CARBOPLATINE SUN 10 mg/ml, solution à diluer pour perfusion - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

CARBOPLATINE SUN 10 mg/ml, solution à diluer pour perfusion

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Carboplatine.­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­............10 mg

Pour 1 ml.

1 flacon de 5 ml de solution à diluer contient 50 mg de carboplatine.

1 flacon de 15 ml de solution à diluer contient 150 mg decarboplatine.

1 flacon de 45 ml de solution à diluer contient 450 mg decarboplatine.

1 flacon de 60 ml de solution à diluer contient 600 mg decarboplatine.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Solution à diluer pour perfusion.

Solution claire, incolore à légèrement jaune, exempte de particules.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Le carboplatine est indiquée dans le traitement du :

· Carcinome de l'ovaire d'origine épithéliale à un stade avancé :

o en première ligne,

o en deuxième ligne après échec d’autres traitements.

Carcinome du poumon à petites cellules.

4.2. Posologie et mode d'administration

Le carboplatine doit être administré par voie intraveineuse uniquement. Laposologie recommandée de carboplatine chez les patients adultes nonpré-traités antérieurement par une chimiothérapie cytotoxique et dont lafonction rénale normale, c'est-à-dire avec une clairance de la créatinine> 60 ml/min, est de 400 mg/m2, injectés par perfusion intraveineuse debrève durée (15 à 60 min). L'adaptation individuelle des posologies decarboplatine peut aussi être approchée en utilisant la formule de Calvert,ci-dessous :

Dose (mg) = AUC visée (mg/ml x min) x (GFR ml/min + 25)

Remarque : la formule de Calvert calcule la dose totale en mg, et nonen mg/m2.

La formule de Calvert ne doit pas être utilisée chez les patientslourdement pré-traités .

Les patients sont considérés comme ayant été lourdement pré-traitéss’ils ont reçu un des traitements suivants :

· La mitomycine C,

· Une nitrosourée,

· Une chimiothérapie à base dedoxorubicine/cy­clophosphamide/cis­platine,

· Une chimiothérapie à base de 5 médicaments ou plus,

· Une radiothérapie ≥ 4 500 rad, sur une zone irradiée de 20 × 20cm ou sur plus d’une zone irradiée.

Le traitement avec le carboplatine devra être arrêté en cas d’absence deréponse tumorale, de progression de la maladie et/ou d’apparition d’effetsindési­rables intolérables.

Le traitement ne devrait pas être répété avant un délai de 4 semaines,après l'administration précédente du carboplatine et/ou tant que le nombre deneutrophiles n'est pas supérieur ou égal à 2 000/mm3 et le nombre deplaquettes à 100 000/mm3.

Une diminution de 20 à 25 % de la posologie initiale peut êtrerecommandée chez les malades présentant des facteurs de risques tels qu'untraitement myélosuppresseur antérieur et un mauvais état général(ECOG-Zubrod 2–4 ou indice de Karnofsky inférieur à 80).

Il est recommandé de déterminer le nadir hématologique par desnumérations sanguines hebdomadaires au cours des premières cures decarboplatine en vue de l'ajustement ultérieur de la posologie.

Patients atteints d'insuffisance rénale:

Le risque d'aplasie médullaire sévère est plus important chez les patientsdont la clairance de la créatinine est inférieure à 60 ml/min. L'utilisationop­timale du carboplatine chez les patients atteints d'insuffisance rénale exigedes ajustements posologiques appropriés et des contrôles fréquents des nadirshématolo­giques et de la fonction rénale.

Le carboplatine est contre-indiqué chez les patients ayant un débit defiltration glomérulaire (ou GFR) ≤ 20 ml/min.

Thérapies associées:

L'utilisation optimale du carboplatine associé à d'autres agentsmyélosup­presseurs requiert un ajustement de la posologie en fonction duprotocole thérapeutique et du calendrier à adopter.

