CAPTOPRIL ZYDUS 50 mg, comprimé sécable - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

CAPTOPRIL ZYDUS 50 mg, comprimé sécable

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Captopril....­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­......50 mg

Pour un comprimé sécable.

Excipient(s) à effet notoire : lactose.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé sécable.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

· Hypertension artérielle

· Insuffisance cardiaque congestive

· Infarctus du myocarde dans les 24 premières heures chez les patients ensituation hémodynamique stable.

· Post-infarctus du myocarde chez les patients avec dysfonctionven­triculaire gauche (fraction d'éjection ≤ à 40 %), et par ailleurs enl'absence de signe clinique d'insuffisance cardiaque. Le traitement au longcours par le captopril améliore la survie à long terme, réduit le risque derécidive d'infarctus ainsi que le risque de développement d'une insuffisancecar­diaque.

· Néphropathie diabétique macroprotéinurique du diabèteinsulino-dépendant. Le traitement au long cours ralentit la progression del'atteinte rénale.

4.2. Posologie et mode d'administration

Le captopril, sous forme de comprimés, est administré avant, pendant ouaprès les repas, d’éventuelles modifications de l’absorption par lesaliments ne modifiant pas l’effet thérapeutique (voir rubrique 5.2).

· En l’absence de déplétion hydrosodée préalable ou d’insuffisance­rénale (soit en pratique courante)

La posologie efficace est de 50 mg par jour en 2 prises de 25 mg à douzeheures d’intervalle.

En fonction de la réponse au traitement, la posologie doit être adaptée,en respectant des paliers de 3 à 4 semaines, jusqu’à 100 mg/jour en2 prises.

· Certaines hypertensions sévères peuvent nécessiter des doses plusélevées (au maximum de 150 mg/jour en 2 ou 3 prises) tout au moins endébut de traitement. Ces doses peuvent ensuite être réduites.

Exceptionnellement, des doses supérieures à 150 mg/jour sont utilisées.Elles justifient une surveillance hématologique et rénale (voirrubrique 4.4).

· Dans l’hypertension artérielle préalablement traitée pardiurétique :

* soit arrêter le diurétique 3 jours auparavant pour le réintroduire parla suite si nécessaire,

* soit administrer la dose initiale de captopril de 12,50 mg (1/2 compriméà 25 mg) et ajuster en fonction de la réponse tensionnelle obtenue et de latolérance (voir rubrique 4.4).

Il est également recommandé de doser la créatinine plasmatique et lakaliémie avant le traitement et dans les 15 jours qui suivent la mise en routedu traitement.

· Chez le sujet âgé (voir rubrique 4.4), instaurer éventuellement letraitement par une posologie plus faible de 25 mg/jour adaptée à la fonctionrénale du patient, appréciée avant la mise en route du traitement, dans lecas où celle-ci serait inférieure à 40 ml/min. (cf. tableau infra).

· La valeur de la clairance de la créatinine (Clcr) calculée à partir dela créatininémie et ajustée sur l’âge, le poids et le sexe, selon laformule de Cockroft* par exemple, reflète correctement l’état de la fonctionrénale chez ce type de patient.

* Clcr = (140 – âge) x poids/0,814 x créatininémie avec :

o l’âge en années,

o le poids en kg,

o la créatininémie en micromol/l.

Cette formule est valable pour les sujets de sexe masculin et doit êtrecorrigée pour les femmes en multipliant le résultat par 0,85.

· Dans l’hypertension rénovasculaire, il est recommandé de débuter letraitement à la posologie de 6,25 mg par jour (1/4 comprimé à 25 mg) pourl’ajuster par la suite à la réponse tensionnelle du patient.

La créatininémie et la kaliémie seront contrôlées afin de détecterl’appa­rition d’une éventuelle insuffisance rénale fonctionnelle (voirrubrique 4.4).

· En cas d’insuffisance rénale, la posologie de captopril est ajustée audegré de cette insuffisance :

Les posologies données par le tableau suivant ne doivent pas êtredépassées afin d’éviter une élévation trop importante des concentrationsdu médicament.

Les diurétiques à associer dans ce cas sont les diurétiques dits del’anse (voir rubriques 4.3, 4.4, 4.5 et 5.1).

Chez ces malades, la pratique médicale normale comprend un contrôlepériodique du potassium et de la créatinine, par exemple tous les deux mois enpériode de stabilité thérapeutique (voir rubrique 4.4).

· Chez l’hypertendu hémodialysé

Le captopril est dialysable (voir rubrique 4.4).

La dose initiale doit être faible, en particulier en cas de :

· pression artérielle normale ou basse au départ,

· insuffisance rénale,

· hyponatrémie iatrogène (diurétique) ou non.

Le captopril peut être utilisé en association avec le traitementdiu­rétique accompagné, le cas échéant, d’un traitement digitalique.

Il est recommandé d’initier le traitement par ¼ de comprimé à 25 mg(6,25 mg) sous surveillance tensionnelle et de l’accroître progressivementpar paliers de 12,5 mg puis 25 mg par jour, toujours sous surveillanceten­sionnelle, jusqu’à la dose efficace qui se situe entre 50 et 100 mg parjour répartie en 2 ou 3 prises.

La dose retenue ne devrait pas abaisser la pression artérielle systolique enorthostatisme au dessous de 90 mmHg.

Une hypotension symptomatique peut apparaître chez les insuffisantscar­diaques traités par de fortes doses de diurétiques : la dose initiale doitdans ce cas être réduite de moitié (voir rubrique 4.4) en commençant letraitement par une dose de 6,25 mg un jour sur deux.

Les dosages de la créatinine et de la kaliémie doivent être faits àchaque augmentation de posologie, puis tous les 3 à 6 mois en fonction dustade de l’insuffisance cardiaque, afin de contrôler la tolérance autraitement.

