CARBOPLATINE MYLAN 10 mg/ml, solution pour perfusion - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

CARBOPLATINE VIATRIS 10 mg/ml, solution pour perfusion

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Carboplatine.­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­..10 mg

Pour 1 ml.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Solution pour perfusion.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

CARBOPLATINE VIATRIS 10 mg/ml, solution pour perfusion est un agentantinéopla­sique indiqué dans le traitement du :

· Carcinome de l'ovaire d'origine épithéliale.

· Carcinome bronchique à petites cellules.

· Carcinome épidermoïde des voies aérodigestives supérieures.

4.2. Posologie et mode d'administration

La posologie recommandée de carboplatine chez les patients adultes nonpré-traités antérieurement par une chimiothérapie cytotoxique et dont lafonction rénale est normale (clairance de la créatinine > 60 ml/min) estde 400 mg/m2, injectés par perfusion intraveineuse de brève durée (15 à60 min). Le traitement ne devrait pas être répété avant un délai de4 semaines, après l'administration précédente du carboplatine et/ou tant quele nombre de neutrophiles n'est pas supérieur ou égal à 2 000/mm3 et lenombre de plaquettes à 100 000/mm3.

Une diminution de 20 à 25 % de cette posologie initiale est recommandéechez les patients présentant des facteurs de risque tels qu'un traitementmyé­losuppresseur antérieur et un mauvais état général (ECOG-Zubrod 2–4 ouindice de Karnofsky inférieur à 80).

Il est recommandé de déterminer le nadir hématologique par desnumérations sanguines hebdomadaires au cours des premières cures decarboplatine en vue de l’ajustement ultérieur de la posologie.

Insuffisance rénale :

Le risque d'aplasie médullaire sévère est plus important chez les patientsdont la clairance de la créatinine est inférieure à 60 ml/min.

La fréquence de leucopénie, neutropénie ou thrombocytopénie a étémaintenue à environ 25 % avec les recommandations posologiquessu­ivantes :

Dans l'état actuel des connaissances, il n’est pas possible de recommanderune posologie particulière chez les patients dont la clairance de lacréatinine est inférieure ou égale à 15 ml/min.

Toutes les recommandations de dosage mentionnées ci-dessus s'appliquent àla première série de traitements. Les dosages ultérieurs doivent êtreajustés en fonction de la tolérance du traitement par le patient et afin degarantir un niveau acceptable d’immunodépression.

L’utilisation optimale du carboplatine chez les patients insuffisantsrénaux nécessite des adaptations de posologie et une surveillance fréquentedes nadirs hématologiques et de la fonction rénale.

Autres méthodes de détermination de posologie (en mono oupolychimiot­hérapie, y compris dans le cas d'insuffisance rénale) :

L'adaptation individuelle des posologies de carboplatine peut aussi êtreapprochée en utilisant la formule de Calvert ou la formule d'Egorin.

· La formule de Calvert tient compte du débit de filtration glomérulaire(GFR en ml/min) et de l'aire sous la courbe (AUC en mg/ml x min) :

Dose (mg) = AUC x (GFR + 25) (la formule de Calvert calcule la dose totale enmg, et non en mg/m2).

La méthode de référence pour déterminer le débit de filtrationglo­mérulaire (GFR) est la mesure de la clairance à l'EDTA marqué au chrome51 qui implique la manipulation de produits radioactifs. En pratique, on estimeque le débit est correctement évalué par la clairance de la créatinine(Clcr), elle-même estimée grâce à la méthode prédictive de Jeliffe quitient compte de l'âge, du sexe et de la créatininémie plasmatique(Pcr) :

Les AUC cibles sont fonction des éventuels traitements antérieurs et duprotocole thérapeutique selon que le carboplatine est utilisé seul ou enassociation :

Remarques :

· Les valeurs d'AUC ont été validées pour le carboplatine en associationavec le cyclophosphamide chez les patients non pré-traités et avecl'étoposide chez les patients pré-traités et non pré-traités.

