CARBOPLATINE HOSPIRA 10 mg/ml, solution injectable pour perfusion - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

CARBOPLATINE HOSPIRA 10 mg/ml, solution injectable pour perfusion

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Carboplatine.­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­....10 mg

Pour 1 ml de solution injectable.

Un flacon de 5 ml contient 50 mg de carboplatine.

Un flacon de 15 ml contient 150 mg de carboplatine.

Un flacon de 45 ml contient 450 mg de carboplatine.

Un flacon de 60 ml contient 600 mg de carboplatine

L’opercule des flacons de 50 mg/5 ml, 150 mg/15 ml et 450 mg/45 mlcontient un dérivé du latex.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Solution injectable pour perfusion.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

CARBOPLATINE HOSPIRA est indiqué dans le traitement du :

· carcinome de l’ovaire d’origine épithéliale,

· carcinome bronchique à petites cellules,

· carcinome épidermoïde des voies aérodigestives supérieures.

4.2. Posologie et mode d'administration

Monochimiothérapie

La posologie recommandée de carboplatine chez les malades non prétraitésanté­rieurement par une chimiothérapie cytotoxique et dont la fonction rénaleest normale est de 400 mg/m2, injectés par perfusion intraveineuse de brèvedurée (15 à 60 min). Le traitement ne devrait pas être répété avant undélai de 3 à 4 semaines, après l’administration précédente ducarboplatine et/ou tant que le nombre de neutrophiles n’est pas supérieur ouégal à 2 000/mm3 et le nombre de plaquettes à 100 000/mm3.

Une diminution de 20 à 25 % de cette posologie initiale peut êtrerecommandée chez les malades présentant des facteurs de risque tels qu’unechimiot­hérapie antérieure ou un mauvais état général. Les modificationsé­ventuelles de posologie seront déterminées par la surveillance régulièredes paramètres hématologiques.

Polychimiothérapie

Les doses de carboplatine seront modifiées en fonction des toxicités, enparticulier rénales et hématologiques, des autres produits utilisés.

Insuffisance rénale

La détermination de la posologie optimale de carboplatine, enmonochimiot­hérapie, requiert une surveillance régulière des paramètreshéma­tologiques et rénaux. Les posologies recommandées chez l’insuffisantrénal sont les suivantes :

Autres méthodes de détermination de la posologie (en mono oupolychimiot­hérapie, y compris dans le cas d’insuffisance rénale)

L’adaptation individuelle des posologies de carboplatine peut aussi êtreapprochée en utilisant la formule de Calvert ou la formule d’Egorin.

Formule de Calvert

La formule de Calvert tient compte du débit de filtration glomérulaire (GFRen ml/min) et de l’aire sous la courbe (AUC en mg/ml x min) :

Dose (mg) = AUC x (GFR + 25) (la formule de Calvert calcule la dose totale enmg et non en mg/m2).

La méthode de référence pour déterminer le débit de filtrationglo­mérulaire (GFR) est la mesure de la clairance à l’EDTA marqué au chrome51 qui implique la manipulation de produits radioactifs. En pratique, on estimeque le débit est correctement évalué par la clairance de la créatinine(Clcr) elle-même estimée grâce à la méthode prédictive de Jeliffe quitient compte de l’âge, du sexe et de la créatininémie plasmatique(Pcr) :

GFR (femme) = 0,9 x GFR (homme)

Les AUC cibles sont fonction des éventuels traitements antérieurs et duprotocole thérapeutique selon que le carboplatine est utilisé seul ou enassociation :

Remarque : les valeurs d’AUC ont été validées pour le carboplatine enassociation avec le cyclophosphamide chez les patients non prétraités et avecl’étoposide chez les patients prétraités et non prétraités.

Formule d’Egorin

La formule d’Egorin calcule la dose totale en mg/m2.

Patient non prétraité par chimiothérapie :

Dose (mg/m2) :

[0,091 x Clcr (ml/min)/surface corporelle (m2)] x [(prett plaq – nadirplaq) x 100/prett plaq] + 86

Monochimiothérapie : en pratique se fixer un Nadir de plaquettes à50 000/mm3 ou l’adapter en fonction de l’objectif thérapeutique (curatifversus palliatif).

Patient prétraité par chimiothérapie :

Dose (mg/m2) :

[0,091 x Clcr (ml/min)/surface corporelle (m2)] x [(prett plaq – nadirplaq) x 100–17/prett plaq] + 86

Monochimiothérapie : en pratique, se fixer un Nadir de plaquettes à50 000/mm3 ou l’adapter en fonction de l’objectif thérapeutique (curatifversus palliatif).

Population pédiatrique

Les données actuellement disponibles chez l’enfant sont insuffisantes pourpouvoir recommander une posologie dans cette population.

Une perte d’audition cliniquement significative a été rapportée chez desenfants en cas d’administration de carboplatine à des doses plus élevéesque les doses recommandées, en association à d’autres agentsototoxiques.

Voie d’administration : perfusion intraveineuse.

Les différents dosages de carboplatine peuvent être administrés tels quelsà la concentration de 10 mg/ml en dérivation d’une perfusion de solution deglucose à 5 % ou de chlorure de sodium à 0,9 %.