Infarctus du myocarde à la phase aiguë

Le traitement par captopril sera initié en milieu hospitalier le plus tôtpossible après le début des signes et/ou symptômes chez des patientshémody­namiquement stables.

Une dose test de 6,25 mg est administrée puis 2 heures après une dose de12,5 mg et 12 heures après une dose de 25 mg. Le lendemain, le captoprilsera administré à la dose de 100 mg/jour en 2 prises journalières pendant4 semaines si la tolérance hémodynamique du patient le permet.

A la fin de ces 4 semaines de traitement, l'état du patient seraréévalué avant prise de décision thérapeutique pour la phase depost-infarctus du myocarde.

Post-infarctus du myocarde

Si le traitement par captopril n'a pas été débuté à la phase aiguë del'infarctus du myocarde dans les 24 premières heures, il est suggéré decommencer le traitement entre le 3ème et le 16ème jour de l'infarctus dès queles conditions de mise sous traitement sont réunies (stabilité hémodynamique;prise en charge d'une éventuelle ischémie résiduelle).

La mise en route du traitement, jusqu'à ce que soit atteinte la dose de75 mg, sera réalisée en milieu hospitalier sous surveillance stricte,notamment tensionnelle.

La dose initiale doit être faible (voir rubrique 4.4) surtout si lespatients présentent une pression artérielle normale ou basse au départ. Letraitement est initié par la prise d'¼ de comprimé à 25 mg (6,25 mg) suivipar ½ comprimé à 25 mg (12,5) 3 fois par jour pendant 2 jours puis de1 comprimé à 25 mg 3 fois par jour si la tolérance hémodynamique dupatient le permet.

La dose recommandée pour une cardioprotection efficace dans le traitement aulong du cours est de 75 mg à 150 mg par jour en deux ou trois prises.

En cas d'hypotension symptomatique, comme dans l'insuffisance cardiaque, laposologie des diurétiques et/ou autres vasodilatateurs associés pourra êtreréduite pour permettre d'atteindre la dose d'équilibre de captopril. Le caséchéant, la dose de captopril sera adaptée en fonction de la toléranceclinique du patient.

Le captopril peut être associé aux autres traitements de l'infarctus dumyocarde tels que les thrombolytiques, les bêta-bloquants, l'aspirine.

Néphropathie diabétique

La posologie quotidienne de captopril est de 50 à 100 mg, répartis endeux ou trois prises quotidiennes.

En cas d'insuffisance rénale chronique avérée, cette posologie seraajustée au degré de l'insuffisance rénale (cf. tableau de correspondance etformule de calcul de la clairance de la créatinine à partir de lacréatininémie).

4.3. Contre-indications

Ce médicament NE DOIT PAS ETRE utilisé dans les cas suivants :

· Hypersensibilité à la substance active ou à tout autre inhibiteur del’enzyme de conversion,

· Hypersensibilité à l’un des excipients mentionnés à larubrique 6.1,

· Antécédent d’angio-œdème (œdème de Quincke) lié à la prised’un inhibiteur de l’enzyme de conversion de l’angiotensine,

· Angioedème héréditaire / idiopathique

· 2ème et 3ème trimestres de la grossesse (voir rubriques 4.4 et4.6).L’as­sociation de CAPTOPRIL ZYDUS à des médicaments contenant del’aliskiren est contre-indiquée chez les patients présentant un diabète ouune insuffisance rénale (DFG [débit de filtration glomérulaire] <60 ml/min/1,73 m2) (voir rubriques 4.5 et 5.1).

Ce médicament est GENERALEMENT DECONSEILLE dans les situationssui­vantes :

· Associations avec les diurétiques hyperkaliémiants, les sels depotassium, l'estramustine et le lithium (voir rubrique 4.5),

· Sténose bilatérale de l’artère rénale ou sur rein fonctionnelle­mentunique,

· Hyperkaliémie,

· Grossesse (1er trimestre),

· Allaitement.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Neutropénie/a­granulocytose

Une neutropénie / agranulocytose, une thrombopénie et une anémie ont étérapportées chez les patients recevant des inhibiteurs de l'enzyme deconversion, dont le captopril. La neutropénie survient rarement chez lespatients à fonction rénale normale et ne présentant pas d'autres facteurs derisque. Le captopril doit être utilisé avec une prudence extrême chez lespatients ayant une collagénose, chez ceux recevant un traitementimmu­nosuppresseur, en cas de traitement par allopurinol ou procaïnimide ou encas d'association de ces facteurs à risque, particulièrement en présenced'une insuffisance rénale pré existante. Certains de ces patients ontprésenté des infections graves qui, dans un petit nombre de cas, n'ont pasrépondu à une antibiothérapie intensive.

Si le captopril est administré à ces patients, il est conseilléd'ef­fectuer une numération des globules blancs et de la formule leucocytaireavant le début du traitement, puis toutes les deux semaines pendant les troispremiers mois du traitement par captopril et périodiquement par la suite.Pendant le traitement, chaque patient doit recevoir comme consigne de signalertout signe d'infection (par exemple : maux de gorge, fièvre) et une numérationde la formule leucocytaire doit être effectuée. Le captopril et tout autretraitement concomitant en cause (voir rubrique 4.5) seront interrompus si uneneutropénie (granulocyte neutrophiles < 1000/mm3) est détectée oususpectée. Chez la plupart des patients, la numération des neutrophilesrevient rapidement à la normale après arrêt du captopril.

Hypersensibili­té/angio-œdème (Œdèmede Quincke)

Un angio-œdème de la face, des extrémités, des lèvres, de la langue, dela glotte, et/ou du larynx a été rarement signalé chez les patients traitéspar un inhibiteur de l’enzyme de conversion, le captopril inclus. Dans de telscas, le captopril doit être arrêté immédiatement et le patient surveilléjusqu’à disparition de l’œdème. Lorsque l’œdème n’intéresse que laface et les lèvres, l’évolution est en général régressive sanstraitement, bien que les antihistaminiques aient été utilisés pour soulagerles symptômes.

