CARBOPLATINE TEVA 10 mg/ml, solution pour perfusion - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

CARBOPLATINE TEVA 10 mg/ml, solution pour perfusion

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Carboplatine.­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­............10 mg

Pour 1 ml.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Solution pour perfusion.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

· Carcinome de l'ovaire d'origine épithéliale.

· Carcinome bronchique à petites cellules.

· Carcinome épidermoïde des voies aérodigestives supérieures.

4.2. Posologie et mode d'administration

Monochimiothérapie

La posologie recommandée de carboplatine chez les malades non pré-traitésantéri­eurement par une chimiothérapie cytotoxique et dont la fonction rénaleest normale est de 400 mg/m2, injectés par perfusion intraveineuse de 15 à60 min. Le traitement ne devrait pas être répété avant un délai de4 semaines, après l'administration précédente du carboplatine et/ou tant quele nombre de neutrophiles n'est pas supérieur ou égal à 2 000/mm3 et lenombre de plaquettes à 100 000/mm3.

Une diminution de 20 à 25 % de cette posologie initiale est recommandéechez les malades présentant des facteurs de risque tels qu'une chimiothérapi­eantérieure ou un mauvais état général (ECOG-Zubrod 2–4 ou Karnofskyinférieur à 80).

Les modifications éventuelles de posologie lors des cures suivantes serontdéterminées par la surveillance hebdomadaire des paramètres hématologiques(na­dir hématologique).

Traitement en association

L’utilisation optimale du carboplatine avec d’autres agentsmyélosup­presseurs nécessite des ajustements posologiques en fonction duprotocole thérapeutique et du calendrier adoptés.

Les patients ayant une clairance de la créatinine inférieure à 60 mL/minsont exposés à un risque plus élevé de myélosuppression sévère. Lafréquence des leucopénies, neutropénies ou thrombocytopénies sévères a puêtre maintenue à environ 25% en suivant les recommandations posologiquesci-dessous:

Les données concernant l'utilisation du carboplatine injectable chez lespatients dont la clairance de la créatinine est ≤ 15 mL/min sontinsuffisantes pour établir une recommandation de traitement.

Toutes les recommandations posologiques mentionnées ci-dessus s'appliquentà la première cure de traitement. Les posologies suivantes devront êtreajustées en fonction de la tolérance du patient au traitement et du degréacceptable de myélosuppression.

Autres méthodes de détermination de posologie (en mono oupolychimiot­hérapie, y compris dans le cas d'insuffisance rénale)

L'adaptation individuelle des posologies de carboplatine peut aussi êtreapprochée en utilisant la formule de Calvert ou la formule d'Egorin.

• La formule de Calvert tient compte du débit de filtration glomérulaire(GFR en mL/min.) et de l'aire sous la courbe (AUC en mg/mL x min.):

Dose (mg) = AUC x (GFR + 25) (la formule de Calvert calcule la dose totale enmg, et non en mg/m2).

La méthode de référence pour déterminer le débit de filtrationglo­mérulaire (GFR) est la mesure de la clairance à l'EDTA marqué au chrome51 qui implique la manipulation de produits radioactifs. En pratique, on estimeque le débit est correctement évalué par la clairance de la créatinine(Clcr), elle-même estimée grâce à la méthode prédictive de Jeliffe quitient compte de l'âge, du sexe et de la créatininémie plasmatique (Pcr):

GFR (femme) = 0,9 x GFR (homme)

Les AUC cibles sont fonction des éventuels traitements antérieurs et duprotocole thérapeutique selon que le carboplatine est utilisé seul ou enassociation:

Remarque: les valeurs d'AUC ont été validées pour le carboplatine enassociation avec le cyclophosphamide chez les patients non pré-traités et avecl'étoposide chez les patients pré-traités et non pré-traités.

• La formule d'Egorin calcule la dose totale en mg/m2:

Patient non pré-traité par chimiothérapie:

Patient pré-traité par chimiothérapie:

Chez les patients de plus de 65 ans, un ajustement posologique ducarboplatine est nécessaire au cours de la première cure et lors des curessuivantes.

Dans l'état actuel des connaissances, il n'est pas possible de recommanderune posologie particulière pour l'utilisation pédiatrique du carboplatine.

Voie d'administration: perfusion intraveineuse exclusivement.

