CAPTOPRIL ZYDUS 25 mg, comprimé quadrisécable - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

CAPTOPRIL ZYDUS 25 mg, comprimŽ quadrisŽcable

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Captopril....­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­......25 mg

Pour un comprimŽ quadrisŽcable.

Excipient(s) ˆ effet notoire : lactose.

Pour la liste compl�te des excipients, voir rubrique 6.1

3. FORME PHARMACEUTIQUE

ComprimŽ quadrisŽcable.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thŽrapeutiques

á Hypertension artŽrielle.

á Insuffisance cardiaque congestive.

á Infarctus du myocarde dans les 24 premi�res heures chez les patients ensituation hŽmodynamique stable.

á Post-infarctus du myocarde chez les patients avec dysfonctionven­triculaire gauche (fraction d'Žjection ² ˆ 40 %), et par ailleurs enl'absence de signe clinique d'insuffisance cardiaque. Le traitement au longcours par le captopril amŽliore la survie ˆ long terme, rŽduit le risque derŽcidive d'infarctus ainsi que le risque de dŽveloppement d'une insuffisancecar­diaque.

á NŽphropathie diabŽtique macroprotŽinurique du diab�teinsulino-dŽpendant. Le traitement au long cours ralentit la progression del'atteinte rŽnale.

4.2. Posologie et mode d'administration

Le captopril, sous forme de comprimŽ, est administrŽ avant, pendant ouapr�s les repas, dÕŽventuelles modifications de lÕabsorption par lesaliments ne modifiant pas lÕeffet thŽrapeutique (voir rubrique 5.2).

á En lÕabsence de dŽplŽtion hydrosodŽe prŽalable ou dÕinsuffisancer­Žnale (soit en pratique courante) :

La posologie efficace est de 50 mg par jour en 2 prises de 25 mg ˆ douzeheures dÕintervalle.

En fonction de la rŽponse au traitement, la posologie doit �tre adaptŽe,en respectant des paliers de 3 ˆ 4 semaines, jusquÕˆ 100 mg/jour en2 prises.

á Certaines hypertensions sŽv�res peuvent nŽcessiter des doses plusŽlevŽes (au maximum de 150 mg/jour en 2 ou 3 prises) tout au moins endŽbut de traitement. Ces doses peuvent ensuite �tre rŽduites.

Exceptionnellement, des doses supŽrieures ˆ 150 mg/jour sont utilisŽes.Elles justifient une surveillance hŽmatologique et rŽnale (voirrubrique 4.4).

á Dans lÕhypertension artŽrielle prŽalablement traitŽe pardiurŽtique :

o soit arr�ter le diurŽtique 3 jours auparavant pour le rŽintroduirepar la suite si nŽcessaire,

o soit administrer la dose initiale de captopril de 12,50 mg (1/2 comprimŽˆ 25 mg) et ajuster en fonction de la rŽponse tensionnelle obtenue et de latolŽrance (voir rubrique 4.4).

Il est Žgalement recommandŽ de doser la crŽatinine plasmatique et lakaliŽmie avant le traitement et dans les 15 jours qui suivent la mise en routedu traitement.

Chez le sujet ‰gŽ (voir rubrique 4.4), instaurer Žventuellement letraitement par une posologie plus faible de 25 mg/jour adaptŽe ˆ la fonctionrŽnale du patient, apprŽciŽe avant la mise en route du traitement, dans lecas o� celle-ci serait infŽrieure ˆ 40 ml/min. (cf. tableau infra).

La valeur de la clairance de la crŽatinine (Clcr) calculŽe ˆ partir de lacrŽatininŽmie et ajustŽe sur lÕ‰ge, le poids et le sexe, selon la formulede Cockroft* par exemple, refl�te correctement lÕŽtat de la fonction rŽnalechez ce type de patient.

* Clcr = (140 – ‰ge) x poids/0,814 x crŽatininŽmie avec :

o lÕ‰ge en annŽes,

o le poids en kg,

o la crŽatininŽmie en micromol/l.

Cette formule est valable pour les sujets de sexe masculin et doit �trecorrigŽe pour les femmes en multipliant le rŽsultat par 0,85.

á Dans lÕhypertension rŽnovasculaire, il est recommandŽ de dŽbuter letraitement ˆ la posologie de 6,25 mg par jour (¼ comprimŽ ˆ 25 mg) pourlÕajuster par la suite ˆ la rŽponse tensionnelle du patient.

La crŽatininŽmie et la kaliŽmie seront contr™lŽes afin de dŽtecterlÕappa­rition dÕune Žventuelle insuffisance rŽnale fonctionnelle (voirrubrique 4.4).

á En cas dÕinsuffisance rŽnale, la posologie de captopril est ajustŽe audegrŽ de cette insuffisance :

Les posologies donnŽes par le tableau suivant ne doivent pas �tredŽpassŽes afin dÕŽviter une ŽlŽvation trop importante des concentrationsdu mŽdicament.

Les diurŽtiques ˆ associer dans ce cas sont les diurŽtiques dits delÕanse (voir rubriques 4.3, 4.4, 4.5 et 5.1).

Chez ces malades, la pratique mŽdicale normale comprend un contr™lepŽriodique du potassium et de la crŽatinine, par exemple tous les deux mois enpŽriode de stabilitŽ thŽrapeutique (voir rubrique 4.4).

á Chez lÕhypertendu hŽmodialysŽ

Le captopril est dialysable (voir rubrique 4.4).

La dose initiale doit �tre faible, en particulier en cas de :

á pression artŽrielle normale ou basse au dŽpart,

á insuffisance rŽnale,

á hyponatrŽmie iatrog�ne (diurŽtique) ou non.

Le captopril peut �tre utilisŽ en association avec le traitementdiur­Žtique accompagnŽ, le cas ŽchŽant, dÕun traitement digitalique.

Il est recommandŽ dÕinitier le traitement par ¼ de comprimŽ ˆ 25 mg(6,25 mg) sous surveillance tensionnelle et de lÕaccro”tre progressivementpar paliers de 12,5 mg puis 25 mg par jour, toujours sous surveillanceten­sionnelle, jusquÕˆ la dose efficace qui se situe entre 50 et 100 mg parjour rŽpartie en 2 ou 3 prises.

La dose retenue ne devrait pas abaisser la pression artŽrielle systolique enorthostatisme au dessous de 90 mmHg.

Une hypotension symptomatique peut appara”tre chez les insuffisantscar­diaques traitŽs par de fortes doses de diurŽtiques : la dose initiale doitdans ce cas �tre rŽduite de moitiŽ (voir rubrique 4.4) en commen�ant letraitement par une dose de 6,25 mg un jour sur deux.

Les dosages de la crŽatinine et de la kaliŽmie doivent �tre faits ˆchaque augmentation de posologie, puis tous les 3 ˆ 6 mois en fonction dustade de lÕinsuffisance cardiaque, afin de contr™ler la tolŽrance autraitement.

Infarctus du myocarde ˆ la phase aigu‘

Le traitement par captopril sera initiŽ en milieu hospitalier le plus t™tpossible apr�s le dŽbut des signes et/ou sympt™mes chez des patientshŽmody­namiquement stables.

