CAPTOPRIL ZENTIVA 50 mg, comprimé sécable - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

CAPTOPRIL ZENTIVA 50 mg, comprimé sécable

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Captopril....­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­..50,00 mg

Pour un comprimé sécable de 360,00 mg.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé sécable.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

· Hypertension artérielle

· Insuffisance cardiaque congestive

4.2. Posologie et mode d'administration

Hypertension artérielle

· En l'absence de déplétion hydrosodée préalable ou d'insuffisance­rénale (soit en pratique courante) :

La posologie efficace est de 50 mg par jour en 2 prises de 25 mg à douzeheures d'intervalle.

En fonction de la réponse au traitement, la posologie doit être adaptée,en respectant des paliers de 3 à 4 semaines, jusqu'à 100 mg/jour en2 prises.

· Certaines hypertensions sévères peuvent nécessiter des doses plusélevées (au maximum de 150 mg/jour en 2 ou 3 prises) tout au moins endébut de traitement. Ces doses peuvent ensuite être réduites.

Exceptionnellement, des doses supérieures à 150 mg/jour sont utilisées.Elles justifient une surveillance hématologique et rénale (voirrubrique 4.4).

· Dans l'hypertension artérielle préalablement traitée pardiurétique:

o Soit arrêter le diurétique 3 jours auparavant pour le réintroduire parla suite si nécessaire,

o Soit administrer la dose initiale de captopril de 12,50 mg et ajuster enfonction de la réponse tensionnelle obtenue et de la tolérance (voirrubrique 4.4).

Il est également recommandé de doser la créatinine plasmatique et lakaliémie avant le traitement et dans les 15 jours qui suivent la mise en routedu traitement.

Chez le sujet âgé (voir rubrique 4.4), instaurer éventuellement letraitement par une posologie plus faible de 25 mg/jour adaptée à la fonctionrénale du patient, appréciée avant la mise en route du traitement, dans lecas où celle-ci serait inférieure à 40 ml/min (cf. tableau infra).

La valeur de la clairance de la créatinine (Clcr) calculée à partir de lacréatininémie et ajustée sur l'âge, le poids et le sexe, selon la formule deCockroft* par exemple, reflète correctement l'état de la fonction rénale chezce type de patient.

*Clcr = (140‑âge) x poids/0.814 x créatininémie avec :

L'âge en années

Le poids en kg

Le créatininémie en micromol/l

Cette formule est valable pour les sujets de sexe masculin, et doit êtrecorrigée pour les femmes en multipliant le résultat par 0,85.

· Dans l'hypertension rénovasculaire, il est recommandé de débuter letraitement à la posologie de 6,25 mg par jour (1/2 comprimé à 12,5 mg) pourl'ajuster par la suite à la réponse tensionnelle du patient.

La créatininémie et la kaliémie seront contrôlées afin de détecterl'appa­rition d'une éventuelle insuffisance rénale fonctionnelle (voirrubrique 4.4).

En cas d'insuffisance rénale, la posologie de captopril est ajustée audegré de cette insuffisance:

Les posologies données par le tableau suivant ne doivent pas êtredépassées afin d'éviter une élévation trop importante des concentrations dumédicament.

Les diurétiques à associer dans ce cas sont les diurétiques dits del'anse.

Chez ces malades, la pratique médicale normale comprend un contrôlepériodique du potassium et de la créatinine, par exemple tous les deux mois enpériode de stabilité thérapeutique (voir rubrique 4.4).

· Chez l'hypertendu hémodialysé

Le captopril est dialysable (voir rubrique 4.4).

Insuffisance cardiaque congestive

· La dose initiale doit être faible, en particulier en cas de:

· Pression artérielle normale ou basse au départ

· Insuffisance rénale

· Hyponatrémie iatrogène (diurétique) ou non.

Le captopril peut être utilisé en association avec le traitementdiu­rétique accompagné, le cas échéant, d'un traitement digitalique.

Il est recommandé d'initier le traitement par 1/2 de comprimé à 12,5 mg(6,25 mg) sous surveillance tensionnelle et de l'accroître progressivement parpaliers de 12,5 mg puis 25 mg par jour, toujours sous surveillanceten­sionnelle, jusqu'à la dose efficace qui se situe entre 50 et 100 mg parjour répartie en 2 ou 3 prises.