L’angio-œdème associé à un œdème laryngé peut être fatal.Lorsqu’il y a atteinte de la langue, de la glotte ou du larynx, pouvantentraîner une obstruction des voies aériennes, une solution d’adrénalinesous-cutanée à 1/1000 (0,3 ml à 0,5 ml), doit être administrée rapidementet les autres traitements appropriés doivent être appliqués.

La prescription d’un IEC ne doit pas être envisagée par la suite chez cespatients (voir rubrique 4.3).

Angio-oedème intestinal

De rares cas d'angio-œdème intestinal ont été rapportés chez lespatients traités par IEC. Ces patients présentent des douleurs abdominales(avec ou sans nausées ou vomissements); dans certains cas l'angio-œdèmeintestinal n'est ni précédé d'un angio-œdème de la face ni associé à untaux de C-1 estérase anormal. L'angio-œdème intestinal est diagnostiquélors d'un scanner abdominal, d'une échographie ou lors d'une interventionchi­rurgicale.

Les symptômes disparaissent à l'arrêt du traitement. L'angio-oedèmeintestinal doit être un diagnostic différentiel chez les patients traités parIEC se présentant pour douleur abdominale.

Réactions anaphylactoïdes lors d'une dialyse à haut débit/aphérèse deslipoprotéi­nes (LDL)

Des réactions anaphylactoïdes ont été rapportées chez des patientshémodi­alysés avec des membranes de dialyse à haut débit ou soumis à uneaphérèse des lipoprotéines de faible densité par absorption sur dextranesulfate. Chez ces patients, un changement de type de membrane de dialyse ou declasse de médicament doit être envisagé.

Réactions anaphylactoïdes lors d'une désensibilisation

Des réactions anaphylactoïdes prolongées, menaçant le pronostic vital ontrarement été rapportées chez des patients suivant un traitement dedésensibilisation au venin d'hyménoptère alors qu'ils recevaient untraitement par un inhibiteur de l'enzyme de conversion. Chez les mêmespatients, l'arrêt temporaire de l'inhibiteur de l'enzyme de conversion a permisd'éviter ces réactions, mais celles-ci sont réapparues suite à une repriseinvolon­taire. Par conséquent, une surveillance particulière doit êtreexercée chez les patients traités par inhibiteur de l'enzyme de conversion quisuivent ce type de désensibilisation

Double blocage du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA)

Il est établi que l’association d’inhibiteurs de l’enzyme deconversion (IEC), d’antagonistes des récepteurs de l’angiotensine-II (ARAII) ou d’aliskiren augmente le risque d’hypotension, d’hyperkaliémie etd’altération de la fonction rénale (incluant le risque d’insuffisance­rénale aiguë). En conséquence, le double blocage du SRAA par l’associationd’IEC, d’ARA II ou d’aliskiren n’est pas recommandé (voir rubriques4.5 et 5­.1).

Néanmoins, si une telle association est considérée comme absolumentnéces­saire, elle ne pourra se faire que sous la surveillance d’unspécialiste et avec un contrôle étroit et fréquent de la fonction rénale,de l’ionogramme sanguin et de la pression artérielle. Les IEC et les ARA IIne doivent pas être associés chez les patients atteints d’une néphropathiedi­abétique.

Protéinurie

Une protéinurie peut survenir, notamment chez les patients présentant uneinsuffisance rénale pré existante ou recevant des doses relativement élevéesd'inhibiteur de l'enzyme de conversion. Une protéinurie totale excédant 1 gpar jour a été observée chez environ 0,7 % des patients traités parcaptopril.

La majorité des patients avait une pathologie rénale pré existante ouavait reçu des doses relativement élevées de captopril (plus de 150 mg/jour)ou les deux. Un cinquième des patients protéinuriques ont présenté unsyndrome néphrotique. Dans la plupart des cas, la protéinurie a diminué outotalement régressé en six mois, que le traitement par captopril ait étépoursuivi ou non.

Les patients atteints de protéinurie ont rarement présenté desaltérations des paramètres de la fonction rénale, telles que l'urée ou lacréatinine.

Une estimation de la protéinurie (¨test bandelette¨ sur les premièresurines du matin) doit être effectuée, avant le début du traitement etpériodiquement par la suite, chez les patients avec antécédents de pathologierénale.

Grossesse

Les IEC ne doivent pas être débutés au cours de la grossesse. A moins quele traitement par IEC ne soit considéré comme essentiel, il est recommandé demodifier le traitement antihypertenseur chez les patientes qui envisagent unegrossesse pour un médicament ayant un profil de sécurité bien établi pendantla grossesse. En cas de diagnostic de grossesse, le traitement par IEC doitêtre arrêté immédiatement et si nécessaire un traitement alternatif seradébuté (voir rubriques 4.3 et 4.6).

La prise de ce médicament est déconseillée avec de l’alskiren (voirrubrique 4.5).

Ce médicament contient du lactose. Les patients présentant une intoléranceau galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption duglucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendrece médicament.

Toux

Une toux sèche a été rapportée avec l’utilisation des inhibiteurs del’enzyme de conversion. Elle est caractérisée par sa persistance ainsi quepar sa disparition à l’arrêt du traitement. Dans les cas où la prescriptiond’un IEC s’avère indispensable, la poursuite du traitement peut êtreenvisagée. L’étiologie iatrogénique doit être envisagée en présence dece symptôme.