Une dose test de 6,25 mg est administrŽe puis 2 heures apr�s une dosede 12,5 mg et 12 heures apr�s une dose de 25 mg. Le lendemain, lecaptopril sera administrŽ ˆ la dose de 100 mg/jour en 2 prisesjourna­li�res pendant 4 semaines si la tolŽrance hŽmodynamique du patient lepermet.

A la fin de ces 4 semaines de traitement, l'Žtat du patient serarŽŽvaluŽ avant prise de dŽcision thŽrapeutique pour la phase depost-infarctus du myocarde.

Post-infarctus du myocarde

Si le traitement par captopril n'a pas ŽtŽ dŽbutŽ ˆ la phase aigu‘ del'infarctus du myocarde dans les 24 premi�res heures, il est suggŽrŽ decommencer le traitement entre le 3�me et le 16�me jour de l'infarctusd�s que les conditions de mise sous traitement sont rŽunies (stabilitŽhŽmo­dynamique; prise en charge d'une Žventuelle ischŽmie rŽsiduelle).

La mise en route du traitement, jusqu'ˆ ce que soit atteinte la dose de75 mg, sera rŽalisŽe en milieu hospitalier sous surveillance stricte,notamment tensionnelle.

La dose initiale doit �tre faible (voir rubrique 4.4) surtout si lespatients prŽsentent une pression artŽrielle normale ou basse au dŽpart. Letraitement est initiŽ par la prise d'¼ de comprimŽ ˆ 25 mg (6,25 mg) suivipar ½ comprimŽ ˆ 25 mg (12,5) 3 fois par jour pendant 2 jours puis de1 comprimŽ ˆ 25 mg 3 fois par jour si la tolŽrance hŽmodynamique dupatient le permet.

La dose recommandŽe pour une cardioprotection efficace dans le traitement aulong du cours est de 75 mg ˆ 150 mg par jour en deux ou trois prises.

En cas d'hypotension symptomatique, comme dans l'insuffisance cardiaque, laposologie des diurŽtiques et/ou autres vasodilatateurs associŽs pourra �trerŽduite pour permettre d'atteindre la dose d'Žquilibre de captopril. Le casŽchŽant, la dose de captopril sera adaptŽe en fonction de la tolŽranceclinique du patient.

Le captopril peut �tre associŽ aux autres traitements de l'infarctus dumyocarde tels que les thrombolytiques, les b�ta-bloquants, l'aspirine.

NŽphropathie diabŽtique

La posologie quotidienne de captopril est de 50 ˆ 100 mg, rŽpartis endeux ou trois prises quotidiennes.

En cas d'insuffisance rŽnale chronique avŽrŽe, cette posologie seraajustŽe au degrŽ de l'insuffisance rŽnale (cf. tableau de correspondance etformule de calcul de la clairance de la crŽatinine ˆ partir de lacrŽatininŽmie).

4.3. Contre-indications

Ce mŽdicament NE DOIT PAS ETRE utilisŽ dans les cas suivants :

á HypersensibilitŽ ˆ la substance active ou ˆ tout autre inhibiteur delÕenzyme de conversion.

á HypersensibilitŽ ˆ lÕun des excipients, mentionnŽs ˆ larubrique 6.1.

á AntŽcŽdent dÕangio-Ïd�me (Ïd�me de Quincke) liŽ ˆ la prisedÕun inhibiteur de lÕenzyme de conversion de lÕangiotensine.

á Angio-oed�me hŽrŽditaire / idiopathique.

á 2�me et 3�me trimestres de la grossesse (voir rubriques4.4 et 4­.6).

á LÕassociation de CAPTOPRIL ZYDUS ˆ des mŽdicaments contenant delÕaliskiren est contre-indiquŽe chez les patients prŽsentant un diab�te ouune insuffisance rŽnale (DFG [dŽbit de filtration glomŽrulaire] <60 ml/min/1,73 m2) (voir rubriques 4.5 et 5.1).

Ce mŽdicament est GENERALEMENT DECONSEILLE dans les situationssui­vantes :

á Associations avec les diurŽtiques hyperkaliŽmiants, les sels depotassium, l'estramustine et le lithium (voir rubrique 4.5).

á StŽnose bilatŽrale de lÕart�re rŽnale ou sur rein fonctionnelle­mentunique.

á HyperkaliŽmie.

á Grossesse (1er trimestre).

á Allaitement.

4.4. Mises en garde spŽciales et prŽcautions d'emploi

NeutropŽnie/a­granulocytose

Une neutropŽnie / agranulocytose, une thrombopŽnie et une anŽmie ont ŽtŽrapportŽes chez les patients recevant des inhibiteurs de l'enzyme deconversion, dont le captopril. La neutropŽnie survient rarement chez lespatients ˆ fonction rŽnale normale et ne prŽsentant pas d'autres facteurs derisque. Le captopril doit �tre utilisŽ avec une prudence extr�me chez lespatients ayant une collagŽnose, chez ceux recevant un traitementimmu­nosuppresseur, en cas de traitement par allopurinol ou proca•nimide ou encas d'association de ces facteurs ˆ risque, particuli�rement en prŽsenced'une insuffisance rŽnale prŽ existante. Certains de ces patients ontprŽsentŽ des infections graves qui, dans un petit nombre de cas, n'ont pasrŽpondu ˆ une antibiothŽrapie intensive.

Si le captopril est administrŽ ˆ ces patients, il est conseillŽd'ef­fectuer une numŽration des globules blancs et de la formule leucocytaireavant le dŽbut du traitement, puis toutes les deux semaines pendant les troispremiers mois du traitement par captopril et pŽriodiquement par la suite.Pendant le traitement, chaque patient doit recevoir comme consigne de signalertout signe d'infection (par exemple: maux de gorge, fi�vre) et une numŽrationde la formule leucocytaire doit �tre effectuŽe. Le captopril et tout autretraitement concomitant en cause (voir rubrique 4.5) seront interrompus si uneneutropŽnie (granulocyte neutrophiles < 1000/mm3) est dŽtectŽe oususpectŽe. Chez la plupart des patients, la numŽration des neutrophilesrevient rapidement ˆ la normale apr�s arr�t du captopril.

Hypersensibilit­Ž/angio-Ïd�me (Îd�me de Quincke)

Un angio-Ïd�me de la face, des extrŽmitŽs, des l�vres, de la langue,de la glotte et/ou du larynx a ŽtŽ rarement signalŽ chez les patientstraitŽs par un inhibiteur de lÕenzyme de conversion, le captopril inclus. Dansde tels cas, le captopril doit �tre arr�tŽ immŽdiatement et le patientsurveillŽ jusquÕˆ disparition de lÕÏd�me. Lorsque lÕÏd�menÕintŽresse que la face et les l�vres, lÕŽvolution est en gŽnŽralrŽgressive sans traitement, bien que les antihistaminiques aient ŽtŽutilisŽs pour soulager les sympt™mes.

LÕangio-Ïd�me associŽ ˆ un Ïd�me laryngŽ peut �tre fatal.LorsquÕil y a atteinte de la langue, de la glotte ou du larynx, pouvantentra”ner une obstruction des voies aŽriennes, une solution dÕadrŽnalinesous-cutanŽe ˆ 1/1000 (0,3 ml ˆ 0,5 ml), doit �tre administrŽera­pidement et les autres traitements appropriŽs doivent �tre appliquŽs.

