en milieu hospitalier le plus tôtpossible après le début des signes et/ou symptômes chez des patientshémody­namiquement stables.

Une dose-test de 6,25 mg est administrée puis 2 heures après une dose de12,5 mg et 12 heures après une dose de 25 mg. Le lendemain, le captoprilsera administré à la dose de 100 mg/jour en 2 prises journalières pendant4 semaines si la tolérance hémodynamique du patient le permet.

A la fin de ces 4 semaines de traitement, l'état du patient seraréévalué avant prise de décision thérapeutique pour la phase depost-infarctus du myocarde.

Post-infarctus du myocarde

Si le traitement par captopril n'a pas été débuté à la phase aiguë del'infarctus du myocarde dans les 24 premières heures, il est suggéré decommencer le traitement entre le 3ème et le 16 ème jour de l'infarctus dèsque les conditions de mise sous traitement sont réunies (stabilitéhémo­dynamique; prise en charge d'une éventuelle ischémie résiduelle).

La mise en route du traitement, jusqu'à ce que soit atteinte la dose de75 mg, sera réalisée en milieu hospitalier sous surveillance stricte,notamment tensionnelle.

La dose initiale doit être faible (voir rubrique 4.4) surtout si lespatients présentent une pression artérielle normale ou basse au départ. Letraitement est initié par la prise d'¼ de comprimé à 25 mg (6,25 mg) suivipar ½ comprimé à 25 mg (12,5 mg), 3 fois par jour pendant 2 jours puis de1 comprimé à 25 mg, 3 fois par jour si la tolérance hémodynamique dupatient le permet.

La dose recommandée pour une cardioprotection efficace dans le traitement aulong cours est de 75 mg à 150 mg par jour en deux ou trois prises.

En cas d'hypotension symptomatique, comme dans l'insuffisance cardiaque, laposologie des diurétiques et/ou autres vasodilatateurs associés pourra êtreréduite pour permettre d'atteindre la dose d'équilibre de captopril. Le caséchéant, la dose de captopril sera adaptée en fonction de la toléranceclinique du patient.

Le captopril peut être associé aux autres traitements de l'infarctus dumyocarde tels que les thrombolytiques, les bêta-bloquants, l'aspirine.

Néphropathie diabétique

La posologie quotidienne de captopril est de 50 à 100 mg, répartis endeux ou trois prises quotidiennes.

En cas d'insuffisance rénale chronique avérée, cette posologie seraajustée au degré de l'insuffisance rénale (cf. tableau de correspondance etformule de calcul de la clairance de la créatinine à partir de lacréatininémie).

Population pédiatrique

Sans objet.

Voie orale.

4.3. Contre-indications

Ce médicament ne doit pas être utilisé en cas de :

· hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1 ou à tout autre inhibiteur de l’enzyme deconversion de l’angiotensine,

· antécédent d’angio-œdème (œdème de Quincke) lié à la prised’un inhibiteur de l’enzyme de conversion de l’angiotensine,

· angio-œdème héréditaire/i­dopathique,

· utilisation concomitante avec un traitement par sacubitril/val­sartan. Letraitement par captopril ne doit pas être débuté moins de 36 heures aprèsla dernière dose de sacubitril/val­sartan (voir également rubriques4.4 et 4­.5),

· 2ème et 3ème trimestres de la grossesse (voir rubriques4.4 et 4­.6).

· L’association de CAPTOPRIL MYLAN à des médicaments contenant del’aliskiren est contre-indiquée chez les patients présentant un diabète ouune insuffisance rénale (DFG [débit de filtration glomérulaire] < 60 ml/min/1,73 m²) (voir rubriques 4.5 et 5.1).

Ce médicament est généralement déconseillé dans les situationssui­vantes :

· associations avec les diurétiques hyperkaliémiants, les sels depotassium, l'estramustine, et le lithium (voir rubrique 4.5) ;

· sténose bilatérale de l’artère rénale ou sur rein fonctionnelle­mentunique ;

· hyperkaliémie ;

· grossesse (1er trimestre) ;

· allaitement.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Neutropénie/a­granulocytose

Une neutropénie / agranulocytose, une thrombopénie et une anémie ont étérapportées chez les patients recevant des inhibiteurs de l'enzyme deconversion, dont le captopril. La neutropénie survient rarement chez lespatients à fonction rénale normale et ne présentant pas d'autres facteurs derisque. Le captopril doit être utilisé avec une prudence extrême :

· chez les patients ayant une collagénose,

· chez ceux recevant un traitement immunosuppresseur,

· en cas de traitement par allopurinol ou procaïnimide ou

· en cas d'association de ces facteurs à risque, particulièrement enprésence d'une insuffisance rénale pré existante.

Certains de ces patients ont présenté des infections graves qui, dans unpetit nombre de cas, n'ont pas répondu à une antibiothérapie intensive.

Si le captopril est administré à ces patients, il est conseilléd'ef­fectuer une numération des globules blancs et de la formule leucocytaireavant le début du traitement, puis toutes les deux semaines pendant les troispremiers mois du traitement par captopril et périodiquement par la suite.Pendant le traitement, chaque patient doit recevoir comme consigne de signalertout signe d'infection (par exemple: maux de gorge, fièvre) et une numérationde la formule leucocytaire doit être effectuée. Le captopril et tout autretraitement concomitant en cause (voir rubrique 4.5) seront interrompus si uneneutropénie (granulocyte neutrophiles < 1000/mm3) est détectée oususpectée. Chez la plupart des patients, la numération des neutrophilesrevient rapidement à la normale après arrêt du captopril.

Hypersensibili­té/angio-œdème (Œdème de Quincke)

Un angio-œdème de la face, des extrémités, des lèvres, de la langue, dela glotte et/ou du larynx a été signalé chez les patients traités par uninhibiteur de l'enzyme de conversion, le captopril inclus. Cet effet peutapparaître à n'importe quel moment au cours du traitement. Dans de tels cas,le captopril doit être arrêté immédiatement et une surveillance appropriéedoit être mise en place pour s’assurer de la disparition de l'œdème et dela complète résolution des symptômes avant la sortie du patient del’hôpital. Lorsque l'œdème n'intéresse que la face et les lèvres,l'évolution est en général régressive sans traitement, bien que lesantihistami­niques aient été utilisés pour soulager les symptômes.