La dose retenue ne devrait pas abaisser la pression artérielle systolique enorthostatisme au dessous de 90 mmHg.

Une hypotension symptomatique peut apparaître chez les insuffisantscar­diaques traités par de fortes doses de diurétiques: la dose initiale doitdans ce cas être réduite de moitié (voir rubrique 4.4) en commençant letraitement par une dose de 6,25 mg un jour sur deux.

Les dosages de la créatinine et de la kaliémie doivent être faits àchaque augmentation de posologie, puis tous les 3 à 6 mois en fonction dustade de l'insuffisance cardiaque, afin de contrôler la tolérance autraitement.

Voie orale.

Le captopril, sous forme de comprimés, est administré avant, pendant ouaprès les repas, d'éventuelles modifications de l'absorption par les alimentsne modifiant pas l'effet thérapeutique (voir rubrique 5.2.).<Précautions àprendre avant la manipulation ou l’administration du médicament>

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité au captopril.

· Antécédent d'angio-œdème (œdème de Quincke) lié à la prise d'uninhibiteur de l'enzyme de conversion de l'angiotensine.

· 2ème et 3ème trimestres de la grossesse (voir rubriques4.4 et 4­.6).

· L’association de CAPTOPRIL ZENTIVA 50 mg, comprimé sécable à desmédicaments contenant de l’aliskiren est contre-indiquée chez les patientsprésentant un diabète ou une insuffisance rénale (DFG [débit de filtrationglo­mérulaire] < 60 ml/min/1,73 m2) (voir rubriques 4.5 et 5.1).

Contre-indications relatives :

· Associations avec les diurétiques hyperkaliémiants, les sels depotassium et le lithium (voir rubrique 4.5).

· Sténose bilatérale de l'artère rénale ou sur rein fonctionnelle­mentunique.

· Hyperkaliémie.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Risque de neutropénie/a­granulocytose sur terrain immunodéprimé

Des inhibiteurs de l'enzyme de conversion dont le captopril ontexceptionne­llement entraîné une agranulocytose et/ou une dépressionmédu­llaire lorsqu’ils étaient administrés:

· A doses élevées (> 150 mg de captopril par jour).

· Chez des patients insuffisants rénaux associant des maladies de système(colla­génoses telles que lupus érythémateux, disséminé ou sclérodermie),avec un traitement immunosuppresseur et/ou potentiellement leucopéniant.

Le strict respect des posologies préconisées semble constituer la meilleureprévention de la survenue de ces événements (ne pas dépasser 150 mg/jour decaptopril).

Toutefois, si un IEC doit être administré à ce type de patients, lerapport bénéfice/risque doit être soigneusement mesuré.

Hypersensibili­té/angio-œdème (Œdème de Quincke)

Un angio-œdème de la face, des extrémités, des lèvres, de la langue, dela glotte et/ou du larynx a été rarement signalé chez les patients traitéspar un inhibiteur de l'enzyme de conversion, le captopril inclus. Dans de telscas, le captopril doit être arrêté immédiatement et le patient surveilléjusqu'à disparition de l'œdème. Lorsque l'œdème n'intéresse que la face etles lèvres, l'évolution est en général régressive sans traitement, bien queles antihistaminiques aient été utilisés pour soulager les symptômes.

L'angio-œdème associé à un œdème laryngé peut être fatal. Lorsqu'il ya atteinte de la langue, de la glotte ou du larynx, pouvant entraîner uneobstruction des voies aériennes, une solution d'adrénaline sous-cutanée à1/1000 (0,3 ml à 0,5 ml), doit être administrée rapidement et les autrestraitements appropriés doivent être appliqués.

La prescription d'un IEC ne doit pas être envisagée par la suite chez cespatients (voir rubrique 4.3).

Hémodialysés

Des réactions anaphylactoïdes (œdèmes de la langue et des lèvres avecdyspnée et baisse tensionnelle) ont également été observées au coursd'hémodialyses utilisant des membranes de haute perméabilité(po­lyacrylonitri­le) chez des patients traités par inhibiteurs de l'enzyme deconversion. Il est recommandé d'éviter cette association.