Patients âgés :

Un ajustement de la posologie, initial ou ultérieur, peut être rendunécessaire par l'état physique du patient.

Population pédiatrique:

Dans l'état actuel des connaissances, il n'est pas possible de recommanderune posologie particulière pour l'utilisation pédiatrique du carboplatine.

Le produit doit être dilué avant perfusion. Pour les instructionscon­cernant la dilution du médicament avant administration, voirrubrique 6.6.

4.3. Contre-indications

Le carboplatine est contre-indiqué dans les situations suivantes:

· Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1 ou à d'autres produits contenant duplatine.

· Allaitement.

· Aplasie médullaire sévère.

· Tumeurs hémorragiques.

· Insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine <20 ml/min).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Mises en garde spéciales

L’administration du carboplatine doit être supervisée par un médecinqualifié et expérimenté en matière de mise en œuvre des traitementsan­ticancéreux. Des équipements de diagnostic et de traitement doivent êtreprêts à l’utilisation pour la prise en charge du traitement et descomplications possibles.

L'hypoplasie médullaire induite par le carboplatine est étroitement liéeà sa clairance rénale. Les patients présentant des troubles de la fonctionrénale ou recevant concomitamment d'autres médicaments potentiellemen­tnéphrotoxiqu­es sont davantage exposés à une myélotoxicité plus sévère etprolongée. Les paramètres de la fonction rénale doivent donc êtresoigneusement évalués avant et pendant le traitement.

Toxicité hématologique

Une anémie hémolytique avec la présence d'anticorps induits par lesmédicaments a été rapportée chez des patients traités par le carboplatine.Cet événement peut être fatal.

La leucémie aiguë promyélocytaire et le syndrome myélodysplasique (SMD) /leucémie myéloïde aiguë (LMA) ont été rapportés après traitement par lecarboplatine et d'autres traitements antinéoplasiques.

Les cures de carboplatine ne doivent pas être répétées à moins d'un moisd'intervalle dans des circonstances normales. Une thrombopénie, une leucopénieet une anémie peuvent survenir après administration du carboplatine. Il estrecommandé de contrôler fréquemment la numération sanguine pendant et aprèsl'adminis­tration du carboplatine. En cas d'association du carboplatine etd'autres agents myélosuppresseurs, une grande prudence est nécessaire dans laplanification des doses et du rythme des prises afin d'atténuer les effetsadditifs. Des transfusions de soutien peuvent être nécessaires chez lespatients victimes d'une aplasie médullaire sévère.

L’administration du carboplatine peut provoquer des nausées et desvomissements. La réduction de l’incidence et de l’intensité de cessymptômes ont été rapportées lors de l’utilisation d’un traitementanti­émétique prophylactique.

Insuffisance rénale et hépatique

L'administration du carboplatine peut induire une insuffisance fonctionnellerénale ou hépatique. Les doses très élevées de carboplatine (≥ 5 fois ladose recommandée en monothérapie) ont provoqué des troubles sévères de lafonction hépatique et/ou rénale. Il n’a pas été formellement démontréqu’une hydratation appropriée permette de surmonter les effets sur lafonction rénale. Une réduction de la posologie ou un arrêt du traitement estnécessaire en cas d’altération modérée ou sévère de la fonction rénaleou hépatique (voir rubrique 4.8).

La fréquence et l'intensité de la néphrotoxicité sont d'autant plusimportantes que la fonction rénale était altérée avant le traitement. Lesaltérations de la fonction rénale sont plus fréquentes chez les patientsayant précédemment souffert de néphrotoxicité lors d’un traitement par lecisplatine. Bien qu'aucune preuve clinique d'un cumul de la néphrotoxicitén'ait été apportée, il est recommandé de ne pas associer le carboplatine etdes aminosides ou d'autres substances néphrotoxiques.

Maladie veino-occlusive

Des cas de maladie veino-occlusive (syndrome d'obstruction sinusoïdale) ontété rapports, dont certains ont été fatals. Les patients doivent êtresurveillés pour les signes et les symptômes d’une fonction hépatiqueanormale ou pour une hypertension portale qui ne seraient pas le résultatévident de métastases hépatiques.

