CARBETOCINE AGUETTANT 100 microgrammes/ml, solution injectable en seringue pré-remplie - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

CARBETOCINE AGUETTANT 100 microgram­mes/ml, solution injectable en seringuepré-remplie

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque seringue pré-remplie contient 1 mL avec 100 microgrammes decarbétocine.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Solution injectable.

Solution claire incolore avec un pH de 3,0 – 4,5.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

CARBETOCINE AGUETTANT est indiqué dans la prévention de l'hémorragie dupost-partum due à une atonie utérine.

4.2. Posologie et mode d'administration

Accouchement par césarienne sous anesthésie péridurale ourachianesthésie :

Prélever 1 ml de CARBETOCINE AGUETTANT dosé à 100 microgrammes decarbétocine et administrer la dose par voie intraveineuse uniquement, soussurveillance médicale adaptée, en milieu hospitalier.

Accouchement par voie vaginale :

Prélever 1 ml de CARBETOCINE AGUETTANT dosé à 100 microgrammes decarbétocine et administrer la dose par voie intraveineuse ou intramusculai­re,sous surveillance médicale adaptée, en milieu hospitalier.

Pour administration intraveineuse ou intramusculaire.

La carbétocine doit être administrée uniquement après accouchement del’enfant et le plus tôt possible après l’accouchement, de préférenceavant l’expulsion du placenta.

Pour l’administration intraveineuse, la carbétocine doit êtreadministrée lentement, en une minute.

L’administration de CARBETOCINE AGUETTANT n’est préconisée qu’eninjection unique. Aucune dose supplémentaire de carbétocine ne doit êtreadministrée.

Population pédiatrique

Il n’existe pas d’utilisation justifiée de la carbétocine chez desenfants de moins de 12 ans.

La sécurité et l’efficacité de la carbétocine chez les adolescentsn’a pas encore été établie.

Les données actuellement disponibles sont décrites à la rubrique 5.1, maisaucune recommandation sur la posologie ne peut être donnée.

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité à la carbétocine, à l’ocytocine ou à l’un desexcipients mentionnés à la rubrique 6.1

· Administration pendant la grossesse et le travail précédant l'extractionde l'enfant.

· La carbétocine ne doit pas être utilisée pour le déclenchement dutravail.

· Insuffisance hépatique ou rénale.

· Affections cardio-vasculaires graves.

· Epilepsie.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

La carbétocine est destinée à être utilisée uniquement dans les sallesd’obstétrique spécialisées bien équipées et disposant d'un personnelqualifié, expérimenté et disponible en permanence.

L'utilisation de la carbétocine avant l’accouchement (quelle que soit laphase), n'est pas appropriée, car son activité utérotonique persiste pendantplusieurs heures. Cet effet diffère de celui de l'ocytocine dont l'activitédiminue très rapidement après l'arrêt de la perfusion.

Si les saignements vaginaux ou utérins persistent après l'administration dela carbétocine, la cause doit être recherchée. Des résidus placentaires, deslésions périnéales, vaginales et cervicales, une réparation inadéquate del’utérus ou des troubles de la coagulation sanguine seront plusparticulière­ment recherchés.

La carbétocine est uniquement destinée à une administration en dose uniqueintramus­culaire ou intraveineuse. En cas d’administration intraveineuse, elledoit être administrée lentement pendant une minute. En cas de persistance del'hypotonie ou de l'atonie utérine et de saignements excessifs associés, untraitement nécessaire par un autre utérotonique doit être envisagé. Iln'existe pas de données sur l'administration de doses supplémentaires decarbétocine ni sur l'utilisation de la carbétocine en cas d'atonie utérinepersistante après injection d'ocytocine.

Les études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une activitéantidi­urétique de la carbétocine (activité vasopressine :<0,025 UI/se­ringue). De ce fait, la survenue d'une hyponatrémie ne peutpas être éliminée, en particulier chez les patientes recevant également desapports liquidiens importants par voie intraveineuse. Les signes précurseurstels que : somnolence, apathie et céphalées doivent être identifiés afin deprévenir les convulsions voire le coma.

D'une manière générale, la carbétocine doit être utilisée avec prudencechez les patientes souffrant de migraine, d'asthme, de maladiescardi­ovasculaires ou toute situation où une surcharge rapide en liquideextrace­llulaire peut être dangereuse pour un organisme déjà surchargé enliquides. Dans ces cas, le bénéfice/risque sera soigneusement évalué par lemédecin avant tout traitement par carbétocine.

Aucune donnée n’est disponible sur l’utilisation de carbétocine chezles patients présentant une éclampsie. En cas d’éclampsie et depré-éclampsie, la patiente doit faire l’objet d’une surveillanceé­troite.

Aucune étude spécifique n'a été réalisée chez les patientes souffrantde diabète gestationnel.

Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par seringue, ilest donc essentiellement « sans sodium ».

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Aucune interaction n'a été mise en évidence dans les essais cliniques oùla carbétocine a été administrée en association avec des analgésiques,spas­molytiques et produits utilisés pour l'anesthésie péridurale ou larachianesthésie. Aucune étude d'interaction spécifique n'a étéeffectuée.