Double blocage du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA)

Il est établi que l’association d’inhibiteurs de l’enzyme deconversion (IEC), d’antagonistes des récepteurs de l’angiotensine-II (ARAII) ou d’aliskiren augmente le risque d’hypotension, d’hyperkaliémie etd’altération de la fonction rénale (incluant le risque d’insuffisance­rénale aiguë). En conséquence, le double blocage du SRAA par l’associationd’IEC, d’ARA II ou d’aliskiren n’est pas recommandé (voir rubriques4.5 et 5­.1).

Néanmoins, si une telle association est considérée comme absolumentnéces­saire, elle ne pourra se faire que sous la surveillance d’unspécialiste et avec un contrôle étroit et fréquent de la fonction rénale,de l’ionogramme sanguin et de la pression artérielle. Les IEC et les ARA IIne doivent pas être associés chez les patients atteints d’une néphropathiedi­abétique.

Grossesse

Les IEC ne doivent pas être débutés au cours de la grossesse. A moins quele traitement IEC soit considéré comme essentiel, il est recommandé auxpatientes qui envisagent une grossesse de modifier leur traitementanti­hypertenseur pour un médicament ayant un profil de sécurité bien établipendant la grossesse. En cas de diagnostic de grossesse, le traitement par IECdoit être arrêté immédiatement et si nécessaire un traitement alternatifsera débuté (voir rubriques 4.3 et 4.6).

Excipient

Ce médicament contient du lactose. Son utilisation est déconseillée chezles patients présentant une intolérance au galactose, un déficit en lactasede Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladieshéré­ditaires rares).

Toux

Une toux sèche a été rapportée avec l'utilisation des inhibiteurs del'enzyme de conversion. Elle est caractérisée par sa persistance ainsi que parsa disparition à l'arrêt du traitement. Dans les cas où la prescription d'unIEC s'avère indispensable, la poursuite du traitement peut être envisagée.L'é­tiologie iatrogénique doit être envisagée en présence de cesymptôme.

La tolérance et l'efficacité du captopril chez l'enfant n'ont pas étédémontrées par des études contrôlées. Cependant, le captopril a étéadministré en cardiologie pédiatrique. Le traitement est initié en milieuhospitalier.

Une stimulation importante du système rénine-angiotensine-aldostérone estobservée en particulier au cours des déplétions hydrosodées importantes(régime désodé strict ou traitement diurétique prolongé), chez des patientsà tension artérielle initialement basse, en cas de sténose artériellerénale, d'insuffisance cardiaque congestive et de cirrhoseœdémato-ascitique.

Le blocage de ce système par un inhibiteur de l'enzyme de conversion peutalors provoquer, surtout lors de la première prise et au cours des deuxpremières semaines de traitement, une brusque chute tensionnelle et/ou, quoiquerarement et dans un délai plus variable, une élévation de la créatinineplas­matique traduisant une insuffisance rénale fonctionnelle­parfois aiguë.

Dans tous ces cas de figure, la mise en route du traitement doit alors êtreprogressive.

La fonction rénale (créatininémie) et la kaliémie devront êtreappréciées avant le début du traitement (voir rubrique 4.2). La dose dedépart sera ajustée ultérieurement en fonction de la réponse tensionnelle, afortiori en cas de déplétion hydrosodée, afin d'éviter toute hypotension desurvenue brutale.

En cas d'insuffisance rénale (clairance de la créatinine inférieure à40 ml/min), la posologie initiale de captopril sera adaptée à la clairance dela créatinine, puis ajustée en fonction de la réponse thérapeutique (voirrubrique 4.2).

Chez ces malades et ceux atteints de néphropathie glomérulaire, la pratiquemédicale normale comprend un contrôle périodique du potassium et de lacréatinine.

Puisque le risque d'hypotension existe chez tous ces patients, on seraparticulière­ment prudent chez ceux ayant une cardiopathie ischémique ou uneinsuffisance circulatoire cérébrale, en débutant le traitement à faibleposologie.

Une anémie avec baisse du taux d'hémoglobine a été mise en évidence chezdes patients transplantés rénaux ou hémodialysés, baisse d'autant plusimportante que les valeurs de départ sont élevées. Cet effet ne semble pasdose-dépendant mais serait lié au mécanisme d'action des inhibiteurs del'enzyme de conversion.

