CARBOPLATINE KABI 10 mg/ml, solution à diluer pour perfusion - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

CARBOPLATINE KABI 10 mg/ml, solution à diluer pour perfusion

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

1 ml de solution à diluer pour perfusion contient 10 mg decarboplatine.

Chaque flacon de 5 ml contient 50 mg de carboplatine

Chaque flacon de 15 ml contient 150 mg de carboplatine

Chaque flacon de 45 ml contient 450 mg de carboplatine

Chaque flacon de 60 ml contient 600 mg de carboplatine

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Solution à diluer pour perfusion

Solution limpide et incolore dépourvue de particules visibles.

pH : 5,0 à 7,0

Osmolalité : 200 à 300 mOsm/kg.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Le carboplatine est indiqué dans le traitement :

· du carcinome avancé de l’ovaire d’origine épithéliale :

o en traitement de première ligne

o en traitement de seconde ligne, après l’échec d’autrestraitements

· du cancer du poumon à petites cellules

4.2. Posologie et mode d'administration

Le carboplatine doit être uniquement administré par voie intraveineuse. Laposologie recommandée du carboplatine chez un patient adulte précédemment nontraité à fonction rénale normale (clairance de la créatinine >60 ml/min) est de 400 mg/m² par perfusion intraveineuse unique brève de15 à 60 minutes. La formule de Calvert ci-dessous peut également êtreutilisée pour déterminer la dose :

Dose (mg) = AUC cible (mg/ml x min) x [DFG ml/min + 25]

Note : Avec la formule de Calvert, la dose totale est calculée en mg, et nonen mg/m².

La formule de Calvert ne doit pas être utilisée pour les patients ayantété lourdement pré-traités.

Les patients sont considérés comme ayant été lourdement pré-traitéss’ils ont reçu l’un des traitements suivants :

· Mitomycine C

· Nitroso-urée

· Association doxorubicine/cy­clophosphamide/cis­platine

· Polythérapie incluant cinq agents ou plus

· Radiothérapie ≥ 4 500 rad, centrée sur un champ de 20 × 20 cm ousur plus d'un champ.

Le traitement par le carboplatine doit être arrêté en cas de non-réponsede la tumeur, de progression de la maladie et/ou de survenue d’effetsindési­rables non tolérables.

Le traitement ne doit pas être répété moins de quatre semaines entrechaque administration de carboplatine et/ou jusqu’au retour de la numérationdes neutrophiles à au moins 2 000 cellules/mm3 et de la numérationpla­quettaire à au moins 100 000 cellu­les/mm3.

Une réduction de 20 à 25% de la dose initiale est recommandée chez lespatients exposés à des facteurs de risques tels un traitement précédentmyélo­suppresseur et un faible indice de performance (ECOG-Zubrod 2–4 ouKarnofsky inférieur à 80).

Une détermination du nadir hématologique par une numération de la formulesanguine hebdomadaire durant les cycles initiaux de traitement par lecarboplatine est recommandée afin de permettre une future adaptationposo­logique.

Les aiguilles et les kits de perfusion contenant des éléments en aluminiumentrant en contact avec le carboplatine ne doivent pas être utilisés durant lapréparation ou l'administration du carboplatine. L’aluminium interagit avecle carboplatine, ce qui peut provoquer la formation d’un précipité et/ou uneperte d’efficacité du carboplatine.

Les mesures de sécurité ayant trait à la manipulation des substancesdan­gereuses doivent être respectées pour la préparation etl’administration. La préparation doit être réalisée par un personnelformé aux mesures de sécurité et portant des gants de protection, un masquefacial et des vêtements de protection.

Les patients ayant une clairance de la créatinine inférieure à 60 ml/minsont exposés à un risque plus élevé de myélosuppression.

La fréquence de leucopénie, de neutropénie, ou de thrombocytopé­niesévère a été maintenue à environ 25% avec les posologies suivantes :

Les données sur l’utilisation du carboplatine injectable chez les patientsdont la clairance de la créatinine est inférieure ou égale à 15 ml/min,sont insuffisantes pour recommander ce traitement.

Les recommandations posologiques ci-dessus s’appliquent au traitementinitial. Les posologies suivantes doivent être ajustées selon la tolérance dupatient et le degré de myélosuppression.

Traitement en association :

L'utilisation optimale du carboplatine associé à d’autres agentsmyélosup­presseurs requiert des ajustements posologiques en fonction duprotocole thérapeutique et du calendrier adoptés.

Chez les patients âgés de plus de 65 ans, il est nécessaire d’adapterla dose de carboplatine selon l’état général du patient et de sa fonctionrénale, durant le premier cycle de traitement et les cycles suivants.