Risque d’hypotension artérielle et/ou d’insuffisance cardiaque,déplé­tion sodée

Une stimulation importante du système rénine-angiotensine-aldostérone estobservée en particulier au cours des déplétions hydrosodées importantes(régime désodé strict ou traitement diurétique prolongé), chez des patientsà tension artérielle initialement basse, en cas de sténose artériellerénale, d’insuffisance cardiaque congestive et de cirrhoseœdémato-ascitique.

Le blocage de ce système par un inhibiteur de l’enzyme de conversion peutalors provoquer, surtout lors de la première prise et au cours des deuxpremières semaines de traitement, une brusque chute tensionnelle et/ou, quoiquerarement et dans un délai plus variable, une élévation de la créatinineplas­matique traduisant une insuffisance rénale fonctionnelle­parfois aiguë.

Dans tous ces cas de figure, la mise en route du traitement doit alors êtreprogressive.

Comme avec tout antihypertenseur, une baisse excessive de la pressionartérielle peut augmenter le risque d'infarctus du myocarde ou d'accidentvas­culaire cérébral chez les patients présentant une cardiopathie ischémiqueou une pathologie vasculaire cérébrale.

Si une hypotension se développe, le patient doit être placé en positionallongée. Un remplissage volémique par une solution saline administrée parvoie intraveineuse peut être nécessaire.

Population pédiatrique

La tolérance et l'efficacité du captopril chez l'enfant n'ont pas étédémontrées par des études contrôlées. Cependant, le captopril a étéadministré en cardiologie pédiatrique. Le traitement est initié en milieuhospitalier.

Sujet âgé

La fonction rénale (créatininémie) et la kaliémie devront êtreappréciées avant le début du traitement (voir rubrique 4.2). La dose dedépart sera ajustée ultérieurement en fonction de la réponse tensionnelle, afortiori en cas de déplétion hydrosodée, afin d’éviter toute hypotensionde survenue brutale.

Insuffisance rénale

En cas d’insuffisance rénale (clairance de la créatinine inférieure à40 ml/min), la posologie initiale de captopril sera adaptée à la clairance dela créatinine, puis ajustée en fonction de la réponse thérapeutique (voirrubrique 4.2).

Chez ces malades et ceux atteints de néphropathie glomérulaire, la pratiquemédicale normale comprend un contrôle périodique du potassium et de lacréatinine.

Sujet ayant une athérosclérose connue

Puisque le risque d’hypotension existe chez tous ces patients, on seraparticulière­ment prudent chez ceux ayant une cardiopathie ischémique ou uneinsuffisance circulatoire cérébrale, en débutant le traitement à faibleposologie.

Anémie

Une anémie avec baisse du taux d’hémoglobine a été mise en évidencechez des patients transplantés rénaux ou hémodialysés, baisse d’autantplus importante que les valeurs de départ sont élevées. Cet effet ne semblepas dose-dépendant mais serait lié au mécanisme d’action des inhibiteurs del’enzyme de conversion.Cette baisse est modérée, survient dans un délai de1 à 6 mois puis reste stable. Elle est réversible à l’arrêt dutraitement. Celui-ci peut être poursuivi chez ce type de patients, enpratiquant un contrôle hématologique régulier.

Intervention chirurgicale

En cas d'anesthésie, et plus encore lorsque l'anesthésie est pratiquéeavec des agents à potentiel hypotenseur, les IEC sont à l'origine d'unehypotension. L'interruption thérapeutique, lorsqu'elle est possible, est doncrecommandée la veille de l'intervention pour le captopril.

Insuffisance hépatique

Les inhibiteurs de l'enzyme de conversion ont été rarement associés à unsyndrome débutant par un ictère cholestatique et progressant vers une nécrosehépatique fulminante et parfois une issue fatale. On ignore le mécanisme de cesyndrome. Les patients sous traitement par un inhibiteur de l'enzyme deconversion présentant un ictère ou une augmentation marquée des enzymeshépatiques doivent arrêter le traitement par un inhibiteur de l'enzyme deconversion et bénéficier d'une surveillance médicale appropriée.

Hyperkaliémie

Une hyperkaliémie a été observée chez certains patients recevant untraitement par un inhibiteur de l'enzyme de conversion, dont le captopril. Lespatients à risque de développer une hyperkaliémie comprennent les patientsinsuf­fisants rénaux, les patients diabétiques, et ceux recevant un traitementassocié à des diurétiques d'épargne potassique, une supplémentation enpotassium, des sels de régime contenant du potassium ou les patients prenantd'autres médicaments hyperkaliémiants (par exemple, l'héparine). Sil'administration concomitante de ces produits est considérée commenécessaire, il est recommandé de surveiller la kaliémie régulièrement.

Hypertension rénovasculaire

Le traitement de l’hypertension artérielle rénovasculaire est larevasculari­sation. Néanmoins, le captopril peut être utile aux maladesprésentant une hypertension rénovasculaire dans l’attente del’intervention correctrice ou lorsque cette intervention n’est pas possible.Le traitement doit alors être institué avec précaution et une surveillance dela fonction rénale et de la kaliémie doit être exercée, certains patientsayant développé une insuffisance rénale fonctionnelle réversible àl’arrêt du traitement (voir rubrique 4.2).

Dans l’hypertension avec maladie rénovasculaire unilatérale, commencer letraitement par de faibles doses (¼de comprimé à 25 mg) et ne prolonger letraitement que s’il n’existe pas de diminution de la filtrationglo­mérulaire ipsilatérale à la sténose.

Une surveillance accrue de la filtration glomérulaire est à effectuer.

Rétrécissement aortique et mitral/myocar­diopathie obstructive/choc­cardiogénique

Les inhibiteurs de l'enzyme de conversion doivent être utilisés avecprécaution chez les patients présentant un rétrécissement valvulaire ou unobstacle à l'éjection ventriculaire gauche et évités en cas de choccardiogénique et d'obstruction hémodynamique significative.