· La formule d'Egorin calcule la dose totale en mg/m2 :

· Patient non pré-traité par chimiothérapie :

Monochimiothérapie : en pratique se fixer un nadir de plaquettes à50 000/mm3 ou l'adapter en fonction de l'objectif thérapeutique (curatifversus palliatif).

· Patient pré-traité par chimiothérapie :

Monochimiothérapie : en pratique se fixer un nadir de plaquettes à50 000/mm3 ou l'adapter en fonction de l'objectif thérapeutique (curatifversus palliatif).

Thérapies associées :

L'utilisation optimale du carboplatine associé à d'autres agentsmyélosup­presseurs requiert un ajustement de la posologie en fonction duprotocole thérapeutique et du calendrier à adopter.

Patients âgés :

Chez les patients âgés de 65 ans et plus, un ajustement de la posologie,initial ou ultérieur, peut être rendu nécessaire par l'état physique dupatient.

Population pédiatrique

Dans l'état actuel des connaissances, il n'est pas possible de recommanderune posologie particulière pour l'utilisation pédiatrique du carboplatine.

Le carboplatine doit être administré par voie intraveineuse uniquement.

Précautions à prendre avant la manipulation ou l’administration dumédicament :

Les aiguilles ou tout matériel d'administration intraveineuse contenant del'aluminium qui pourrait entrer en contact avec le carboplatine ne doivent pasêtre utilisés pour la préparation ou l'administration du produit.L’inte­raction entre l'aluminium et le carboplatine entraîne en effet laformation d'un précipité et/ou une baisse de l’efficacité du produit.

Les précautions d'utilisation pour substances dangereuses doivent êtresuivies pour la préparation et l’administration du produit. La préparationdoit être réalisée par un personnel médical formé à la manipulation duproduit dans des conditions assurant sa protection par le port de gants, d’unmasque facial et de vêtements protecteurs.

4.3. Contre-indications

Ce médicament est contre indiqué dans les situations suivantes :

· hypersensibilité à la substance active ou à d’autres produitscontenant du platine ;

· chez les patients ayant des antécédents d'insuffisance rénale sévère(clairance de la créatinine ; < 30 ml/min), à moins que le rapportbénéfice-risque soit jugé positif par le médecin et par le patient ;

· chez les patients présentant une aplasie médullaire sévère ;

· chez les patients présentant des tumeurs hémorragiques ;

· en association avec le vaccin contre la fièvre jaune (voirrubrique 4.5).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

L'administration du carboplatine doit être supervisée par un médecinqualifié et expérimenté en matière de mise en œuvre des traitementsan­ticancéreux. Des numérations formule sanguine ainsi qu’une évaluation desfonctions hépatique et rénale doivent être faites régulièrement etl’administration du médicament doit être interrompue si une hypoplasiemédu­llaire anormale ou des troubles de la fonction rénale ou hépatique sontobservés.

Toxicité hématologique :

L’anémie hémolytique, avec la présence d'anticorps induits par desmédicaments sérologiques, a été rapportée chez des patients traités parcarboplatine. Cet événement peut être fatal.

La leucopénie, la neutropénie et la thrombocytopénie sontdose-dépendantes et dose-limitantes.

Les paramètres hématologiques doivent être contrôlés fréquemmentpendant le traitement au carboplatine et, en cas de toxicité, jusqu'à laguérison complète. Le nadir survient généralement le 21ème jour chez lespatients recevant le carboplatine seul et le 15ème jour chez les patientsrecevant le carboplatine en association avec d'autres agentschimiot­hérapeutiques. En général, les cures de carboplatine ne doivent pasêtre répétées tant que les taux de leucocytes, de neutrophiles, et que lanumération plaquettaire ne sont pas revenus à des valeurs normales.

Le traitement ne devrait pas être répété avant un délai de 4 semaines,après l'administration précédente du carboplatine et/ou tant que le nombre deneutrophiles n'est pas supérieur ou égal à 2 000/mm3 et le nombre deplaquettes à 100 000/mm3.

