CARDIOMIBI 1 mg, trousse pour préparation radiopharmaceutique - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

CARDIOMIBI 1 mg, trousse pour préparation radiopharmaceutique

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque flacon contient 1 mg de

tétrafluoroborate de tétrakis (1-isocyanide-2-méthoxy-2– méthylpropyl)cu­ivre (I).

Le radionucléide n’est pas inclus dans la trousse.

Excipient à effet notoire :

0,009 mmol (0,2 mg) de sodium par flacon.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Trousse pour préparation radiopharmace­utique.

Ce produit consiste en une poudre lyophilisée blanche.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Ce médicament est à usage diagnostique uniquement.

Il est indiqué chez l’adulte. Concernant la population pédiatrique, voirla rubrique 4.2.

Après préparation à l’aide d’une solution de pertechnétate (99mTc) desodium, la solution de technétium (99mTc) sestamibi obtenue est indiquéepour :

· La détection et localisation des coronaropathies artérielles (angor etinfarctus du myocarde) par scintigraphie de perfusion du myocarde.

· L’évaluation globale de la fonction ventriculaire par la technique dupremier passage pour la détermination de la fraction d’éjection et/outomographie par émission monophotonique (TEMP) avec synchronisation à l’ECGpour l’évaluation de la fraction d’éjection ventriculaire gauche, desvolumes et de la mobilité régionale des parois myocardiques.

· La détection du cancer du sein par scintigraphie mammaire lorsque lamammographie n’est pas concluante, n’est pas adaptée ou ne donne pas derésultat décisif.

· La localisation de foyers de tissu parathyroïdien hyperactifs chez lespatients atteints d’une forme récidivante ou persistanted’hy­perparathyroïdie primaire et secondaire et chez les patients atteintsd’hyper­parathyroïdie primaire devant bénéficier d’une premièrechirurgie des parathyroïdes.

4.2. Posologie et mode d'administration

Adultes et personnes âgées

La posologie peut varier selon les caractéristiques de la gamma-caméra etles modalités de reconstruction. Toute injection d’une activité supérieureaux activités diagnostiques de référence (NDR, Niveaux de RéférenceDiag­nostiques) devrait être justifiée.

Les activités recommandées en injection intraveineuse chez un adulte demasse corporelle moyenne (70 kg) sont les suivantes :

Pour le diagnostic des défauts de perfusion coronarienne et des infarctus dumyocarde :

400 – 900 MBq

Conformément aux recommandations européennes, les activités recommandéespour le diagnostic de l’ischémie myocardique sont:

· Protocole sur deux jours : 600 – 900 MBq/examen.

· Protocole sur un jour : 400 – 500 MBq pour la première injection, ettrois fois plus pour la seconde injection.

Au total, l’activité administrée ne doit pas dépasser 2 000 MBq dansle cas d’un protocole d’examen sur un jour et 1 800 MBq si le protocoleprévoit l’examen sur deux jours. Si l’examen a lieu sur un jour, les deuxinjections (à l’issue de l’épreuve de stimulation et au repos) doiventêtre pratiquées à deux heures d’intervalle au minimum mais l’ordre estindifférent. Après l’injection lors de l’épreuve de stimulation, lepatient est encouragé à poursuivre l’activité physique pendant encore uneminute (si possible).

Pour le diagnostic de l’infarctus du myocarde, une injection au repos esthabituellement suffisante.

Pour le diagnostic de l’ischémie myocardique, deux injections (àl’issue de l’épreuve de stimulation et au repos) sont nécessaires afin depouvoir différencier les hypofixations myocardiques transitoires deshypofixations persistantes.

Pour l’évaluation globale de la fonction ventriculaire

600 – 800 MBq injectés en embole.

Pour la scintigraphie mammaire

700 – 1 000 MBq injectés en intraveineux, généralement dans le brasopposé à la lésion.

Pour la localisation de foyers de tissu parathyroïdien hyperactifs

200 – 700 MBq injectés en embole. L’activité usuelle est compriseentre 500 et 700 MBq.

La posologie peut varier selon les caractéristiques de la gamma-caméra etles modalités de reconstruction. Toute injection d’une activité supérieureaux activités diagnostiques de référence (NDR, Niveaux de RéférenceDiag­nostiques) devrait être justifiée.

Insuffisance rénale

Le niveau d’activité administré doit être adapté car une expositionaccrue aux radiations est possible chez ces patients.

Insuffisance hépatique

De façon générale, la détermination de l’activité doit être adaptéechez les patients dont la fonction hépatique est altérée, en commençanthabi­tuellement par l’activité correspondant à la valeur basse del’intervalle des posologies recommandées.

Population pédiatrique

L’utilisation de ce médicament chez l’enfant et l’adolescent doitêtre envisagée, avec prudence, à l’issue d’une évaluation soigneuse desbesoins cliniques et du rapport bénéfices/risques dans cette population. Lesactivités administrées chez l’enfant et l’adolescent peuvent êtrecalculées d’après les recommandations de la table d’activité pédiatriquede l’EANM (European Association of Nuclear Medicine) ; l’activitéadmi­nistrée chez l’enfant et l’adolescent peut être calculée enmultipliant l’activité basale (fournie à des fins de calcul) par lecoefficient correspondant à la masse corporelle, comme indiqué dans le tableauci-dessous.