Autres populations à risque

Chez les patients en insuffisance cardiaque sévère (stade IV), et chez lespatients diabétiques insulino-dépendants (tendance spontanée àl'hyperkaliémie), l'instauration du traitement se fera sous surveillancemé­dicale avec une posologie initiale réduite.

Chez les diabétiques anciens et notamment avec néphropathie et neuropathie,le risque d'hyperkaliémie sous IEC est augmenté du fait d'unhypoaldos­téronisme fréquent, ce qui doit conduire à une surveillance accruede la kaliémie.

Ne pas interrompre un traitement par bêta-bloquant chez un hypertenduatteint d'insuffisance coronarienne : l'I.E.C. sera ajouté aubêta-bloquant.

Spécificité ethnique

Comme observé avec d'autres inhibiteurs de l'enzyme de conversion del'angiotensine, le captopril est apparemment moins actif sur la pressionartérielle chez les personnes de couleur noire que chez les autres personnesproba­blement en raison d'une plus forte prévalence d'un taux de rénine basdans la population noire hypertendue.

Les patients noirs qui reçoivent un inhibiteur de l’enzyme de conversionont un risque plus élevé d’apparition d’angio-œdème comparé à celuides patients non-noirs.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Médicaments hyperkaliémants

Certains médicaments ou classes thérapeutiques sont susceptibles defavoriser la survenue d’une hyperkaliémie : les sels de potassium, lesdiurétiques hyperkaliémiants, les inhibiteurs de l’enzyme de conversion, lesantagonistes de l’angiotensine II, les anti-inflammatoires non stéroïdiens,les héparines (de bas poids moléculaire ou non fractionnées), lesimmunosuppres­seurs comme la ciclosporine ou le tacrolimus, letriméthoprime.

L’association de ces médicaments majore le risque d’hyperkaliémie. Cerisque est particulièrement important avec les diurétiques épargneurs depotassium, notamment lorsqu’ils sont associés entre eux ou avec des sels depotassium, tandis que l’association d’un IEC et d’un AINS, par exemple,est à moindre risque dès l’instant que sont mises en œuvre les précautionsre­commandées.

Les données issues des essais cliniques ont montré que le double blocage dusystème rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA) par l’utilisation­concomitante d’inhibiteurs de l’enzyme de conversion, d’antagonistes desrécepteurs de l’angiotensine II ou d’aliskiren est associé à unefréquence plus élevée d’événements indésirables tels quel’hypotension, l’hyperkaliémie et l’altération de la fonction rénale(incluant l’insuffisance rénale aiguë) en comparaison à l’utilisationd’un seul médicament agissant sur le SRAA (voir rubriques 4.3,4.4 et 5.1).

+ Aliskiren chez le patient diabétique ou insuffisant rénal (DFG <60ml/min/1,73m²)

Risque d’hyperkaliémie, d’insuffisance rénale, d’augmentation de lamorbi-mortalité cardio-vasculaire.

+ Aliskiren

Risque d’hyperkaliémie, d’insuffisance rénale, d’augmentation de lamorbi-mortalité cardio-vasculaire.

+ Diurétiques épargneurs de potassium (seuls ou associés)

Sauf pour l’éplérénone et la spironolactone à des doses comprises entre12,5 mg et 50 mg/ jour dans le traitement de l'insuffisance cardiaque, ainsiqu'en cas d'hypokaliémie : Risque d'hyperkaliémie (potentiellement létale)surtout lors d'une insuffisance rénale (addition des effetshyperka­liémiants).

Si l'association est justifiée, contrôle strict de la kaliémie et de lafonction rénale.

+ Estramustine

Risque de majoration des effets indésirables à type d'œdèmeangio-neurotique (angio-œdème).

+ Lithium

Augmentation de la lithémie, pouvant atteindre des valeurs toxiques(diminution de l’excrétion rénale du lithium). Si l’usage d’un IEC estindispensable, surveillance stricte de la lithémie et adaptation de laposologie.

+ Potassium

Hyperkaliémie (potentiellement létale) surtout lors d’une insuffisancerénale (addition des effets hyperkaliémiants). Sauf s’il existe unehypokaliémie.

+ Acide acétylsalicylique

Pour des doses anti-inflammatoires d’acide acétylsalicylique (>= 1g parprise et/ou >= 3g par jour) ou pour des doses antalgiques ou antipyrétiques(>= 500 mg par prise et /ou < 3g par jour) : Insuffisance rénale aiguëchez le malade déshydraté, par diminution de la filtration glomérulairese­condaire à une diminution de la synthèse des prostaglandines rénales. Parailleurs, réduction de l’effet antihypertenseur.

Hydrater le malade et surveiller la fonction rénale en début detraitement.

+ Anti-inflammatoires non stéroïdiens

Insuffisance rénale aiguë chez le malade à risque (sujet âgé et/oudéshydraté) par diminution de la filtration glomérulaire (inhibition desprostaglandines vasodilatatrices due aux anti-inflammatoires non stéroïdiens).Par ailleurs, réduction de l’effet antihypertenseur.

+ Baclofène

Majoration du risque d’hypotension, notamment orthostatique.

Surveillance de la pression artérielle et adaptation posologique del’antihyper­tenseur si nécessaire.

+ Diurétiques hypokaliémants

Risque d’hypotension artérielle brutale et/ou d’insuffisance rénaleaiguë lors de l’instauration ou de l’augmentation de la posologie d’untraitement par un inhibiteur de l’enzyme de conversion en cas de déplétionhydrosodée préexistante.

Dans l’hypertension artérielle, lorsqu’un traitement diurétiquepréalable a pu entraîner une déplétion hydrosodée, il faut :

· soit arrêter le diurétique avant de débuter le traitement par l’IECet réintroduire un diurétique hypokaliémiant si nécessaireulté­rieurement,

· soit administrer des doses initiales réduites d’IEC et augmenterprogres­sivement la posologie.