Ils peuvent aussi être dilués avant administration à l’aide d’unesolution de glucose à 5 % ou de chlorure de sodium à 0,9 %, jusqu’à uneconcentration minimale de 0,5 mg/ml.

Dans tous les cas, il est recommandé après perfusion de carboplatine derincer la veine avec une solution de glucose à 5 % ou de chlorure de sodium à0,9 %.

En cas d’extravasation, l’administration sera interrompueim­médiatement.

La préparation des solutions injectables de cytotoxiques doit êtreobligatoirement réalisée par un personnel spécialisé et entraîné ayant uneconnaissance des médicaments utilisés, dans des conditions assurant laprotection de l’environnement et surtout la protection du personnel quimanipule. Elle nécessite un local de préparation réservé à cet usage. Ilest interdit de fumer, de manger, de boire dans ce local. Les manipulateursdo­ivent disposer d’un ensemble de matériel approprié à la manipulation,no­tamment blouses à manches longues, masques de protection, calot, lunettes deprotection, gants à usage unique stériles, champs de protection du plan detravail, conteneurs et sacs de collecte des déchets. Les excreta et lesvomissures doivent être manipulés avec précaution. Les femmes enceintesdoivent être averties et éviter la manipulation des cytotoxiques. Toutcontenant cassé doit être traité avec les mêmes précautions et considérécomme un déchet contaminé.

L’élimination des déchets contaminés se fait par incinération dans desconteneurs rigides étiquetés à cet effet.

Ces dispositions peuvent être envisagées dans le cadre du réseau decancérologie (circulaire DGS/DH/98 n° 98/188 du 24 mars 1998) encollaboration avec toute structure adaptée et remplissant les conditionsrequises.

Remarque

Aucun des composants nécessaires à l’administration intraveineuse parperfusion du carboplatine ne doit contenir en totalité ou en partie del’aluminium. En effet, une interaction entre l’aluminium et le platineserait responsable d’un précipité noir que l’on pourrait observer aprèsreconstitution de la solution.

4.3. Contre-indications

Le carboplatine est contre-indiqué dans les situations suivantes :

· hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1,

· hypersensibilité à d’autres produits contenant du platine,

· insuffisance rénale sévère préexistante (clairance de la créatinine< 30 ml/min), sauf si le médecin et le patient jugent que les bénéficeséventuels du traitement sont supérieurs aux risques,

· myélosuppression sévère,

· tumeur hémorragique,

· administration concomitante avec un vaccin vivant atténué (vaccinscontre la fièvre jaune, la tuberculose, le rotavirus, la rougeole, lesoreillons, la rubéole, la varicelle, le zona, la grippe) et ce pendant les6 mois suivant l'arrêt de la chimiothérapie.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

L’opercule des flacons de 50 mg/5 ml, 150 mg/15 ml et 450 mg/45 mlcontient un dérivé du latex, qui peut causer, chez les personnes allergiquesau latex, des réactions allergiques graves.

L’administration du carboplatine doit être supervisée par un médecinqualifié et expérimenté en matière de mise en œuvre des traitementsan­ticancéreux. Des numérations de la formule sanguine ainsi qu’un contrôledes fonctions rénales et hépatiques sont recommandés de façon régulière.Le médicament doit être arrêté si une myélosuppression anormale ou unealtération anormale de la fonction rénale ou hépatique est observée.

Toxicité hématologique

La sévérité de la myélosuppression est aggravée chez les patients déjàtraités avec carboplatine ou avec cisplatine. Elle peut être égalementaggravée chez les patients avec une insuffisance rénale.

Chez ces patients, les posologies initiales de carboplatine doivent êtreréduites de manière appropriée et les effets thérapeutiques seront àsurveiller par des contrôles sanguins fréquents entre les cycles.

L’association de carboplatine avec d’autres molécules myélosuppressi­vesdoit être envisagée avec prudence en respectant les doses et intervalles afinde réduire l’effet cumulatif des molécules.

Des effets myélosuppresseurs peuvent s’ajouter chez des patients déjàtraités par chimiothérapie. Les patients présentant des myélosuppressi­onssévères et persistantes ont de hauts risques de développer des complicationsin­fectieuses pouvant être fatales (voir la section 4.8).

Si l’un de ces effets se produisait, le traitement par Carboplatine doitêtre interrompu et une modification ou un arrêt de traitement doit êtreenvisagé.

Les leucopénies, neutropénies et thrombocytopénies sont dose-dépendanteset sont des facteurs limitant la posologie. La numération sanguine doit êtrecontrôlée fréquemment au cours du traitement par carboplatine et, en cas detoxicité hématologique, jusqu’au retour à la normale de la numérationsanguine.

En moyenne, le nadir se situe au 21ème jour chez les patients recevantcarbo­platine en monothérapie et au 15ème jour chez les patients recevantcarbo­platine en association avec une autre chimiothérapie.

En règle générale, les cures uniques d’administrations intermittentes decarboplatine ne doivent pas être répétées avant le retour à la normale dela numération des leucocytes, des neutrophiles et des plaquettes. Le traitementne doit pas être répété moins de quatre semaines entre chaque administrationde carboplatine et/ou jusqu’au retour de la numération des neutrophiles à aumoins 2 000 cellules/mm3 et de la numération plaquettaire à au moins100 000 ce­llules/mm3.