Population pédiatrique

Les données disponibles chez l’enfant sont insuffisantes pour pouvoirrecommander une posologie dans cette population.

Mode d’administration

Le carboplatine doit être administré uniquement par voie intraveineuse.

Ce médicament doit être dilué avant la perfusion. Pour les instructionscon­cernant la dilution du médicament avant administration, voir larubrique 6.6.

Les règles de sécurité relatives aux substances dangereuses doivent êtrerespectées pendant la préparation et l’administration. La préparation doitêtre réalisée par un personnel qualifié avec port de gants de protection,d’un masque facial et de vêtements de protection.

4.3. Contre-indications

Le carboplatine est contre-indiqué dans les cas suivants :

· hypersensibilité à la substance active ou à un autre composé contenantdu platine

· myélosuppression sévère

· tumeur hémorragique

· insuffisance rénale sévère préexistante (clairance de la créatinine< 30 ml/min), sauf si le médecin et le patient jugent que les bénéficeséventuels sont supérieurs aux risques

· administration concomitante d’un vaccin contre la fièvre jaune (voirrubrique 4.5)

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

L’administration du carboplatine doit être supervisée par un médecinqualifié et expérimenté en matière de mise en œuvre des traitementsan­ticancéreux. Des numérations de la formule sanguine ainsi qu’un contrôledes fonctions rénales et hépatiques sont recommandés de façon régulière.Le médicament doit être arrêté si une myélosuppression anormale ou unealtération anormale de la fonction rénale ou hépatique est observée.

Des moyens diagnostiques et thérapeutiques doivent être facilementdis­ponibles pour la prise en charge du traitement et de ses complicationsé­ventuelles.

Toxicité hématologique

De façon générale, les cycles de perfusion de carboplatine ne doivent pasêtre répétés à des intervalles inférieurs à un mois.

Les leucopénies, neutropénies et thrombocytopénies sont dose-dépendanteset sont des facteurs limitant la posologie. La numération sanguine doit êtrecontrôlée fréquemment au cours du traitement par CARBOPLATINE KABI et, en casde toxicité hématologique, jusqu’à retour à la normale de la numérationsanguine.

En moyenne, le nadir se situe au 21ème jour chez les patients recevantCARBOP­LATINE KABI en monothérapie et au 15ème chez les patients recevantCABOPLATINE KABI en association avec une autre chimiothérapie.

En règle générale, les cures uniques d’administrations intermittentes decarboplatine par voie intraveineuse ne doivent pas être répétées avant leretour à la normale de la numération des leucocytes, des neutrophiles et desplaquettes. Le traitement ne doit pas être répété moins de quatre semainesentre chaque administration de carboplatine et/ou jusqu’au retour de lanumération des neutrophiles à au moins 2 000 cellules/mm3 et de lanumération plaquettaire à au moins 100 000 cellu­les/mm3.

L’anémie est fréquente et cumulative et nécessite, dans de très rarescas, une transfusion.

Le syndrome hémolytique et urémique (SHU)

Le syndrome hémolytique et urémique (SHU) est un effet secondaire qui peutengager le pronostic vital. Le traitement par Carboplatine doit être arrêtédès les premiers symptômes d’anémie hémolytique microangiopathique comme :une diminution rapide de l’hémoglobinémie, avec concomitamment unethrombocyto­pénie, une augmentation de la bilirubinémie, de la créatininémie,de l’urémie ou de la LDH. L’insuffisance rénale peut ne pas êtreréversible à l’arrêt du traitement et une dialyse peut êtrenécessaire.

La sévérité de la myélosuppression est aggravée chez les patients déjàtraités (notamment avec du cisplatine) et/ou en cas d’insuffisance­rénale.

Chez ces patients, les posologies initiales de CARBOPLATINE KABI doiventêtre réduites de manière appropriée (voir rubrique 4.2), et les effetsthérape­utiques seront à surveiller par des contrôles sanguins fréquentsentre les cycles.

L’association du carboplatine avec d’autres molécules myélosuppressi­vesdoit être envisagée avec prudence en respectant les doses et intervalles afinde réduire l’effet cumulatif des molécules. Des transfusions peuvent êtrenécessaires chez les patients souffrant de myélosuppression sévère.

L’anémie hémolytique, avec la présence d’anticorps induits par desmédicaments sérologiques, a été rapportée chez des patients traités par lecarboplatine. Cet évènement peut être fatal.

Des cas de leucémie promyélocytaire aiguë et de syndrome myélodysplasi­que(SMD)/leucé­mie myéloïde aiguë (LMA) ont été rapportés des années aprèsle traitement par le carboplatine et autres traitements antinéoplasiques.