A [MBq]administrée = activité basale × coefficient multiplicateur

Pour la détection tumorale l’activité basale est de 63 MBq. Lors duprotocole d’examen cardiaque sur deux jours, les activités basales minimaleset maximales sont respectivement de 42 et 63 MBq, (au repos et à l’issue del’épreuve de stimulation). Lors du protocole d’examen cardiaque sur unjour, l’activité basale est de 28 MBq au repos et de 84 MBq à l’issue del’épreuve de stimulation.

L’activité minimale à injecter quel que soit l’examen d’imagerie estde 80 MBq.

Voie intraveineuse.

L’injection extravasculaire de ce médicament radioactif est à éviterabsolument en raison du risque potentiel de lésion tissulaire.

Présentation multidose.

Précautions à prendre avant la manipulation ou l’administration dumédicament

Ce médicament doit être reconstitué avant d’être administré aupatient. Pour les instructions concernant la reconstitution et le contrôle dela pureté radiochimique du médicament avant administration, voir larubrique 12.

Concernant la préparation du patient, voir la rubrique 4.4.

Acquisition des images

Imagerie cardiaque

L’acquisition est débutée 30 à 60 min environ après l’injectionafin de permettre la clairance hépatobiliaire du produit. Un délai plusimportant peut être nécessaire lors de l’examen au repos ou lors del’examen après stimulation pratiquée par administration des vasodilatateurs,en raison du risque d’activité sous-diaphragmatique élevée du technétiummarqué au (99mTc). L’acquisition des images peut être réalisée jusqu’à6 heures après l’injection car aucune variation significative de laconcentration ou de la redistribution du traceur dans le myocarde n’a étédémontrée. Le protocole d’examen peut être prévu sur un oudeux jours.

L’acquisition des images doit se faire de préférence selon le modetomographique (tomographie par émission monophotonique, TEMP), avec ou sanssynchronisation à l’ECG.

Pour la scintigraphie mammaire

Pour être optimale, l’acquisition des images mammaires est débutée 5 à10 minutes après l’injection, la patiente étant placée en décubitusventral, le sein examiné pendant librement. Le produit est administré dans uneveine du bras opposé au sein présentant l’anomalie suspectée. Sil’atteinte est bilatérale, l’injection sera administrée idéalement dansune veine dorsale du pied.

Gamma-caméra classique

La patiente est ensuite repositionnée de façon à laisser pendre le seinopposé et une acquisition des images de profil est pratiquée pour ce sein.Ensuite, une image antérieure est réalisée, la patiente étant en décubitusdorsal, les deux bras derrière la tête.

Détecteur dédié à l’imagerie des seins

Si un détecteur dédié à l’imagerie des seins est utilisé, un protocolepertinent spécifique à l’appareil doit être suivi afin d’obtenir lesmeilleures performances d’imagerie possibles.

Pour l’imagerie des glandes parathyroïdes

La marche à suivre pour l’acquisition des images en casd’hyperparat­hyroïdisme varie selon le protocole choisi. Les méthodesd’examen les plus utilisées sont la technique par soustraction et latechnique en deux temps, qui peuvent être réalisées conjointement.

Pour la technique par soustraction, il est possible d’utiliser soit del’iodure (123I) de sodium soit du pertechnétate (99mTc) de sodium pourl’imagerie de la glande thyroïde dans la mesure où ces produitsradiop­harmaceutiques font l’objet d’une rétention dans les tissusthyroïdiens fonctionnels. Cette image est soustraite de l’image obtenue avecle technétium (99mTc) sestamibi, et le tissu parathyroïdien hyperactifpat­hologique reste visible après la soustraction.

Lorsque l’iodure (123I) de sodium est utilisé, une activité de 10 à20 MBq est administrée par voie orale. Les images du cou et du thorax peuventêtre obtenues quatre heures après l’administration. Après l’acquisitiondes images avec l’iodure (123I) de sodium, 200 à 700 MBq de technétium(99mTc) sestamibi sont injectés et les images sont acquises 10 minutes aprèsl’injection selon la technique de double acquisition avec 2 pics d’énergiegamma (140 keV pour le technétium (99mTc) et 159 keV pour l’iodure(123I)).

Lorsque le pertechnétate (99mTc) de sodium est utilisé, une activité de40 à 150 MBq est injectée et les images du cou et du thorax sont acquises30 minutes plus tard. Par la suite, 200 à 700 MBq de technétium (99mTc)sestamibi sont injectés et une seconde acquisition des images est effectuée10 minutes plus tard.

Si la technique en deux temps est employée, 400 à 700 MBq de technétium(99mTc) sestamibi sont injectés 10 minutes avant de procéder à la premièreacquisition des images du cou et du médiastin. L’acquisition des images ducou et du médiastin est renouvelée après une période d’élimination de1 à 2 heures.