Affections hématologiques et du système lymphatique

L’anémie est fréquente et cumulative et nécessite, dans de très rarescas, une transfusion.

Une anémie hémolytique, avec la présence d’anticorps induits par desmédicaments sérologiques a été rapportée chez des patients traités parcarboplatine. Cet évènement peut être fatal.

Le syndrome hémolytique et urémique (SHU) est un effet secondaire qui peutengager le pronostic vital.

Le traitement par carboplatine doit être arrêté dès les premierssymptômes d’anémie hémolytique microangiopathique comme : une diminutionrapide de l’hémoglobinémie, avec concomitamment une thrombocytopénie, uneaugmentation de la bilirubinémie, de la créatininémie, de l’urémie ou dela LDH.

Leucémie secondaire

Des cas de leucémie promyélocytaire aiguë et de syndrome myélodysplasi­que(SMD)/leucé­mie myéloïde aiguë (LMA) ont été rapportés des années aprèsle traitement par carboplatine et autres traitements antinéoplasiques.

L’insuffisance rénale peut ne pas être réversible à l’arrêt dutraitement et une dialyse peut être nécessaire.

Affection hépatobiliaire

Des cas de maladie veino-occlusive hépatique (syndrome d’obstruction­sinusoïdale) ont été rapportés, dont certains étaient mortels. Les patientsdoivent être surveillés pour des signes et des symptômes de fonctionhépatique anormale ou d’hypertension portale ne résultant pas de manièreévidente de métastases hépatiques.

Réactions allergiques

Comme avec les autres dérivés du platine, des réactions allergiquespeuvent apparaître, le plus souvent durant la perfusion, et nécessiterl’arrêt de celle-ci. Un traitement symptomatique approprié peut êtreadministré dans ces cas. Des réactions croisées parfois mortelles ont étérapportées avec tous les dérivés du platine.

Toxicité rénale

Chez les patients dont la fonction rénale est altérée, les effets ducarboplatine sur le système hématopoïétique sont plus importants et durentplus longtemps que chez les patients dont la fonction rénale est normale. Dansce groupe à risque, le traitement par carboplatine doit être envisagé avecune prudence particulière.

Neurotoxicité

Bien que généralement fréquente et d’intensité modérée, limitée àdes paresthésies ou à une diminution des réflexes ostéotendineux, latoxicité neurologique périphérique est plus fréquente chez les patients deplus de 65 ans et/ou chez les patients déjà traités par cisplatine. Unesurveillance et un suivi neurologique réguliers sont recommandés.

Des troubles visuels et notamment une perte de la vue ont été rapportéschez des patients ayant une altération de la fonction rénale, après injectionde carboplatine à des doses supérieures à celles recommandées. Ces troublessemblent se résoudre totalement ou de façon significative dans les semainessuivant l’arrêt de ces fortes doses.

Population âgée

Dans des études où le carboplatine et le cyclophosphamide étaientadministrés en association, les patients âgés traités par du carboplatineétaient plus susceptibles de présenter des thrombocytopénies sévères queles patients plus jeunes. La fonction rénale étant souvent altérée chez lespatients âgés, elle doit être évaluée pour déterminer la posologie.

Le syndrome leucoencéphalo­pathique postérieur réversible (SLPR)

Des cas de syndrome leucoencéphalo­pathique postérieur réversible ontété rapportés chez des patients traités par carboplatine en association avecune chimiothérapie.

Le SLPR, réversible après l’arrêt traitement, est une maladieneurologique rare qui évolue rapidement, vers un état convulsif, del’hypertension, des céphalées, de la confusion, une perte de la vue etautres désordres visuels et neurologiques (voir la section 4.8).

Le diagnostic du SLPR est basé sur l’imagerie cérébrale, de préférencel’IRM (Imagerie par Résonnance Magnétique).

Syndrome de lyse tumorale (SLT)

Dans l’expérience de post-mise sur le marché, le syndrome de lysetumorale (SLT) a été rapporté chez les patients suite à l’utilisation decarboplatine seul ou en association avec d’autres agentschimiot­hérapeutiques. Les patients à risque élevé de SLT, comme lespatients présentant un taux prolifératif élevé, une charge tumorale élevéeet une haute sensibilité à des agents cytotoxiques, doivent être étroitementsur­veillés et des précautions appropriées doivent être prises.

Autres

Des déficits auditifs ont été rapportés au cours de traitements parcarboplatine.

L’ototoxicité peut être plus sévère chez l’enfant. Des cas de perted’audition de survenue retardée ont été rapportés chez des patientspédia­triques. Un suivi audiométrique à long terme est recommandé dans cettepopulation.

Les examens audiométriques ont mis en évidence des déficits auditifs surle langage chez 15 % des malades, avec des anomalies situées au niveau deshautes fréquences (4 000 – 8 000 Hz). De très rares cas d'hypoacousieont été rapportés.

Chez les patients ayant des lésions antérieures de l’appareil auditifdues au cisplatine, une aggravation du déficit auditif se produit parfoispendant le traitement par carboplatine.