L'angio-œdème associé à un œdème laryngé peut être fatal. Lorsqu'il ya atteinte de la langue, de la glotte ou du larynx, pouvant entraîner uneobstruction des voies aériennes, un traitement approprié, pouvant inclure unesolution d'adrénaline sous-cutanée à 1/1000 (0,3 ml à 0,5 ml), doit êtreadministré rapidement et/ou les autres traitements appropriés tels que desmesures de maintien de la liberté des voies aériennes doivent être appliquésrapi­dement.

La prescription d'un IEC ne doit pas être envisagée par la suite chez cespatients (voir rubrique 4.3).

L’utilisation concomitante d’IEC avec l’association­sacubitril/val­sartan est contre-indiquée en raison du risque accrud’angio-oedème. Le traitement par sacubitril/val­sartan ne doit pas êtredébuté moins de 36 heures après la dernière dose de captopril. Letraitement par captopril ne doit pas être débuté moins de 36 heures aprèsla dernière dose de sacubitril/val­sartan (voir rubriques 4.3 et 4.5).

L’utilisation concomitante d’IEC avec les inhibiteurs de la NEP (neutralendopep­tidase) (par exemple : le racécadotril), les inhibiteurs de mTOR (p. ex.sirolimus, évérolimus, temsirolimus) et la vildagliptine peut entraîner unrisque accru d’angio-oedème (p. ex. gonflement des voies aériennes ou de lalangue, avec ou sans atteinte respiratoire) (voir rubrique 4.5). Il convient defaire preuve de prudence lors de la mise en route d’un traitement parinhibiteurs de la NEP (par exemple : racécadotril), inhibiteurs de mTOR (p. ex.sirolimus, évérolimus, temsirolimus) et vildagliptine chez un patient prenantdéjà un IEC.

Angio-œdème intestinal

De rares cas d'angio-œdème intestinal ont été rapportés chez lespatients traités par IEC. Ces patients présentent des douleurs abdominales(avec ou sans nausées ou vomissements); dans certains cas l'angio-œdèmeintestinal n'est ni précédé d'un angio-œdème de la face ni associé à untaux de C-1 estérase anormal. L'angio-œdème intestinal est diagnostiquélors d'un scanner abdominal, d'une échographie ou lors d'une interventionchi­rurgicale.

Les symptômes disparaissent à l'arrêt du traitement.

L'angio-oedème intestinal doit être un diagnostic différentiel chez lespatients traités par IEC se présentant pour douleur abdominale.

Réactions anaphylactoïdes lors d’une hémodialyse à hautdébit/aphérèse des lipoprotéines (LDL)

Des réactions anaphylactoïdes ont été rapportées chez des patientshémodi­alysés avec des membranes de dialyse à haut débit ou soumis à uneaphérèse des lipoprotéines de faible densité par absorption sur dextranesulfate. Chez ces patients, un changement de type de membrane de dialyse ou declasse de médicament doit être envisagé.

Réactions anaphylactoïdes lors d'une désensibilisation

Des réactions anaphylactoïdes prolongées, menaçant le pronostic vital ontrarement été rapportées chez des patients suivant un traitement dedésensibilisation au venin d'hyménoptère alors qu'ils recevaient untraitement par un inhibiteur de l'enzyme de conversion. Chez les mêmespatients, l'arrêt temporaire de l'inhibiteur de l'enzyme de conversion a permisd'éviter ces réactions, mais celles-ci sont réapparues suite à une repriseinvolon­taire. Par conséquent, une surveillance particulière doit êtreexercée chez les patients traités par inhibiteur de l'enzyme de conversion quisuivent ce type de désensibilisation.

Double blocage du systeme rénine-angiotensine-aldosterone (SRAA)

Il est établi que l’association d’inhibiteur de l’enzyme de conversion(IEC), d’antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II (ARA II) oud’aliskiren augmente le risque d’hypotension, d’hyperkaliémie etd’altération de la fonction rénale (incluant le risque d’insuffisance­rénale aigüe).

En conséquence, le double blocage du SRAA par l’association d’IEC,d’ARA II ou d’aliskiren n’est pas recommandé (voir rubriques4.5 et 5­.1).

Néanmoins, si une telle association est considérée comme absolumentnéces­saire, elle ne pourra se faire que sous la surveillance d’unspécialiste et avec un contrôle étroit et fréquent de la fonction rénale,de l’ionogramme sanguin et de la pression artérielle. Les IEC et les ARA IIne doivent pas être associés chez les patients atteints d’une néphropathiedi­abétique.

Protéinurie

Une protéinurie peut survenir, notamment chez les patients présentant uneinsuffisance rénale pré existante ou recevant des doses relativement élevéesd'inhibiteur de l'enzyme de conversion. Une protéinurie totale excédant 1 gpar jour a été observée chez environ 0,7 % des patients traités parcaptopril.

La majorité des patients avait une pathologie rénale pré existante ouavait reçu des doses relativement élevées de captopril (plus de 150 mg/jour)ou les deux. Un cinquième des patients protéinuriques ont présenté unsyndrome néphrotique. Dans la plupart des cas, la protéinurie a diminué outotalement régressé en six mois, que le traitement par captopril ait étépoursuivi ou non.

Les patients atteints de protéinurie ont rarement présenté desaltérations des paramètres de la fonction rénale, telles que l'urée ou lacréatinine.

Une estimation de la protéinurie (¨test bandelette¨ sur les premièresurines du matin) doit être effectuée, avant le début du traitement etpériodiquement par la suite, chez les patients avec antécédents de pathologierénale.

Grossesse

Les IEC ne doivent pas être débutés au cours de la grossesse. A moins quele traitement IEC soit considéré comme essentiel, il est recommandé demodifier le traitement antihypertenseur chez les patientes qui envisagent unegrossesse pour un médicament ayant un profil de sécurité établi pendant lagrossesse. En cas de diagnostic de grossesse, le traitement par IEC doit êtrearrêté immédiatement et si nécessaire un traitement alternatif sera débuté(voir rubriques 4.3 et 4.6).

Toux

Une toux sèche a été rapportée avec l'utilisation des inhibiteurs del'enzyme de conversion. Elle est caractérisée par sa persistance ainsi que parsa disparition à l'arrêt du traitement. Dans les cas où la prescription d'unIEC s'avère indispensable, la poursuite du traitement peut être envisagée.L'é­tiologie iatrogénique doit être envisagée en présence de cesymptôme.