Syndrome de lyse tumorale (SLT)

Dans l'expérience post-commercialisation, le syndrome de lyse tumorale (SLT)a été rapporté chez des patients à la suite de l'utilisation du carboplatineseul ou en association avec d'autres agents chimiothérape­utiques. Le patientà haut risque de TLS, tels que les patients avec un taux élevé deprolifération, une masse tumorale élevée et une sensibilité élevée auxagents cytotoxiques, doit être étroitement surveillé et il convient deprendre des précautions.

Au cours des fréquentes réactions allergiques au carboplatine ont étérapportés, par exemple, une éruption érythémateuse, une fièvre sans causeapparente ou un prurit. De rares cas d'anaphylaxie, d'angio-œdème et deréactions anaphylactoïdes avec bronchospasme, urticaire et œdème facial sesont produits. Ces réactions sont comparables à celles observées aprèsl'adminis­tration d'autres substances contenant du platine et peuvent apparaîtreen quelques minutes. La fréquence des réactions allergiques peut augmenter encas d'exposition antérieure à un traitement par le platine; des réactionsaller­giques ont cependant été observées lors de l'exposition initiale aucarboplatine. Les patients doivent être surveillés attentivement à larecherche d'éventuelles réactions allergiques et recevoir un traitement desoutien approprié, par des antihistaminiques, de l’adrénaline et/ou desglucocorti­coïdes.

Autre

Une surveillance neurologique et une évaluation de la fonction auditiverégulière sont recommandées, notamment chez les patients traités par dosesélevées de carboplatine. La neurotoxicité, telle que la paresthésie, ladiminution du réflexe tendineux profond et l’ototoxicité sont plusfréquentes chez les patients ayant été traités au préalable par d'autresproduits contenant du platine et d’autres composés ototoxiques.

Le pouvoir carcinogène de carboplatine n'a pas été étudié, mais descomposés ayant des mécanismes d'action similaires ont été rapportés commeétant carcinogène (voir rubrique 5.3).

La sécurité d’emploi et l’efficacité du carboplatine chez les enfantsn’ont pas été établies.

Le matériel contenant de l'aluminium ne doit pas être utilisé pour lapréparation et l’administration du carboplatine (voir rubrique 6.2).

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

L'administration concomitante de médicaments néphrotoxiques ou ototoxiquestels que les aminosides, la vancomycine, la capréomycine et les diurétiquesn’est pas recommandée, car la modification de la clairance rénale de cessubstances par le carboplatine pourrait accroître ou exacerber leurtoxicité.

En cas d'association du carboplatine à des agents myélosuppresse­urs,l'effet myélosuppresseur du carboplatine et/ou de l'autre médicament peutêtre renforcé. Les patients recevant concomitamment d'autres médicamentspo­tentiellement néphrotoxiques sont davantage exposés à une myélotoxicitéplus sévère et prolongée en raison de la diminution de la clairance rénaledu carboplatine.

La prudence s'impose lors d'une utilisation concomitante du carboplatine etde la warfarine, des cas d’augmentation de l’INR ayant été rapportés.

L'administration simultanée de carboplatine et d'agents complexants doitêtre évitée en raison du risque théorique de diminution de l'activitéanti­néoplasique du carboplatine. Dans les études chez l'animal et en pratiqueclinique cependant, l'activité antinéoplasique du carboplatine n'a pas étémodifiée par le diéthyldithio­carbamate.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

La sécurité d’emploi du carboplatine durant la grossesse n’a pas étéétablie. Les études chez l’animal ont montré une toxicité sur lareproduction (voir rubrique 5.3). La carboplatine s’est révéléembryotoxique et tératogène chez le rat et mutagène in vivo et in vitro. Saufindication médicale contraire, le carboplatine ne doit pas être administrédurant la grossesse. Si le carboplatine est administré durant la grossesse, lespatientes doivent être informées des risques potentiels pour le fœtus.