Le risque d'ototoxicité peut être accru par l'administration concomitanted'au­tres médicaments ototoxiques (par exemple, aminoglycosides) (voirrubrique 4.5).

L’administration de vaccins vivants ou vivants atténués à des patientsimmuno­déprimés par des agents chimiothérape­utiques, dont le carboplatine,peut entraîner des infections graves ou mortelles. L'administration d’unvaccin vivant doit être évitée chez les patients recevant lecarboplatine.

Des vaccins tués ou inactivés peuvent être administrés, mais la réponseà ces vaccins peut être plus faible.

La manipulation et la reconstitution du carboplatine par le personnelmédical nécessitent les précautions d’utilisation indispensables pour toutagent cytotoxique.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

En raison de l’augmentation du risque thrombotique lors des affectionstumo­rales, le recours à un traitement anticoagulant est fréquent. La grandevariabilité intra-individuelle de la coagulabilité au cours de ces affections,à laquelle s’ajoute l’éventualité d’une interaction entre lesanticoagulants oraux et la chimiothérapie anticancéreuse, imposent, s’il estdécidé de traiter le patient par anticoagulants oraux, d’augmenter lafréquence des contrôles de l’INR.

L'utilisation conjointe de médicaments ayant une toxicité rénale propreaugmente le risque de néphrotoxicité. Si une telle association estnécessaire, il faut renforcer la surveillance biologique rénale.

Les médicaments concernés sont représentés notamment par les produits decontraste iodés, les aminosides, les organoplatines, le méthotrexate à fortesdoses, certains antiviraux (tels les „ciclovirs“ ou le foscarnet), lapentamidine, la ciclosporine ou le tacrolimus.

L'utilisation conjointe de médicaments ayant une ototoxicité augmente lerisque d’atteinte cochléovestibu­laire. Si une telle association estnécessaire, il convient de renforcer la surveillance de la fonctionauditive.

Les médicaments concernés sont, notamment, les glycopeptides tels quevancomycine et teicoplanine, les aminosides, les organoplatines et lesdiurétiques de l’anse.

+ Vaccins vivants atténués (vaccins contre la fièvre jaune, latuberculose, le rotavirus, la rougeole, les oreillons, la rubéole, lavaricelle, le zona, la grippe)

Ce médicament est contre indiqué en association avec des vaccins vivantsatténués pendant le traitement et durant les 6 mois suivant l'arrêt de lachimiothérapie.

Risque de maladie vaccinale généralisée éventuellement mortelle.

+ Olaparib

Risque de majoration de l’effet myélosuppresseur du cytotoxique.

+ Phénytoïne (et, par extrapolation, fosphénytoïne)

Risque de survenue de convulsions par diminution de l'absorption digestive dela seule phénytoïne par le cytotoxique, ou bien risque de majoration de latoxicité ou de perte d'efficacité du cytotoxique par augmentation de sonmétabolisme hépatique par la phénytoïne ou la fosphénytoïne.

+ Antivitamines K

Augmentation du risque thrombotique et hémorragique au cours des affectionstumo­rales. De surcroit, possible interaction entre les AVK et lachimiothérapie.

Contrôle plus fréquent de l'INR.

Associations à prendre en compte

+ Diurétiques de l’anse

Risque d’addition des effets ototoxiques et/ou néphrotoxiques.

+ Immunosuppresseurs (ciclosporine, everolimus, sirolimus, tacrolimus,tem­sirolimus)

Immunodépression excessive avec risque de syndrome lymphoprolifératif.

+ Flucytosine

Risque de majoration de la toxicité hématologique.

+ Aminosides

Addition des effets néphrotoxiques et/ou ototoxiques, notamment en casd'insuffisance rénale préalable.

+ Autres médicaments néphrotoxiques

Risque de majoration de la néphrotoxicité.

+ Autres médicaments ototoxiques

Risque de majoration de l'ototoxicité.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Les propriétés mutagène, embryotoxique et tératogène mises en évidencedans les espèces animales et/ou in vitro font contre-indiquer l’utilisationdu carboplatine au cours de la grossesse.

Les femmes en âge de procréer doivent faire un test de grossesse avant decommencer le traitement par carboplatine et doivent éviter de tomber enceintespendant le traitement (voir section 5.3).

Les femmes en âge de procréer doivent être informées d’éviter detomber enceinte lorsqu’elles reçoivent du carboplatine et doivent utiliserune contraception efficace pendant le traitement par carboplatine et pendant aumoins six mois après la dernière dose. Les hommes ayant des partenairesféminins en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficacependant le traitement par carboplatine et pendant au moins trois mois après ladernière dose.

Carboplatine peut être nocif pour le fœtus lorsqu’il est administrépendant la grossesse. Carboplatine s’est révélé embryotoxique ettératogène chez le rat recevant la molécule pendant l’organogénèse­.Aucune étude contrôlée n’a été menée chez la femme enceinte.

Si ce médicament est utilisé pendant la grossesse ou si la patiente devientenceinte alors qu’elle est sous traitement par ce médicament, la patientedoit être informée du risque possible pour le fœtus.

Les patientes en âge de procréer doivent être informée de ne pas tomberenceinte.

Le passage de carboplatine dans le lait maternel n’est pas connu. Un risquepour l'enfant qui allaite ne peut être exclu.