Risque d'hypotension artérielle et/ou d'insuffisance rénale (insuffisance­cardiaque, déplétion hydrosodée…)

L'hypotension est rarement observée chez les patients hypertendus sanscomplications. Une hypotension symptomatique a plus de chances de se produirechez les patients hypertendus ayant subi une stimulation importante du systèmerénine-angiotensine-aldostérone en particulier au cours des déplétionshydro­sodées importantes (régime désodé ou traitement diurétique importantprolongé, vomissements ou hémodialyse), chez des patients à tensionartérielle initialement basse, en cas de sténose artérielle rénale,d'insuf­fisance cardiaque congestive et de cirrhose œdémato-ascitique.

Le blocage de ce système par un inhibiteur de l'enzyme de conversion peutalors provoquer, surtout lors de la première prise et au cours des deuxpremières semaines de traitement, une brusque chute tensionnelle et/ou, quoiquerarement et dans un délai plus variable, une élévation de la créatinineplas­matique traduisant une insuffisance rénale fonctionnelle­parfois aiguë.

Enfant

La tolérance et l'efficacité du captopril chez l'enfant n'ont pas étédémontrées par des études contrôlées. Cependant, le captopril a étéadministré en cardiologie pédiatrique. Le traitement est initié en milieuhospitalier.

Sujet âgé

La fonction rénale (créatininémie) et la kaliémie devront êtreappréciées avant le début du traitement (voir rubrique 4.2). La dose dedépart sera ajustée ultérieurement en fonction de la réponse tensionnelle, afortiori en cas de déplétion hydrosodée, afin d'éviter toute hypotension desurvenue brutale.

Insuffisance rénale

En cas d'insuffisance rénale (clairance de la créatinine inférieure à40 ml/min), la posologie initiale de captopril sera adaptée à la clairance àla créatinine, puis ajustée en fonction de la réponse thérapeutique (voirrubrique 4.2).

Chez ces malades et ceux atteints de néphropathie glomérulaire, la pratiquemédicale normale comprend un contrôle périodique du potassium et de lacréatinine.

Sujet ayant une athérosclérose connue

Puisque le risque d'hypotension existe chez tous ces patients, on seraparticulière­ment prudent chez ceux ayant une cardiopathie ischémique ou uneinsuffisance circulatoire cérébrale, en débutant le traitement à faibleposologie.

Anémie

Une anémie avec baisse du taux d'hémoglobine a été mise en évidence chezdes patients transplantés rénaux ou hémodialysés, baisse d'autant plusimportante que les valeurs de départ sont élevées. Cet effet ne semble pasdose-dépendant mais serait lié au mécanisme d'action des inhibiteurs del'enzyme de conversion. Cette baisse est modérée, survient dans un délai de1 à 6 mois puis reste stable.

Elle est réversible à l'arrêt du traitement. Celui-ci peut être poursuivichez ce type de patients, en pratiquant un contrôle hématologique­régulier.

Intervention chirurgicale

En cas d'anesthésie, et plus encore lorsque l'anesthésie est pratiquéeavec des agents connus pour leur potentiel hypotenseur, ou au cours d’uneintervention chirurgicale majeure, les I.E.C. sont à l'origine d'unehypotension. En cas d’hypotension celle-ci pourra être corrigée par unremplissage volémique. L'interruption thérapeutique, lorsqu'elle est possible,est donc recommandée la veille de l'intervention pour le captopril.

Insuffisance hépatique

Les inhibiteurs de l'enzyme de conversion ont été rarement associés à unsyndrome débutant par un ictère cholestatique et progressant vers une nécrosehépatique fulminante et parfois une issue fatale.

On ignore le mécanisme de ce syndrome. Les patients sous traitement par uninhibiteur de l'enzyme de conversion présentant un ictère ou une augmentationmarquée des enzymes hépatiques doivent arrêter le traitement par uninhibiteur de l'enzyme de conversion et bénéficier d'une surveillancemé­dicale appropriée.

Hyperkaliémie

Les IEC peuvent provoquer une hyperkaliémie car ils inhibent la libérationd’al­dostérone. Cet effet n’est généralement pas significatif chez lespatients dont la fonction rénale est normale. Cependant, chez les patientsayant une fonction rénale altérée et/ou prenant des suppléments potassiques(y compris des substituts de sel), des diurétiques épargneurs de potassium, dutriméthoprime ou du cotrimoxazole (associationtri­méthoprime/sul­faméthoxazole) et en particulier des antagonistes del’aldostérone ou des antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II, unehyperkaliémie peut survenir. Les diurétiques épargneurs de potassium et lesantagonistes des récepteurs de l’angiotensine II doivent être utilisés avecprécaution chez les patients recevant des IEC, et la kaliémie et la fonctionrénale doivent être surveillées (voir rubrique 4.5).

Hypertension rénovasculaire

Le traitement de l'hypertension artérielle rénovasculaire est larevasculari­sation. Néanmoins, le captopril peut être utile aux maladesprésentant une hypertension rénovasculaire dans l'attente de l'intervention­correctrice ou lorsque cette intervention n'est pas possible. Le risqued'hypotension et d'insuffisance rénale augmente chez les patients avec sténosebilatérale des artères rénales ou sténose artérielle rénale sur reinfonctionne­llement unique traités par un inhibiteur de l'enzyme de conversion.La perte de la fonction rénale peut survenir même en cas de modificationlégère de la créatinine sérique. Chez ces patients, le traitement doit alorsêtre institué sous surveillance médicale étroite avec des posologiesfaibles, une titration prudente et une surveillance de la fonction rénale et dela kaliémie doit être exercée, certains patients ayant développé uneinsuffisance rénale fonctionnelle, réversible à l'arrêt du traitement (voirrubrique 4.2).

Dans l'hypertension avec maladie rénovasculaire unilatérale, commencer letraitement par de faibles doses (¼ de comprimé à 25 mg) et ne prolonger letraitement que s'il n'existe pas de diminution de la filtration glomérulaireip­silatérale à la sténose.

Une surveillance accrue de la filtration glomérulaire est à effectuer.

Rétrécissement aortique et mitral/myocar­diopathie obstructive/choc­cardiogénique

Les inhibiteurs de l'enzyme de conversion doivent être utilisés avecprécaution chez les patients présentant un rétrécissement valvulaire ou unobstacle à l'éjection ventriculaire gauche et évités en cas de choccardiogénique et d'obstruction hémodynamique significative.

Autres populations à risque

Chez les patients en insuffisance cardiaque sévère (stade IV), et chez lespatients diabétiques insulino-dépendants (tendance spontanée àl'hyperkaliémie), l'instauration du traitement se fera sous surveillancemé­dicale avec une posologie initiale réduite.