L'anémie survient fréquemment. Elle est cumulative et peut très rarementnécessiter une transfusion.

Les patients ayant reçus un traitement antérieur (en particulier avec ducisplatine) et/ou présentant une insuffisance rénale sont davantage exposésà une myélotoxicité plus sévère. Chez ces patients, une réduction de laposologie initiale de carboplatine (voir rubrique 4.2) ainsi qu’un contrôlefréquent de la numération sanguine entre les cures doivent êtreréalisés.

En cas d'association du carboplatine et d'autres agents myélosuppresse­urs,une grande prudence est nécessaire dans la planification des doses et du rythmedes prises afin d'atténuer les effets additifs. Des effets myélosuppresse­urspeuvent s’ajouter à ceux de la chimiothérapie administrée en association.Les patients ayant une myélosuppression sévère et persistante ont un risqueélevé de complications infectieuses, pouvant conduire à une issue fatale(voir rubrique 4.8). Si l’un de ces évènements se produit, le traitementdoit être interrompu et l’adaptation de la posologie ou l’arrêt complet dutraitement doit être envisagé.

Des cas de leucémie promyélocytaire aiguë et de syndrome myélodysplasi­que(SMD) / leucémie myéloïde aiguë (LMA) ont été rapportés des annéesaprès le traitement par carboplatine et autres traitementsan­tinéoplasiques.

Maladie veino-occlusive du foie

Des cas de maladie veino-occlusive hépatique (syndrome d'obstruction­sinusoïdale) ont été rapportés, dont certains étaient mortels. Les patientsdoivent être surveillés pour des signes et des symptômes de fonctionhépatique anormale ou d’hypertension portale ne résultant pas de manièreévidente de métastases hépatiques.

Syndrome de lyse tumorale (SLT)

Dans l’expérience de post-mise sur le marché, le syndrome de lysetumorale (SLT) a été rapporté chez les patients suite à l'utilisation decarboplatine seul ou en association avec d'autres agentschimiot­hérapeutiques. Les patients à risque élevé de SLT, comme lespatients présentant un taux prolifératif élevé, une charge tumorale élevéeet une haute sensibilité à des agents cytotoxiques, doivent être étroitementsur­veillés et des précautions appropriées doivent être prises.

Réactions allergiques :

En cas d'apparition de manifestations de type anaphylactique ouanaphylactoïde, interrompre immédiatement la perfusion et entreprendre untraitement symptomatique approprié. La réadministration de carboplatine chezces patients est contre-indiquée (voir rubriques 4.3 et 4.8). Des réactionscroisées, parfois fatales, ont été rapportées entre les sels de platine.

Toxicité rénale :

Chez les patients atteints d'insuffisance rénale, l'action du carboplatinesur le système hématopoïétique est plus importante et prolongée que chezdes patients avec une fonction rénale normale. Chez ces patients, lecarboplatine doit donc être administré avec prudence (voir rubrique 4.2).

La fréquence et l'intensité de la néphrotoxicité sont d'autant plusimportantes que la fonction rénale était altérée avant le traitement.

Les altérations de la fonction rénale sont en règle générale rapidementréver­sibles. Une modification des doses, voire une interruption du traitement,sont à envisager en présence d'une insuffisance rénale sévère.

Toxicité neurologique :

La neurotoxicité est fréquente, généralement limitée à desparesthésies ou à une diminution des réflexes ostéotendineux. La fréquenceet l'intensité de ces manifestations sont plus importantes chez les patients deplus de 65 ans et/ou ayant été traités au préalable par le cisplatine pourlesquels une surveillance neurologique régulière est recommandée.

Des troubles visuels, y compris la perte de la vision, ont été rapportésaprès l'administration de carboplatine à des doses supérieures à cellesrecommandées chez les patients présentant une insuffisance rénale. Cestroubles disparaissent en partie ou totalement dans les semaines suivantl'arrêt de ces doses trop élevées.