Les études chez l’animal n’ont pas mis en évidence de diminution de lafertilité suite de l’administration de pantoprazole (voir rubrique 5.3).

On ne sait pas si le carboplatine est excrété dans le lait maternel.

En raison du risque potentiel de manifestations indésirables chez lenourrisson, l'allaitement doit être interrompu pendant la durée du traitementpar le carboplatine (voir rubrique 4.3).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Le carboplatine n’a aucun effet ou qu’un effet négligeable surl’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Toutefois,le carboplatine, pouvant provoquer des nausées et des vomissements, affecteindirec­tement l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines.

4.8. Effets indésirables

La fréquence des effets indésirables rapportés ci-dessous a été établieà partir de données obtenues chez un large groupe de patients présentant descaractéristiques pronostiques variées.

Les fréquences sont définies selon les conventions suivantes:

Très fréquent (≥ 1/10),

Fréquent (≥ 1/100 à <1/10),

Peu fréquent (≥ 1/1 000 à <1/100),

Rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000),

Très rare (< 1/10 000),

Non connu (estimation impossible à partir des données disponibles).

Peu fréquent : Des tumeurs malignes secondaires (y compris la leucémiepromy­élocytique qui survient 6 ans après le traitement par le carboplatine enmonothérapie et précédent une irradiation) ont été rapportées à la suitede l’administration de carboplatine en monothérapie ou en association (larelation de cause à effet n’a pas été établie).

Très fréquent : L’aplasie médullaire est la toxicité dose-limitante ducarboplatine. L’aplasie médullaire peut être plus importante et prolongéechez les patients présentant une insuffisance rénale sévère avant letraitement, un mauvais état général et un âge supérieur à 65 ans.L’aplasie médullaire peut aussi être aggravée en associant le carboplatineà d’autres composés myélosuppresseurs. L’aplasie médullaire estgénéralement réversible et n’est pas cumulative lorsque le carboplatine estutilisé en monothérapie, aux posologies et aux fréquences d’administrati­onrecommandées.

Aux posologies maximales tolérées de carboplatine administré enmonothérapie, la thrombocytopénie survient chez un tiers des patients, avec unnadir des plaquettes inférieur à 50 × 109/l. Le nadir survientgénéra­lement entre le 14ème et le 21ème jour, et la normalisation intervientdans un délai moyen 35 jours après le début du traitement.

La leucopénie est survenue chez environ 20 % des patients mais lanormalisation, à partir du nadir (J 14–28), peut-être plus lente etintervient dans un délai moyen 42 jours après le début du traitement. Laneutropénie avec un nombre de granulocytes inférieur 1 × 109/l survientchez 1 patient sur 5. Des taux d'hémoglobine inférieurs à 9,5 mg/ 100 mlont été observés chez 48 % des patients qui présentés des tauxd'hémoglobine initiaux normaux. L’anémie survient fréquemment est peutêtre cumulative.

Fréquent : Des complications hémorragiques, généralement bénignes, ontété rapportés.

Peu fréquent : Des complications infectieuses ont été rapportées.

Rare : Des cas de neutropénie fébrile ont été rapportés. Des cas isolésd’infections et d’hémorragies avec mise en jeu du pronostic vital ont étérapportés.

Fréquent : Des réactions d’allergie au carboplatine ont été rapportéeschez moins de 2 % des patients, avec par exemple, éruption cutanée,urticaire, éruption érythémateuse, et fièvre sans causes apparentes ouprurit. Ces réactions sont similaires à celles observées aprèsadministration d’autres composés contenant du platine et doivent être prisesen charge par un traitement approprié.

Rare : Des anaphylaxies, chocs anaphylactiques, angio-œdèmes et réactionsanap­hylactoïdes, incluant bronchospasmes, urticaire, œdème de la face etrougeur de la face, dyspnée, hypotension, vertiges, respiration sifflante ettachycardie sont survenus (voir rubrique 4.4).