Cette baisse est modérée, survient dans un délai de 1 à 6 mois puisreste stable. Elle est réversible à l'arrêt du traitement. Celui-ci peutêtre poursuivi chez ce type de patients, en pratiquant un contrôlehémato­logique régulier.

Le traitement de l'hypertension artérielle rénovasculaire est larevasculari­sation. Néanmoins, le captopril peut être utile aux maladesprésentant une hypertension rénovasculaire dans l'attente de l'intervention­correctrice ou lorsque cette intervention n'est pas possible. Le traitement doitalors être institué avec précaution et une surveillance de la fonctionrénale et de la kaliémie doit être exercée, certains patients ayantdéveloppé une insuffisance rénale fonctionnelle, réversible à l'arrêt dutraitement (voir rubrique 4.2).

Dans l'hypertension avec maladie rénovasculaire unilatérale, commencer letraitement par de faibles doses (¼ de comprimé à 25 mg) et ne prolonger letraitement que s'il n'existe pas de diminution de la filtration glomérulaireip­silatérale à la sténose.

Une surveillance accrue de la filtration glomérulaire est à effectuer.

Chez les patients en insuffisance cardiaque sévère (stade IV), et chez lespatients diabétiques insulino-dépendants (tendance spontanée àl'hyperkaliémie), l'instauration du traitement se fera sous surveillancemé­dicale avec une posologie initiale réduite.

Chez les diabétiques anciens et notamment avec néphropathie et neuropathie,le risque d'hyperkaliémie sous IEC est augmenté du fait d'unhypoaldos­téronisme fréquent, ce qui doit conduire à une surveillance accruede la kaliémie.

Ne pas interrompre un traitement par bêta-bloquant chez un hypertenduatteint d'insuffisance coronarienne: l'I.E.C. sera ajouté aubêta-bloquant.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Les données issues des essais cliniques ont montré que le double blocage dusystème rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA) par l’utilisation­concomitante d’inhibiteurs de l’enzyme de conversion , d’antagonistes desrécepteurs de l’angiotensine II ou d’aliskiren est associé à unefréquence plus élevée d’événements indésirables tels quel’hypotension, l’hyperkaliémie et l’altération de la fonction rénale(incluant l’insuffisance rénale aiguë) en comparaison à l’utilisationd’un seul médicament agissant sur le SRAA (voir rubriques 4.3,4.4 et 5.1).

+ Diurétiques hyperkaliémiants (spironolactone, triamtérène, seuls ouassociés…), potassium (sels de)

Hyperkaliémie (potentiellement léthale), surtout lors d'une insuffisancerénale (addition des effets hyperkaliémiants).

Ne pas associer d'hyperkaliémiants à un inhibiteur de l'enzyme deconversion, sauf en cas d'hypokaliémie.

+ Lithium

Augmentation de la lithémie, pouvant atteindre des valeurs toxiques(diminution de l'excrétion rénale du lithium). Si l'usage d'un inhibiteur del'enzyme de conversion est indispensable, surveillance stricte de la lithiémieet adaptation de la posologie.

+ Antidiabétiques (insulines, sulfamides hypoglycémiants)

L'utilisation des inhibiteurs de l'enzyme de conversion peut entraîner unemajoration de l'effet hypoglycémiant chez le diabétique traité par insulineou sulfamides hypoglycémiants. La survenue de malaises hypoglycémiques sembleexcepti­onnelle (amélioration de la tolérance au glucose qui aurait pourconséquence une réduction des besoins en insuline).

Renforcer l'autosurveillance glycémique.

+ Baclofène

Majoration de l'effet antihypertenseur.

Surveillance de la tension artérielle et adaptation posologique del'antihyper­tenseur si nécessaire.

+ Diurétiques

Risque d'hypotension artérielle brutale et/ou d'insuffisance rénale aiguëlors de l'instauration du traitement par un inhibiteur de l'enzyme de conversionen cas de déplétion hydrosodée pré-existante.