Utilisation en gériatrie :

Dans les études impliquant un traitement au carboplatine en association avecle cyclophosphamide, les patients âgés traités avec du carboplatine étaientplus susceptibles de développer une thrombopénie sévère que les patientsplus jeunes. La fonction rénale étant souvent diminuée chez les personnesâgées, la posologie doit être ajustée sur la base de la fonction rénale(voir rubrique 4.2).

Syndrome de leucoencéphalo­pathie postérieure réversible (RPLS) :

Des cas de syndrome de leucoencéphalo­pathie postérieure réversible(RPLS) ont été signalés chez les patients recevant du carboplatine enassociation avec d’autres agents chimiothérape­utiques. Un RPLS est unemaladie rare, réversible après l'arrêt du traitement, pouvant rapidementévoluer vers des troubles neurologiques tels que des convulsions, unehypertension, des maux de tête, une confusion, une cécité, et d'autrestroubles visuels et neurologiques (voir rubrique 4.8). Le diagnostic de RPLS estbasé sur la confirmation par imagerie cérébrale, de préférence IRM(imagerie par résonance magnétique).

Le syndrome hémolytique et urémique (SHU) :

Le syndrome hémolytique et urémique (SHU) est un effet secondairepoten­tiellement mortel. Le traitement par carboplatine doit être arrêté dèsles premiers signes d'une anémie hémolytique microangiopathique, tels qu’unechute brutale de l'hémoglobine avec une thrombopénie concomitante, uneélévation des taux sériques de la bilirubine, de la créatinine, de l'urée,ou la LDH. L'insuffisance rénale pourrait ne pas être réversible avecl'arrêt du traitement et une dialyse pourrait être nécessaire.

Autres :

Des problèmes auditifs ont été rapportés au cours de traitements aucarboplatine. L’ototoxicité peut être plus prononcée chez les enfants. Descas de perte auditive avec une réapparition tardive de l’audition ont étérapportés dans la population pédiatrique. Un suivi à long terme del’audiométrie est recommandé dans cette population.

Chez les patients immunodéprimés, suite à un traitement par des agentschimiot­hérapiques (incluant le carboplatine), l'administration de vaccinsvivants ou vivants atténués peut entraîner des infections graves voiremortelles. La vaccination avec un vaccin vivant doit être évitée chez lespatients recevant le carboplatine. Les vaccins tués ou inactivés peuvent êtreadministrés, mais la réponse à ces vaccins peut être diminuée.

Aucun équipement contenant de l’aluminium ne doit être utilisé durant lapréparation et l'administration du carboplatine (voir rubrique 6.2).L’aluminium et le carboplatine peuvent interagir, et être à l’origine dela formation d’un précipité et/ou d’une perte d’efficacité ducarboplatine.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

En raison de l'augmentation du risque thrombotique lors des affectionstumo­rales, le recours à un traitement anticoagulant est fréquent. La grandevariabilité intra-individuelle de la coagulabilité au cours de ces affections,à laquelle s'ajoute l'éventualité d'une interaction entre les anticoagulantsoraux et la chimiothérapie anticancéreuse, imposent, s'il est décidé detraiter le patient par anticoagulants oraux, d'augmenter la fréquence descontrôles de l’INR.

· Vaccin contre la fièvre jaune : risque de maladie vaccinalegéné­ralisée mortelle (voir rubrique 4.3).

· Vaccins vivants atténués (sauf fièvre jaune) : risque de maladievaccinale généralisée éventuellement mortelle.

Ce risque est majoré chez les sujets déjà immunodéprimés par la maladiesous-jacente. Utiliser un vaccin inactivé lorsqu'il existe (poliomyélite).

· Phénytoïne, fosphénytoïne : risque de survenue de convulsions pardiminution de l'absorption digestive de la phénytoïne par le médicamentcyto­toxique, ou risque de majoration de la toxicité ou de perte d'efficacitédu cytotoxique par augmentation de son métabolisme hépatique par laphénytoïne.