Dans l’insuffisance cardiaque congestive traitée par diurétiques,com­mencer par une dose très faible d’IEC, éventuellement après réductionde la dose du diurétique hypokaliémiant associé.

Dans tous les cas, surveiller la fonction rénale (créatininémie) dans lespremières semaines du traitement par l’IEC.

+ Eplérénone

Majoration du risque d’hyperkaliémie, notamment chez le sujet âgé.Contrôle strict de la kaliémie et de la fonction rénale pendantl’asso­ciation.

+ Insuline, sulfamides hypoglycémiants

L’utilisation des IEC peut entraîner une majoration de l’effethypogly­cémiant chez le diabétique traité par insuline. La survenue demalaises hypoglycémiques semble exceptionnelle (amélioration de la toléranceau glucose qui aurait pour conséquence une réduction des besoins eninsuline).

Renforcer l’autosurveillance glycémique.

+ Spironolactone

Avec la spironolactone à la posologie de 12,5 à 50 mg par jour, et avecdes doses faibles d’IEC.

Dans le traitement de l’insuffisance cardiaque de classe III ou IV (NYHA)avec fraction d’éjection <35% et préalablement traitée parl’association inhibiteur de conversion + diurétique de l’anse : risqued'hyper­kaliémie, potentiellement létale, en cas de non-respect des conditionsde prescription de cette association.

Vérifier au préalable l'absence d'hyperkaliémie et d'insuffisance­rénale.

Surveillance biologique étroite de la kaliémie et de la créatininémie(1 fo­is par semaine pendant le premier mois, puis une fois par moisensuite).

+ Alphabloquants à visée urologique

Majoration de l’effet hypotenseur. Risque d’hypotension orthostatique­majoré.

+ Amifostine

Majoration du risque d’hypotension, notamment orthostatique.

+ Antidépresseurs imipraminiques

Majoration du risque d’hypotension, notamment orthostatique.

+ Antihypertenseurs alpha-bloquants

Majoration de l’effet hypotenseur. Risque majoré d’hypotensionor­thostatique.

+ Dérivés nitrés et apparentés

Majoration du risque d’hypotension, notamment orthostatique.

+ Gliptines

Majoration du risque de la survenue d’angio-œdèmes, par réduction del’activité de l’enzyme dipeptidyl peptidase IV (DPP-IV) par la gliptine,chez les patients traités par inhibiteur de l’enzyme de conversion.

+ Neuroleptiques

Majoration du risque d’hypotension, notamment orthostatique.

+ Or

Avec les sels d’or administrés par voie IV : risque de réaction «nitritoïde » à l’introduction de l’IEC (nausées, vomissements, effetsvasomoteurs à type de flush, hypotension, éventuellement collapsus).

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Les données épidémiologiques disponibles concernant le risque demalformation après exposition aux IEC au 1er trimestre de la grossesse nepermettent pas de conclure. Cependant une petite augmentation du risque demalformations congénitales ne peut être exclue. A moins que le traitement parIEC ne soit considéré comme essentiel, il est recommandé aux patientes quienvisagent une grossesse de modifier leur traitement antihypertenseur pour unmédicament ayant un profil de sécurité bien établi pendant la grossesse. Encas de diagnostic de grossesse, le traitement par IEC doit être arrêtéimmédiatement et si nécessaire un traitement alternatif sera débuté.

L'exposition aux IEC au cours des 2ème et 3ème trimestres de la grossesseest connue pour entraîner une fœtotoxicité (diminution de la fonctionrénale, oligohydramnios, retard d'ossification des os du crâne) et unetoxicité chez le nouveau-né (insuffisance rénale, hypotension,hy­perkaliémie) (voir rubrique 5.3). En cas d'exposition à un IEC à partir du2ème trimestre de la grossesse, il est recommandé d’effectuer uneéchographie fœtale afin de vérifier la fonction rénale et les os de lavoûte du crâne. Les nouveau-nés de mère traitée par IEC doivent êtresurveillés sur le plan tensionnel (voir rubriques 4.3 et 4.4).

Le captopril est très faiblement excrété dans le lait maternel. Laquantité ingérée par l'enfant allaité correspond à 0,3 % de la dosethérapeutique néo-natale. En conséquence, l'administration de ce médicamentest possible chez la femme qui allaite, sauf chez le prématuré et/ou en casd'altération de la fonction rénale de l'enfant. Si l’enfant est plus âgé,l’utilisation de captopril chez la femme qui allaite peut être envisagée sice traitement lui est nécessaire et que l’enfant est surveillé quant àl’apparition d’effets indésirables.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Comme avec les autres antihypertenseurs, à l’initiation du traitement oulors d’un changement de posologie, une prudence particulière devra êtreobservée chez les conducteurs de véhicules automobiles et les utilisateurs demachines, en raison du risque de sensation de vertiges. Elle sera égalementobservée en cas de consommation concomitante d’alcool. Ces effets sontfonction de la susceptibilité individuelle.

4.8. Effets indésirables

Les effets indésirables rapportés lors du traitement par le captopril et/oules inhibiteurs de l'enzyme de conversion incluent les effets suivants :

· Très rares : neutropénie/a­granulocytose (voir rubrique 4.4),pancytopénie particulièrement chez les patients avec une fonction rénalealtérée (voir rubrique 4.4), anémie (y compris aplasique et hémolytique),throm­bopénie, lymphadénopathie, éosinophilie, maladies auto-immunes et/ouanticorps nucléaires positifs.

· Rare : anorexie.

· Très rares : hyperkaliémie, hypoglycémie.

· Fréquents : troubles du sommeil.

· Très rares : confusion, dépression.

· Fréquents : altération du goût, sensations vertigineuses.

· Rares : somnolence, céphalées et paresthésie.