La carbétocine a une structure analogue à celle de l'ocytocine ; de cefait, les interactions connues avec l'ocytocine ne peuvent pas êtreexclues.

Lors d'une anesthésie péridurale, des cas d'hypertension artériellesévère ont été rapportés après injection d'ocytocine effectuée 3–4heures suivant l'administration d'un traitement prophylactiqu­evasoconstric­teur.

En association avec les alcaloïdes de l'ergot de seigle, tels que laméthylergomé­trine, l'ocytocine et la carbétocine peuvent augmenter lapression artérielle par potentialisation de l'effet de ces produits. Sil'ocytocine ou la méthylergométrine est administrée après la carbétocine,il peut y avoir un risque d'accumulation.

Etant donné que les prostaglandines potentialisent l’effet del’ocytocine, un effet semblable est attendu avec la carbétocine. De ce fait,l'association simultanée de prostaglandines et de carbétocine n'est pasrecommandée. En cas d'administration concomitante, une surveillance attentivede la patiente devra être effectuée.

Quelques anesthésiques inhalés tels que l'halothane et le cyclopropanepeuvent potentialiser l'effet hypotenseur et diminuer l'effet de la carbétocinesur l'utérus. Des cas d'arythmies ont été rapportés avec l'ocytocine en casd'association à ces produits.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

La carbétocine est contre-indiquée pendant la grossesse et ne doit pasêtre utilisée pour le déclenchement du travail (voir rubrique 4.3).

Aucun effet significatif sur la lactation n'a été rapporté au cours desessais cliniques. Le passage de faibles quantités de carbétocine du plasmadans le lait de mères qui allaitent a été rapporté (voir rubrique 5.2). Lespetites quantités passant dans le colostrum ou le lait maternel après uneinjection unique de carbétocine et ingérées par l'enfant sont supposéesêtre dégradées par les enzymes de l'intestin.

L’allaitement n’a pas besoin d’être restreint après l’utilisationde carbétocine.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Sans objet.

4.8. Effets indésirables

Lors des essais cliniques réalisés avec la carbétocine, les événementsindé­sirables étaient de même nature et même fréquence que ceux observésavec l'ocytocine.

Administration intraveineuse* – Tableau résumé des effetsindésirables

* Basés sur les études après accouchement par césarienne.

Rapporté avec l’ocytocine (étroitement proche de la structure de lacarbétocine)

Dans les essais cliniques, de rares cas de transpiration ont étérapportés.

Administration intramusculaire** – Tableau résumé des effetsindésirables

* Basés sur les études après accouchement par voie vaginale.

Rapporté avec l’ocytocine (étroitement proche de la structure de lacarbétocine)

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr

4.9. Surdosage

Un surdosage en carbétocine peut provoquer une hyperactivité utérine, dueou non à une hypersensibilité au produit.

Une hyperstimulation avec des contractions fortes (hypertonie) ou prolongées(tétanie) dues à un surdosage d'ocytocine peut provoquer une rupture utérineou une hémorragie du post-partum.

Un surdosage en ocytocine peut provoquer une hyponatrémie et un syndromed'into­xication à l'eau dans les cas les plus graves, en particulier en casd'association à la prise excessive et concomitante de liquide. La carbétocineétant un analogue de l'ocytocine, cette éventualité ne peut pas être exclueavec la carbétocine.

En cas de surdosage en carbétocine, un traitement symptomatique et desoutien doit être institué. En cas de signes ou de symptômes de surdosage,une oxygénothérapie doit être mise en place chez la mère. En casd'intoxication à l'eau, il est essentiel de diminuer les apports hydriques, demajorer la diurèse, de corriger le déséquilibre électrolytique et de traiterles éventuelles convulsions.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : ocytocine et analogues, code ATC :H01BB03

La carbétocine possède les mêmes propriétés pharmacologiques etcliniques que celles d'un agoniste de l'ocytocine à longue duréed’action.

La carbétocine, comme l'ocytocine, se lie de façon sélective auxrécepteurs de l'ocytocine du muscle lisse de l'utérus. Elle stimule lescontractions régulières de l'utérus, augmente la fréquence des contractionsdéjà présentes ainsi que le tonus du muscle utérin.

Sur l'utérus en phase post-partum, la carbétocine augmente la fréquence etla puissance des contractions utérines spontanées. L'activité constrictive dela carbétocine sur l'utérus débute rapidement, avec des contractions nettesobtenues en deux minutes.

Une dose intraveineuse ou intramusculaire unique de 100 microgrammes decarbétocine, administrée après l'accouchement suffit à maintenir lescontractions utérines nécessaires pour prévenir une atonie utérine et dessaignements excessifs. Cette action est comparable à celle d'une perfusiond'ocy­tocine de plusieurs heures.