La prescription dÕun IEC ne doit pas �tre envisagŽe par la suite chez cespatients (voir rubrique 4.3).

Angio-oed�me intestinal

De rares cas d'angio-Ïd�me intestinal ont ŽtŽ rapportŽs chez lespatients traitŽs par IEC. Ces patients prŽsentent des douleurs abdominales(avec ou sans nausŽes ou vomissements); dans certains cas l'angio-Ïd�meintestinal n'est ni prŽcŽdŽ d'un angio-Ïd�me de la face ni associŽ ˆ untaux de C-1 estŽrase anormal. L'angio-Ïd�me intestinal est diagnostiquŽlors d'un scanner abdominal, d'une Žchographie ou lors d'une interventionchi­rurgicale.

Les sympt™mes disparaissent ˆ l'arr�t du traitement. L'angio-oed�meintestinal doit �tre un diagnostic diffŽrentiel chez les patients traitŽspar IEC se prŽsentant pour douleur abdominale.

RŽactions anaphylacto•des lors d'une dialyse ˆ haut dŽbit/aphŽr�sedes lipoprotŽines (LDL)

Des rŽactions anaphylacto•des ont ŽtŽ rapportŽes chez des patientshŽmodi­alysŽs avec des membranes de dialyse ˆ haut dŽbit ou soumis ˆ uneaphŽr�se des lipoprotŽines de faible densitŽ par absorption sur dextranesulfate. Chez ces patients, un changement de type de membrane de dialyse ou declasse de mŽdicament doit �tre envisagŽ.

RŽactions anaphylacto•des lors d'une dŽsensibilisation

Des rŽactions anaphylacto•des prolongŽes, mena�ant le pronostic vitalont rarement ŽtŽ rapportŽes chez des patients suivant un traitement dedŽsensibilisation au venin d'hymŽnopt�re alors qu'ils recevaient untraitement par un inhibiteur de l'enzyme de conversion. Chez les m�mespatients, l'arr�t temporaire de l'inhibiteur de l'enzyme de conversion apermis d'Žviter ces rŽactions, mais celles-ci sont rŽapparues suite ˆ unereprise involontaire. Par consŽquent, une surveillance particuli�re doit�tre exercŽe chez les patients traitŽs par inhibiteur de l'enzyme deconversion qui suivent ce type de dŽsensibilisation.

Double blocage du syst�me rŽnine-angiotensine-aldostŽrone (SRAA)

Il est Žtabli que lÕassociation dÕinhibiteurs de lÕenzyme de conversion(IEC), dÕantagonistes des rŽcepteurs de lÕangiotensine-II (ARA II) oudÕaliskiren augmente le risque dÕhypotension, dÕhyperkaliŽmie etdÕaltŽration de la fonction rŽnale (incluant le risque dÕinsuffisancer­Žnale aigu‘).

En consŽquence, le double blocage du SRAA par lÕassociation dÕIEC, dÕARAII ou dÕaliskiren nÕest pas recommandŽ (voir rubriques 4.5 et 5.1).

NŽanmoins, si une telle association est considŽrŽe comme absolumentnŽces­saire, elle ne pourra se faire que sous la surveillance dÕun spŽcialisteet avec un contr™le Žtroit et frŽquent de la fonction rŽnale, delÕionogramme sanguin et de la pression artŽrielle. Les IEC et les ARA II nedoivent pas �tre associŽs chez les patients atteints dÕune nŽphropathiedi­abŽtique.

ProtŽinurie

Une protŽinurie peut survenir, notamment chez les patients prŽsentant uneinsuffisance rŽnale prŽ existante ou recevant des doses relativement ŽlevŽesd'inhibiteur de l'enzyme de conversion. Une protŽinurie totale excŽdant 1 gpar jour a ŽtŽ observŽe chez environ 0,7 % des patients traitŽs parcaptopril.

La majoritŽ des patients avait une pathologie rŽnale prŽ existante ouavait re�u des doses relativement ŽlevŽes de captopril (plus de150 mg/jour) ou les deux. Un cinqui�me des patients protŽinuriques ontprŽsentŽ un syndrome nŽphrotique. Dans la plupart des cas, la protŽinurie adiminuŽ ou totalement rŽgressŽ en six mois, que le traitement par captoprilait ŽtŽ poursuivi ou non.

Les patients atteints de protŽinurie ont rarement prŽsentŽ desaltŽrations des param�tres de la fonction rŽnale, telles que l'urŽe ou lacrŽatinine.

Une estimation de la protŽinurie (¬test bandelette¬ sur les premi�resurines du matin) doit �tre effectuŽe, avant le dŽbut du traitement etpŽriodiquement par la suite, chez les patients avec antŽcŽdents de pathologierŽnale.

Grossesse

Les IEC ne doivent pas �tre dŽbutŽs au cours de la grossesse. A moinsque le traitement par IEC ne soit considŽrŽ comme essentiel, il estrecommandŽ de modifier le traitement antihypertenseur chez les patientes quienvisagent une grossesse pour un mŽdicament ayant un profil de sŽcuritŽ bienŽtabli pendant la grossesse. En cas de diagnostic de grossesse, le traitementpar IEC doit �tre arr�tŽ immŽdiatement et si nŽcessaire un traitementalter­natif sera dŽbutŽ (voir rubriques 4.3 et 4.6).

La prise de ce mŽdicament est dŽconseillŽe avec de lÕalskiren (voirrubrique 4.5).

Ce mŽdicament contient du lactose. Les patients prŽsentant une intolŽranceau galactose, un dŽficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption duglucose et du galactose (maladies hŽrŽditaires rares) ne doivent pas prendrece mŽdicament.

Toux

Une toux s�che a ŽtŽ rapportŽe avec lÕutilisation des inhibiteurs delÕenzyme de conversion. Elle est caractŽrisŽe par sa persistance ainsi quepar sa disparition ˆ lÕarr�t du traitement. Dans les cas o� laprescription dÕun IEC sÕav�re indispensable, la poursuite du traitement peut�tre envisagŽe. LÕŽtiologie iatrogŽnique doit �tre envisagŽe enprŽsence de ce sympt™me.

Risque dÕhypotension artŽrielle et/ou dÕinsuffisance cardiaque,dŽplŽti­on sodŽe

Une stimulation importante du syst�me rŽnine-angiotensine-aldostŽrone estobservŽe en particulier au cours des dŽplŽtions hydrosodŽes importantes(rŽgime dŽsodŽ strict ou traitement diurŽtique prolongŽ), chez des patientsˆ tension artŽrielle initialement basse, en cas de stŽnose artŽriellerŽnale, dÕinsuffisance cardiaque congestive et de cirrhose oedamato-ascitique.Le blocage de ce syst�me par un inhibiteur de lÕenzyme de conversion peutalors provoquer, surtout lors de la premi�re prise et au cours des deuxpremi�res semaines de traitement, une brusque chute tensionnelle et/ou,quoique rarement et dans un dŽlai plus variable, une ŽlŽvation de lacrŽatinine plasmatique traduisant une insuffisance rŽnale fonctionnelle­parfois aigu‘. Dans tous ces cas de figure, la mise en route du traitementdoit alors �tre progressive.