Très fréquent : Des diminutions des électrolytes sanguins (sodium,magnésium, potassium et calcium) ont été rapportées après traitement par lecarboplatine mais n’étaient pas assez sévères pour provoquer des signes oudes symptômes cliniques apparents.

Rare : Des cas d’hyponatrémie ont été rapportés.

Non connu : Syndrome de lyse tumorale (SLT)

Fréquent : L’incidence des neuropathies périphériques est de 6 % aprèsun traitement par le carboplatine. Chez la majorité des patients, laneurotoxicité se limite à la paresthésie et à la diminution du réflexetendineux profond. La fréquence et l’intensité de ces effets indésirablesau­gmentent chez les patients âgés et ceux préalablement traités par lecisplatine. Une paresthésie présente avant le début du traitement par lecarboplatine, en particulier si elle est due à un traitement précédent par lecisplatine, peut persister ou s’aggraver pendant le traitement par lecarboplatine (voir rubrique 4.4).

Peu fréquent : Des symptômes d’atteinte du système nerveux central ontété rapportés. Toutefois, ils semblent être dus au traitement antiémétiquecon­comitant.

Rare : Troubles visuels transitoires, y compris parfois des pertestransitoires de la vision, ont rarement été rapportés lors de traitement parle platine. Ces effets indésirables sont habituellement associés au traitementà des posologies élevées chez des patients présentant une insuffisancerénale. Un cas de névrite optique a été rapporté lors de la surveillanceaprès mise sur le marché.

Très fréquent : Une diminution subclinique de l’acuité auditive,consistant en un perte de l’audition des hautes fréquences (4 000 à8 000 Hz) déterminer par audiogramme, a été rapportée chez 15 % despatients traités par le carboplatine.

Fréquent : Ototoxicité. Seulement 1 % des patients présente dessymptômes cliniques, se manifestant dans la majorité des cas par desacouphènes. Chez les patients préalablement traités par le cisplatine et quiont développé une perte d’audition en relation avec ce traitement, lestroubles de l’audition peuvent persister ou s'aggraver. Des pertesd’audition cliniquement significative ont été rapportées chez des patientspédia­triques traités par le carboplatine, aux posologies supérieures àcelles recommandées, en association avec d’autres agents ototoxiques.

Très rare : des cas insolées d’accidents cardiovasculaires (infarctus,embolie) et d’accidents vasculaires cérébraux (apoplexie) ont étérapportés (la relation de cause à effet avec le carboplatine n’a pas étéétablie). Des cas isolés d’hypertension ont été rapportés.

Fréquent : Fibroses pulmonaires se manifestant par une oppression thoraciqueet une dyspnée. Ceci est à prendre à compte lorsqu’une pneumopathied’hy­persensibilité a été exclue (voir Troubles généraux ci-dessous).

Très fréquent : Des nausées sans vomissements surviennent chez environ unquart des patients traités par le carboplatine. Des vomissements ont étérapportés chez plus de la moitié des patients et environ un tiers de cespatients ont souffert de vomissements sévères. Les nausées et vomissementssur­viennent généralement 6 à 12 heures après l’administration ducarboplatine, disparaissent habituellement dans les 24 heures suivant letraitement et peuvent être généralement contrôlés (ou prévenus) par untraitement antiémétique. Un quart des patients n’ont présenté ni nauséesni vomissements. Les vomissements qui n’ont pas pu être contrôlés par untraitement antiémétique ont été observés chez seulement 1 % des patients.Les vomissements semblent survenir plus fréquemment chez les patientspréala­blement traités, en particuliers chez les patients traités par lecisplatine.

Des douleurs gastro-intestinales surviennent chez 17 % des patients.

Fréquent : Diarrhées (6 %), constipation (4 %), mucites.

Rare : altération du goût. Des cas d’anorexie ont été rapportés.