Des effets myélosuppresseurs peuvent s’ajouter chez des patients déjàtraités par chimiothérapie. Les patients présentant des myélosuppressi­onssévères et persistantes ont de hauts risques de développer des complicationsin­fectieuses pouvant être fatales (voir la section 4.8). Si l’un de ceseffets se produisait, le traitement par Carboplatine doit être interrompu etune modification ou un arrêt de traitement doit être envisagé.

Le carboplatine peut entraîner une altération de la fonction hépatique etrénale. Des doses très élevées de carboplatine (≥ 5 fois la doserecommandée en monothérapie) ont induit des anomalies sévères de la fonctionhépatique et/ou rénale. Il n’est pas clairement déterminé si un programmed’hy­dratation approprié permet de contrer les effets sur la fonction rénale.Une réduction de la dose ou un arrêt du traitement est nécessaire en casd’altération modérée à sévère des paramètres fonctionnels rénaux ouhépatiques (voir rubrique 4.8).

Chez les patients dont la fonction rénale est altérée, les effets ducarboplatine sur le système hématopoïetique sont plus importants et durentplus longtemps que chez les patients dont la fonction rénale est normale. Dansce groupe à risque, le traitement par carboplatine doit être envisagé avecune prudence particulière (voir rubrique 4.2). Même s’il n’y a aucunepreuve clinique d’une éventuelle néphrotoxicité cumulée, il estrecommandé de ne pas associer le carboplatine avec des aminosides ou d’autresproduits néphrotoxiques (voir rubrique 4.5).

Une altération de la fonction rénale survient plus fréquemment chez lespatients ayant déjà souffert de néphrotoxicité suite à un traitement par ducisplatine.

Maladie veino-occlusive hépatique

Des cas de maladie veino-occlusive hépatique (syndrome d’obstruction­sinusoïdale) ont été rapportés, dont certains étaient mortels. Les patientsdoivent être surveillés pour des signes et des symptômes de fonctionhépatique anormale ou d’hypertension portale ne résultant pas de manièreévidente de métastases hépatiques.

Réactions allergiques

Comme avec les autres dérivés du platine, des réactions allergiquespeuvent apparaître, le plus souvent durant la perfusion, et nécessiterl’arrêt de celle-ci et un traitement symptomatique approprié. Des réactionsaller­giques peu fréquentes au carboplatine ont été décrites, comme parexemple, une éruption cutanée érythémateuse, une fièvre sans causeapparente ou un prurit. Des cas rares d’anaphylaxie, angio-œdème etréactions anaphylactoïdes, y compris un bronchospasme, une urticaire et unœdème du visage ont été observés. Des réactions croisées parfoismortelles ont été rapportées avec tous les dérivés du platine (voirrubrique 4.3 et rubrique 4.8).

Les patients doivent être étroitement surveillés à la recherched’éven­tuelles réactions allergiques et doivent recevoir, le cas échéant,un traitement de soutien approprié, incluant des antihistaminiques, del’adrénaline et/ou des corticoïdes.

La fréquence et la sévérité des manifestations de la toxicité serontprobablement plus élevées chez les patients ayant reçu un traitementprécédent intensif pour leur maladie, présentant un indice de performancemédiocre et âgés. Les paramètres de la fonction rénale doivent êtreévalués avant, pendant et après le traitement par carboplatine.

Neurotoxicité

Bien que généralement fréquente et d’intensité modérée, limitée àdes paresthésies ou à une diminution des réflexes ostéo-tendineux, latoxicité neurologique périphérique est plus fréquente chez les patients deplus de 65 ans et/ou chez les patients déjà traités par cisplatine. Unesurveillance et un suivi neurologique réguliers sont recommandés.

Des troubles visuels et notamment une perte de la vue ont été rapportéschez des patients ayant une altération de la fonction rénale, après injectionde carboplatine à des doses supérieures à celles recommandées. Ces troublessemblent se résoudre totalement ou de façon significative dans les semainessuivant l’arrêt de ces fortes doses.

Le syndrome leucoencéphalo­pathique postérieur réversible (SLPR)

Des cas de syndrome leucoencéphalo­pathique postérieur réversible (SLPR)ont été rapportés chez des patients traités par Carboplatine en associationavec une chimiothérapie. Le SLPR, réversible après l’arrêt traitement, estune maladie neurologique rare qui évolue rapidement, vers un état convulsif,de l’hypertension, des céphalées, de la confusion, une perte de la vue etautres désordres visuels et neurologiques (voir la section 4.8). Le diagnosticdu SLPR est basé sur l’imagerie cérébrale, de préférence l’IRM(Imagerie par Résonnance Magnétique).

Ototoxicité

Des déficits auditifs ont été rapportés au cours de traitements parcarboplatine.