Les différents dosages de carboplatine peuvent être administrés tels quelsà la concentration de 10 mg/ml en dérivation d'une perfusion de solution deglucose à 5 %. Ils peuvent aussi être dilués avant administration à l'aided'une solution de glucose à 5%, jusqu'à une concentration minimale de0,5 mg/ml. Dans tous les cas, il est recommandé après perfusion decarboplatine de rincer la veine avec une solution de glucose à 5 %.

La préparation des solutions injectables de cytotoxiques doit êtreobligatoirement réalisée par un personnel spécialisé et entraîné ayant uneconnaissance des médicaments utilisés, dans des conditions assurant laprotection de l'environnement et surtout la protection du personnel quimanipule. Elle nécessite un local de préparation réservé à cet usage. Ilest interdit de fumer, de manger, de boire dans ce local. Les manipulateursdo­ivent disposer d'un ensemble de matériel approprié à la manipulationno­tamment de blouses à manches longues, masques de protection, calot, lunettesde protection, gants à usage unique stériles, champs de protection du plan detravail, conteneurs et sacs de collecte des déchets. Les excréta et lesvomissures doivent être manipulés avec précaution. Les femmes enceintesdoivent être averties et éviter la manipulation de cytotoxiques. Toutcontenant cassé doit être traité avec les mêmes précautions et considérécomme un déchet contaminé. L'élimination des déchets contaminés se fait parincinération dans des conteneurs rigides étiquetés à cet effet.

Ces dispositions peuvent être envisagées dans le cadre du réseau decancérologie (circulaire DGS/DH/98 N° 98/188 du 24 mars 1998) encollaboration avec toute structure adaptée et remplissant les conditionsrequises.

Remarque:

Aucun des composants nécessaires à l'administration intraveineuse parperfusion du carboplatine (aiguilles ou les kits d’administration IV) ne doitcontenir en totalité ou en partie de l'aluminium. En effet, une interactionentre l'aluminium et le carboplatine peut être à l’origine d'un précipitéet/ou d’une perte d’efficacité.

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1.

· Insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine <30 ml/min, sauf si le médecin et le patient, jugent que les bénéficespossibles du traitement soient supérieurs aux risques).

· Myélosuppression sévère.

· Tumeurs hémorragiques.

o En association avec le vaccin contre la fièvre jaune (voirrubrique 4.5).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Les injections de carboplatine ne doivent être pratiquées que par desmédecins expérimentés dans la chimiothérapie anticancéreuse. Desnumérations sanguines ainsi que des explorations fonctionnelles hépatiques etrénales doivent être effectuées régulièrement; et le carboplatine doitêtre arrêté si une dépression médullaire anormale ou une anomalie de lafonction rénale ou hépatique survient.

Les leucopénies, neutropénies, et thrombocytopénies sont dose-dépendanteset dose-limitantes. Les paramètres hématologiques doivent être fréquemmentcon­trôlés avant chaque cure et dans l'intervalle des cycles ; et en cas detoxicité, jusqu’à ce que le rétablissement soit atteint. Le nadir moyen dela leucopénie se situe au 21e jour chez les patients recevant le carboplatineen injection, et au 15e jour chez les patients recevant une injection decarboplatine associée à d’autres agents de chimiothérapie. Celui de lathrombopénie se situe au 15e jour (entre le 14e et le 21e) après letraitement. En général, les cures uniques d’administrations intermittentesde carboplatine par injection ne doivent pas être répétées jusqu'à ce queles taux de leucocytes, de neutrophiles et de plaquettes soient revenus à lanormale. Le traitement ne doit pas être répété moins de 4 semaines entrechaque administration de carboplatine et/ou jusqu'à ce que le nombre deneutrophiles soit d'au moins 2000 cellules/mm3 et que le nombre de plaquettessoit d'au moins 100 000 cellu­les /mm3.

L'anémie est fréquente et cumulative, et nécessite dans de très rares casune transfusion.

L’anémie hémolytique, avec la présence d’anticorps induits par desmédicaments sérologiques, a été rapportée chez des patients traités parcarboplatine. Cet évènement peut être fatal.

La gravité de la myélosuppression est augmentée chez les patients ayantreçu au préalable un traitement (en particulier avec le cisplatine) et/ouprésentant une anomalie de la fonction rénale. Chez ces patients, les dosesinitiales de carboplatine à injecter devraient être réduites de manièreappropriée (voir rubrique 4.2); et les effets doivent être surveillésatten­tivement, par de fréquentes numérations sanguines entre les différentescures. L’injection de carboplatine en association avec d'autres agentsmyélosup­presseurs doit être envisagée avec beaucoup de prudence en respectantles doses et les intervalles de temps, afin de minimiser les effets cumulatifsdes molécules.