Dans l'hypertension artérielle, lorsqu'un traitement diurétique préalablea pu entraîner une déplétion hydrosodée (en particulier, chez les patientsrécemment traités par diurétiques, en cas de régime hyposodé, chez leshémodialysés), il faut :

· Soit arrêter le diurétique avant de débuter le traitement parl'inhibiteur de l'enzyme de conversion et réintroduire un diurétiquehypo­kaliémiant si nécessaire ultérieurement,

· Soit administrer des doses initales réduites d'inhibiteur de l'enzyme deconversion et augmenter progressivement la posologie.

Dans l'insuffisance cardiaque congestive traitée par diurétiques, commencerpar une dose très faible d'inhibiteur de l'enzyme de conversion,éven­tuellement après réduction de la dose du diurétique hypokaliémian­tassocié.

Dans tous les cas, surveiller la fonction rénale (créatininémie) dans lespremières semaines du traitement par l'inhibiteur de l'enzyme deconversion.

+ AINS

Par extrapolation à partir de l'indométacine:

Réduction de l'effet antihypertenseur (inhibition des prostaglandines­vasodilatatri­ces par les AINS et rétention hydrosodée avec laphénylbutazone).

+ Antidépresseurs imipraminiques (tricycliques), neuroleptiques

Effet antihypertenseur et risque d'hypotension orthostatique majorés (effetadditif).

+ Corticoïdes, tétracosactide

Diminution de l'effet antihypertenseur (rétention hydrosodée descorticoïdes).

Plus généralement :

L'association d'un IEC avec des médicaments immunosuppresseurs et/ou àpotentiel leucopéniant doit être évitée.

En cas d'associations médicamenteuses multiples, surveiller étroitement latolérance hématologique et rénale (voir rubrique 4.4).

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

L’utilisation des IEC est déconseillée pendant le 1er trimestre de lagrossesse (voir rubrique 4.4). L’utilisation des IEC est contre-indiquée aux2ème et 3ème trimestres de la grossesse (voir rubriques 4.3 et 4.4).

Les données épidémiologiques disponibles concernant le risque demalformation après exposition aux IEC au 1er trimestre de la grossesse nepermettent pas de conclure. Cependant une petite augmentation du risque demalformations congénitales ne peut être exclue. A moins que le traitement parIEC ne soit considéré comme essentiel, il est recommandé aux patientes quienvisagent une grossesse de modifier leur traitement antihypertenseur pour unmédicament ayant un profil de sécurité bien établi pendant la grossesse. Encas de diagnostic de grossesse, le traitement par IEC doit être arrêtéimmédiatement et si nécessaire un traitement alternatif sera débuté.

L’exposition aux IEC au cours des 2ème et 3ème trimestres de la grossesseest connue pour entraîner une foetotoxicité (diminution de la fonctionrénale, oligohydramnios, retard d’ossification des os du crâne) et unetoxicité chez le nouveau-né (insuffisance rénale, hypotension,hy­perkaliémie) (voir rubrique 5.3). En cas d’exposition à un IEC à partirdu 2ème trimestre de la grossesse, il est recommandé d’effectuer uneéchographie fœtale afin de vérifier la fonction rénale et les os de lavoûte du crâne. Les nouveau-nés de mère traitée par IEC doivent êtresurveillés sur le plan tensionnel (voir rubriques 4.3 et 4.4).

Des données limitées de pharmacocinétique ont mis en évidence de faiblesconcen­trations dans le lait maternel (voir rubrique 5.2).

Bien que ces concentrations ne semblent pas être significatives sur le planclinique, l'utilisation de CAPTOPRIL ZENTIVA n'est pas recommandée en casd'allaitement d'enfants prématurés et pendant les premières semaines aprèsl'accouche­ment, du fait du risque hypothétique d'effets cardiovasculaire etrénal en l'absence d'une expérience clinique insuffisante.

En cas d'allaitement d'un enfant plus âgé, l'utilisation de CAPTOPRILZENTIVA chez la mère peut être envisagé si celui-ci lui est nécessaire et sil'enfant est surveillé pour les effets indésirables.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Une prudence particulière devra être observée chez les conducteurs devéhicules automobiles et les utilisateurs de machines, en raison du risque desensation de vertiges.

4.8. Effets indésirables

Au plan clinique

Ont été retrouvés :

· Céphalées, asthénie, sensations vertigineuses, malaises,

· Hypotension orthostatique ou non (voir rubrique 4.4),

· Prurit, éruption cutanée.