· Ciclosporine (par extrapolation tacrolimus et sirolimus).

Immunodépression excessive avec risque de lymphoprolifé­ration.

· Aminosides :

Une administration concomitante de carboplatine avec des aminosides doitêtre prise en compte du fait de l’addition des effets néphrotoxiques etototoxiques, notamment chez les patients atteints d'insuffisance rénale.

· Vancomycine /capréomycine:

Une administration concomitante de carboplatine avec la vancomycine ou lacapréomycine doit être prise en compte du fait de l’addition des effetsnéphroto­xiques et ototoxiques, notamment chez les patients atteintsd'insuf­fisance rénale.

· Diurétiques de l'anse :

Une administration concomitante de carboplatine avec des diurétiques del'anse doit être prise en compte du fait de l’addition des effetsnéphroto­xiques et ototoxiques.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

L’administration de carboplatine durant la grossesse peut nuire au fœtus.Le carboplatine s’est révélé embryotoxique et tératogène chez les ratspendant l'organogenèse. Aucune étude contrôlée chez les femmes enceintesn’a été réalisée. En cas d’utilisation de carboplatine pendant lagrossesse ou si la patiente devient enceinte alors qu’elle prend cemédicament, elle doit être informée des risques potentiels pourle fœtus.

On ne sait pas si le carboplatine/mé­tabolites sont excrétés dans le laitmaternel.

Un risque pour les nouveaux-nés/nourrissons ne peut être exclu.

Il convient donc de prendre la décision d’interrompre l’allaitement oud’arrêter le traitement.

Une suppression de la production des hormones sexuelles menant à uneaménorrhée ou à une azoospermie peut survenir chez les patients recevant unethérapie anti tumorale. Ces effets semblent être liés à la dose et à ladurée du traitement et peuvent être irréversibles. Le degré d'altération dela fonction testiculaire ou ovarienne est compliqué à prédire. L'utilisationen association de plusieurs antinéoplasiques rend difficile l’évaluation deseffets des agents de façon individuelle.

Il est conseillé aux hommes traités par le carboplatine de ne pas engendrerd'enfants pendant toute la durée du traitement et 6 mois après la fin dutraitement et de demander des conseils relatifs à la conservation du spermeavant le traitement, en raison du risque potentiel d'un effet stérilisantirré­versible dû au carboplatine.

Femmes en âge de procréer

Les femmes en âge de procréer doivent éviter toute grossesse et avertirimmédi­atement leur médecin traitant en cas de survenue d'une grossesse.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Aucune étude sur l’aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser desmachines n’a été réalisée.

Les patients doivent toutefois être prévenus du risque de survenue denausées, de vomissements, de troubles de la vision et de l'ototoxicité pendantle traitement par le carboplatine et il doit leur être recommandé de ne pasconduire ou d’utiliser des machines si ces symptômes apparaissent.

4.8. Effets indésirables

La fréquence des effets indésirables rapportés ci-dessous a été établieà partir de données obtenues chez 1893 patients ayant reçu du carboplatineen monothérapie aux doses recommandées.

Les effets indésirables sont classés ci-dessous par classe d'organe, selonla terminologie MedDRA, et par fréquence. Les fréquences sont définies de lamanière suivante : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100, <1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100), rare (≥ 1/10 000, <1/1 000), très rare (< 1/10 000) et fréquence indéterminée (ne peut pasêtre estimé en fonction des données disponibles).

* Fatal chez < 1 %, accidents cardiovasculaires fatals chez < 1 %incluant les insuffisances cardiaques, embolies et accidents vasculairescé­rébraux.