Même si le traitement est nécessaire, il doit etre arrêté pendantl’alla­itement.

Une inhibition des gonades entraînant une aménorrhée ou une azoospermiepeut survenir lors d’un traitement antinéoplasique. Ces effets semblent êtreliés à la dose et à la durée du traitement et peuvent être irréversibles.La prévision du degré d’altération de la fonction testiculaire ou ovarienneest compliquée par l’administration fréquente de l’association deplusieurs antinéoplasiques, ce qui rend difficile l’évaluation des effetsspécifiques de chaque agent.

La fertilité masculine et féminine peuvent être affectées par letraitement par carboplatine (voir rubrique 5.3). Les hommes et les femmesdoivent demander conseil pour la conservation des gamètes avant traitement parle carboplatine en raison de la possibilité d’une infertilité irréversibledue au carboplatine.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Aucune étude n’a été menée sur les effets sur l’aptitude à conduiredes véhicules et à utiliser des machines. Le carboplatine peut cependantentraîner des nausées, des vomissements, des troubles de la vision et uneototoxicité, et les patients doivent donc être avertis de l’effet potentielde ces troubles sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines.

4.8. Effets indésirables

La fréquence des effets indésirables rapportés ci-dessous a été établieà partir de données obtenues chez 1 893 malades ayant reçu du carboplatineen monothérapie aux doses recommandées et à partir des donnéespost-commercialisation.

La liste est établie par classe de système d’organes et selon laterminologie MedDRA (termes préférentiels), et les fréquences présentéescorres­pondent aux catégories ci-dessous :

Très fréquent (≥ 1/10) ;

Fréquent (≥ 1/100 à < 1/10) ;

Peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100) ;

Rare (≥ 1/10 000 à ≤1/1 000) ;

Très rare (< 1/10 000) ;

Fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des donnéesdisponi­bles).

La myélosuppression est la toxicité dose-limitante du carboplatine. Chezles patients ayant des valeurs initiales normales, il a été observé unethrombocytopénie avec des plaquettes inférieures à 50 000/mm3 chez 25 % despatients, une neutropénie avec des granulocytes inférieurs à 1 000/mm3 chez18 % des patients et une leucopénie avec des leucocytes inférieurs à2 000/mm3 chez 14 % des patients. Le nadir apparait généralement au21ème jour.

La myélosuppression peut être aggravée par l’association de CARBOPLATINEHOSPIRA à d’autres molécules myélosuppressives ou à d’autres formes detraitements.

Le nombre de plaquettes et de leucocytes reviennent habituellement à lanormale 28 jours après le traitement.

La régénération des plaquettes et des leucocytes peut prendre jusqu’à35 à 42 jours respectivement. Dans ces conditions, le traitement parcarboplatine ne devrait pas être repris avant que le nombre de plaquettes soitsupérieur à ≥ 100 000 cellu­les/mm3et que le nombre de globules blancssoit ≥ 4 000 cellules/mm3.

La diminution de la fonction de la moelle osseuse est plus sévère et plusprolongée chez les patients insuffisants rénaux ou qui ont déjà subi untraitement précédent intensif, en particulier chez les patients traitésprécédemment par cisplatine, les patients avec un état de santé diminué oules sujets âgés (+ 65 ans) que chez les patients sans ces facteurs derisque.

Les patients ayant un faible indice de performance ont également présentéune leucopénie et une thrombocytopénie plus importantes.

Ces perturbations de la fonction de la moelle osseuse, sont normalementré­versibles et non cumulatives, à condition que CARBOPLATINE HOSPIRA soitutilisé selon les recommandations d’usage.

Ces effets, bien que généralement réversibles, ont provoqué descomplications infectieuses et hémorragiques chez respectivement 4 % et 5 %des patients sous carboplatine. Ces complications ont été mortelles chez moinsde 1 % des patients.

Une anémie caractérisée par une hémoglobinémie inférieure à 8 g/dl aété observée chez 15 % des patients ayant des valeurs initiales normales.L’in­cidence de l’anémie augmente avec l’exposition au CARBOPLATINEHOS­PIRA.

Dans des cas exceptionnels, une administration de globules rouges peut êtreenvisagée.

Une anémie hémolytique (parfois fatale) a également été rapportée.

Un syndrome hémolytique et urémique (SHU) a été rapporté.

Des affections malignes secondaires après l’association d’autrescytoto­xiques avec du carboplatine ont été rapportées.

Après l’association d’autres cytotoxiques avec du carboplatine des cas,peu fréquent, de syndromes myélodysplasiques et de leucémie myéloïde aiguëont été observés. Très rarement, des cas de leucémie promyélocytai­reaiguë ont été observés.

Des réactions anaphylactiques, parfois mortelles, peuvent survenir dans lesminutes suivant l’injection du produit : œdème facial, dyspnée,tachy­cardie, diminution de la pression artérielle, urticaire, chocanaphylactique, bronchospasme, angiœdème.

Ces réactions peuvent être contrôlées avec des antihistaminiques, del’adrénaline et/ou des glucocorticoïdes.