Comme avec tout antihypertenseur, une baisse excessive de la pressionartŽrielle peut augmenter le risque d'infarctus du myocarde ou d'accidentvas­culaire cŽrŽbral chez les patients prŽsentant une cardiopathie ischŽmiqueou une pathologie vasculaire cŽrŽbrale.

Si une hypotension se dŽveloppe, le patient doit �tre placŽ en positionallongŽe. Un remplissage volŽmique par une solution saline administrŽe parvoie intraveineuse peut �tre nŽcessaire.

Population pŽdiatrique

La tolŽrance et lÕefficacitŽ du captopril chez lÕenfant nÕont pas ŽtŽdŽmontrŽes par des Žtudes contr™lŽes.

Cependant, le captopril a ŽtŽ administrŽ en cardiologie pŽdiatrique. Letraitement est initiŽ en milieu hospitalier.

Sujet ‰gŽ

La fonction rŽnale (crŽatininŽmie) et la kaliŽmie devront �treapprŽciŽes avant le dŽbut du traitement (voir rubrique 4.2). La dose dedŽpart sera ajustŽe ultŽrieurement en fonction de la rŽponse tensionnelle, afortiori en cas de dŽplŽtion hydrosodŽe, afin dÕŽviter toute hypotension desurvenue brutale.

Insuffisance rŽnale

En cas dÕinsuffisance rŽnale (clairance de la crŽatinine infŽrieure ˆ40 ml/min), la posologie initiale de captopril sera adaptŽe ˆ la clairance dela crŽatinine, puis ajustŽe en fonction de la rŽponse thŽrapeutique (voirrubrique 4.2).

Chez ces malades et ceux atteints de nŽphropathie glomŽrulaire, la pratiquemŽdicale normale comprend un contr™le pŽriodique du potassium et de lacrŽatinine.

Sujet ayant une athŽrosclŽrose connue

Puisque le risque dÕhypotension existe chez tous ces patients, on seraparticuli�re­ment prudent chez ceux ayant une cardiopathie ischŽmique ou uneinsuffisance circulatoire cŽrŽbrale, en dŽbutant le traitement ˆ faibleposologie.

AnŽmie

Une anŽmie avec baisse du taux dÕhŽmoglobine a ŽtŽ mise en Žvidencechez des patients transplantŽs rŽnaux ou hŽmodialysŽs, baisse dÕautant plusimportante que les valeurs de dŽpart sont ŽlevŽes. Cet effet ne semble pasdose-dŽpendant mais serait liŽ au mŽcanisme dÕaction des inhibiteurs delÕenzyme de conversion.

Cette baisse est modŽrŽe, survient dans un dŽlai de 1 ˆ 6 mois puisreste stable. Elle est rŽversible ˆ lÕarr�t du traitement. Celui-ci peut�tre poursuivi chez ce type de patients, en pratiquant un contr™lehŽmato­logique rŽgulier.

Intervention chirurgicale

En cas dÕanesthŽsie et plus encore lorsque lÕanesthŽsie est pratiquŽeavec des agents ˆ potentiel hypotenseur, les I.E.C. sont ˆ lÕorigine dÕunehypotension. LÕinterruption thŽrapeutique, lorsquÕelle est possible, est doncrecommandŽe la veille de lÕintervention pour le captopril.

Insuffisance hŽpatique

Les inhibiteurs de l'enzyme de conversion ont ŽtŽ rarement associŽs ˆ unsyndrome dŽbutant par un ict�re cholestatique et progressant vers unenŽcrose hŽpatique fulminante et parfois une issue fatale.

On ignore le mŽcanisme de ce syndrome. Les patients sous traitement par uninhibiteur de l'enzyme de conversion prŽsentant un ict�re ou une augmentationmarquŽe des enzymes hŽpatiques doivent arr�ter le traitement par uninhibiteur de l'enzyme de conversion et bŽnŽficier d'une surveillancem­Ždicale appropriŽe.

HyperkaliŽmie

Une hyperkaliŽmie a ŽtŽ observŽe chez certains patients recevant untraitement par un inhibiteur de l'enzyme de conversion, dont le captopril. Lespatients ˆ risque de dŽvelopper une hyperkaliŽmie comprennent les patientsinsuf­fisants rŽnaux, les patients diabŽtiques, et ceux recevant un traitementassociŽ ˆ des diurŽtiques d'Žpargne potassique, une supplŽmentation enpotassium, des sels de rŽgime contenant du potassium ou les patients prenantd'autres mŽdicaments hyperkaliŽmiants (par exemple, l'hŽparine). Sil'administration concomitante de ces produits est considŽrŽe commenŽcessaire, il est recommandŽ de surveiller la kaliŽmie rŽguli�rement.

Hypertension rŽnovasculaire

Le traitement de lÕhypertension artŽrielle rŽnovasculaire est larevasculari­sation. NŽammoins, le captopril peut �tre utile aux maladesprŽsentant une hypertension rŽnovasculaire dans lÕattente de lÕintervention­correctrice ou lorsque cette intervention nÕest pas possible. Le traitementdoit alors �tre instituŽ avec prŽcaution et une surveillance de la fonctionrŽnale et de la kaliŽmie doit �tre exercŽe, certains patients ayantdŽveloppŽ une insuffisance rŽnale fonctionnelle rŽversible ˆ lÕarr�t dutraitement (voir rubrique 4.2).

Dans lÕhypertension avec maladie rŽnovasculaire unilatŽrale, commencer letraitement par de faibles doses (¼ de comprimŽ ˆ 25 mg) et ne prolonger letraitement que sÕil nÕexiste pas de diminution de la filtration glomŽrulaireip­silatŽrale ˆ la stŽnose.

Une surveillance accrue de la filtration glomŽrulaire est ˆ effectuer.

RŽtrŽcissement aortique et mitral/myocar­diopathie obstructive/choc­cardiogŽnique

Les inhibiteurs de l'enzyme de conversion doivent �tre utilisŽs avecprŽcaution chez les patients prŽsentant un rŽtrŽcissement valvulaire ou unobstacle ˆ l'Žjection ventriculaire gauche et ŽvitŽs en cas de choccardiogŽnique et d'obstruction hŽmodynamique significative.

Autres populations ˆ risque

Chez les patients en insuffisance cardiaque sŽv�re (stade IV), et chez lespatients diabŽtiques insulino-dŽpendants (tendance spontanŽe ˆl'hyperkaliŽmie), l'instauration du traitement se fera sous surveillancem­Ždicale avec une posologie initiale rŽduite.

Chez les diabŽtiques anciens et notamment avec nŽphropathie et neuropathie,le risque d'hyperkaliŽmie sous IEC est augmentŽ du fait d'unhypoaldos­tŽronisme frŽquent, ce qui doit conduire ˆ une surveillance accruede la kaliŽmie.

Ne pas interrompre un traitement par b�ta-bloquant chez un hypertenduatteint d'insuffisance coronarienne : l'I.E.C. sera ajoutŽ aub�ta-bloquant.