Myélotoxicité :

L'aplasie médullaire est la toxicité dose-limitante du carboplatine. Chezles patients possédant des valeurs normales, une thrombocytopénie avec unenumération plaquettaire inférieure à 50000/mm3 survient chez 25 % despatients, une neutropénie avec un nombre de granulocytes inférieur à 1000/mm3survient chez 18 % des patients et une leucopénie avec une numérationleu­cocytaire en dessous de 2000/mm3 survient chez 14 % des patients. Le nadirsurvient généralement au 21ème jour. L'aplasie médullaire peut aussi êtreaggravée en associant le carboplatine à d'autres composésmyélo­suppresseurs.

La myélotoxicité peut s'avérer plus grave chez les patients pré-traités,en particulier chez les patients précédemment traités avec du cisplatine etchez les patients souffrant d’insuffisance rénale. Chez les patientsprésentant un mauvais état général, l’incidence d’une leucopénie oud’une trombocytopénie est augmentée. Ces effets, généralement réversiblesont entrainé des complications infectieuses ou hémorragiques chezrespectivement 4 et 5 % des patients. Ces complications ont été fatales dansmoins de 1 % des cas.

Une anémie avec un taux d'hémoglobine inférieur ou égal à 8 g/dL aété observée chez 15 % des patients avec des valeurs initiales normales. Lerisque d’apparition d’une anémie augmente avec l’augmentation del’exposition au carboplatine.

Toxicité gastro-intestinale :

Des vomissements surviennent chez 65 % des patients et sont graves dans untiers des cas. Des nausées apparaissent dans 15 % des cas. Les patientspréala­blement traités (en particulier les patients précédemment traités pardu cisplatine) semblent être plus sujets à des vomissements

Nausées et vomissements peuvent être contrôlés, voire prévenus, par untraitement antiémétique approprié. Enfin, ces phénomènes disparaissentha­bituellement dans les 24 heures suivant le traitement.

Les vomissements sont plus fréquents lorsque le carboplatine est administréen association avec d’autres composés émétiques.

Les autres effets gastro-intestinaux rapportés correspondaient à desdouleurs chez 8 % des patients, à des diarrhées et à une constipation chez6 % des patients.

Neurotoxicité :

Des neuropathies périphériques s'observent chez 4 % des patients ;cependant, dans un très grand nombre de cas, elles ne se traduisent que par desparesthésies et une diminution des réflexes ostéotendineux. La fréquence etl'intensité de ces anomalies augmentent chez les patients préalablementtra­ités par le cisplatine, chez les patients âgés de plus de 65 ans ainsique chez les patients recevant un traitement prolongé au carboplatine.

Des troubles sensoriels (troubles de la vision, troubles du goût) ont étérapportés chez 1 % des patients.

La fréquence des effets secondaires neurologiques semble augmenter chez lespatients traités par le carboplatine en association. Cette augmentation peutêtre lié à une exposition cumulative.

Ototoxicité :

A l'audiogramme, on retrouve des anomalies dans la gamme des hautesfréquences (4 000 à 8 000 Hz) chez 15 % des patients. De très rares casd'hypoacousie ont été rapportés.

De telles anomalies, lorsqu'elles sont le fait d'un traitement antérieur parle cisplatine, peuvent persister ou s'aggraver chez les patients ayant reçu lecarboplatine en seconde intention.

Néphrotoxicité :

Aux doses normales, un niveau faible de toxicité rénale a été observébien qu’aucune mesure préventive d’hydratation massive ou de diurèseforcée n’aient été appliquées pendant l’administration ducarboplatine.

Une augmentation de l'urée sanguine, de l'uricémie et de la créatininémiea été observée chez respectivement 14 %, 5 % et 6 % des patients. Cesanomalies sont généralement bénignes et réversibles dans environ la moitiédes patients. La clairance de la créatinine est la mesure de la fonctionrénale la plus sensible lors d’un traitement par le carboplatine. Uneréduction de la clairance de la créatinine est observée chez 27 % despatients présentant des valeurs initiales de la clairance de la créatinine ≥60 ml/min.