Ne pas interrompre un traitement par bêta-bloquant chez un hypertenduatteint d'insuffisance coronarienne : l'IEC sera ajouté au bêta-bloquant.

Spécificité ethnique

Comme observé avec d'autres inhibiteurs de l'enzyme de conversion del'angiotensine, le captopril est apparemment moins actif sur la pressionartérielle chez les personnes de couleur noire que chez les autres personnesproba­blement en raison d'une plus forte prévalence d'un taux de rénine basdans la population noire hypertendue.

Les patients noirs qui reçoivent un inhibiteur de l’enzyme de conversionont un risque plus élevé d’apparition d’angioedème comparé à celui despatients non-noirs.

Patients diabétiques

La glycémie fera l’objet d’une surveillance particulière chez lespatients diabétiques préalablement traités par antidiabétiques oraux ou parinsuline, notamment pendant le premier mois de traitement par un inhibiteur del'enzyme de conversion.

Chez les diabétiques anciens et notamment avec néphropathie et neuropathie,le risque d'hyperkaliémie sous IEC est augmenté du fait d'unhypoaldos­téronisme fréquent, ce qui doit conduire à une surveillance accruede la kaliémie.

Risque d'hypokaliémie

L'association d'un inhibiteur de l'enzyme de conversion et d'un diurétiquethi­azidique n'exclut pas la survenue d'une hypokaliémie. Une surveillanceré­gulière de la kaliémie doit être effectuée.

Association avec le lithium

CAPTOPRIL MYLAN 25 mg, comprimé quadrisécable n’est pas recommandé enassociation avec le lithium en raison d'une potentialisation de la toxicité dulithium (cf rubrique 4.5).

Liées aux excipients :

Ce médicament contient du lactose. Les patients présentant une intoléranceau galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption duglucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendrece médicament.

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé,c.-à-d. qu’il est essentiellement « sans sodium ».

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Certains médicaments ou classes thérapeutiques sont susceptibles defavoriser la survenue d'une hyperkaliémie : les sels de potassium, lesdiurétiques hyperkaliémiants, les inhibiteurs de l'enzyme de conversion, lesantagonistes de l'angiotensine II, les anti-inflammatoires non stéroïdiens,les héparines (de bas poids moléculaire ou non fractionnées), lesimmunosuppres­seurs comme la ciclosporine ou le tacrolimus, le triméthoprime­.L’association de ces médicaments majore le risque d’hyperkaliémie. Cerisque est particulièrement important avec les diurétiques épargneurs depotassium, notamment lorsqu’ils sont associés entre eux ou avec des sels depotassium, tandis que l’association d’un IEC et d’un AINS, par exemple,est à moindre risque dès l’instant que sont mises en œuvre les précautionsre­commandées.

Les données issues des essais cliniques ont montré que le double blocage dusystème rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA) par l’utilisation­concomitante d’inhibiteurs de l’enzyme de conversion , d’antagonistes desrécepteurs de l’angiotensine II ou d’aliskiren est associé à unefréquence plus élevée d’événements indésirables tels quel’hypotension, l’hyperkaliémie et l’altération de la fonction rénale(incluant l’insuffisance rénale aiguë) en comparaison à l’utilisationd’un seul médicament agissant sur le SRAA (voir rubriques 4.3,4.4 et 5.1).

+ Aliskiren chez le patient diabétique ou insuffisant rénal (DFG <60ml/min/1.73m²)

Risque d’hyperkaliémie, d’insuffisance rénale, d’augmentation de lamorbi-mortalité cardio-vasculaire.

+ Sacubitril/val­sartan

L’utilisation concomitante d’IEC avec l’association­sacubitril/val­sartan est contre-indiquée en raison du risque accrud’angio-oedème (voir rubriques 4.3 et 4.4). Le traitement parsacubitril/val­sartan ne doit être initié que 36 heures après la prise dela dernière dose de captopril. Le traitement par captopril ne doit êtreinitié que 36 heures après la dernière dose de sacubitril/val­sartan (voirrubriques 4.3 et 4.4).

+ Aliskiren

Risque d’hyperkaliémie, d’insuffisance rénale, d’augmentation de lamorbi-mortalité cardio-vasculaire.

+ Diurétiques épargneurs de potassium, suppléments potassiques ousubstituts de sel contenant du potassium

Bien que la kaliémie demeure habituellement dans les limites de la normale,une hyperkaliémie peut survenir chez certains patients traités par captopril.Les diurétiques épargneurs de potassium (p. ex. spironolactone, triamtérèneou amiloride), les suppléments potassiques ou les substituts de sel contenantdu potassium peuvent entraîner des augmentations significatives de lakaliémie. Il convient également de faire preuve de prudence lors del’administration de captopril avec d’autres médicaments hyperkaliémian­ts,tels que le triméthoprime et le cotrimoxazole(tri­méthoprime/sul­faméthoxazole) car le triméthoprime agit comme undiurétique épargneur de potassium tel que l’amiloride. Par conséquent,l’as­sociation du captoprill avec les médicaments susmentionnés n’est pasrecommandée. Si une utilisation concomitante est indiquée, elle doit se faireavec précaution et être accompagnée d’une surveillance fréquente de lakaliémie.

+ Estramustine

Risque de majoration des effets indésirables à type d'oedèmeangio-neurotique (angio-oedème).

+ Lithium

Des augmentations réversibles de la lithémie, pouvant atteindre des valeurstoxiques (diminution de l’excrétion rénale du lithium) ont été rapportéeslors de l'administration concomitante de lithium et d'un inhibiteur de l'enzymede conversion. L'administration concomitante de diurétiques thiazidiques peutaugmenter le risque de toxicité du lithium et amplifier le risque déjà accruavec les inhibiteurs de l'enzyme de conversion de toxicité du lithium.L’asso­ciation de captopril avec le lithium est donc déconseillée, mais sil’usage d’un inhibiteur de l’enzyme de conversion est indispensable, unesurveillance stricte de la lithémie et une adaptation de la posologie dulithium doivent être effectuées.

+ Potassium

Hyperkaliémie (potentiellement létale) surtout lors d'une insuffisancerénale (addition des effets hyperkaliémiants). Sauf s'il existe unehypokaliémie.

+ Racécadotril

L’utilisation concomitante d’IEC avec le racécadotril peut entraîner unrisque accru d’angio-œdème (voir rubrique 4.4).