SpŽcificitŽ ethnique

Comme observŽ avec d'autres inhibiteurs de l'enzyme de conversion del'angiotensine, le captopril est apparemment moins actif sur la pressionartŽrielle chez les personnes de couleur noire que chez les autres personnesproba­blement en raison d'une plus forte prŽvalence d'un taux de rŽnine basdans la population noire hypertendue.

Les patients noirs qui re�oivent un inhibiteur de lÕenzyme de conversionont un risque plus ŽlevŽ dÕapparition dÕangio-Ïd�me comparŽ ˆ celui despatients non-noirs.

4.5. Interactions avec d'autres mŽdicaments et autres formesd'interactions

MŽdicaments hyperkaliŽmants

Certains mŽdicaments ou classes thŽrapeutiques sont susceptibles defavoriser la survenue dÕune hyperkaliŽmie : les sels de potassium, lesdiurŽtiques hyperkaliŽmiants, les inhibiteurs de lÕenzyme de conversion, lesantagonistes de lÕangiotensine II, les anti-inflammatoires non stŽro•diens,les hŽparines (de bas poids molŽculaire ou non fractionnŽes), lesimmunosuppres­seurs comme la ciclosporine ou le tacrolimus, letrimŽthoprime.

LÕassociation de ces mŽdicaments majore le risque dÕhyperkaliŽmie. Cerisque est particuli�rement important avec les diurŽtiques Žpargneurs depotassium, notamment lorsquÕils sont associŽs entre eux ou avec des sels depotassium, tandis que lÕassociation dÕun IEC et dÕun AINS, par exemple, estˆ moindre risque d�s lÕinstant que sont mises en Ïuvre les prŽcautionsre­commandŽes.

Les donnŽes issues des essais cliniques ont montrŽ que le double blocage dusyst�me rŽnine-angiotensine-aldostŽrone (SRAA) par lÕutilisation­concomitante dÕinhibiteurs de lÕenzyme de conversion, dÕantagonistes desrŽcepteurs de lÕangiotensine II ou dÕaliskiren est associŽ ˆ une frŽquenceplus ŽlevŽe dÕŽvŽnements indŽsirables tels que lÕhypotension,lÕhy­perkaliŽmie et lÕaltŽration de la fonction rŽnale (incluantlÕin­suffisance rŽnale aigu‘) en comparaison ˆ lÕutilisation dÕun seulmŽdicament agissant sur le SRAA (voir rubriques 4.3, 4.4 et 5.1).

+ Aliskiren chez le patient diabŽtique ou insuffisant rŽnal (DFG <60ml/min/1,73m²)

Risque dÕhyperkaliŽmie, dÕinsuffisance rŽnale, dÕaugmentation de lamorbi-mortalitŽ cardio-vasculaire.

+ Aliskiren

Risque dÕhyperkaliŽmie, dÕinsuffisance rŽnale, dÕaugmentation de lamorbi-mortalitŽ cardio-vasculaire.

+ DiurŽtiques Žpargneurs de potassium (seuls ou associŽs)

Sauf pour lÕŽplŽrŽnone et la spironolactone ˆ des doses comprises entre12,5 mg et 50 mg/ jour dans le traitement de l'insuffisance cardiaque, ainsiqu'en cas d'hypokaliŽmie : Risque d'hyperkaliŽmie (potentiellement lŽtale)surtout lors d'une insuffisance rŽnale (addition des effetshyperka­liŽmiants).

Si l'association est justifiŽe, contr™le strict de la kaliŽmie et de lafonction rŽnale.

+ Estramustine

Risque de majoration des effets indŽsirables ˆ type d'Ïd�meangio-neurotique (angio-Ïd�me).

+ Lithium

Augmentation de la lithŽmie, pouvant atteindre des valeurs toxiques(diminution de lÕexcrŽtion rŽnale du lithium). Si lÕusage dÕun IEC estindispensable, surveillance stricte de la lithŽmie et adaptation de laposologie.

+ Potassium

HyperkaliŽmie (potentiellement lŽtale) surtout lors dÕune insuffisancerŽnale (addition des effets hyperkaliŽmiants). Sauf sÕil existe unehypokaliŽmie.

+ Acide acŽtylsalicylique

Pour des doses anti-inflammatoires dÕacide acŽtylsalicylique (>= 1g parprise et/ou >= 3g par jour) ou pour des doses antalgiques ou antipyrŽtiques(>= 500 mg par prise et /ou < 3g par jour) : Insuffisance rŽnale aigu‘chez le malade dŽshydratŽ, par diminution de la filtration glomŽrulairese­condaire ˆ une diminution de la synth�se des prostaglandines rŽnales. Parailleurs, rŽduction de lÕeffet antihypertenseur.

Hydrater le malade et surveiller la fonction rŽnale en dŽbut detraitement.

+ Anti-inflammatoires non stŽro•diens

Insuffisance rŽnale aigu‘ chez le malade ˆ risque (sujet ‰gŽ et/oudŽshydratŽ) par diminution de la filtration glomŽrulaire (inhibition desprostaglandines vasodilatatrices due aux anti-inflammatoires nonstŽro•diens). Par ailleurs, rŽduction de lÕeffet antihypertenseur.

+ Baclof�ne

Majoration du risque dÕhypotension, notamment orthostatique.

Surveillance de la pression artŽrielle et adaptation posologique delÕantihyper­tenseur si nŽcessaire.

+ DiurŽtiques hypokaliŽmants

Risque dÕhypotension artŽrielle brutale et/ou dÕinsuffisance rŽnaleaigu‘ lors de lÕinstauration ou de lÕaugmentation de la posologie dÕuntraitement par un inhibiteur de lÕenzyme de conversion en cas de dŽplŽtionhydrosodŽe prŽexistante.

Dans lÕhypertension artŽrielle, lorsquÕun traitement diurŽtiqueprŽalable a pu entra”ner une dŽplŽtion hydrosodŽe, il faut :

á soit arr�ter le diurŽtique avant de dŽbuter le traitement par lÕIECet rŽintroduire un diurŽtique hypokaliŽmiant si nŽcessaireultŽri­eurement,

á soit administrer des doses initiales rŽduites dÕIEC et augmenterprogres­sivement la posologie.

Dans lÕinsuffisance cardiaque congestive traitŽe par diurŽtiques,com­mencer par une dose tr�s faible dÕIEC, Žventuellemen­tapr�s rŽducti­on de la dose du diurŽtique hypokaliŽmiant associŽ.

Dans tous les cas, surveiller la fonction rŽnale (crŽatininŽmie) dans lespremi�res semaines du traitement par lÕIEC.

+ EplŽrŽnone

Majoration du risque dÕhyperkaliŽmie, notamment chez le sujet ‰gŽ.Contr™le strict de la kaliŽmie et de la fonction rŽnale pendantlÕasso­ciation.

+ Insuline, sulfamides hypoglycŽmiants

LÕutilisation des IEC peut entra”ner une majoration de lÕeffethypoglyc­Žmiant chez le diabŽtique traitŽ par insuline. La survenue demalaises hypoglycŽmiques semble exceptionnelle (amŽlioration de la tolŽranceau glucose qui aurait pour consŽquence une rŽduction des besoins eninsuline).