Très fréquent : Anomalies de la fonction hépatique (habituellemen­tlégères à modérées) ont été rapportés avec le carboplatine chez environun tiers des patients qui présentés des valeurs initiales normales. Les tauxde phosphatases alcalines augmentent plus fréquemment que ceux d’ASAT,d’ALAT ou de bilirubine totale. La majorité de ces anomalies régressentspon­tanément au cours du traitement.

Rare : Des troubles hépatiques sévères (y compris la nécrose hépatiquefulmi­nante) ont été rapportés après administration de doses de carboplatinesu­périeures à celles recommandées.

Fréquent : Alopécie

Très fréquente : La toxicité rénale n’est habituellement pasdose-limitante chez les patients recevant du carboplatine, et ne nécessite pasde mesures préventives telles qu’une hydratation massive ou une diurèseforcée. Toutefois, des augmentations de l’urémie et de la créatininémie­peuvent survenir.

Fréquent : Une insuffisance rénale, définie par une clairance de lacréatinine inférieure à 60 ml/min, peut aussi être observée. L’incidenceet la sévérité de la néphrotoxicité peuvent augmentées chez les patientsatteints d'insuffisance rénale avant le traitement par le carboplatine. Iln’a pas été formellement démontré qu’une hydratation appropriéepermette de surmonter un tel effet, cependant une diminution de la posologie ouun arrêt du traitement est nécessaire en cas d’insuffisance rénalemodérée (clairance de la créatinine = 41–59 ml/min) ou d’insuffisance­rénale sévère (clairance de la créatinine = 21–40 ml/min). Le carboplatineest contre-indiqué chez les patients présentant une clairance de lacréatinine inférieure ou égale à 20 ml/min.

Très fréquent : l’hyperuricémie a été observée chez un quart despatients. Les taux sanguins d’acide urique peuvent abaissés parl’allopurinol. Asthénie.

Fréquent : Malaise, urticaire, syndrome pseudo-grippal, éruptionérythé­mateuse, prurit.

Peu fréquent : Fièvre et frissons sans preuve d’infection, réactions ausite d’injection telles qu’érythème, gonflement, urticaire etnécrose.

Rare : Syndrome hémolytique et urémique.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.ansm.sante­.fr“>www.ansm­.sante.fr.

4.9. Surdosage

Le carboplatine a été administré par voie intraveineuse, au cours d’uneétude de Phase I, à une posologie allant jusqu’à 1600 mg/m2 par cure.A cette posologie, une mise en jeu du pronostic vital, due aux effetsindésirables hématologiques avec granulocytopénie, thrombocytopénie etanémie, a été observée. Les nadirs des granulocytes, des plaquettes et del’hémoglobine entre les jours 9–25 (médiane : J 12–17). Les granulocytesont atteint des valeurs ≥ 500/µl après 8–14 jours (médiane : 11) et lesthrombocytes ont atteint des valeurs ≥ 25 000/µl après 3–8 jours(médiane : 7).

Les effets indésirables non hématologiques suivants sont aussi survenus :troubles de la fonction rénale avec une diminution de 50 % du débit defiltration glomérulaire, neuropathie, ototoxicité, perte de la vision,hyperbi­lirubinémie, mucites, diarrhées, nausées et vomissements aveccéphalées, érythème et infections sévères. Dans la majorité des cas, lestroubles de l’audition ont été transitoires et réversibles.

Il n’existe pas d’antidote pour le surdosage au carboplatine. Lescomplications attendues du surdosage devraient être celles liées àl’aplasie médullaire et aux troubles des fonctions hépatique et rénale. Lagreffe de moelle osseuse et les transfusions (plaquettes, sang) peuvent êtredes mesures efficaces pour la prise en charge effets indésirableshé­matologiques.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : agents antinéoplasiques, composés à basede platine, code ATC : L01XA02.

Le carboplatine est un agent antinéoplasique. Son activité a étédémontrée sur plusieurs lignées cellulaires murines et humaines.