Ces réactions sont similaires à celles observées après l’administrati­ond’autres dérivés du platine et peuvent apparaitre en quelques minutes aprèsl’injection. L’incidence des réactions allergiques peut augmenter avec uneexposition précédente aux dérivés de platine et il existe une sensibilitécroisée avec les autres composants du platine.

Les patients doivent être surveillés étroitement pour détecter lesréactions allergiques potentielles et pouvoir les traiter aussitôt.

Une neuropathie périphérique (principalement paresthésies et diminutiondes réflexes ostéotendineux) est apparue chez 4 % des patients ayant reçuune injection de carboplatine. Les patients âgés de plus de 65 ans et lespatients déjà traités par du cisplatine ainsi que ceux recevant un traitementprolongé par du carboplatine présentent un risque augmenté.

Des paresthésies sous traitement par le cisplatine sont parfois aggravéespar un traitement ultérieur par carboplatine.

Des troubles sensoriels cliniquement significatifs (troubles visuels etmodifications du goût (dysgueusie)) ont été décrits chez 1 % despatients.

La fréquence globale des effets indésirables neurologiques semble êtreaugmentée chez les patients recevant carboplatine en association. Ceci peutaussi être dû à une exposition cumulée plus longue.

Des symptômes du système nerveux central qui sont souvent attribués autraitement antiémétique ont été décrits comme étant peu fréquent.

Des cas d’inflammation du nerf optique entrainant une perturbation de lavue, incluant une cécité ont été fréquemment rapportés. Ces troubles sonthabituellement associés à un traitement à forte dose chez des patientsinsuf­fisants rénaux.

Les examens audiométriques ont mis en évidence des déficits auditifs chez15 % des malades, avec des anomalies situées au niveau des hautes fréquences(4 000 – 8 000 Hz). De très rares cas d'hypoacousie ont étérapportés.

Des cas d’acouphènes, ont été aussi fréquemment rapportés.

Chez les patients ayant des lésions antérieures de l’appareil auditifdues au cisplatine, le traitement par carboplatine peut aggraver le déficitauditif.

À des doses plus élevées que celles recommandées en association àd’autres agents cytotoxiques, une perte cliniquement significative del’audition a été rapportée chez des enfants traités par lecarboplatine.

Des vomissements se produisent chez 65 % des patients et sont sévères chezun tiers de ces patients. Des nausées apparaissent chez 15 % en plus. Lerisque de vomissements est supérieur chez les patients traités antérieurement(en particulier les patients ayant déjà reçu du cisplatine).

Les vomissements apparaissent environ 6 heures après l’administration ducarboplatine. Ces effets durent relativement peu de temps et puis cessent. Ceseffets disparaissent habituellement dans les 24 heures suivant le traitementpar carboplatine.

Les vomissements sont plus fréquents lorsque les patients sontprécédemment traités, spécialement par un traitement par cisplatine. Lesvomissements sont plus courants, si carboplatine Hospira est administré enassociation à d’autres molécules émétisantes.

Les nausées et vomissements sont généralement contrôlés parl’administration d’antiémétique et peuvent être évités parl’administration prophylactique.

Les autres effets indésirables gastro-intestinaux correspondent à desdouleurs chez 8 % des patients, des diarrhées et une constipation chez 6 %des patients.

Des cas de vomissement peuvent ne pas être contrôlés par lesantiémétiques.

D’autres effets gastro-intestinaux tels que des stomatites ont aussi étérapportés.

Chez les patients ayant des valeurs initiales normales, une modification dela fonction hépatique a été observée, avec une augmentation de la bilirubinetotale chez 5 % des patients, des ASAT chez 15 % des patients et desphosphatases alcalines chez 24 % des patients.

Ces modifications sont généralement légères et réversibles chez environla moitié des patients.

Une élévation des enzymes hépatiques (incluant phosphatases alcalines etaspartate amino-transférase), souvent réversible et qui n’est pas clairementattribué à la tumeur est notée après l’administration de la carboplatineaux doses recommandées ici. Cependant, ces changements dans les résultatsd’analyses de laboratoires n’ont jamais conduit à un arrêt du traitementchez les patients.

Des cas de nécroses cellulaires hépatiques fulminantes sont survenus aprèsl’adminis­tration de carboplatine à forte dose. Dans un petit groupe depatients recevant de très fortes doses de carboplatine, ayant subi une greffede moelle osseuse autologue, il a été observé une élévation importante desenzymes hépatiques.

À des posologies habituelles, l’apparition d’anomalies de la fonctionrénale est peu fréquente même si carboplatine est administré sanshyperhydra­tation et/ou diurèse forcée. Une augmentation de la créatininesérique est observée chez 6 % des patients, une augmentation de l’azoteuréique sanguin chez 14 % des patients et de l’acide urique chez 5 % despatients. Ces augmentations sont généralement faibles et réversibles chezenviron la moitié des patients. La mesure da la clairance de créatinine est lefacteur le plus sensible de la fonction rénale. Une diminution de la clairancede la créatinine a été observée chez 27 % des patients avec unecréatinémie supérieure ou égale à 60 ml/min après un traitement parcarboplatine.

L’hyperuricémie (augmentation dans le sérum de la quantité d’acideurique) peut être réduite significativement par une administration­d’allopurinol.