Renforcer lÕautosurveillance glycŽmique.

+ Spironolactone

Avec la spironolactone ˆ la posologie de 12,5 ˆ 50 mg par jour, et avecdes doses faibles dÕIEC.

Dans le traitement de lÕinsuffisance cardiaque de classe III ou IV (NYHA)avec fraction dÕŽjection <35% et prŽalablement traitŽe par lÕassociationin­hibiteur de conversion + diurŽtique de lÕanse : risque d'hyperkaliŽmi­e,potentielle­ment lŽtale, en cas de non-respect des conditions de prescription decette association.

VŽrifier au prŽalable l'absence d'hyperkaliŽmie et d'insuffisancer­Žnale.

Surveillance biologique Žtroite de la kaliŽmie et de la crŽatininŽmie(1 fo­is par semaine pendant le premier mois, puis une fois par moisensuite).

+ Alphabloquants ˆ visŽe urologique

Majoration de lÕeffet hypotenseur. Risque dÕhypotension orthostatique­majorŽ.

+ Amifostine

Majoration du risque dÕhypotension, notamment orthostatique.

+ AntidŽpresseurs imipraminiques

Majoration du risque dÕhypotension, notamment orthostatique.

+ Antihypertenseurs alpha-bloquants

Majoration de lÕeffet hypotenseur. Risque majorŽ dÕhypotensionor­thostatique.

+ DŽrivŽs nitrŽs et apparentŽs

Majoration du risque dÕhypotension, notamment orthostatique.

+ Gliptines

Majoration du risque de la survenue dÕangio-Ïd�mes, par rŽduction delÕactivitŽ de lÕenzyme dipeptidyl peptidase IV (DPP-IV) par la gliptine, chezles patients traitŽs par inhibiteur de lÕenzyme de conversion.

+ Neuroleptiques

Majoration du risque dÕhypotension, notamment orthostatique.

+ Or

Avec les sels dÕor administrŽs par voie IV : risque de rŽaction Çnitrito•de È ˆ lÕintroduction de lÕIEC (nausŽes, vomissements, effetsvasomoteurs ˆ type de flush, hypotension, Žventuellement collapsus).

4.6. FertilitŽ, grossesse et allaitement

Les donnŽes ŽpidŽmiologiques disponibles concernant le risque demalformation apr�s exposition aux IEC au 1er trimestre de la grossesse nepermettent pas de conclure. Cependant une petite augmentation du risque demalformations congŽnitales ne peut �tre exclue. A moins que le traitementpar IEC ne soit considŽrŽ comme essentiel, il est recommandŽ aux patientesqui envisagent une grossesse de modifier leur traitement antihypertenseur pourun mŽdicament ayant un profil de sŽcuritŽ bien Žtabli pendant la grossesse.En cas de diagnostic de grossesse, le traitement par IEC doit �tre arr�tŽimmŽdiatement et si nŽcessaire un traitement alternatif sera dŽbutŽ.

L'exposition aux IEC au cours des 2�me et 3�me trimestres de la grossesseest connue pour entra”ner une fÏtotoxicitŽ (diminution de la fonctionrŽnale, oligohydramnios, retard d'ossification des os du cr‰ne) et unetoxicitŽ chez le nouveau-nŽ (insuffisance rŽnale, hypotension,hy­perkaliŽmie) (voir rubrique 5.3). En cas d'exposition ˆ un IEC ˆ partir du2�me trimestre de la grossesse, il est recommandŽ dÕeffectuer uneŽchographie fÏtale afin de vŽrifier la fonction rŽnale et les os de lavožte du cr‰ne. Les nouveau-nŽs de m�re traitŽe par IEC doivent �tresurveillŽs sur le plan tensionnel (voir rubriques 4.3 et 4.4).

Le captopril est tr�s faiblement excrŽtŽ dans le lait maternel. LaquantitŽ ingŽrŽe par l'enfant allaitŽ correspond ˆ 0,3 % de la dosethŽrapeutique nŽo-natale. En consŽquence, l'administration de ce mŽdicamentest possible chez la femme qui allaite, sauf chez le prŽmaturŽ et/ou en casd'altŽration de la fonction rŽnale de l'enfant. Si lÕenfant est plus ‰gŽ,lÕutilisation de captopril chez la femme qui allaite peut �tre envisagŽe sice traitement lui est nŽcessaire et que lÕenfant est surveillŽ quant ˆlÕapparition dÕeffets indŽsirables.

4.7. Effets sur l'aptitude ˆ conduire des vŽhicules et ˆ utiliser desmachines

Comme avec les autres antihypertenseurs, ˆ lÕinitiation du traitement oulors dÕun changement de posologie, une prudence particuli�re devra �treobservŽe chez les conducteurs de vŽhicules automobiles et les utilisateurs demachines, en raison du risque de sensation de vertiges. Elle sera ŽgalementobservŽe en cas de consommation concomitante dÕalcool. Ces effets sontfonction de la susceptibilitŽ individuelle.

4.8. Effets indŽsirables

Les effets indŽsirables rapportŽs lors du traitement par le captopril et/oules inhibiteurs de l'enzyme de conversion incluent les effets suivants :

Affections hŽmatologiques et du syst�me lymphatique

á Tr�s rares : neutropŽnie/a­granulocytose (voir rubrique 4.4),pancytopŽnie particuli�rement chez les patients avec une fonction rŽnalealtŽrŽe (voir rubrique 4.4), anŽmie (y compris aplasique et hŽmolytique),throm­bopŽnie, lymphadŽnopathie, Žosinophilie, maladies auto-immunes et/ouanticorps nuclŽaires positifs.

Troubles du mŽtabolisme et de la nutrition

á Rare : anorexie.

á Tr�s rares : hyperkaliŽmie, hypoglycŽmie.

Affections psychiatriques

á FrŽquents : troubles du sommeil.

á Tr�s rares : confusion, dŽpression.

Affections du syst�me nerveux

á FrŽquents : altŽration du gožt, sensations vertigineuses.

á Rares : somnolence, cŽphalŽes et paresthŽsie.

á Tr�s rares : incidents cŽrŽbrovasculaires, y compris accidentvasculaire cŽrŽbral et syncope.

Affections oculaires

á Tr�s rare : vision trouble.

Affections cardiaques

á Rares : tachycardie ou tachyarythmie, angor, palpitations.

á Tr�s rares : arr�t cardiaque, choc cardiogŽnique.

Troubles vasculaires

á Rares : hypotension (voir rubrique 4.4), syndrome de Raynaud, flush,p‰leur.

Affections respiratoires, thoraciques et mŽdiastinales

á FrŽquents : toux s�che et irritative (non productive) (voir rubrique4.4) et dyspnŽe.

á Tr�s rares : bronchospasme, rhinite, alvŽolitealler­gique/pneumopat­hie ˆ Žosinophiles.

Affections gastro-intestinales

á FrŽquents : nausŽes, vomissements, irritations gastriques, douleursabdomi­nales, diarrhŽe, constipation, sŽcheresse buccale.

á Rares : stomatite/ulcŽra­tion aphteuse, angio-Ïd�me intestinal (voirrubrique 4.4).