+ Acide acétylsalicylique

Pour des doses anti-inflammatoires d'acide acétylsalicylique (>= 1g parprise et/ou >= 3g par jour) ou pour des doses antalgiques ou antipyrétiques(>= 500 mg par prise et/ou < 3g par jour) : Insuffisance rénale aiguëchez le malade déshydraté, par diminution de la filtration glomérulairese­condaire à une diminution de la synthèse des prostaglandines rénales. Parailleurs, réduction de l'effet antihypertenseur.

Hydrater le malade et surveiller la fonction rénale en début detraitement.

+ Anti-inflammatoires non stéroïdiens

Il a été décrit un effet additif des anti-inflammatoires non stéroïdiens(AINS) et des inhibiteurs de l'enzyme de conversion sur l'augmentation de lakaliémie, tandis que la fonction rénale peut décroître. En principe, ceseffets sont réversibles. De rares cas d’insuffisance rénale aiguë peuventsurvenir, particulièrement chez le patient à risque notamment les patientsayant une fonction rénale altérée (sujet âgé et/ou déshydraté) pardiminution de la filtration glomérulaire (inhibition des prostaglandines­vasodilatatri­ces due aux AINS). L’administration chroniqued’anti-inflammatoires non stéroïdiens peut réduirel’effe­tantihyperten­seur de l’IEC.

Hydrater le malade et surveiller la fonction rénale en début detraitement.

+ Baclofène

Majoration du risque d'hypotension, notamment orthostatique.

Surveillance de la pression artérielle et adaptation posologique del'antihyper­tenseur si nécessaire.

+Diurétiques hypokaliémiants (thiazidique ou diurétique de l’anse)

Un traitement diurétique préalable à la dose élevée peut entraîner unehypovolémie, un risque d’hypotension artérielle brutale et/oud’insuffisance rénale aiguë lors de l’instauration ou de l’augmenationde la posologie d’un traitement par un inhibiteur de l’enzyme de conversionen cas de déplétion hydrosodée pré-existante (voir rubrique 4.4).

Les effets hypotenseurs peuvent être réduits par arrêt du diurétique, paraugmentation de la prise sodée ou hydrique et l'initiation d'un traitement parune faible dose de captopril.

Dans l’hypertension artérielle, un traitement diurétique préalable àdose élevée a pu entraîner une déplétion hydrosodée (en particulier, chezles patients récemment traités par diurétiques, en cas de régime hyposodé,chez les hémodialysés), les effets hypotenseurs peuvent être réduitspar :

· soit l’arrêt du diurétique avant de débuter le traitement par uninhibiteur de l’enzyme de conversion et réintroduire un diurétiquehypo­kaliémiant si nécessaire ultérieurement,

· soit par augmentation de la prise sodée ou hydrique,

· soit par l’administration des doses initiales réduites d’inhibiteurde l’enzyme de conversion et l’augmentation progressivement laposologie.

Dans l’insuffisance cardiaque congestive traitée par diurétiques,com­mencer par une dose très faible d’inhibiteur de l’enzyme de conversion,éven­tuellement après réduction de la dose de diurétique hypokaliémian­tassocié.

Cependant, les études spécifiques avec l'hydrochloro­tiazide ou lefurosémide n'ont pas mis en évidence d'interactions médicamenteuses­cliniquement significative

Dans tous les cas, surveiller la fonction rénale (créatininémie) dans lespremières semaines du traitement par l’inhibiteur de l’enzyme deconversion.

+ Eplérénone

Majoration du risque d’hyperkaliémie, notamment chez le sujet âgé.Contrôle strict de la kaliémie et de la fonction rénale pendantl’asso­ciation.

+ Antidiabétiques (insuline, antidiabétiques oraux dont les sulfamideshypo­glycémiants)

Des études pharmacologiques ont montré que l’utilisation des inhibiteursde l’enzyme de conversion peut entrainer une majoration de l’effethypogly­cémiant chez le diabétique traité par insuline ou antidiabétiqu­esoraux comme les sulfamides hypoglycémiants. La survenue de malaiseshypogly­cémiques semble exceptionnelle (amélioration de la tolérance auglucose qui aurait pour conséquence une réduction des besoins en insuline ouen sulfamides hypoglycémiants).

Lorsque cette interaction, très rare, survient, il peut s’avérernécessaire de réduire la posologie de l’antidiabétique pendantl’admi­nistration simultanée de l’inhibiteur de l’enzyme deconversion.

Renforcer l’autosurveillance glycémique.

+ Spironolactone

Avec la spironolactone à la posologie de 12,5 à 50 mg par jour, et avecdes doses faibles d’IEC.

Dans le traitement de l’insuffisance cardiaque de classe III ou IV (NYHA)avec fraction d’éjection <35 % et préalablement traitée parl’association inhibiteur de conversion + diurétique de l’anse : risqued’hyper­kaliémie, potentiellement létale, en cas de non-respect desconditions de prescription de cette association.

Vérifier au préalable l’absence d’hyperkaliémie et d’insuffisance­rénale.

Surveillance biologique étroite de la kaliémie et de la créatininémie(1 fo­is par semaine pendant le premier mois, puis une fois par moisensuite).

+Autres agents antihypertenseurs

Le captopril a été administré sans problème de sécurité avec d'autresantihy­pertenseurs communément utilisés (par exemple, bêta-bloquants etinhibiteurs calciques à longue durée d'action). L'administration concomitantede ces agents peut potentialiser les effets hypotenseurs du captopril. Untraitement concomitant par nitroglycérine et autres dérivés nitrés ou pard’autres vasodilatateurs devra être administré avec prudence.

+Traitements de l’infarctus aigu du myocarde

Le captopril peut être administré de façon concomitante avec l’acideacétyl­salicylique (à doses cardiologiques), les thrombolytiques, lesbêta-bloquants et/ou les dérivés nitrés chez des patients ayant subi uninfarctus du myocarde.

+ Alphabloquants à visée urologique

Majoration de l'effet hypotenseur. Risque d'hypotension orthostatique­majoré.

+ Amifostine

Majoration du risque d'hypotension, notamment orthostatique.

+ Antidépresseurs imipraminiques

Majoration du risque d'hypotension, notamment orthostatique.

+ Antihypertenseurs alpha-bloquants

Majoration de l'effet hypotenseur. Risque majoré d'hypotensionor­thostatique.

+ Dérivés nitrés et apparentés

Majoration du risque d’hypotension, notamment orthostatique.

+ Gliptines

L’utilisation concomittante d’IEC avec la vildagliptine peut entraînerun risque accrud’angio-œdème, par réduction de l’activité de l’enzymedipeptidyl peptidase IV (DPP-IV) par la gliptine.