Le carboplatine montre une activité comparable à celle du cisplatine contreune large gamme de tumeurs quel que soit leur site d’implantation.

Les tests de dénaturation alcaline et les études de domaines de liaison àl'ADN ont démontré la similarité qualitative des mécanismes d’action ducisplatine et du carboplatine. Le carboplatine comme le cisplatine, induit undes modifications de la conformation de l’ADN en accord avec un effet deraccourcissement de l’ADN.

La sécurité et l’efficacité et chez les enfants n’ont pas étéétablies.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Après l’administration de carboplatine chez l’homme, on observe unerelation linéaire entre la dose administrée, la concentration plasmatique deplatine total et de platine sous forme libre ultrafiltrable. L'aire sous lacourbe des concentrations plasmatiques et la courbe de l’évolution de laconcentration de platine total dans le temps montrent également une relationlinéaire avec la dose administrée quand la clairance de la créatinine est ≥60 ml/min.

Aucune accumulation de platine dans le plasma n'a été mise en évidencelors d'une administration de carboplatine répétée pendant 4 joursconsécutifs.

Après administration de carboplatine les demi-vies d'élimination du platinesous forme libre ultrafiltrable et du carboplatine sont en moyennerespec­tivement de 6 heures et de 1,5 heures. Pendant la phase initiale, laplus grande partie du platine sous forme libre ultrafiltrable est présente sousforme de carboplatine. La demi-vie d'élimination du platine plasmatique totalest de 24 heures.

24 heures après l'administration de carboplatine, environ 87% du platineplasmatique est lié aux protéines plasmatiques.

Le carboplatine est excrété principalement dans les urines, l'on retrouve,24 heures après l'administration, à peu près 70 % de la dose deplatine total.

La majorité de la dose administrée est excrétée dans les 6 premièresheures.

Les clairances totale et rénale de platine sous forme libre ultrafiltrablesont corrélées avec le débit de filtration glomérulaire filtrationglo­mérulaire mais pas avec la sécrétion tubulaire.

Chez les patients pédiatriques, il a été rapporté que la clairance ducarboplatine varie d’un facteur 3 à 4. Comme chez les patients adultes, lalittérature suggère que la fonction rénale peut contribuer à la variation dela clairance de la créatinine.

5.3. Données de sécurité préclinique

Le carboplatine s’est révélé embryotoxique et tératogène chez le rat.Il est mutagène in vivo et in vitro et bien que le potentiel carcinogène ducarboplatine n’ait pas été étudié, des composés avec des mécanismesd’action similaires et une activité mutagène se sont révélés comme étantcarcinogène.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Eau pour préparations injectables.

6.2. Incompati­bilités

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments àl’exception de ceux mentionnés dans la rubrique 6.6.

Les aiguilles, seringues, cathéters, ou tout matériel de d’administrati­onintraveineu­se contenant de l’aluminium qui pourrait entrer en contact avec lecarboplatine ne doivent pas être utilisés pour la préparation oul’administration du carboplatine.

6.3. Durée de conservation

Avant ouverture :

2 ans.

Après dilution :

8 heures à température ambiante (15–25°C), ou 24 heures auréfrigérateur (2–8°C).

D’un point de vue microbiologique, le produit doit être utiliséimmédi­atement. En cas d’utilisation non immédiate, les durées et lesconditions de conservation après dilution et avant utilisation relèvent de laseule responsabilité de l’utilisateur et ne devraient normalement pasdépasser 24 heures à une température comprise entre 2°C et 8°C, sauf si ladilution a été effectuée dans des conditions d'asepsie contrôlées etvalidées.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 25°C. Ne pas réfrigérerou congeler.

Conserver les flacons dans l'emballage extérieur à l'abri de lalumière.