Ototoxicité chez l’enfant

L’ototoxicité peut être plus sévère chez l’enfant. Des cas de perted’audition de survenue retardée ont été rapportés chez des patientspédia­triques. Un suivi audiométrique à long terme est recommandé dans cettepopulation.

Syndrome de lyse tumorale (SLT)

Dans l’expérience de post-mise sur le marché, le syndrome de lysetumorale (SLT) a été rapporté chez les patients suite à l’utilisation decarboplatine seul ou en association avec d’autres agentschimiot­hérapeutiques. Les patients à risque élevé de SLT, comme lespatients présentant un taux prolifératif élevé, une charge tumorale élevéeet une haute sensibilité aux agents cytotoxiques, doivent être étroitementsur­veillés et des précautions appropriées doivent être prises.

Population âgée

Dans des études où le carboplatine et le cyclophosphamide étaientadministrés en association, les patients âgés traités par du carboplatineétaient plus susceptibles de présenter des thrombocytopénies sévères queles patients plus jeunes. La fonction rénale étant souvent altérée chez lespatients âgés, elle doit être évaluée pour déterminer la posologie (voirrubrique 4.2).

Vaccins

L’administration de vaccins vivants ou vivants atténués à des patientsimmuno-déprimés par des agents chimiothérape­utiques, dont le carboplatine,peut entraîner des infections graves ou mortelles. L'administration d’unvaccin vivant doit être évitée chez les patients recevant le carboplatine.Des vaccins tués ou inactivés peuvent être administrés, mais la réponse àces vaccins peut être plus faible.

Autre

Le potentiel carcinogène du carboplatine n’a pas été étudié mais desproduits ayant des mécanismes d’action et une mutagénicité similaires ontété décrits comme carcinogènes (voir rubrique 5.3).

La tolérance et l'efficacité de l'administration de carboplatine ne sontpas prouvées chez l'enfant.

Le carboplatine peut provoquer des nausées et des vomissements.L’ad­ministration d’une prémédication par antiémétiques est utile pourdiminuer l’incidence et l’intensité de ces effets.

Aucun équipement contenant de l’aluminium ne doit être utilisé durant lapréparation et l'administration du carboplatine (voir rubrique 6.2).L’aluminium et le carboplatine peuvent interagir, et être à l’origine dela formation d’un précipité et/ou d’une perte d’efficacité ducarboplatine.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

L’association du carboplatine à d’autres composés immunosuppresseurs ouà la radiothérapie peut accroître l’effet myélosuppresseur du carboplatineet/ou de ces autres composés.

Les patients traités simultanément par du carboplatine et d’autres agentsnéphroto­xiques sont exposés à une myélotoxicité plus sévère et plusprolongée, dû à une diminution de la clairance du carboplatine.

Association contre-indiquée

· Vaccin contre la fièvre jaune : risque de maladie vaccinale mortelle(voir rubrique 4.3)

· Vaccins vivants atténués (sauf fièvre jaune) : risque de maladievaccinale généralisée, éventuellement mortelle. Ce risque est majoré chezles sujets déjà immunodéprimés par leur maladie sous-jacente.

Utiliser un vaccin inactivé s’il existe (poliomyélite).

· Phénytoïne, fosphénytoïne : risque d’exacerbation des convulsionspar diminution de l’absorption digestive de la phénytoïne par le cytotoxiqueou risque de majoration de la toxicité ou de perte d’efficacité ducytotoxique par augmentation de son métabolisme hépatique par laphénytoïne.

Associations à prendre en compte

· Agents chélateurs diminuant l’effet du carboplatine.

· Ciclosporine (et par extrapolation tacrolimus et sirolimus) :immunosuppression excessive avec risque de lymphoprolifé­ration.

· Aminosides : l’association du carboplatine avec des antibotiques de laclasse des aminosides doit être prise en compte, en raison de lanephrotoxicité et de l’ototoxicité cumulées, en particulier chez lespatients en insuffisance rénale sévère.

· Diurétiques de l’anse : l’utilisation simultanée de carboplatineavec un diurétique de l’anse doit être prise en compte en raison de lanephrotoxicité et ototoxicité cumulées.

· En cas de pathologies tumorales, l’instauration d’un traitement paranticoagulants est fréquente en raison du risque thrombotique accru. La fortevariabilité intra-individuelle de la coagulation au cours de ces maladies et lapossible interaction entre les anticoagulants et la chimiothérapie nécessitent(si le patient est placé sous AVK), d’augmenter la fréquence des dosagesd’INR. Il est recommandé d’être prudent et de contrôler plus fréquemmentl’INR lorsque la warfarine et le carboplatine sont associés car il a étéobservé une augmentation de l’INR.