Les effets myélosuppresseurs peuvent s’ajouter à ceux de lachimiothérapie concomitante. Les patients souffrant d’une myélosuppressi­onsévère et persistante sont à risque élevé de complications infectieuses,pou­vant être d’issue fatale (voir rubrique 4.8). Si l’un de cesévénements survient, le traitement par carboplatine doit être interrompu etune adaptation posologique ou un arrêt du traitement doivent êtreenvisagés.

Des cas de leucémie promyélocytaire aiguë et de syndrome myélodysplasi­que(SMD)/leucé­mie myéloïde aiguë (LMA) ont été rapportés des années aprèsle traitement par carboplatine et autres traitements antinéoplasiques.

Le syndrome hémolytique et urémique (SHU) est un effet indésirablemenaçant le pronostic vital. Le carboplatine doit être interrompu dès lespremiers signes d'une anémie hémolytique microangiopathique, comme une chutebrutale de l'hémoglobine associée à une thrombopénie, une élévation de labilirubine sérique, de la créatinine sérique, de l'urée sanguine, ou de laLDH. L'insuffisance rénale peut ne pas être réversible à l'arrêt dutraitement et une dialyse peut s’avérer nécessaire.

Comme avec d'autres médicaments à base de platine, des réactionsaller­giques, apparaissant le plus souvent pendant la perfusion, peuvent seproduire, et nécessiter l'arrêt de la perfusion, ainsi qu’un traitementsym­ptomatique approprié. Des réactions croisées, parfois fatales, ont étérapportées avec tous les organoplatines (voir la section 4.3 etrubrique 4.8).

Chez les patients dont la fonction rénale est altérée, l'effet ducarboplatine sur le système hématopoïétique est plus prononcé, dure pluslongtemps que chez les patients ayant une fonction rénale normale. Dans cegroupe à risque, le traitement par carboplatine doit être envisagé avec uneprécaution particulière (voir rubrique 4.2).

Bien que la toxicité neurologique périphérique soit généralementfré­quente et modérée, limitée à des paresthésies et à une diminution desréflexes ostéotendineux, sa fréquence est augmentée chez les patients deplus de 65 ans, et/ou ayant été traités au préalable par cisplatine. Unesurveillance neurologique régulière est recommandée.

Des troubles visuels, et notamment une perte de la vision, ont étérapportés après utilisation de carboplatine en injection, à des dosessupérieures à celles recommandées chez les patients atteints d'insuffisance­rénale. La vision semble se rétablir totalement ou de façon significativedans les semaines suivant l'arrêt de ces doses élevées.

Dans les études où le carboplatine et le cyclophosphamide étaientadministrés en association, les patients âgés traités par du carboplatineétaient plus susceptibles de développer une thrombocytopénie sévère que lespatients plus jeunes. Parce que la fonction rénale est souvent diminuée chezle sujet âgé, celle-ci doit être évaluée pour déterminer la posologie(voir rubrique 4.2).

Des cas de syndrome de leucoencéphalo­pathie postérieure réversible(SLPR) ont été rapportés chez des patients recevant du carboplatine associéà une chimiothérapie. Le SLPR est une maladie neurologique rare, réversibleà l'arrêt du traitement, d’évolution rapide, pouvant se manifester par descrises convulsives, une hypertension, des céphalées, de la confusion, unecécité et d'autres troubles visuels et neurologiques (voir rubrique 4.8). Lediagnostic de SLPR est confirmé par l’imagerie cérébrale, de préférencel'IRM (imagerie par résonance magnétique).

Des cas de maladie veino-occlusive hépatique (syndrome d’obstruction­sinusoïdale) ont été rapportés, dont certains étaient mortels. Les patientsdoivent être surveillés pour des signes et des symptômes de fonctionhépatique anormale ou d’hypertension portale ne résultant pas de manièreévidente de métastases hépatiques.