Pour les conditions de conservation du médicament après dilution, voir larubrique 6.3.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

60 ml en flacon (verre incolore de type I), fermé par un bouchon gris(chlorobutyle) recouvert de flurotec serti d'une capsule (aluminium) avec undisque flip-off vert.

Boîtes de 1, 5 et 10 flacons.

45 ml en flacon (verre incolore de type I), fermé par un bouchon gris(chlorobutyle) recouvert de flurotec serti d'une capsule (aluminium) avec undisque flip-off orange.

Boîtes de 1, 5 et 10 flacons.

5 ml et 15 ml en flacon (verre incolore de type I), fermé par un bouchongris (chlorobutyle) recouvert de téflon serti d'une capsule (aluminium) avec undisque flip-off orange.

Boîtes de 1, 5 et 10 flacons.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Ce médicament est à usage unique. Tout produit non utilisé ou déchet doitêtre éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

Ce médicament doit être dilué avant perfusion, soit dans une solution deglucose pour perfusion à 5 % soit dans une solution de chlorure de sodium à0,9 %, afin d’obtenir des concentrations de l’ordre de 0,5 mg/ml(500 µ­g/ml). Une fois diluée comme indiqué, la stabilité physique etchimique de la solution pour perfusion a été démontrée pendant 8 heures àtempérature ambiante (15–25°C), ou pendant 24 heures au réfrigérateur(2–8°C).

D’un point de vue microbiologique, la solution pour perfusion doit êtreutilisée immédiatement. En cas d’utilisation non immédiate, les durées etles conditions de conservation après dilution et avant utilisation relèvent dela seule responsabilité de l’utilisateur et ne devraient normalement pasdépasser 24 heures à une température comprise entre 2°C et 8°C, sauf si ladilution a été effectuée dans des conditions d'asepsie contrôlées etvalidées.

La solution doit faire l’objet d’une inspection visuelle avantadministration afin de s’assurer de l’absence de particules ou d’unchangement de coloration.

La solution doit être utilisée seulement si la solution est claire etexempte de particules.

1. La préparation pour l’administration du carboplatine doit êtreeffectuée par des professionnels formés à la manipulation des agentscytotoxiques.

2. La préparation doit avoir lieu dans une zone prévue à cet effet.

3. Des gants de protection doivent être portés.

4. Des précautions doivent être prises afin d’éviter que le médicamentrentre accidentellement en contact avec les yeux. En cas de contact avec lesyeux, laver avec de l’eau et ou avec une solution saline.

5. Les préparations cytotoxiques ne doivent pas être manipulées par lesfemmes enceintes.

6. Des précautions doivent être prises pour l’élimination du matériel(seringues, aiguilles, etc…) utilisé pour la reconstitution des médicamentscy­totoxiques. Les déchets peuvent être éliminés en les plaçant dans desdoubles sacs en polyéthylène à incinérer à une température de 1 000 °C.Les déchets liquides peuvent être rincés avec de grandesquanti­tés d’eau.

7. Le plan de travail doit être couvert avec un champ de soin avec une faceabsorbante, doublé de plastique au dos.

8. Utiliser des seringues et du matériel compatible Luer-Lock. Lesaiguilles de gros calibres sont recommandées pour minimiser la pression et laformation possible d’aérosols. Cette dernière peut aussi être évitée enutilisant une aiguille ventilée.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

SUN PHARMACEUTICAL INDUSTRIES EUROPE B.V.

POLARISAVENUE 87

2132 JH HOOFDDORP

PAYS-BAS

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 576 961 0 8 : 1 flacon(s) en verre de 5 ml

· 34009 576 965 6 6 : 1 flacon(s) en verre de 15 ml

· 34009 576 968 5 6 : 1 flacon(s) en verre de 45 ml

· 34009 576 972 2 8 : 1 flacon(s) en verre de 60 ml

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

Médicament soumis à prescription hospitalière. Prescription réservée auxspécialistes en oncologie ou en hématologie ou aux médecins compétents encancérologie. Médicament nécessitant une surveillance particulière pendantle traitement.

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