· Gastralgies, anorexie, nausées, douleurs abdominales, dysgueusie,

· Toux (voir rubrique 4.4),

· Exceptionnellement pancréatites et hépatopathies cholestatiques oumixtes,

· Exceptionnellement: angio-œdème (œdème de Quincke) (voirrubrique 4.4),

Au plan biologique

Augmentation modérée de l'urée sanguine, de la créatinine plasmatique,ré­versible à l'arrêt du traitement. Cette augmentation est plus fréquemmentren­contrée en cas de sténose des artères rénales, hypertension artérielletraitée par diurétiques, insuffisance rénale.

En cas de néphropathie glomérulaire, l'administration d'un I.E.C. peutdonner lieu à une protéinurie.

Hyperkaliémie, habituellement transitoire.

Thrombopénie exceptionnelle.

Augmentation des enzymes hépatiques et/ou de la bilirubine.

Neutropénie et agranulocytose, en cas d'administration de doses élevéessur des terrains d'insuffisance rénale et de collagénoses {LED, sclérodermie}(voir rubrique 4.4).

Une anémie a été rapportée avec des inhibiteurs de l'enzyme deconversion, sur des terrains particuliers (transplantés rénaux,hémodi­alysés – voir rubrique 4.4).

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

L'événement le plus probable, en cas de surdosage, est l'hypotension.

Si une hypotension importante se produit, elle peut être combattue par lamise du patient en décubitus, tête basse, et au besoin par une perfusion IV desoluté isotonique de chlorure de sodium ou par tout autre moyen d'expansionvo­lémique.

Le captopril est de surcroît dialysable.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique: Inhibiteur de l'enzyme de conversion del'angiotensine, code ATC : C09AA01 (C: système cardiovasculaire).

Le captopril est un inhibiteur de l'enzyme de conversion (IEC) del'angiotensine I en angiotensine II, substance vasoconstrictrice maiségalement stimulant de la sécrétion d'aldostérone par le cortexsurrénalien.

Il en résulte :

· Une diminution de la sécrétion d'aldostérone.

· Une élévation de l'activité rénine plasmatique, l'aldostéronen'e­xerçant plus de rétrocontrôle négatif.

· Une baisse des résistances périphériques totales avec une actionpréféren­tielle sur les territoires musculaire et rénal, sans que cette baissene s'accompagne de rétention hydrosodée ni de tachycardie réflexe.

L'action antihypertensive du captopril se manifeste aussi chez les sujetsayant des concentrations de rénine basses ou normales.

Caractéristiques de l'activité antihypertensive

Le captopril est actif à tous les stades de l'hypertension artérielle:légère, modérée ou sévère; on observe une réduction des pressionsarté­rielles systolique et diastolique, en decubitus et en orthostatisme.

L'activité antihypertensive après une prise unique se manifeste dès laquinzième minute, est maximum entre 1 heure à 1 heure 30 après la prise.La durée d'action est dose dépendante: elle varie de 6 à 12 heures.

Chez les patients répondeurs, la normalisation tensionnelle intervient aubout de 15 jours à un mois de traitement, et se maintient sanséchappement.

L'arrêt du traitement ne s'accompagne pas d'un rebond de l'hypertensio­nartérielle.

Le traitement de l'hypertension artérielle par le captopril entraîne uneaugmentation de la compliance artérielle, un accroissement du débit sanguinrénal sans baisse significative du débit de filtration glomérulaire ainsiqu'une réduction de l'hypertrophie ventriculaire gauche.

En cas de nécessité, l'adjonction d'un diurétique thiazidique entraîneune synergie de type additif.

L'association d'un inhibiteur de l'enzyme de conversion et d'un thiazidiquediminue en outre le risque d'hypokaliémie induite par le diurétique seul.

Mode d'action hémodynamique dans l'insuffisance cardiaque

Le captopril réduit le travail du cœur:

· Par un effet vasodilatateur veineux vraisemblablement dû à unemodification du métabolisme des prostaglandines: diminution de lapré-charge,

· Par diminution des résistances périphériques totales: diminution de lapost-charge.