· Très rares : incidents cérébrovasculaires, y compris accidentvasculaire cérébral et syncope.

· Très rare : vision trouble.

· Rares : tachycardie ou tachyarythmie, angor, palpitations.

· Très rares : arrêt cardiaque, choc cardiogénique.

· Rares : hypotension (voir rubrique 4.4), syndrome de Raynaud, flush,pâleur.

· Fréquents : toux sèche et irritative (non productive) (voir rubrique4.4) et dyspnée.

· Très rares : bronchospasme, rhinite, alvéolite allergique/pne­umopathieà éosinophiles.

· Fréquents : nausées, vomissements, irritations gastriques, douleursabdomi­nales, diarrhée, constipation, sécheresse buccale.

· Rares : stomatite/ulcé­ration aphteuse, angio-œdème intestinal (voirrubrique 4.4).

· Très rares : glossite, ulcère gastro-duodénal, pancréatite.

· Très rares : insuffisance hépatique et cholestase (incluant l'ictère),hépatite, éventuellement nécrotique, enzymes hépatiques et bilirubineélevées.

· Fréquents : prurit avec ou sans rash, rash et alopécie.

· Rare : angio-œdème (voir rubrique 4.4).

· Très rares : urticaire, syndrome de Stevens Johnson, érythèmepolymorphe, photosensibilité, érythrodermie, réactions pemphigoïdes etdermatite exfoliatrice, pemphigoïde bulleuse.

· Très rares : myalgie, arthralgie.

· Rares : troubles de la fonction rénale dont insuffisance rénale,polyurie, oligurie, augmentation de la fréquence des mictions.

· Très rare : syndrome néphrotique.

· Très rares : impuissance, gynécomastie.

· Rares : douleur thoracique, fatigue, malaise.

· Très rare : fièvre.

Comme avec les autres IEC, un syndrome pouvant inclure fièvre, myalgies,arthral­gies, néphrite interstitielle, vascularite, rash ou autresmanifes­tations dermatologiques, éosinophilie et un taux de sédimentationélevé a été rapporté.

· Très rares : protéinurie, éosinophilie, hyperkaliémie, hyponatrémie,au­gmentation de l'urémie, de la créatinine et de la bilirubine sériques,baisse de l'hémoglobine, de l'hématocrite, des leucocytes, des plaquettes, desanticorps antinucléaires positifs, augmentation de la vitesse desédimentation.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

L’évènement le plus probable, en cas de surdosage, estl’hypotension.

Si une hypotension importante se produit, elle peut être combattue par lamise du patient en décubitus, tête basse, et au besoin par une perfusion IV desoluté isotonique de chlorure de sodium ou par tout autre moyen d’expansionvo­lémique.

Le captopril est de surcroît, dialysable.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : INHIBITEURS DE L’ENZYME DE CONVERSION DEL’ANGIOTENSINE, code ATC : C09AA01.

Le captopril est un inhibiteur de l’enzyme de conversion (IEC) del’angiotensine I en angiotensine II, substance vasoconstrictrice maiségalement stimulant de la sécrétion d’aldostérone par le cortexsurrénalien.

Il en résulte :

· une diminution de la sécrétion d’aldostérone,

· une élévation de l’activité rénine plasmatique, l’aldostéronen’e­xerçant plus de rétrocontrôle négatif,

· une baisse des résistances périphériques totales avec une actionpréféren­tielle sur les territoires musculaire et rénal, sans que cette baissene s’accompagne de rétention hydrosodée ni de tachycardie réflexe.

L’action antihypertensive du captopril se manifeste aussi chez les sujetsayant des concentrations de rénine basses ou normales.

Le captopril est actif à tous les stades de l’hypertension artérielle :légère, modérée ou sévère ; on observe une réduction des pressionsarté­rielles systolique et diastolique, en décubitus et en orthostatisme.

L’activité antihypertensive après une prise unique se manifeste dès laquinzième minute, est maximum entre 1 heure à 1 heure 30 après la prise.La durée d’action est dose dépendante : elle varie de 6 à 12 heures.

Chez les patients répondeurs, la normalisation tensionnelle intervient aubout de 15 jours à un mois de traitement et se maintient sanséchappemment.

L’arrêt du traitement ne s’accompagne pas d’un rebond del’hypertension artérielle.

Le traitement de l’hypertension artérielle par le captopril entraîne uneaugmentation de la compliance artérielle, un accroissement du débit sanguinrénal sans baisse significative du débit de filtration glomérulaire ainsiqu’une réduction de l’hypertrophie ventriculaire gauche.

En cas de nécessité, l’adjonction d’un diurétique thiazidiqueentraîne une synergie de type additif.

L’association d’un inhibiteur de l’enzyme de conversion et d’unthiazidique diminue en outre le risque d’hypokaliémie induite par lediurétique seul.

L’utilisation de l’association d’un inhibiteur de l’enzyme deconversion (IEC) avec un antagoniste des récepteurs de l’angiotensine II (ARAII) a été analysée au cours de deux larges essais randomisés et contrôlés(ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril GlobalEndpoint Trial) et VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy inDiabetes).

L’étude ONTARGET a été réalisée chez des patients ayant desantécédents de maladie cardiovasculaire ou de maladie vasculaire cérébrale,ou atteints d’un diabète de type 2 avec atteinte des organes cibles.L’étude VA NEPHRON-D a été réalisée chez des patients diabétiques detype 2 et atteints de néphropathies diabétiques.

En comparaison à une monothérapie, ces études n’ont pas mis en évidenced’effet bénéfique significatif sur l’évolution des atteintes rénaleset/ou cardiovasculaires et sur la mortalité, alors qu’il a été observé uneaugmentation du risque d’hyperkaliémie, d’insuffisance rénale aiguë et/oud’hypotension.

Ces résultats sont également applicables aux autres IEC et ARA II, comptetenu de la similarité de leurs propriétés pharmacodynamiques.