Le carboplatine peut interagir avec l’aluminium et créer un précipiténoir. Les aiguilles, seringues, cathéters ou kits d’administration IVcontenant des parties en aluminium pouvant entrer en contact avec lecarboplatine ne doivent pas être utilisés pour la préparation oul’administration de ce médicament.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Le carboplatine peut être nocif pour le fœtus lorsqu’il est administrépendant la grossesse. Le carboplatine s’est révélé embryotoxique ettératogène chez le rat recevant la molécule pendant l’organogénèse­.Aucune étude contrôlée n’a été menée chez la femme enceinte.

En cas d’utilisation de ce médicament pendant la grossesse ou si lapatiente devient enceinte pendant qu’elle est sous traitement par cemédicament, elle doit être avertie des risques potentiels pour le fœtus. Ildoit être conseillé aux femmes en âge de procréer d’éviter toutegrossesse.

Le passage du carboplatine dans le lait maternel n’est pas connu.

Si le traitement est vraiment nécessaire pendant l’allaitement, celui-cidoit être arrêté.

Une inhibition des gonades entraînant une aménorrhée ou une azoospermiepeut survenir lors d’un traitement antinéoplasique. Ces effets semblent êtreliés à la dose et à la durée du traitement et peuvent être irréversibles.La prévision du degré d’altération de la fonction testiculaire ou ovarienneest compliquée par l’administration fréquente de l’association deplusieurs antinéoplasiques, ce qui rend difficile l’évaluation des effetsdes agents individuels.

Il est recommandé aux hommes en âge de procréer traités par lecarboplatine de ne pas procréer durant le traitement et jusqu’à six moisaprès son arrêt et de demander des conseils relatifs à la conservation dusperme avant l'instauration du traitement en raison de la possibilité d’uneinfertilité irréversible due au carboplatine.

Femmes en âge de procréer

Les femmes en âge de procréer doivent être conseillées sur les moyensdisponibles pour éviter une grossesse.

CARBOPLATINE KABI ne doit pas être administré aux femmes enceintes ou auxfemmes en âge de procréer susceptibles d’être enceintes sauf si lebénéfice attendu pour la mère est plus important que le risque possible pourle fœtus. Si ce médicament est utilisé pendant la grossesse ou si la patientedevient enceinte alors qu’elle est sous traitement par ce médicament, lapatiente doit être informée du risque possible pour le fœtus.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Aucune étude n’a été menée sur les effets sur l’aptitude à conduiredes véhicules et à utiliser des machines. Le carboplatine peut cependantentraîner des nausées, des vomissements, des troubles de la vision et uneototoxicité, et les patients doivent donc être avertis de l’effet potentielde ces troubles sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines.

4.8. Effets indésirables

La fréquence des effets indésirables rapportés ci-dessous a été établieà partir de données obtenues chez 1893 malades ayant reçu du carboplatine enmonothérapie aux doses recommandées et à partir des donnéespost-commercialisation.

La liste est établie par classe de système d’organes et selon laterminologie MedDRA (termes préférentiels), et les fréquences présentéescorres­pondent aux catégories ci-dessous :

Très fréquent (≥ 1/10)

Fréquent (≥ 1/100 à < 1/10)

Peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100)

Rare (≥ 1/10 000 à ≤1/1 000)

Très rare (< 1/10 000) ;

Fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des donnéesdisponibles)

* Mortel dans < 1% des cas, événements cardiovasculaires mortels dans< 1% incluant insuffisance cardiaque, embolie et accidents vasculairescé­rébraux combinés.

Des affections malignes secondaires (dont une leucémie promyélocytai­resurvenue six ans après un traitement par le carboplatine en monothérapie etavant une radiothérapie) ont été rapportées à la suite del’administration de carboplatine en monothérapie ou en association (relationde causalité non établie).

La myélosuppression est la toxicité dose-limitante du carboplatine. Chezles patients ayant des valeurs initiales normales, il a été observé unethrombocytopénie avec des plaquettes inférieures à 50 000/mm3 chez 25% despatients, une neutropénie avec des neutrophiles inférieurs à 1 000/mm3 chez18% des patients, et une leucopénie avec leucocytes inférieurs à 2 000/mm3chez 14% des patients. Le nadir apparait généralement au 21ème jour.

La myélosuppression peut être aggravée par l’association du carboplatineà d’autres molécules myélosuppressives ou à d’autres formes detraitements.