Electrolytes :

Une réduction des taux sériques de sodium, potassium, calcium, etmagnésium a été observée chez respectivement 29 %, 20 %, 22 %, et 29 %des patients avec en particulier quelques cas d'hyponatrémie précoce ;néanmoins, ces anomalies n'ont jamais été suffisamment marquées pour êtreresponsables de manifestations cliniques.

Hépatotoxicité :

Chez des patients présentant des valeurs normales, des modifications de lafonction hépatique ont été observées telles qu’une augmentation de labilirubine totale chez 5 % des cas, des SGOT chez 15 % et des phosphatasesal­calines chez 24 % des patients. Ces modifications ont généralement étébénignes et réversibles dans environ la moitié des patients.

Dans une série limitée de patients recevant des doses très élevées decarboplatine et une autogreffe de moelle osseuse, une élévation sévère destests de la fonction hépatique est apparue.

Des cas de nécrose hépatique aigue et fulminante sont survenus aprèsadministration de doses élevées de carboplatine.

Réactions allergiques :

Des réactions de type anaphylactique ou anaphylactoïde, parfois fatales,peuvent survenir, le plus souvent pendant la perfusion : oedème facial,dyspnée, tachycardie, hypotension, urticaire, choc anaphylactiqu­e,bronchospas­me.

Autres effets indésirables :

Des anomalies secondaires malignes aiguës ont été signalées après desthérapies en association avec d’autres agents cytostatiques.

Des cas d’alopécie, de fièvre et frissons, de mucite, d’asthénie, demalaise ainsi que de dysgueusie ont parfois été observés.

Dans de rares cas, un syndrome hémolytique et urémique est survenu.

Des cas isolés d'incidents cardio-vasculaires (insuffisance cardiaque,embolie) et d'accidents cérébro-vasculaires ont été rapportés.

Des cas d'hypertension ont été signalés.

Réactions locales :

Des réactions au site d'injection (brûlure, douleur, rougeur, gonflement,ur­ticaire, nécrose en relation avec une extravasation) ont étérapportées.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Symptômes

Les complications attendues du surdosage devraient être celles liées àl'aplasie médullaire et aux troubles des fonctions hépatique, rénale etauditive.Une perte de la vision, a été observée après l'administration decarboplatine à des doses supérieures à celles recommandées (voirrubrique 4.4).

Traitement

Il n'existe pas d'antidote pour le surdosage au carboplatine.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : AUTRES ANTINEOPLASIQUES, code ATC :L01XA02.

Le carboplatine est un cytostatique dont les propriétés biochimiques sontsimilaires à celles du cisplatine.

Le carboplatine se fixe sur la molécule d'ADN en produisant des liaisonsalkyles responsables de la formation de ponts entre les deux chaînes de lamolécule ou entre les chaînes de deux molécules d'ADN adjacentes. Lasynthèse par réplication et la séparation ultérieure de l'ADN sont ainsiinhibées, de même que, secondairement, les synthèses de l'ARN et desprotéines cellulaires.

La sécurité et l'efficacité chez les enfants n'ont pas étéétablies.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Après l'injection d'une dose de carboplatine variant de 300 à 500 mg/m2chez des patients présentant une clairance de la créatinine ≥ 60 ml/min, onobserve une relation linéaire entre la dose administrée, la concentration­plasmatique de platine total et de platine sous forme libre ultrafiltrable­.L'aire sous la courbe des concentrations plasmatiques de platine total etultrafiltrable montre également une relation linéaire avec la doseadministrée. Aucune accumulation de platine dans le plasma n'a été mise enévidence lors d'une administration de carboplatine répétée pendant 4 joursconsécutifs.

Après administration de carboplatine (300 à 500 mg/m2), les demi-viesd'élimination alpha et bêta sont en moyenne respectivement de 1,6 heure, etde 3 à 6 heures chez les patients présentant une clairance de la créatinine≥ 60 ml/min.

Pendant la phase initiale, la plus grande partie du platine libreultrafiltrable est présente sous forme de carboplatine. La demi-vied'élimination du platine plasmatique total est de 5 jours.