á Tr�s rares : glossite, ulc�re gastro-duodŽnal, pancrŽatite.

Affections hŽpatobiliaires

á Tr�s rares : insuffisance hŽpatique et cholestase (incluantl'ict�re), hŽpatite, Žventuellement nŽcrotique, enzymes hŽpatiques etbilirubine ŽlevŽes.

Affections de la peau et du tissu sous-cutanŽ

á FrŽquents : prurit avec ou sans rash, rash et alopŽcie.

á Rare : angio-Ïd�me (voir rubrique 4.4).

á Tr�s rares : urticaire, syndrome de Stevens Johnson, Žryth�mepolymorphe, photosensibilitŽ, Žrythrodermie, rŽactions pemphigo•des etdermatite exfoliatrice, pemphigo•de bulleuse.

Affections musculo-squelettiques et systŽmiques

á Tr�s rares : myalgie, arthralgie.

Affections du rein et des voies urinaires

á Rares : troubles de la fonction rŽnale dont insuffisance rŽnale,polyurie, oligurie, augmentation de la frŽquence des mictions.

á Tr�s rare : syndrome nŽphrotique.

Affection des organes de reproduction et du sein

á Tr�s rares : impuissance, gynŽcomastie.

Troubles gŽnŽraux et anomalie au site d'administration

á Rares : douleur thoracique, fatigue, malaise.

á Tr�s rare : fi�vre.

Comme avec les autres IEC, un syndrome pouvant inclure fi�vre, myalgies,arthral­gies, nŽphrite interstitielle, vascularite, rash ou autresmanifes­tations dermatologiques, Žosinophilie et un taux de sŽdimentationŽlevŽ a ŽtŽ rapportŽ.

BIOCHIMIE

á Tr�s rares : protŽinurie, Žosinophilie, hyperkaliŽmie,hy­ponatrŽmie, augmentation de l'urŽmie, de la crŽatinine et de la bilirubinesŽriques, baisse de l'hŽmoglobine, de l'hŽmatocrite, des leucocytes, desplaquettes, des anticorps antinuclŽaires positifs, augmentation de la vitessede sŽdimentation.

La dŽclaration des effets indŽsirables suspectŽs apr�s autorisation dumŽdicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbŽnŽfi­ce/risque du mŽdicament. Les professionnels de santŽ dŽclarent touteffet indŽsirable suspectŽ via le syst�me national de dŽclaration : Agencenationale de sŽcuritŽ du mŽdicament et des produits de santŽ (ANSM) etrŽseau des Centres RŽgionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

LÕŽv�nement le plus probable, en cas de surdosage, estlÕhypotension.

Si une hypotension importante se produit, elle peut �tre combattue par lamise du patient en dŽcubitus, t�te basse, et au besoin par une perfusion IVde solutŽ isotonique de chlorure de sodium ou par tout autre moyen dÕexpansionvol­Žmique.

Le captopril est de surcro”t dialysable.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. PropriŽtŽs pharmacodynamiques

Classe pharmacothŽra­peutique : INHIBITEURS DE LÕENZYME DE CONVERSION DELÕANGIOTENSINE, code ATC : C09AA01.

Le captopril est un inhibiteur de lÕenzyme de conversion (IEC) delÕangiotensine I en angiotensine II, substance vasoconstrictrice maisŽgalement stimulant de la sŽcrŽtion dÕaldostŽrone par le cortexsurrŽnalien.

Il en rŽsulte :

á une diminution de la sŽcrŽtion dÕaldostŽrone,

á une ŽlŽvation de lÕactivitŽ rŽnine plasmatique, lÕaldostŽronenÕe­xer�ant plus de rŽtrocontr™le nŽgatif,

á une baisse des rŽsistances pŽriphŽriques totales avec une actionprŽfŽren­tielle sur les territoires musculaire et rŽnal, sans que cette baissene sÕaccompagne de rŽtention hydrosodŽe ni de tachycardie rŽflexe.

LÕaction antihypertensive du captopril se manifeste aussi chez les sujetsayant des concentrations de rŽnine basses ou normales.

Le captopril est actif ˆ tous les stades de lÕhypertension artŽrielle :lŽg�re, modŽrŽe ou sŽv�re ; on observe une rŽduction des pressionsartŽri­elles systolique et diastolique, en dŽcubitus et en orthostatisme.

LÕactivitŽ antihypertensive apr�s une prise unique se manifested�s la quinzi�me minute, est maximum entre 1 heure ˆ 1 heure30 apr�s la prise. La durŽe dÕaction est dose dŽpendante : elle varie de6 ˆ 12 heures.

Chez les patients rŽpondeurs, la normalisation tensionnelle intervient aubout de 15 jours ˆ un mois de traitement et se maintient sansŽchappemment.

LÕarr�t du traitement ne sÕaccompagne pas dÕun rebond de lÕhypertensio­nartŽrielle. Le traitement de lÕhypertension artŽrielle par le captoprilentra”ne une augmentation de la compliance artŽrielle, un accroissement dudŽbit sanguin rŽnal sans baisse significative du dŽbit de filtrationglom­Žrulaire ainsi quÕune rŽduction de lÕhypertrophie ventriculaire­gauche.

En cas de nŽcessitŽ, lÕadjonction dÕun diurŽtique thiazidique entra”neune synergie de type additif.

LÕassociation dÕun inhibiteur de lÕenzyme de conversion et dÕunthiazidique diminue en outre le risque dÕhypokaliŽmie induite par lediurŽtique seul.

LÕutilisation de lÕassociation dÕun inhibiteur de lÕenzyme de conversion(IEC) avec un antagoniste des rŽcepteurs de lÕangiotensine II (ARA II) a ŽtŽanalysŽe au cours de deux larges essais randomisŽs et contr™lŽs (ONTARGET(ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global EndpointTrial) et VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes).

LÕŽtude ONTARGET a ŽtŽ rŽalisŽe chez des patients ayant desantŽcŽdents de maladie cardiovasculaire ou de maladie vasculaire cŽrŽbrale,ou atteints dÕun diab�te de type 2 avec atteinte des organes cibles.LÕŽtude VA NEPHRON-D a ŽtŽ rŽalisŽe chez des patients diabŽtiques de type2 et atteints de nŽphropathies diabŽtiques.

En comparaison ˆ une monothŽrapie, ces Žtudes nÕont pas mis en ŽvidencedÕeffet bŽnŽfique significatif sur lÕŽvolution des atteintes rŽnales et/oucardiovas­culaires et sur la mortalitŽ, alors quÕil a ŽtŽ observŽ uneaugmentation du risque dÕhyperkaliŽmie, dÕinsuffisance rŽnale aigu‘ et/oudÕhypotension.

Ces rŽsultats sont Žgalement applicables aux autres IEC et ARA II, comptetenu de la similaritŽ de leurs propriŽtŽs pharmacodynamiques.

Les IEC et les ARA II ne doivent donc pas �tre associŽs chez les patientsatteints de nŽphropathie diabŽtique.