+ Neuroleptiques

Majoration du risque d'hypotension, notamment orthostatique.

+ Or

Avec les sels d'or administrés par voie IV : risque de réaction«nitri­toïde» à l’introduction de l’IEC (nausées, vomissements, effetsvasomoteurs à type de flush, hypotension, éventuellement collapsus).

+ Allopurinol, procaïnamide, cytostatiques ou agentsimmunosup­presseurs

L'association d'un IEC avec des médicaments immunosuppresseurs et/ou àpotentiel leucopéniant doit être évitée.

L'administration concomitante d'un inhibiteur de l'enzyme de conversion peutaugmenter le risque de leucopénie et particulièrement lorsque ce dernier estutilisé à des doses supérieures à celles actuellement recommandées.

+ Sympathomimétiques

Ils peuvent réduire les effets antihypertenseurs des inhibiteurs del’enzyme de conversion ; les patients doivent être surveillésétro­itement.

+ Biochimie

Le captopril peut conduire à un faux positif lors de la recherche urinaired'acétone.

+Inhibiteurs de mTOR (par exemple sirolimus, évérolimus,tem­sirolimus)

Les patients prenant un traitement concomitant par inhibiteurs de mTORpeuvent présenter un risque accru d’angio-oedème (voir rubrique 4.4).

+Co-trimoxazole (triméthoprime/sul­faméthoxazole)

Les patients prenant un traitement concomitant par co-trimoxazole(tri­méthoprime/sul­faméthoxazole) peuvent présenter un risque accrud’hyperka­liémie (voir rubrique 4.4).

+Ciclosporine

Une hyperkaliémie peut survenir lors de l’utilisation concomitante d’IECavec de la ciclosporine. Une surveillance de la kaliémie est recommandée.

+Héparine

Une hyperkaliémie peut survenir lors de l’utilisation concomitante d’IECavec de l’héparine. Une surveillance de la kaliémie est recommandée.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

L’utilisation des IEC est déconseillée pendant le 1er trimestre de lagrossesse (voir rubrique 4.4). L’utilisation des IEC est contre-indiquée aux2ème et 3ème trimestres de la grossesse (voir rubriques 4.3 et 4.4)

Les données épidémiologiques disponibles concernant le risque demalformation après exposition aux IEC au 1er trimestre de la grossesse nepermettent pas de conclure. Cependant une petite augmentation du risque demalformation congénitale ne peut être exclue. A moins que le traitement IECne soit considéré comme essentiel, il est recommandé de modifier letraitement antihypertenseur chez les patientes qui envisagent une grossesse pourun médicament ayant un profil de sécurité établi pendant la grossesse. Encas de diagnostic de grossesse, le traitement par IEC doit être arrêtéimmédiatement et si nécessaire un traitement alternatif sera débuté.

L'exposition aux IEC au cours du 2ème et 3ème trimestre de la grossesse estconnue pour entraîner une fœtotoxicité (diminution de la fonction rénale,oligohy­dramnios, retard d'ossification des os du crâne) et une toxicité chezle nouveau-né (insuffisance rénale, hypotension, hyperkaliémie) (voir aussirubrique 5.3). En cas d'exposition à partir du 2ème trimestre de la grossesse,il est recommandé de faire une échographie fœtale afin de vérifier lafonction rénale et les os de la voûte du crâne. Les nouveau-nés de mèretraitée par IEC doivent être surveillés sur le plan tensionnel (voir aussirubriques 4.3 et 4.4).

Le captopril est très faiblement excrété dans le lait maternel. Laquantité ingérée par l'enfant allaité correspond à 0,3 % de la dosethérapeutique néo-natale. En conséquence, l'administration de ce médicamentest possible chez la femme qui allaite, sauf chez le prématuré et/ou en casd'altération de la fonction rénale de l'enfant. Si l’enfant est plus âgé,l’utilisation de CAPTOPRIL MYLAN chez la femme qui allaite peut êtreenvisagée si ce traitement lui est nécessaire et que l’enfant est surveilléquant à l’apparition d’effets indésirables.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Comme avec les autres antihypertenseurs, à l’initiation du traitement oulors d’un changement de posologie, une prudence particulière devra êtreobservée chez les conducteurs de véhicules automobiles et les utilisateurs demachines, en raison du risque de sensation de vertiges. Elle sera égalementobservée en cas de consommation concomitante d’alcool. Ces effets sontfonction de la susceptibilité individuelle.

4.8. Effets indésirables

La fréquence est définie en utilisant la convention suivante : fréquent(>1/100, <1/10); peu fréquent (>1/1000, <1/100); rare(>1/10 000, <1/1000), très rare (<1/10000) et fréquenceindé­terminée (ne peut être estimé sur la base des données disponibles).

Les effets indésirables rapportés lors du traitement par le captopril et/oules inhibiteurs de l'enzyme de conversion incluent les effets suivants :

· Très rare : neutropénie/a­granulocytose (voir rubrique 4.4),pancytopénie particulièrement chez les patients avec une fonction rénalealtérée (voir rubrique 4.4), anémie (y compris aplasique et hémolytique),throm­bopénie, lymphadénopathie, éosinophilie, maladies auto immunes et/ouanticorps nucléaires positifs.

· Rare : anorexie.

· Très rare : hyperkaliémie, hypoglycémie.

· Fréquent : troubles du sommeil.

· Très rare : confusion, dépression.

· Fréquent : altération du goût, sensations vertigineuses.

· Rare : somnolence, céphalées et paresthésies.

· Très rare : incidents cérébrovasculaires, y compris accident vasculairecérébral, et syncope.

· Très rare : vision trouble.

· Peu fréquent : tachycardie ou tachyarythmie, angor, palpitations.

· Très rare : arrêt cardiaque, choc cardiogénique.

· Peu fréquent : hypotension (voir rubrique 4.4), syndrome de Raynaud,flush, pâleur.

· Fréquent : toux sèche et irritative (non productive) (voir rubrique4.4), dyspnée.

· Très rare : bronchospasme, rhinite, alvéolite allergique/pne­umopathieà éosinophiles.

· Fréquent : nausées, vomissements, irritations gastriques, douleursabdomi­nales, diarrhée, constipation, sécheresse buccale.

· Rare : stomatite/ulcé­ration aphteuse, angioedème intestinal (voirrubrique 4.4).

· Très rare : glossite, ulcère gastro-duodénal, pancréatite.