La myélotoxicité est plus sévère chez les patients déjà traités, enparticulier chez les patients traités par du cisplatine et chez les patientsinsuf­fisants rénaux. Les patients ayant un faible indice de performance ontégalement présenté une leucopénie et une thrombocytopénie plus importantes.Ces effets, bien que généralement réversibles, ont provoqué descomplications infectieuses et hémorragiques chez respectivement 4% et 5% despatients sous carboplatine. Ces complications ont été mortelles chez moins de1% des patients.

Une anémie caractérisée par une hémoglobinémie inférieure à 8 g/dl aété observée chez 15% des patients ayant des valeurs initiales normales.L’in­cidence de l’anémie augmente avec l’exposition au carboplatine.

Réactions allergiques :

Des réactions anaphylactiques, parfois mortelles, peuvent survenir le plussouvent dans les minutes suivant l’injection du produit : œdème facial,dyspnée, tachycardie, diminution de la pression artérielle, urticaire, chocanaphylactique, bronchospasme (voir rubrique 4.4).

Ces réactions sont similaires à celles observées après l’administrati­ond’autres dérivés du platine et doivent être prises en charge par untraitement de soutien approprié.

Électrolytes :

Des diminutions des taux sériques de sodium, potassium, calcium etmagnésium apparaissent chez respectivement 29%, 20%, 22% et 29% des patients.En particulier, des cas d’hyponatrémie précoce, ont été rapportés. Lespertes électrolytiques sont mineures et la plupart évoluent sans symptômescliniques.

Troubles neurologiques :

Une neuropathie périphérique (principalement paresthésies et diminutiondes réflexes ostéo-tendineux) est apparue chez 4% des patients ayant reçu ducarboplatine. Les patients âgés de plus de 65 ans et les patients déjàtraités par du cisplatine ainsi que ceux recevant un traitement prolongé pardu carboplatine sont plus susceptibles de présenter des troublesneuro­logiques.

Des troubles sensoriels cliniquement significatifs (troubles visuels etmodifications du goût) ont été décrits chez 1% des patients.

La fréquence globale des effets indésirables neurologiques semble êtreaugmentée chez les patients recevant du carboplatine en association. Cet effetpeut aussi être dû à une exposition cumulée plus longue.

Affections de l’oreille et du labyrinthe

Ototoxicité : les examens audiométriques ont mis en évidence des déficitsauditifs sur le langage chez 15% des malades, avec des anomalies situées auniveau des hautes fréquences (4 000–8 000 Hz). De très rares casd'hypoacousie ont été rapportés.

Chez les patients ayant des lésions antérieures de l’appareil auditifdues au cisplatine, une aggravation du déficit auditif se produit parfoispendant le traitement par carboplatine.

Des vomissements se produisent chez 65% des patients et sont sévères chezun tiers de ces patients. Des nausées apparaissent chez 15% de ces patients. Lerisque de vomissements est supérieur chez les patients déjà traitésantéri­eurement (en particulier les patients ayant déjà reçu ducisplatine).

Les nausées et vomissements sont généralement retardés et apparaissent6 à 12 heures après l’administration du carboplatine.

Ces effets disparaissent habituellement dans les 24 heures suivant letraitement et sont généralement traités ou évités par un antiémétique.Les vomissements sont plus courants lorsque CARBOPLATINE KABI est administré enassociation à d’autres molécules émétisantes.

Les autres effets indésirables gastro-intestinaux correspondent à desdouleurs chez 8% des patients, des diarrhées et une constipation chez 6% despatients.

Chez les patients ayant des valeurs initiales normales, une modification dela fonction hépatique a été observée, avec une augmentation de la bilirubinetotale chez 5% des patients, une augmentation des ASAT chez 15% des patients, etdes phosphatases alcalines chez 24% des patients. Ces modifications sontgénéralement légères et réversibles chez environ la moitié despatients.

Dans un petit groupe de patients recevant de très fortes doses decarboplatine et ayant subi une greffe de moelle osseuse autologue, il a étéobservé une élévation importante des tests hépatiques.

Rare : Des cas de nécroses cellulaires hépatiques fulminantes sont survenusaprès l’administration de carboplatine à forte dose.

À des posologies habituelles, l’apparition d’anomalies de la fonctionrénale est peu fréquente même si le carboplatine est administré sanshyperhydra­tation et/ou diurèse forcée. Une augmentation de la créatininesérique est observée chez 6% des patients, une augmentation de l’azoteuréique sanguin chez 14% des patients, et de l’acide urique chez 5% despatients. Ces augmentations sont généralement faibles et réversibles chezenviron la moitié des patients. La clairance de la créatinine est la mesure laplus sensible de la fonction rénale chez les patients recevant du carboplatine.27% des patients ayant une valeur initiale supérieure ou égale à 60 ml/minprésentent une diminution de la clairance de la créatinine pendant letraitement avec du carboplatine.