Dans l’expérience de post-mise sur le marché, le syndrome de lysetumorale (SLT) a été rapporté chez les patients suite à l’utilisation decarboplatine seul ou en association avec d’autres agentschimiot­hérapeutiques. Les patients à risque élevé de SLT, comme lespatients présentant un taux prolifératif élevé, une charge tumorale élevéeet une haute sensibilité à des agents cytotoxiques, doivent être étroitementsur­veillés et des précautions appropriées doivent être prises.

Des déficits auditifs ont été rapportés au cours du traitement parcarboplatine. L’ototoxicité peut être plus prononcée chez les enfants. Descas de perte auditive d’apparition tardive ont été rapportés dans lapopulation pédiatrique. Un suivi audiométrique à long terme est recommandédans cette population.

L'administration de vaccins vivants ou vivants atténués à des patientsimmuno­déprimés par des agents de chimiothérapie, dont le carboplatine, peutentraîner des infections graves ou mortelles. La vaccination avec un vaccinvivant doit être évitée chez les patients recevant le carboplatine. Lesvaccins tués ou inactivés peuvent être administrés mais la réponse à cesvaccins peut être plus faible.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

En raison de l'augmentation du risque thrombotique lors des affectionstumo­rales, le recours à un traitement anticoagulant est fréquent. La grandevariabilité intra-individuelle de la coagulabilité au cours de ces affections,à laquelle s'ajoute l'éventualité d'une interaction entre les anticoagulantsoraux et la chimiothérapie anticancéreuse, imposent, s'il est décidé detraiter le patient par anticoagulants oraux, d'augmenter la fréquence descontrôles de l'INR.

Vaccin contre la fièvre jaune (antiamarile)

Risque de maladie vaccinale généralisée mortelle (voir rubrique 4.3).

Vaccins vivants atténués (sauf fièvre jaune)

Risque de maladie vaccinale généralisée éventuellement mortelle. Cerisque est majoré chez les sujets déjà immunodéprimés par la maladiesous-jacente.

Utiliser un vaccin inactivé lorsqu'il existe (poliomyélite).

Phénytoïne (et par extrapolation fosphénytoïne)

Risque de survenue de convulsions par diminution de l'absorption digestive dela seule phénytoïne par le cytotoxique, ou bien risque de majoration de latoxicité ou de la perte d’efficacité du cytotoxique par augmentation de sonmétabolisme hépatique par la phénytoïne ou la fosphénytoïne.

Antivitamines K

Augmentation du risque thrombotique et hémorragique au cours des affectionstumo­rales. De surcroit, une interaction est possible entre les AVK et lachimiothérapie.

Contrôle plus fréquent de l'INR.

Immunosuppresseurs

(Ciclosporine et par extension tacrolimus et sirolimus)

Immunodépression excessive avec risque de syndrome lymphoprolifératif.

Aminosides

L’utilisation concomitante de carboplatine avec les antibiotiques de lafamille des aminosides doit être prise en compte en raison de lanéphrotoxicité et l’ototoxicité cumulées, en particulier chez les patientsinsuf­fisants rénaux.

Diurétiques de l’anse

L’utilisation concomitante de carboplatine avec les diurétiques del’anse devrait être prise en considération en raison de la néphrotoxicitéet l’ototoxicité cumulées.

Autres médicaments ototoxiques (i.e. : les glycopeptides tels quevancomycine et teicoplanine, les aminosides, les organoplatines et lesdiurétiques de l’anse)

Majoration de l’ototoxicité.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Une injection de carboplatine peut nuire au fœtus lorsqu'il est administréà une femme enceinte. Le carboplatine a été révélé embryotoxique ettératogène chez le rat recevant ce médicament au cours de l'organogenèse­.Aucune étude contrôlée chez la femme enceinte n'a été réalisée. Si cemédicament est utilisé pendant la grossesse, ou si la patiente tombe enceinteau cours de la prise de ce médicament, elle doit être informée du risquepossible pour le fœtus. Les femmes en âge de procréer doivent êtreconseillées sur les moyens disponibles pour éviter toute grossesse.

L’excrétion de carboplatine dans le lait maternel humain n’est pasconnue. Si un traitement par carboplatine devient nécessaire pendantl’alla­itement, celui-ci doit être arrêté.

Une suppression gonadique entraînant une aménorrhée ou azoospermie peutsurvenir chez les patients recevant un traitement antinéoplasique. Ces effetssemblent être liés à la dose ainsi qu’à la durée du traitement et peuventêtre irréversibles. La prédiction du degré d’altération des fonctionstesti­culaires ou ovariennes est compliquée lors l’utilisation combinée deplusieurs agents antinéoplasiques; ce qui rend difficile l’évaluation deseffets de chaque agent pris individuellement.