Ces anomalies peuvent être plus importantes et plus prononcées chez lespatients insuffisants rénaux avant le début du traitement que chez lespatients avec une fonction rénale normale. Les cas d’insuffisances rénalessont plus fréquents chez des patients qui ont déjà été atteints denéphrotoxicité avec un traitement précédent de cisplatine.

Il est actuellement incertain d’éviter une détérioration de la fonctionrénale par un programme d’hydratation chez les patients atteintsd’insuf­fisance rénale. Dans le cas d’une perturbation de la fonctionrénale modérée (avec une clairance de la créatinine < 60 à 30 ml/min),la dose de carboplatine doit être réduite en fonction de la réduction dudébit de filtration glomérulaire (GFR) ou le carboplatine devrait êtrearrêté (voir rubrique 4.2).

CARBOPLATINE HOSPIRA est contre-indiqué quand le débit de filtrationglo­mérulaire (GFR) est < à 30 ml/min.

Des cas isolés d’accidents cardiovasculaires (insuffisance cardiaque,embolie, syndrome de Kounis) et d’accidents vasculaires cérébraux ont étérapportés.

Une réduction des taux sériques de sodium, potassium, calcium et magnésiuma été observée chez respectivement 29 %, 20 %, 22 % et 29 % des patients.En particulier, quelques cas d’hyponatrémie précoce ont été rapportés.Ces anomalies électrolytiques ne sont pas suffisamment marquées pour êtreresponsables de manifestations cliniques.

Des réactions au site d’injection (brûlure, douleur, érythème, œdème,urticaire, nécrose en relation avec une extravasation) ont étérapportées.

Des cas de fièvre, de frissons et de mucite ont été parfois observés. Desétudes chez les animaux ont montré que le carboplatine a des propriétésembry­otoxiques et tératogène. Lors de cultures cellulaires, des mutationsgénétiques et des aberrations chromosomiques ont été démontrés. En sebasant sur ces résultats, on peut dire que le carboplatine a des effetscarcino­géniques.

Des cas de fibroses pulmonaires ont été observés, cela se manifeste parune constriction thoracique et une dyspnée. Cela devrait être considéré siun état d’hypersensibilité pulmonaire est exclu (voir rubrique « Affectionsdu système immunitaire » ci-dessus).

Des anomalies modérées (Normales x 1,25) des paramètres de la fonctionhépatique ont été observées. Il s’agit d’élévations des phosphatasesal­calines chez 24 % des patients, et, plus rarement, des SGOT, des SGPT (15 %)et de la bilirubine totale (5 % des patients).

Pour la plupart, elles ont régressé spontanément malgré la poursuite dutraitement par le carboplatine. Des cas de nécroses cellulaires hépatiquesful­minantes sont survenus après l’administration de carboplatine àforte dose.

Enfin, chez moins de 2 % des patients au total, on a observé : asthénie,alopécie, fièvre et frissons, réaction au site d’injection (gonflement,rou­geur, douleur).

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Le carboplatine a été administré lors d’études de phase I à une doseallant jusqu’à 1 600 mg/m² par cure, par voie IV. A cette dose, deseffets indésirables hématologiques susceptibles de mettre la vie en danger ontété observés : granulocytopénie, thrombocytopénie et anémie. Le nadir desgranulocytes, des thrombocytes et de l’hémoglobine a été observé entre le9ème et 25ème jour (médiane : entre le 12ème et le 17ème jour). Lesgranulocytes ont atteint des valeurs ≥ 500/µl entre le 8ème et 14ème jour(médiane : 11ème jour) et les thrombocytes ont atteint des valeurs ≥25 000/µl entre le 3ème et 8ème jour (médiane : 7ème jour).

Les effets indésirables non-hématologiques suivants sont également apparus: anomalies de la fonction rénale avec une chute de 50 % du taux de filtrationglo­mérulaire, neuropathie, ototoxicité, perte de la vue, hyperbilirubi­némie,mucite, diarrhée, nausées et vomissements avec céphalées, alopécie,érythème et infection grave. Dans la majorité des cas, les troubles auditifssont transitoires et réversibles.

Il n’existe pas d’antidote connu en cas de surdosage de carboplatine. Lescomplications prévisibles d’un surdosage sont liées à unemyélosuppres­sion, ainsi qu’à une altération de la fonction rénale ethépatique. Une transplantation de moelle osseuse et des transfusions(throm­bocytes, sang) peuvent constituer des mesures efficaces pour traiter ceseffets indésirables hématologiques.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : AUTRES ANTINEOPLASIQUES code ATC : L01XA02(L : Antinéoplasique et immunomodulateur).

Le carboplatine est un cytostatique dont les propriétés biochimiques sontsimilaires à celles du cisplatine. Le carboplatine se fixe sur la moléculed’ADN en produisant des liaisons alkyles responsables de la formation de pontsentre les deux chaînes de la molécule ou entre les chaînes de deux moléculesd’ADN adjacentes. La synthèse par réplication et la séparation ultérieurede l’ADN sont ainsi inhibées, de même que, secondairement, les synthèses del’ARN et des protéines cellulaires.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Après injection d’une dose de carboplatine variant de 300 à 500 mg/m2chez des patients présentant une clairance de la créatinine supérieure ouégale à 60 ml/min, on observe une relation linéaire entre la doseadministrée, la concentration plasmatique de platine total et de platine sousforme libre ultrafiltrable.