L’incidence et la sévérité de la néphrotoxicité peut augmenter chezles patients présentant des troubles de la fonction rénale avantl’instauration du traitement par carboplatine. Il n’est pas clairementdéfini si un programme d’hydratation approprié permet de contrecarrer leseffets sur la fonction rénale mais une diminution de la posologie ou un arrêtdu traitement est nécessaire en présence d’une altération modérée de lafonction rénale (clairance de la créatinine : 41–59 ml/min) ou d’uneinsuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine : 21–40 ml/min). Lecarboplatine est contre-indiqué chez les patients ayant une clairance de lacréatinine inférieure ou égale à 20 ml/min.

Des cancers secondaires aigus ont été décrits après des traitementsd’as­sociation cytostatiques contenant du carboplatine.

Des cas d’alopécie, de fièvre et frissons, de mucite, d’asthénie, demalaise et de dysgueusie ont été parfois observés.

Des cas isolés de syndrome hémolytique-urémique ont été rapportés.

Des cas isolés d’accidents cardiovasculaires (insuffisance cardiaque,embolie) et d’accidents vasculaires cérébraux ont été rapportés.

Des cas d’hypertension ont été rapportés.

Des réactions au site d’injection (brûlure, douleur, érythème, œdème,urticaire, nécrose en relation avec une extravasation) ont étérapportées.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr

4.9. Surdosage

Le carboplatine a été administré en intraveineuse à des doses allantjusqu’à 1 600 mg/m² par cure lors d’études de phase I. À ces doses,des effets indésirables hématologiques engageant le pronostic vital, avecgranulopénie, thrombopénie et anémie, ont été observés. Le nadir de lanumération des granulocytes, des plaquettes et de l’hémoglobinémie a étéobservé des jours 9 à 25 (médiane : jours 12 à 17). La numération desgranulocytes a atteint une valeur ≥ 500/μl au bout de 8 à 14 jours(médiane : 11) et celle des plaquettes une valeur ≥ 25 000/μl au bout de3 à 8 jours (médiane : 7).

Les effets indésirables non hématologiques suivants sont également apparus: troubles de la fonction rénale avec diminution de 50% du débit de filtrationglo­mérulaire, neuropathie, ototoxicité, perte de vision, hyperbilirubi­némie,mucite, diarrhée, nausées et vomissements avec céphalées, érythème etinfection sévère. Les troubles de l’audition ont été transitoires etréversibles dans la majorité des cas.

Il n’existe aucun antidote connu du carboplatine en cas de surdosage. Lescomplications anticipées d’un surdosage pourraient être liées à unemyélosuppression ainsi qu’à une altération des fonctions hépatique,rénale et auditive. Une transplantation médullaire et des transfusions(pla­quettes, sang) peuvent être des mesures efficaces pour la prise en charged’effets indésirables hématologiques. L’utilisation de doses decarboplatine supérieures à celles recommandées ont été associées à despertes de vision (voir rubrique 4.4).

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Agents antinéoplasiques, dérivés duplatine, code ATC : L01XA02

Le carboplatine est un agent antinéoplasique. Son activité a étédémontrée sur plusieurs lignées murines et humaines.

L’activité du carboplatine a été similaire à celle du cisplatine surdes tumeurs très diverses indépendamment du site de leur implantation.

Mécanisme d’action

Des techniques d’élution alcaline et des études de liaison de l’ADN ontdémontré les modes d’action qualitativement similaires du carboplatine et ducisplatine. Le carboplatine, comme le cisplatine, induit des modifications de laconformation superhélicoïdale de l’ADN, ce qui est compatible avec un «effet de raccourcissement de l’ADN ».

Population pédiatrique

Patients pédiatriques : La tolérance et l’efficacité n’ont pas ététestées chez l’enfant (voir rubriques 4.2, 4.4 et 5.2).

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

5.3. Données de sécurité préclinique

Le carboplatine s’est révélé embryotoxique et tératogène chez le rat.Il est mutagène in vivo et in vitro et bien que le potentiel carcinogène ducarboplatine n’ait pas été étudié, la carcinogénicité de composés dontle mécanisme d’action et de potentiel mutagène sont similaires a étérapportée.

Des études toxicologiques ont montré que l'extravasation du carboplatinelors de son injection provoque une nécrose tissulaire.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Eau pour préparations injectables.

6.2. Incompati­bilités

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments àl’exception de ceux mentionnés dans la rubrique 6.6.

Le carboplatine peut interagir avec l’aluminium et former un précipiténoir. Les aiguilles, seringues, cathéters ou kits pour administration IVcontenant des parties en aluminium pouvant entrer en contact avec lecarboplatine ne doivent pas être utilisés pour la préparation oul’administration de ce médicament. Une précipitation peut entraîner uneréduction de l’activité antinéoplasique.