Il est recommandé aux hommes sexuellement matures traités par carboplatinede ne pas concevoir d'enfant pendant le traitement, et jusqu'à 6 mois aprèsl’arrêt de celui-ci. Il leur est aussi recommandé de s’informer sur lesmodalités de conservation du sperme avant d’initier une chimiothérapie, enraison de la possible irréversibilité de leur infertilité, suite à lathérapie par carboplatine.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Aucune étude sur les effets sur la capacité à conduire des véhicules etutiliser des machines n’a été réalisée. Cependant, le carboplatine peutengendrer des nausées, des vomissements, des troubles de la vision ainsiqu’une ototoxicité; par conséquent, les patients doivent être avertis del’impact potentiel de ces évènements sur leur capacité à conduire desvéhicules ou à utiliser des machines.

4.8. Effets indésirables

La fréquence des effets indésirables rapportés ci-dessous a été établieà partir de données obtenues chez 1893 malades ayant reçu du Carboplatine enmonothérapie aux doses recommandées et à partir des données depost-commercialisa­tion.Cette liste d’effets indésirables est présentéepar système organe classe, par terminologie des effets indésirables (MedRApreferred term), en utilisant les catégories de fréquences suivantes: trèsfréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100, <1/10), peu fréquent (≥1/1000, <1/100), rare (≥ 1/10000, <1/1000), très rare (<1/10000), etindéterminé (ne peut être estimé à partir des données disponibles).

* Mortel dans <1% des cas, les événements cardiovasculaires mortels dans<1% des cas incluant insuffisance cardiaque, embolie et accidents vasculairescé­rébraux combinés. # basé sur l’expérience post marketing

La myélosuppression est la toxicité limitant la dose du cytotoxique eninjection. Chez les patients dont les constantes biologiques de base sontnormales, il a été observé une thrombopénie avec un taux de plaquettesinférieur à 50 000/mm³ chez 25% des patients, une neutropénie avec un tauxde granulocytes inférieur à 1000/mm³ chez 18% des patients et une leucopénieavec un taux de globules blancs inférieurs à 2000/mm³ chez 14% des patients.Le nadir apparaît habituellement au 21ème jour. La myélosuppression peutêtre aggravée par l’association de carboplatine avec d'autres composésmyélo­suppresseurs, ou d’autres formes de traitements.

La myélotoxicité est plus sévère chez les patients déjà traités, enparticulier ceux ayant été prétraités par la cisplatine, et chez lespatients insuffisants rénaux. Des patients présentant un mauvais étatgénéral ont également présenté une aggravation de la leucopénie et de lathrombocytopénie. Ces effets, bien que généralement réversibles, ont donnélieu à des complications infectieuses et hémorragiques, chez respectivement 4%et 5% des patients ayant reçu une injection de carboplatine. Ces complicationsont été fatales chez moins de 1% de ces patients.

Une anémie avec un taux d'hémoglobine inférieur ou égal à 8 g/dL aété observée chez 15 % des patients présentant des constantes biologiquesde base normales. L’incidence de l’anémie augmente avec l’exposition aucarboplatine.

Des vomissements se produisent chez 65% des patients, et sont sévères pourun tiers d’entre eux. Des nausées se produisent pour 15% de plus. Lespatients préalablement traités (en particulier avec le cisplatine) ont sembléêtre plus sujets aux vomissements. Ces effets disparaissent habituellement dansles 24 heures suivant le traitement et sont généralement contrôlés ouprévenus par un traitement anti-émétique. Les vomissements sont plusfréquents lorsque l'injection de carboplatine est administrée en associationavec d'autres produits émétisants.

Les autres effets gastro-intestinaux rapportés correspondaient à desdouleurs chez 8 % des malades, à des diarrhées et une constipation chez 6 %des malades.

Des neuropathies périphériques (principalement des paresthésies et unediminution des réflexes ostéotendineux) s'observent chez 4 % des patientsaprès injection de carboplatine. Les patients de plus de 65 ans et lespatients déjà traités par cisplatine, ainsi que ceux recevant un traitementprolongé par injection de cisplatine, sont plus à risque.

Des troubles sensoriels cliniquement significatifs (troubles de la vision,troubles du goût (dysgueusie)) ont été rapportés chez 1 % des patients.