Les études réalisées chez l'insuffisant cardiaque ont mis enévidence:

· Une baisse des pressions de remplissage ventriculaires gauche etdroite,

· Une diminution des résistances vasculaires périphériques totales,

· Une diminution de la pression artérielle moyenne,

· Une augmentation du débit cardiaque et une amélioration de l'indexcardiaque,

· Une augmentation des débits sanguins régionaux musculaires.

Les épreuves d'effort sont également améliorées.

L’utilisation de l’association d’un inhibiteur de l’enzyme deconversion (IEC) avec un antagoniste des récepteurs de l’angiotensine II (ARAII) a été analysée au cours de deux larges essais randomisés et contrôlés(ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril GlobalEndpoint Trial) et VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy inDiabetes).

L’étude ONTARGET a été réalisée chez des patients ayant desantécédents de maladie cardiovasculaire ou de maladie vasculaire cérébrale,ou atteints d’un diabète de type 2 avec atteinte des organes cibles.L’étude VA NEPHRON-D a été réalisée chez des patients diabétiques detype 2 et atteints de néphropathie diabétique.

En comparaison à une monothérapie, ces études n’ont pas mis en évidenced’effet bénéfique significatif sur l’évolution des atteintes rénaleset/ou cardiovasculaires et sur la mortalité, alors qu’il a été observé uneaugmentation du risque d’hyperkaliémie, d’insuffisance rénale aiguë et/oud’hypotension.

Ces résultats sont également applicables aux autres IEC et ARA II, comptetenu de la similarité de leurs propriétés pharmacodynamiques.

Les IEC et les ARA II ne doivent donc pas être associés chez les patientsatteints de néphropathie diabétique.

L’étude ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascularand Renal Disease Endpoints) a été réalisée dans le but d’évaluer lebénéfice de l’ajout d’aliskiren à un traitement standard par IEC ou unARAII chez des patients atteints d’un diabète de type 2 et d’uneinsuffisance rénale chronique, avec ou sans troubles cardiovasculaires. Cetteétude a été arrêtée prématurément en raison d’une augmentation durisque d’événements indésirables. Les décès d’origine cardiovasculaireet les accidents vasculaires cérébraux ont été plus fréquents dans legroupe aliskiren que dans le groupe placebo; de même les événementsindé­sirables et certains événements indésirables graves tels quel’hyperkaliémie, l’hypotension et l’insuffisance rénale ont étérapportés plus fréquemment dans le groupe aliskiren que dans le groupeplacebo.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Par voie orale, le captopril est rapidement absorbé (pic sanguin atteint àla première heure).

La quantité absorbée représente 75 % de la dose administrée et estdiminuée de 30 à 35 % par la prise d'aliments, sans influence surl'efficacité.

Dans le plasma, 30 % sont fixés à l'albumine plasmatique. La demi-vied'élimination du captopril inchangé est proche de 2 heures.

Le captopril éliminé dans les urines représente environ 95 % (dont 40 à50 % sous forme inchangée) de la dose de captopril administrée.

Chez l'insuffisant rénal, les concentrations plasmatiques de captopril sontsignifica­tivement plus élevées chez les patients ayant une clairance de lacréatinine inférieure ou égale à 40 ml/min; la demi-vie peut aller jusqu'à30 heures.

Le captopril passe dans le placenta.

Le passage dans le lait maternel s'effectue en très faible quantité (voirrubrique 4.6).

Chez 12 femmes ayant reçu un traitement oral par captopril à la posologiede 100 mg 3 fois par jour, les concentrations maximales de captopril dans lelait étaient de 4,7 microg/L, 3,8 heures après la prise. On estime à partirde ces données qu'un enfant allaité recevrait une dose quotidienne maximaleinférieure à 0.002 % de la dose quotidienne de la mère.

5.3. Données de sécurité préclinique

Non renseignée.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Lactose monohydraté, amidon de maïs prégélatinisé, cellulosemicro­cristalline, acide stéarique.

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température inférieure à 25°C.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

30, 90 ou 100 comprimés sous plaquettes (PVC/PVDC/Alu­minium).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d’exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

ZENTIVA FRANCE

35 RUE DU VAL DE MARNE

75013 PARIS

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 367 394 6 8 : 30 comprimés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium).

· 34009 374 957 2 1 : 90 comprimés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium).

· 34009 560 645 7 1 : 100 comprimés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

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