Les IEC et les ARA II ne doivent donc pas être associés chez les patientsatteints de néphropathie diabétique.

L’étude ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascularand Renal Disease Endpoint) a été réalisée dans le but d’évaluer lebénéfice de l’ajout d’aliskiren à un traitement standard par IEC ou unARA II chez des patients atteints d’un diabète de type 2 et d’uneinsuffisance rénale chronique, avec ou sans troubles cardiovasculaires. Cetteétude a été arrêtée prématurément en raison d’une augmentation durisque d’évènements indésirables. Les décès d’origine cardiovasculaireet les accidents vasculaires cérébraux ont été plus fréquents dans legroupe aliskiren que dans le groupe placebo; de même les événementsindé­sirables et certains événements indésirables graves tels quel’hyperkaliémie, l’hypotension et l’insuffisance rénale ont étérapportés plus fréquemment dans le groupe aliskiren que dans le groupeplacebo.

Le captopril réduit le travail du cœur :

· par un effet vasodilatateur veineux vraisemblablement dû à unemodification du métabolisme des prostaglandines : diminution de lapré-charge.

· par diminution des résistances périphériques totales : diminution de lapost-charge.

Les études réalisées chez l’insuffisant cardiaque ont mis enévidence :

· une baisse des pressions de remplissage ventriculaires gauche etdroite,

· une diminution des résistances vasculaires périphériques totales,

· une diminution de la pression artérielle moyenne,

· une augmentation du débit cardiaque et une amélioration de l’indexcardiaque,

· une augmentation des débits sanguins régionaux musculaires.

Les épreuves d’effort sont également améliorées.

A la phase aiguë de l'infarctus du myocarde, un essai multicentriqu­econtrôlé versus placebo (ISIS 4) ayant inclus 58050 patients a montré quel'administration du captopril dans les premières 24 heures de l'infarctus dumyocarde et poursuivi pendant 4 semaines réduit significativement lamortalité totale de 5 décès pour 1000 patients.

Chez les patients ayant eu un infarctus du myocarde avec dysfonctionven­triculaire gauche (fraction d'éjection ≤ 40 %), une autre étudecontrôlée versus placebo (SAVE) chez un nombre important de patients suivispendant une moyenne de 3,5 ans a montré que le captopril:

· réduit la mortalité totale,

· réduit la mortalité cardiovasculaire,

· réduit les récidives d'infarctus du myocarde,

· réduit l'évolution vers l'insuffisance cardiaque,

· réduit les hospitalisations pour insuffisance cardiaque.

Les résultats ne sont démontrés que pour les patients dont la fractiond'éjection isotopique en post-infarctus est inférieure à 40 %.

Ces effets sur la mortalité et la morbidité sont additifs à ceux desautres traitements de l'infarctus du myocarde.

Les effets cardioprotecteurs du captopril sont observés quels que soientl'âge, le sexe, la localisation de l'infarctus, et les traitements associés àl'efficacité démontrée dans le post-infarctus (thrombolytiqu­es,bêta-bloquants, aspirine).

Caractéristiques dans la néphropathie diabétique

Un essai multicentrique contrôlé versus placebo a montré quel'administration du captopril chez des patients présentant un diabèteinsulino-dépendant, une protéinurie macroscopique, associée ou non à unehypertension artérielle et une créatininémie <25 mg/l a entraîné uneréduction de 51 % du risque de doublement de la créatininémie (p<0,01) etune réduction de 51 % de la mortalité et de la morbidité (dialyse outransplantation rénale) (p<0,01).

L'effet protecteur rénal est lié non seulement à la réduction de latension artérielle mais aussi à un effet rénoprotecteur spécifiqueindé­pendant de la pression artérielle

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Par voie orale, le captopril est rapidement absorbé (pic sanguin atteint àla première heure).

La quantité absorbée représente 75% de la dose administrée et estdiminuée de 30 à 35% par la prise d’aliments, sans influence surl’efficacité.

Dans le plasma, 30% sont fixés à l’albumine plasmatique. La demi-vied’élimination du captopril inchangé est proche de 2 heures.

Le captopril éliminé dans les urines représente environ 95% (dont 40 à50% sous forme inchangée) de la dose de captopril administrée.

Chez l’insuffisant rénal, les concentrations plasmatiques de captoprilsont significativement plus élevées chez les patients ayant une clairance dela créatinine inférieure ou égale à 40 ml/min ; la demi-vie peut allerjusqu’à 30 heures.

Le captopril passe dans le placenta.

Le passage dans le lait maternel s’effectue en très faible quantité (voirrubrique 4.6).

Après administration d’une dose de 100 mg de captopril administré parvoie orale 3 fois par jour, chez 12 femmes, les concentrations maximales decaptopril dans le lait étaient de 4,7 µg/L, 3,8 heures après la prise. Onestime qu'un enfant allaité exclusivement à partir du lait maternel seraitexposé à une dose maximale correspondant à 0.002 % de la dose quotidienne decaptopril de la mère.

5.3. Données de sécurité préclinique

Sans objet.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Cellulose microcristalline (AVICEL PH 102), amidon de maïs (STARCH 1500),lactose monohydraté (TABLETTOSE 80), acide stéarique.

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 30°C.

Conserver dans l’emballage d’origine, à l’abri de l’humidité.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

30 comprimés sous plaquettes (PVC/PVDC/Alu­minium).

90 comprimés sous plaquettes (PVC/PVDC/Alu­minium).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d’exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

ZYDUS FRANCE

ZAC LES HAUTES PATURES

PARC D’ACTIVITES DES PEUPLIERS

25 RUE DES PEUPLIERS

92000 NANTERRE

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 346 700 0 8: 30 comprimés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium).

· 34009 372 248 4 0 : 90 comprimés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

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