La fréquence globale des effets indésirables neurologiques semble êtreaugmentée chez les patients recevant une injection de carboplatine enassociation. Cette augmentation peut également être liée à l'expositioncumulée plus longue.

A l'audiogramme, on retrouve des anomalies dans la gamme des hautesfréquences (4 000 à 8 000 Hz) dans une série d’évaluationsau­diométriques chez 15 % des malades. De très rares cas d'hypoacousie ontété rapportés.

De telles anomalies, lorsqu'elles sont le fait d'un traitement antérieur parle cisplatine, peuvent s'aggraver chez les malades ayant reçu le carboplatineen seconde intention.

Lorsque le carboplatine est administré aux doses habituelles, malgrél’absence d’un grand volume de fluide hydratant et/ou de diurèse forcée,le développement d’une anomalie de la fonction rénale a été peufréquemment rapporté. L’augmentation de la créatininémie a été observéechez 6% des patients, l’augmentation de l’urémie chez 14% des patients, etl’augmentation de l'acide urique chez 5% des patients. Ces élévations desparamètres biologiques sont généralement bénignes et réversibles pour lamoitié des patients environ. La clairance rénale de la créatinine s'estavérée être le paramètre le plus sensible à la mesure de la fonctionrénale chez les patients recevant des injections de carboplatine. Parmi lespatients ayant une clairance rénale de base de la créatinine supérieure ouégale à 60 mL/min, une diminution de la clairance de la créatinine au coursdu traitement par injection de carboplatine a été observée chez 27%d’entre eux.

Des diminutions de concentration sérique en sodium, potassium, calcium, etmagnésium se sont produites chez respectivement 29%, 20%, 22%, et 29% despatients. En particulier, des cas d’hyponatrémie précoce ont étérapportés. Les déficits électrolytiques sont mineurs et évoluent sanssymptômes cliniques.

Une modification de la fonction hépatique chez les patients présentant desvaleurs de base normales a été observée, comprenant une augmentation de labilirubine totale chez 5%, une augmentation des transaminases chez 15%, ainsiqu’une augmentation des phosphatases alcalines chez 24% d’entre eux. Cesmodifications ont été généralement bénignes et réversibles pour environ lamoitié des patients. Dans une série limitée de patients recevant des dosestrès élevées de carboplatine en injection, ainsi qu’une transplantation demoelle osseuse autologue, une forte augmentation des paramètres de la fonctionhépatique s'est produite.

Des cas d’hépatites aiguës fulminantes nécrotiques sont survenus aprèsadministration de fortes doses de carboplatine.

Des réactions de type anaphylactique, parfois fatales, peuvent survenir dansles minutes suivant l'injection du produit: œdème facial, dyspnée,tachy­cardie, hypotension artérielle, urticaire, choc anaphylactiqu­e,bronchospas­me.

Des tumeurs malignes secondaires aigues après des polythérapies decytostatiques contenants de la carboplatine ont été rapportées.

Alopécie, fièvre et frissons, inflammation des muqueuses, asthénie,malaise ainsi qu’une dysgueusie ont parfois été observés.

Dans des cas isolés, un syndrome hémolytique et urémique s'estproduit.

Des cas isolés d'incidents cardiovasculaires (insuffisance cardiaque,embolie), ainsi que des cas isolés d'accidents vasculaires cérébraux ontété rapportés.

Des cas d'hypertension ont été rapportés.

Des réactions au site d'injection (brûlure, douleur, rougeur, gonflement,ur­ticaire, nécrose dans le cadre de l'extravasation) ont été rapportées.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.ansm.sante­.fr“>www.ansm­.sante.fr.

4.9. Surdosage

Il n’y a pas d’antidote connu à un surdosage de carboplatine eninjection. En cas de surdosage, on doit s'attendre à ce que les effetssecondaires soient liés à la myélosuppression, à une anomalie des fonctionshépatique, rénale ou auditive. Il faut donc surveiller de façon stricte lesfonctions hématologiques, rénales et auditives afin de guider lathérapeutique symptomatique.

Une diminution de la vision, a été observée avec des doses administréessu­périeures à celles recommandées (voir rubrique 4.4).

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : autres antinéoplasiques, code ATC :L01XA02.

Le Carboplatine est un cytostatique dont les propriétés biochimiques sontsimilaires à celles du cisplatine.