· Très rare : insuffisance hépatique et cholestase (incluant l’ictère),hépatite, éventuellement nécrotique, enzymes hépatiques et bilirubineélevées.

· Fréquent : prurit avec ou sans rash, rash, alopécie.

· Peu fréquent : angioedème (voir rubrique 4.4).

· Très rare : urticaire, syndrome de Stevens Johnson, érythèmepolymorphe, photosensibilité, érythrodermie, réactions pemphigoïdes etdermatite exfolliatrice, pemphigoïde bulleuse.

· Très rare : myalgie, arthralgie.

· Rare : troubles de la fonction rénale dont insuffisance rénale,polyurie, olgurie, augmentation de la fréquence des mictions.

· Très rare : syndrome néphrotique.

· Très rare : impuissance, gynécomastie.

· Peu fréquent : douleur thoracique, fatigue, malaise.

· Très rare : fièvre.

Comme avec les autres IEC, un syndrome pouvant inclure fièvre, myalgies,arthral­gies, néphrite interstitielle, vascularite, rash ou autresmanifes­tations dermatologiques, éosinophilie et un taux de sédimentationélevé a été rapporté.

· Très rare : protéinurie, éosinophilie, hyperkaliémie, hyponatrémie,au­gmentation de l'urémie, de la créatinine et de la bilirubine sériques,baisse de l'hémoglobine, de l'hématocrite, des leucocytes, des plaquettes,an­ticorps antinucléaires positifs, augmentation de la vitesse desédimentation.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Les symptômes comprennent l’hypotension sévère, l’état de choc,l’état de stupeur, la bradycardie, les troubles électrolytiques etl’insuffisance rénale.

Si l’ingestion est récente, des mesures permettant d’empêcherl’ab­sorption et accélérer l’élimination doivent être prises (par exemplelavage gastrique et administration d’adsorbants et de sulfate de sodium dansles 30 minutes suivant la prise du médicament).

Si une hypotension importante se produit, elle peut être combattue par lamise du patient en position adaptée au choc, en décubitus, tête basse, et aubesoin par une perfusion IV de soluté isotonique de chlorure de sodium ou partout autre moyen d’expansion volémique. Un traitement par angiotensine IIpeut être envisagé.

La bradycardie ou une réaction vagale étendue doit être traitées parl’administration d’atropine. La pose d’un pacemaker peut êtreenvisagée.

Le captopril est de surcroît hémodialysable.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : inhibiteurs de l’enzyme de conversion del’angiotensine, code ATC : C09AA01 (système cardiovasculaire).

Le captopril est un inhibiteur de l’enzyme de conversion (IEC) del’angiotensine I en angiotensine II, substance vasoconstrictrice maiségalement stimulant de la sécrétion d’aldostérone par le cortexsurrénalien.

Il en résulte :

· une diminution de la sécrétion d’aldostérone,

· une élévation de l’activité rénine plasmatique, l’aldostéronen’e­xerçant plus de recontrôle négatif,

· une baisse des résistances périphériques totale avec une actionpréféren­tielle sur les territoires musculaires et rénal, sans que cettebaisse ne s’accompagne de rétention hydrosodée ni de tachycardieréflexe.

L’action antihypertensive du captopril se manifeste aussi chez les sujetsayant des concentrations de rénine basses ou normales.

Caractéristiques de l’activité antihypertensive

Le captopril est actif à tous les stades de l’hypertension artérielle :légère, modérée ou sévère ; on observe une réduction des pressionsarté­rielles systolique et diastolique, en décubitus et en orthostatisme.

L’activité antihypertensive après une prise unique se manifeste dès laquinzième minute, est maximum entre 1 heure et 1 heure 30 après la prise.La durée d’action est dose dépendante : elle varie de 6 à 12 heures.

Chez les patients répondeurs, la normalisation tensionnelle intervient aubout de 15 jours à un mois de traitement et se maintient sanséchappement.

L’arrêt du traitement ne s’accompagne pas d’un rebond del’hypertension artérielle.

Le traitement de l’hypertension artérielle par le captopril entraine uneaugmentation de la compliance artérielle, un accroissement du débit sanguinrénal sans baisse significative du débit de filtration glomérulaire ainsiqu’une réduction de l’hypertrophie ventriculaire gauche.

En cas de nécessité, l’adjonction d’un diurétique thiazidiqueentraîne une synergie de type additif.

L’association d’un inhibiteur de l’enzyme de conversion et d’unthiazidique diminue en outre le risque d’hypokaliémie induite par lediurétique seul.

L’utilisation de l’association d’un inhibiteur de l’enzyme deconversion (IEC) avec un antagoniste des récepteurs de l’angiotensine II (ARAII) a été analysée au cours de deux larges essais randomisés et contrôlés(ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril GlobalEndpoint Trial) et VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy inDiabetes).

L’étude ONTARGET a été réalisée chez des patients ayant desantécédents de maladie cardiovasculaire ou de maladie vasculaire cérébrale,ou atteints d’un diabète de type 2 avec atteinte des organes cibles.L’étude VA NEPHRON-D a été réalisée chez des patients diabétiques detype 2 et atteints de néphropathie diabétique.

En comparaison à une monothérapie, ces études n’ont pas mis en évidenced’effet bénéfique significatif sur l’évolution des atteintes rénaleset/ou cardiovasculaires et sur la mortalité, alors qu’il a été observé uneaugmentation du risque d’hyperkaliémie, d’insuffisance rénale aiguë et/oud’hypotension.

Ces résultats sont également applicables aux autres IEC et ARA II, comptetenu de la similarité de leurs propriétés pharmacodynamiques.

Les IEC et les ARA II ne doivent donc pas être associés chez les patientsatteints de néphropathie diabétique.

L’étude ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascularand Renal Disease Endpoints) a été réalisée dans le but d’évaluer lebénéfice de l’ajout d’aliskiren à un traitement standard par IEC ou unARAII chez des patients atteints d’un diabète de type 2 et d’uneinsuffisance rénale chronique, avec ou sans troubles cardiovasculaires. Cetteétude a été arrêtée prématurément en raison d’une augmentation durisque d’événements indésirables. Les décès d’origine cardiovasculaireet les accidents vasculaires cérébraux ont été plus fréquents dans legroupe aliskiren que dans le groupe placebo; de même les événementsindé­sirables et certains événements indésirables graves tels quel’hyperkaliémie, l’hypotension et l’insuffisance rénale ont étérapportés plus fréquemment dans le groupe aliskiren que dans le groupeplacebo.