6.3. Durée de conservation

Avant ouverture :

2 ans

Après dilution :

La stabilité physico-chimique de la solution diluée dans une solution deglucose à 5% a été démontrée pendant 96 heures entre 2°C et 8°C et entre20°C et 25 °C.

La stabilité physico-chimique dans une solution de chlorure de sodium à0,9% a été démontrée pendant 24 heures entre 2°C et 8°C et pendant8 heures entre 20°C et 25 °C.

Toutefois, d’un point de vue microbiologique, la solution pour perfusiondoit être utilisée immédiatement. En cas d’utilisation non immédiate, lesdurées et conditions de conservation après dilution et avant utilisationrelèvent de la seule responsabilité de l’utilisateur et ne devraient pasdépasser 24 heures à une température comprise entre 2°C et 8°C sauf en casde dilution réalisée dans des conditions d’asepsie dûment contrôlées etvalidées.

6.4. Précautions particulières de conservation

Avant ouverture : Conserver le flacon à une température inférieure à25°C, dans l’emballage d’origine à l’abri de la lumière.

Après dilution : Pour les conditions de conservation du médicament aprèsdilution, voir rubrique 6.3.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

5 ml, 15 ml, 45 ml ou 60 ml en flacon (verre incolore de type 1), fermépar un bouchon en caoutchouc (Flurotec) serti d'une capsule (aluminium) flip-offvert (5 ml), bleu (15 ml), rouge (45 ml) ou jaune (60 ml).

Chaque flacon peut être suremballé sous film rétractable et peut être/nepas être conditionné dans un récipient en plastique.

Boite de 1 flacon.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Ce médicament est destiné à un usage unique. Tout produit non utilisé oudéchet doit être éliminé.

Le produit doit être dilué avant perfusion, soit dans une solution deglucose pour perfusion à 5%, soit dans une solution de chlorure de sodium à0,9% afin d’obtenir de faibles concentrations de l’ordre de 0,5 mg/ml(500 m­icrogrammes/ml).

La solution doit faire l’objet d’une inspection visuelle avantadministration afin de s’assurer de l’absence de particules ou d’unchangement de coloration. La solution ne doit être administrée que si elle estlimpide et dépourvue de particules.

1 Le carboplatine ne doit être préparé pour administration que par desprofessionnels expérimentés à l’utilisation sécurisée des agentschimiot­hérapeutiques.

2 Cette préparation doit être réalisée dans une zone dédiée.

3 Des gants de protection, un masque facial et des vêtements de protectiondoivent être portés.

4 Des précautions doivent être prises afin d’éviter un contactaccidentel du produit avec les yeux. En cas de contact avec les yeux, laver àl'eau et/ou au sérum physiologique.

5 La préparation cytotoxique ne doit pas être manipulée par une femmeenceinte.

6 Des soins et précautions adéquats doivent être pris pourl’élimination du matériel (seringues, aiguilles, etc.) utilisé pour lareconstitution de médicaments cytotoxiques. Le matériel supplémentaire et lesdéchets organiques doivent être éliminés en les plaçant dans des doublespoches scellées en polyéthylène et incinérés à une température de1 000 °C.

7 La surface de travail doit être recouverte de papier absorbant jetable àrevers plastifié.

8 Utiliser des adaptateurs Luer-Lock sur la totalité des seringues et kits.Des aiguilles de gros calibre sont recommandées afin de minimiser la pressionet la formation éventuelle d’un aérosol. La formation d’un aérosol peutégalement être réduite par l’emploi d’une aiguille ventilée.

Contamination

En cas de contact du carboplatine avec les yeux ou la peau, laver abondammentla zone touchée avec de l’eau ou du sérum physiologique. Une crème doucepeut être utilisée pour soulager les picotements transitoires de la peau. Encas de contact oculaire, il convient de demander un avis médical.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la règlementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

FRESENIUS KABI FRANCE

5 PLACE DU MARIVEL

92316 SEVRES CEDEX

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 583 860 1 5 : 5 ml en flacon (verre). Boite de 1 flacon.

· 34009 583 861 8 3 : 15 ml en flacon (verre). Boite de 1 flacon.

· 34009 583 862 4 4 : 45 ml en flacon (verre). Boite de 1 flacon.

· 34009 583 863 0 5 : 60 ml en flacon (verre). Boite de 1 flacon.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

Médicament soumis à prescription hospitalière. Prescription réservée auxspécialistes en oncologie ou en hématologie ou aux médecins compétents encancérologie. Médicament nécessitant une surveillance particulière pendantle traitement.

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