LÕŽtude ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascularand Renal Disease Endpoint) a ŽtŽ rŽalisŽe dans le but dÕŽvaluer lebŽnŽfice de lÕajout dÕaliskiren ˆ un traitement standard par IEC ou un ARAII chez des patients atteints dÕun diab�te de type 2 et dÕune insuffisancerŽnale chronique, avec ou sans troubles cardiovasculaires. Cette Žtude a ŽtŽarr�tŽe prŽmaturŽment en raison dÕune augmentation du risquedÕŽvŽnements indŽsirables. Les dŽc�s dÕorigine cardiovasculaire et lesaccidents vasculaires cŽrŽbraux ont ŽtŽ plus frŽquents dans le groupealiskiren que dans le groupe placebo; de m�me les ŽvŽnements indŽsirableset certains ŽvŽnements indŽsirables graves tels que lÕhyperkaliŽmi­e,lÕhypotensi­on et lÕinsuffisance rŽnale ont ŽtŽ rapportŽs plus frŽquemmentdans le groupe aliskiren que dans le groupe placebo.

Le captopril rŽduit le travail du cÏur :

á par un effet vasodilatateur veineux vraisemblablement dž ˆ unemodification du mŽtabolisme des prostaglandines : diminution de laprŽ-charge.

á par diminution des rŽsistances pŽriphŽriques totales : diminution de lapost-charge.

Les Žtudes rŽalisŽes chez lÕinsuffisant cardiaque ont mis enŽvidence :

á une baisse des pressions de remplissage ventriculaires gauche etdroite,

á une diminution des rŽsistances vasculaires pŽriphŽriques totales,

á une diminution de la pression artŽrielle moyenne,

á une augmentation du dŽbit cardiaque et une amŽlioration de lÕindexcardiaque,

á une augmentation des dŽbits sanguins rŽgionaux musculaires.

Les Žpreuves dÕeffort sont Žgalement amŽliorŽes.

A la phase aigu‘ de l'infarctus du myocarde, un essai multicentriqu­econtr™lŽ versus placebo (ISIS 4) ayant inclus 58050 patients a montrŽ quel'administration du captopril dans les premi�res 24 heures de l'infarctus dumyocarde et poursuivi pendant 4 semaines rŽduit significativement lamortalitŽ totale de 5 dŽc�s pour 1000 patients.

Chez les patients ayant eu un infarctus du myocarde avec dysfonctionven­triculaire gauche (fraction d'Žjection ² 40 %), une autre Žtudecontr™lŽe versus placebo (SAVE) chez un nombre important de patients suivispendant une moyenne de 3,5 ans a montrŽ que le captopril:

á rŽduit la mortalitŽ totale,

á rŽduit la mortalitŽ cardiovasculaire,

á rŽduit les rŽcidives d'infarctus du myocarde,

á rŽduit l'Žvolution vers l'insuffisance cardiaque,

á rŽduit les hospitalisations pour insuffisance cardiaque.

Les rŽsultats ne sont dŽmontrŽs que pour les patients dont la fractiond'Žjection isotopique en post-infarctus est infŽrieure ˆ 40 %.

Ces effets sur la mortalitŽ et la morbiditŽ sont additifs ˆ ceux desautres traitements de l'infarctus du myocarde.

Les effets cardioprotecteurs du captopril sont observŽs quels que soientl'‰ge, le sexe, la localisation de l'infarctus, et les traitements associŽsˆ l'efficacitŽ dŽmontrŽe dans le post-infarctus (thrombolytiqu­es,b�ta-bloquants, aspirine).

Un essai multicentrique contr™lŽ versus placebo a montrŽ quel'administration du captopril chez des patients prŽsentant un diab�teinsulino-dŽpendant, une protŽinurie macroscopique, associŽe ou non ˆ unehypertension artŽrielle et une crŽatininŽmie <25 mg/l a entra”nŽ unerŽduction de 51 % du risque de doublement de la crŽatininŽmie (p<0,01) etune rŽduction de 51 % de la mortalitŽ et de la morbiditŽ (dialyse outransplantation rŽnale) (p<0,01).

L'effet protecteur rŽnal est liŽ non seulement ˆ la rŽduction de latension artŽrielle mais aussi ˆ un effet rŽnoprotecteur spŽcifiqueindŽpen­dant de la pression artŽrielle.

5.2. PropriŽtŽs pharmacocinŽtiques

Par voie orale, le captopril est rapidement absorbŽ (pic sanguin atteint ˆla premi�re heure).

La quantitŽ absorbŽe reprŽsente 75% de la dose administrŽe et estdiminuŽe de 30 ˆ 35% par la prise dÕaliments, sans influence surlÕefficacitŽ.

Dans le plasma, 30% sont fixŽs ˆ lÕalbumine plasmatique. La demi-viedÕŽlimination du captopril inchangŽ est proche de 2 heures.

Le captopril ŽliminŽ dans les urines reprŽsente environ 95% (dont 40 ˆ50% sous forme inchangŽe) de la dose de captopril administrŽe.

Chez lÕinsuffisant rŽnal, les concentrations plasmatiques de captopril sontsignifica­tivement plus ŽlevŽes chez les patients ayant une clairance de lacrŽatinine infŽrieure ou Žgale ˆ 40 ml/min ; la demi-vie peut allerjusquÕˆ 30 heures.

Le captopril passe dans le placenta.

Le passage dans le lait maternel sÕeffectue en tr�s faible quantitŽ(voir rubrique 4.6).

Apr�s adminis­tration dÕune dose de 100 mg de captopril administrŽ parvoie orale 3 fois par jour, chez 12 femmes, les concentrations maximales decaptopril dans le lait Žtaient de 4,7 µg/L, 3,8 heures apr�s la prise. Onestime qu'un enfant allaitŽ exclusivement ˆ partir du lait maternel seraitexposŽ ˆ une dose maximale correspondant ˆ 0.002 % de la dose quotidienne decaptopril de la m�re.

5.3. DonnŽes de sŽcuritŽ prŽclinique

Sans objet.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Cellulose microcristalline (AVICEL PH 102), amidon de ma•s (STARCH 1500),lactose monohydratŽ (TABLETTOSE 80), acide stŽarique.

6.2. Incompati­bilitŽs

Sans objet.

6.3. DurŽe de conservation

3 ans.

6.4. PrŽcautions particuli�res de conservation

A conserver ˆ une tempŽrature ne dŽpassant pas 30¡C.

Conserver dans lÕemballage dÕorigine, ˆ lÕabri de lÕhumiditŽ.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extŽrieur

30 comprimŽs sous plaquettes (PVC/PVDC/Alu­minium).

90 comprimŽs sous plaquettes (PVC/PVDC/Alu­minium).

Toutes les prŽsentations peuvent ne pas �tre commercialisŽes.

6.6. PrŽcautions particuli�res dÕŽlimination et de manipulation

Pas dÕexigences particuli�res.

7. TITULAIRE DE LÕAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

ZYDUS FRANCE

ZAC LES HAUTES PATURES

PARC DÕACTIVITES DES PEUPLIERS

25 RUE DES PEUPLIERS

92000 NANTERRE

8. NUMERO(S) DÕAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

á 34009 346 699 2 7: 30 comprimŽs sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium).

á 34009 371 239 1 4: 90 comprimŽs sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE LÕAUTORISATION

[ˆ complŽter ultŽrieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[ˆ complŽter ultŽrieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

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