Mode d’action hémodynamique dans l’insuffisance cardiaque

Le captopril réduit le travail du cœur :

· par un effet vasodilatateur veineux vraisemblablement dû à unemodification du métabolisme des prostaglandines : diminution de lapré-charge ;

· par diminution des résistances périphériques totales : diminution de lapost-charge.

Les études réalisées chez l’insuffisant cardiaque ont mis enévidence :

· une baisse des pressions de remplissage ventriculaires gauche etdroite,

· une diminution des résistances vasculaires périphériques totales,

· une diminution de la pression artérielle moyenne,

· une augmentation du débit cardiaque et une amélioration de l’indexcardiaque,

· une augmentation des débits sanguins régionaux musculaires.

Les épreuves d’effort sont également améliorées.

Caractéristiques dans l'infarctus du myocarde à la phase aiguë

A la phase aiguë de l'infarctus du myocarde, un essai multicentriqu­econtrôlé versus placebo (ISIS 4) ayant inclus 58050 patients a montré quel'administration du captopril dans les premières 24 heures de l'infarctus dumyocarde et poursuivi pendant 4 semaines réduit significativement lamortalité totale de 5 décès pour 1000 patients.

Caractéristiques dans le post-infarctus

Chez les patients ayant eu un infarctus du myocarde avec dysfonctionven­triculaire gauche (fraction d'éjection ≤ 40 %), une autre étudecontrôlée versus placebo (SAVE) chez un nombre important de patients suivispendant une moyenne de 3,5 ans a montré que le captopril :

· réduit la mortalité totale,

· réduit la mortalité cardiovasculaire,

· réduit les récidives d'infarctus du myocarde,

· réduit l'évolution vers l'insuffisance cardiaque,

· réduit les hospitalisations pour insuffisance cardiaque.

Les résultats ne sont démontrés que pour les patients dont la fractiond'éjection isotopique en post-infarctus est inférieure à 40 %.

Ces effets sur la mortalité et la morbidité sont additifs à ceux desautres traitements de l'infarctus du myocarde.

Les effets cardioprotecteurs du captopril sont observés quels que soientl'âge, le sexe, la localisation de l'infarctus, et les traitements associés àl'efficacité démontrée dans le post-infarctus (thrombolytiqu­es,bêtabloquan­ts, aspirine).

Caractéristiques dans la néphropathie diabétique

Un essai multicentrique contrôlé versus placebo a montré quel'administration du captopril chez des patients présentant un diabèteinsulino-dépendant, une protéinurie macroscopique, associée ou non à unehypertension artérielle et une créatininémie <25 mg/l a entraîné uneréduction de 51 % du risque de doublement de la créatininémie (p<0,01) etune réduction de 51 % de la mortalité et de la morbidité (dialyse outransplantation rénale) (p<0,01).

L'effet protecteur rénal est lié non seulement à la réduction de latension artérielle mais aussi à un effet rénoprotecteur spécifiqueindé­pendant de la pression artérielle.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Par voie orale, le captopril est rapidement absorbé (pic sanguin atteint àla première heure).

La quantité absorbée représente 75 % de la dose administrée et estdiminuée de 30 à 35 % par la prise d'aliments, sans influence surl'efficacité.

Dans le plasma, 30 % sont fixés à l'albumine plasmatique. La demi-vied'élimination du captopril inchangé est proche de 2 heures.

Le captopril éliminé dans les urines représente environ 95 % (dont 40 à50 % sous forme inchangée) de la dose de captopril administrée.

Chez l'insuffisant rénal, les concentrations plasmatiques de captopril sontsignifica­tivement plus élevées chez les patients ayant une clairance de lacréatinine inférieure ou égale à 40 ml/min; la demi-vie peut aller jusqu'à30 heures.

Le captopril passe dans le placenta.

Le passage dans le lait maternel s'effectue en très faible quantité (voirrubrique 4.6).

Après administration d'une dose de 100 mg de captopril administré par voieorale 3 fois par jour, chez 12 femmes, les concentrations maximales decaptopril dans le lait étaient de 4,7μg/L 3,8 heures après la prise. Onestime qu'un enfant allaité exclusivement à partir du lait maternel seraitexposé à une dose maximale correspondant à 0,002% de la dose quotidienne decaptopril de la mère.

5.3. Données de sécurité préclinique

Sans objet.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Cellulose microcristalline, lactose anhydre, amidon de maïs, acidestéarique, carboxyméthylamidon sodique.

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

2 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

Pas de précautions particulières de conservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

28, 30, 56, 60, 90, 100, 180 comprimés sous plaquettes(PVC/PE/P­VDC/Aluminium).

Flacon (polypropylène) de 28, 30, 56, 60, 90,100 comprimés.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d’exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

MYLAN SAS

117 ALLEE DES PARCS

69800 SAINT PRIEST

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 347 527–0 ou 34009 347 527 0 4 : 28 comprimés sous plaquettes(PVC/PE/P­VDC/Aluminium)

· 347 528–7 ou 34009 347 528 7 2 : 30 comprimés sous plaquettes(PVC/PE/P­VDC/Aluminium)

· 347 529–3 ou 34009 347 529 3 3 : 56 comprimés sous plaquettes(PVC/PE/P­VDC/Aluminium)

· 347 530–1ou 34009 347 530 1 5 : 60 comprimés sous plaquettes(PVC/PE/P­VDC/Aluminium)

· 347 531–8 ou 34009 347 531 8 3 : 90 comprimés sous plaquettes(PVC/PE/P­VDC/Aluminium)

· 347 532–4 ou 34009 347 532 4 4 : 100 comprimés sous plaquettes(PVC/PE/P­VDC/Aluminium)

· 373 852–2 ou 34009 373 852 2 0 : 180 comprimés sous plaquettes(PVC/PE/P­VDC/Aluminium)

· 347 533–0 ou 34009 347 533 0 5 : 28 comprimés en flacon(Polypro­pylène)

· 347 534–7 ou 34009 347 534 7 3 : 30 comprimés en flacon(Polypro­pylène)

· 347 535–3 ou 34009 347 535 3 4 : 56 comprimés en flacon(Polypro­pylène)

· 347 537–6 ou 34009 347 537 6 3 : 60 comprimés en flacon(Polypro­pylène)

· 347 538–2 ou 34009 347 538 2 4 : 90 comprimés en flacon(Polypro­pylène)

· 347 539–9 ou 34009 347 539 9 2 : 100 comprimés en flacon(Polypro­pylène)

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

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