24 heures après l'administration de carboplatine, environ 87 % du platineplasmatique est lié aux protéines plasmatiques.

Le carboplatine est excrété principalement dans les urines, sous formeinchangée, et l'on retrouve, 12 à 16 heures après l'administration, à peuprès 70 % de la dose de platine total. 95 % de la dose administrée estexcrétée avant la 25e heure.

Les clairances totales et rénales de platine libre ultrafiltrable sontfonction de la filtration glomérulaire.

Il a été rapporté que la clairance du carboplatine varie d'un facteur3 à 4 dans la population pédiatrique. Comme pour les patients adultes, lalittérature suggère que la fonction rénale peut contribuer à la variation dela clairance du carboplatine.

5.3. Données de sécurité préclinique

Sans objet.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Eau pour préparations injectables.

6.2. Incompati­bilités

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments àl’exception de ceux mentionnés dans la rubrique 6.6.

Le carboplatine peut interagir avec l’aluminium et former un précipiténoir. Les aiguilles, seringues, cathéters ou kits pour administration IVcontenant des parties en aluminium pouvant entrer en contact avec lecarboplatine ne doivent pas être utilisés pour la préparation oul’administration de ce médicament. (voir rubriques 4.2 et 4.4).

6.3. Durée de conservation

Avant ouverture :

2 ans

Après dilution :

Une utilisation immédiate est recommandée.

Toutefois la stabilité de la solution a été démontrée :

3 heures à une température inférieure à 25°C après dilution dans unesolution :

· de glucose à 5 %,

· de chlorure de sodium 0,9 %.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 25°C, dans l'emballaged'o­rigine et à l'abri de la lumière.

Pour les conditions de conservation du produit dilué, voirrubrique 6.3.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Boîte de 1 flacon de 5 ml (verre type I) avec bouchon en caoutchouchalo­butyle.

Boîte de 1 flacon de 15 ml (verre type I) avec bouchon en caoutchouchalo­butyle.

Boîte de 1 flacon de 45 ml (verre type I) avec bouchon en caoutchouchalo­butyle.

Boîte de 1 flacon de 60 ml (verre type I) avec bouchon (bromobutyle) etcapsule (aluminium).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Il est recommandé de perfuser la solution de carboplatine à l'aide d'unetubulure munie d'une membrane filtrante à micropores de diamètre ≤ 0,2 µmou ≤ 5 µm.

La filtration ne modifie pas la composition de la solution.

La manipulation de ce cytotoxique par le personnel infirmier ou médicalnécessite un ensemble de précautions permettant d’assurer la protection dumanipulateur et de son environnement (voir rubrique 4.2).

Instruction pour la dilution

Les différents dosages de carboplatine peuvent être administrés tels quelsà la concentration de 10 mg/ml en dérivation d'une perfusion de solution deglucose à 5 %. Ils peuvent aussi être dilués avant administration à l'aided'une solution de glucose à 5 %, jusqu'à une concentration minimale de0,5 mg/ml. Dans tous les cas, il est recommandé après perfusion decarboplatine de rincer la veine avec une solution de glucose à 5 %.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

VIATRIS SANTE

1 RUE DE TURIN

69007 LYON

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 561 803 5 6 : flacon (verre de type I) de 5 ml, boîte de 1

· 34009 561 804 1 7 : flacon (verre de type I) de 15 ml, boîte de 1

· 34009 561 805 8 5 : flacon (verre de type I) de 45 ml, boîte de 1

· 34009 563 184 0 7 : flacon (verre de type I) de 60 ml, boîte de 1

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

A compléter ultérieurement par le titulaire

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

A compléter ultérieurement par le titulaire

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le siteInternet de l’ANSM.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

Médicament soumis à prescription hospitalière. Prescription réservée auxspécialistes en oncologie ou en hématologie ou aux médecins compétents encancérologie. Médicament nécessitant une surveillance particulière pendantle traitement.

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