Le Carboplatine se fixe sur la molécule d'ADN en produisant des liaisonsalkyles responsables de la formation de ponts entre les deux chaînes de lamolécule ou entre les chaînes de deux molécules d'ADN adjacentes. Lasynthèse par réplication et la séparation ultérieure de l'ADN sont ainsiinhibées, de même que, secondairement, les synthèses de l'ARN et desprotéines cellulaires.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Après l'injection d'une dose de Carboplatine variant de 300 à 500 mg/m2chez des patients présentant une clairance de la créatinine ≥ 60 ml/min.,on observe une relation linéaire entre la dose administrée, la concentration­plasmatique de platine total et de platine sous forme libre ultrafiltrable­.L'aire sous la courbe des concentrations plasmatiques de platine total etultrafiltrable montre également une relation linéaire avec la doseadministrée. Aucune accumulation de platine dans le plasma n'a été mise enévidence lors d'une administration de Carboplatine répétée pendant 4 joursconsécutifs.

Après administration de Carboplatine (300 à 500 mg/m2), les demi-viesd'élimination alpha et bêta sont en moyenne respectivement de 1,6 heure, etde 3 à 6 heures chez les patients présentant une clairance de la créatinine≥ 60 ml/min.

Pendant la phase initiale, la plus grande partie du platine libreultrafiltrable est présente sous forme de Carboplatine. La demi-vied'élimination du platine plasmatique total est de 5 jours.

24 heures après l'administration de Carboplatine, environ 87 % du platineplasmatique est lié aux protéines plasmatiques.

Le Carboplatine est excrété principalement dans les urines, sous formeinchangée, et l'on retrouve, 12 à 16 heures après l'administration, à peuprès 70 % de la dose de platine total.

95 % de la dose administrée est excrétée avant la 25ème heure.

Les clairances totale et rénale de platine libre ultrafiltrable sontfonction de la filtration glomérulaire.

5.3. Données de sécurité préclinique

Sans objet.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Mannitol, eau pour préparations injectables.

6.2. Incompati­bilités

Le Carboplatine présente une incompatibilité physique avec tout matérield'injection intraveineuse contenant de l'aluminium (voir rubrique 4.2).

6.3. Durée de conservation

2 ans

Après dilution: une utilisation immédiate est recommandée.

Toutefois la stabilité de la solution a été démontrée: 8 heures à unetempérature inférieure à 25°C après dilution dans une solution:

· de glucose à 5 %

· de chlorure de sodium 0,9 %

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température inférieure à 25°C.

Pour les conditions de conservation du médicament après dilution, voir larubrique 6.3.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

5, 15, 45 ou 60 ml en flacon verre brun (type I) avec bouchon à based'élastomère téfloné. Boîte de 1, 5 ou 10.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d’exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

TEVA SANTE

100–110, ESPLANADE DU GENERAL DE GAULLE

92931 PARIS LA DEFENSE CEDEX

[Tel, fax, e-Mail : à compléter ultérieurement par le titulaire]

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 561 840 8 8 : 5 ml en flacon (verre brun). Boîte de 1.

· 34009 561 841 4 9 : 5 ml en flacon (verre brun). Boîte de 5.

· 34009 561 842 0 0 : 5 ml en flacon (verre brun). Boîte de 10.

· 34009 561 843 7 8 : 15 ml en flacon (verre brun). Boîte de 1.

· 34009 561 844 3 9 : 15 ml en flacon (verre brun). Boîte de 5.

· 34009 561 846 6 8 : 15 ml en flacon (verre brun). Boîte de 10.

· 34009 561 847 2 9 : 45 ml en flacon (verre brun). Boîte de 1.

· 34009 561 848 9 7 : 45 ml en flacon (verre brun). Boîte de 5.

· 34009 561 849 5 8 : 45 ml en flacon (verre brun). Boîte de 10.

· 34009 565 352 8 6 : 60 ml en flacon (verre brun). Boîte de 1.

· 34009 565 353 4 7 : 60 ml en flacon (verre brun). Boîte de 5.

· 34009 565 312 6 4 : 60 ml en flacon (verre brun). Boîte de 10.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

Médicament soumis à prescription hospitalière. Prescription réservée auxspécialistes en oncologie ou en hématologie ou aux médecins compétents encancérologie. Médicament nécessitant une surveillance particulière pendantle traitement.

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