L’efficacité de la carbétocine dans la prévention de l’hémorragie dupost-partum due à une atonie utérine après accouchement par césarienne aété établie dans un essai randomisé, contrôlé versus traitement actif, endouble aveugle et double placebo, avec groupes parallèles, conçu pour établirl’efficacité et la sécurité de la carbétocine par rapport à l’ocytocine25 UI. Six cent cinquante-neuf femmes enceintes saines accouchant parcésarienne programmée sous anesthésie péridurale ont reçu soit de lacarbétocine 100 µg/ml en bolus IV, soit de l’ocytocine 25 UI en perfusionIV sur 8 h.

Les résultats de l’analyse du critère principal d’évaluation, lebesoin d’une intervention ocytocique supplémentaire, ont montré qu’uneintervention ocytocique supplémentaire était requise chez 15 (5 %) patientesrecevant la carbétocine 100 µg IV contre 32 (10 %) patientes du grouperecevant l’ocytocine 25 UI (p = 0,031).

L’efficacité de la carbétocine dans la prévention de l’hémorragie dupost-partum après accouchement par voie vaginale a été établie dans un essairandomisé contrôlé versus traitement actif, en double aveugle. Au total,29 645 p­atientes ont été randomisées pour recevoir une dose intramusculai­reunique de carbétocine 100 µg ou d’ocytocine 10 UI.

Pour le critère principal d’évaluation, la perte sanguine ≥ 500 ml oul’utilisation d’utérotoniques supplémentaires, des taux similaires ontété obtenus dans les deux groupes de traitement (carbétocine :2 135 patientes, 14,47 % ; ocytocine : 2 122 patientes, 14,38 % ; risquerelatif [RR] 1,01 ; IC a 95 % : 0,95 à 1,06), ce qui démontre lanon-infériorité de la carbétocine par rapport à l’ocytocine en ce quiconcerne le critère principal d’évaluation.

Dans le développement clinique de la carbétocine pour la prévention del’hémorragie du post-partum après accouchement par voie vaginale,151 femmes âgées de 12 à 18 ans ont reçu la carbétocine à la doserecommandée de 100 µg et 162 l’ocytocine 10 UI. L’efficacité et lasécurité étaient similaires dans les deux bras de traitement chez cespatientes.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

La pharmacocinétique de la carbétocine a été étudiée chez des femmessaines. Après administration intraveineuse, la carbétocine présente uneélimination biphasique avec une pharmacocinétique linéaire pour des doses de400 à 800 microgrammes. La demi-vie d’élimination terminale médiane estde 33 minutes après administration intraveineuse et de 55 minutes aprèsadministration intramusculaire. Apres administration intramusculaire, le pic deconcentration est atteint après 30 minutes et la biodisponibilité moyenne estde 77 %. Le volume moyen de distribution au pseudo-équilibre (Vd) et de 22 L.La clairance rénale de la carbétocine sous sa forme inchangée est faible :moins de 1% de la dose injectée est excrétée sous une forme inchangée parle rein.

Apres administration intramusculaire de 70 μg de carbétocine chez5 mères qui allaitent, des concentrations de carbétocine ont étédétectées dans des prélèvements de lait. A 120 minutes, les pics deconcentration dans le lait étaient inférieurs à 20 pg/ml, ce qui estapproximati­vement 56 fois plus faible que dans le plasma..

5.3. Données de sécurité préclinique

Les données non cliniques issues des études conventionnelles depharmacologie de sécurité, toxicologie en administration répétée etgénotoxicité, n’ont pas révélé de risque particulier pour l’homme.

Une étude de toxicité sur la reproduction chez les rats, avec uneadministration quotidienne de médicament depuis l'accouchement jusqu'au jour21e de la lactation, a montré une diminution du gain de poids de laprogéniture. Aucun autre effet toxique n'a été observé. L'indication nejustifie pas d'étude sur la fertilité et l'embryotoxicité.

Aucune étude de carcinogénicité n'a été menée avec la carbétocine dufait de l'administration d'une dose unique dans l'indication.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Chlorure de sodium

Acide acétique glacial (pour ajustement du pH)

Eau pour préparations injectables

6.2. Incompati­bilités

En l’absence d’études de compatibilité, ce médicament ne doit pasêtre mélangé avec d’autres médicaments.

6.3. Durée de conservation

4 ans.

Après première ouverture de la seringue, le médicament doit être utiliséimmédi­atement.

6.4. Précautions particulières de conservation

Conserver les seringues dans l’emballage extérieur, à l’abri de lalumière.

A conserver au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C).

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

1 ml de solution injectable dans une seringue pré-remplie (verre de type I)avec bouchon-piston et un bouchon (caoutchouc élastomère) sans aiguille. Boitede 5 seringues pré-remplies.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

CARBETOCINE AGUETTANT est à utiliser par voie intraveineuse ouintramusculaire uniquement.

Seules les solutions claires, ne présentant aucune particule doivent êtreutilisées.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

LABORATOIRE AGUETTANT

1, RUE ALEXANDER FLEMING

69007 LYON

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 550 002 5 9 : 1 ml en seringue pré-remplie (verre) ; boîtede 5

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste II

Médicament réservé à l’usage hospitalier.

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