L’aire sous la courbe des concentrations plasmatiques de platine total etultrafiltrable montre également une relation linéaire avec la doseadministrée. Aucune accumulation de platine dans le plasma n’a été mise enévidence lors d’une administration de carboplatine répétée pendant4 jours consécutifs.

Après administration de carboplatine (300 à 500 mg/m2), les demi-viesd’élimination α et ß sont en moyenne respectivement de 1,6 heures et de3 à 6 heures chez les patients présentant une clairance de la créatininesupé­rieure ou égale à 60 ml/min.

Pendant la phase initiale, la plus grande partie du platine ultrafiltrableest présente sous forme de carboplatine. La demi-vie d’élimination duplatine plasmatique total est de 5 jours.

24 heures après l’administration de carboplatine, environ 87 % duplatine plasmatique est lié aux protéines plasmatiques.

Le carboplatine est excrété principalement dans les urines, sous formeinchangée, et l’on retrouve, 12 à 16 heures après l’administration, àpeu près 70 % de la dose de platine total. 95 % de la dose administrée estexcrétée avant la 25ème heure.

Les clairances totale et rénale de platine libre ultrafiltrable sontfonction de la filtration glomérulaire.

5.3. Données de sécurité préclinique

Les propriétés embryotoxique et tératogène du carboplatine ont étémises en évidence chez le rat. Le carboplatine est mutagène in vivo et invitro et bien que le pouvoir carcinogène du carboplatine n’ait pas étéétudié, des produits possédant un mécanisme d’action similaire et unemutagénicité sont considérés comme étant carcinogènes.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

L’opercule des flacons de 50 mg/5 ml, 150 mg/15 ml et 450 mg/45 mlcontient un dérivé du latex.

Eau pour préparations injectables.

6.2. Incompati­bilités

Le carboplatine présente une incompatibilité physique avec tout matérield’injection intraveineuse contenant de l’aluminium (voir rubrique 4.2).

6.3. Durée de conservation

Avant dilution :

2 ans.

Après dilution :

· dans du glucose à 5 %, la stabilité physico-chimique a étédémontrée pendant 96 heures entre 2 °C et 8 °C et 48 heures à 25 °C.D’un point de vue microbiologique, le produit est à utiliser immédiatement.Si le produit n’est pas utilisé immédiatement, les durées et conditions deconservation sont de la responsabilité de l’utilisateur et ne devraientnorma­lement pas excéder 24 heures entre 2 °C et 8 °C sauf si la dilution aeu lieu dans des conditions aseptiques contrôlées et validées.

· dans du chlorure de sodium à 0,9 %, une utilisation immédiate estrecommandée.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 25 °C et conserver leconditionnement primaire dans l’emballage extérieur, à l'abri de lalumière.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

60 ml en flacon (verre type I) avec bouchon (caoutchouc ou élastomère) etcapsule (aluminium).

5 ml, 15 ml, 45 ml et 60 ml en flacon (verre type I) protégé par unfilm plastique (Onco-Tain®) avec bouchon (caoutchouc ou élastomère) etcapsule (aluminium).

L’opercule des flacons de 50 mg/5 ml, 150 mg/15 ml et 450 mg/45 mlcontient un dérivé du latex.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Les médicaments administrés par voie parentérales doivent être inspectésvisu­ellement pour détecter toutes particules et décoloration avantadministration à chaque fois que la solution et le contenant le permettent. Sides particules sont observées, agiter et réinspecter.

Les flacons contenant des particules visibles ne doivent pas êtreutilisés.

La manipulation de ce cytostatique par le personnel infirmier ou médicalnécessite un ensemble de précautions permettant d’assurer la protection dumanipulateur et de son environnement (voir rubrique 4.2).

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

PFIZER HOLDING FRANCE

23–25 AVENUE DU DOCTEUR LANNELONGUE

75014 PARIS

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 570 801 1 2 : 5 ml en flacon (verre type I) protégé par un filmplastique (Onco-Tain®) avec bouchon (caoutchouc ou élastomère) et capsule(aluminium).

· 34009 570 802 8 0 : 15 ml en flacon (verre type I) protégé par unfilm plastique (Onco-Tain®) avec bouchon (caoutchouc ou élastomère) etcapsule (aluminium).

· 34009 570 803 4 1 : 45 ml en flacon (verre type I) protégé par unfilm plastique (Onco-Tain®) avec bouchon (caoutchouc ou élastomère) etcapsule (aluminium).

· 34009 570 804 0 2 : 60 ml en flacon (verre type I) protégé par unfilm plastique (Onco-Tain®) avec bouchon (caoutchouc ou élastomère) etcapsule (aluminium).

· 34009 563 175 1 6 : 60 ml en flacon (verre type I) avec bouchon(caoutchouc ou élastomère) et capsule (aluminium).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

Médicament soumis à prescription hospitalière. Prescription réservée auxspécialistes en oncologie ou en hématologie ou aux médecins compétents encancérologie.

Médicament nécessitant une surveillance particulière pendant letraitement.

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