Les images acquises en mode planaire peuvent être complétées par un examenTEMP ou TEMP/TDM lors des temps précoces ou tardifs.

4.3. Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1.

Lors des examens de scintigraphie myocardique avec épreuve de stimulation,il faut prendre en compte les contre-indications générales applicables à lastimulation ergométrique ou à l’épreuve pharmacologique.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Potentiel de réactions d’hypersensibilité ou de réactionsanap­hylactiques

En cas de réaction d’hypersensibilité ou de réaction anaphylactiqu­e,l’administra­tion du produit médicamenteux doit être immédiatementin­terrompue et un traitement par voie intraveineuse doit être débuté, sinécessaire. Afin de permettre une prise en charge rapide en cas d’urgence, ilconvient d’avoir à disposition immédiate les médicaments et le matérielnéces­saires, notamment des sondes d’intubation trachéale et du matériel deventilation.

Justification du rapport bénéfice/risque

Pour chaque patient, l’exposition aux radiations doit se justifier sur labase des bénéfices attendus. L’activité administrée doit, dans tous lescas, être déterminée en limitant autant que possible la dose de radiationrésultante tout en permettant d’obtenir l’information diagnostiquere­quise.

Insuffisance rénale ou hépatique

Le rapport bénéfice/risque doit être évalué avec soin chez ces patientscar une exposition accrue aux radiations est possible (voir rubrique 4.2).

Pour les informations concernant l’usage pédiatrique, voirrubrique 4.2.

L’indication doit être évaluée avec soin car la dose efficace par MBqest plus élevée que chez l’adulte (voir rubrique 11).

Préparation du patient

Le patient doit être bien hydraté avant le début de l’examen et invitéà uriner aussi fréquemment que possible pendant les premières heures suivantl’examen afin de réduire l'exposition aux radiations.

Pour la scintigraphie cardiaque

Le patient doit, si possible, être à jeun depuis au moins quatre heureslors de l’examen. Il est recommandé que le patient absorbe une légèrecollation composée d’aliments lipidiques ou boive un ou deux verre(s) de laitaprès chaque injection et avant l’acquisition des images. Cette précautionaugmente la clairance hépatobiliaire du technétium (99mTc) sestamibi,réduisant ainsi l’activité hépatique lors de l’acquisition desimages.

Interprétation des images obtenues avec le technétium (99mTc) sestamibi

Interprétation de la scintigraphie mammaire

Les lésions mammaires d’un diamètre inférieur à 1 cm peuvent ne pasêtre systématiquement détectées par la scintigraphie mammaire car lasensibilité du technétium (99mTc) sestamibi pour la détection de ces lésionsest faible. L’obtention d’un résultat négatif à l’examen n’exclut pasla présence d’un cancer du sein, en particulier dans le cas d’une lésiond’une aussi petite taille.

Après l’injection

Les contacts rapprochés avec les nourrissons et les femmes enceintes doiventêtre évités pendant les 24 heures suivant l’injection.

Mises en garde spécifiques

Lors des examens de scintigraphie myocardique avec épreuve de stimulation,il faut prendre en compte les contre-indications et précautions généralesappli­cables à la stimulation ergométrique ou à l’épreuvephar­macologique.

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par flacon,c.-à-d. qu'il est pratiquement « sans sodium ».

Pour les précautions relatives au risque environnemental, voirrubrique 6.6.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Les médicaments affectant la fonction myocardique et/ou le débit sanguinpeuvent engendrer des résultats faux négatifs lors du diagnostic descoronaropathies. En particulier, les bêtabloquants et les inhibiteurs calciquesréduisent la consommation d’oxygène et affectent donc également laperfusion et les bêtabloquants inhibent l’augmentation de la fréquencecardiaque et de la pression artérielle pendant l’épreuve de stimulation. Enconséquence, les traitements co-administrés doivent être pris en compte lorsde l’interprétation des résultats de la scintigraphie. Les recommandationsdes directives applicables concernant les épreuves de stimulation ergométriqueou pharmacologique doivent être observées.

Lorsque la technique par soustraction est utilisée pour l’imagerie destissus parathyroïdiens hyperactifs, l’utilisation récente de produits decontraste radiologiques à base d’iodure, de médicaments utilisés pour letraitement de l’hyperthyroïdie ou de l’hypothyroïdie ou de plusieursautres médicaments, est susceptible de réduire la qualité de l’imageriethy­roïdienne, voire de rendre la soustraction impossible. Pour la listecomplète des interactions médicamenteuses éventuelles, voir le RCP del’iodure (123I) de sodium ou du pertechnétate (99mTc) de sodium.

Les études d’interaction n’ont été réalisées que chezl’adulte.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Femmes en âge de procréer

Lorsque l’administration de médicaments radiopharmace­utiques estenvisagée chez une femme en âge de procréer, il est important de déterminersi la patiente est ou non enceinte. Toute femme n’ayant pas eu ses règlesdoit être considérée comme enceinte jusqu’à preuve du contraire. En cas dedoute, sur la présence éventuelle d’une grossesse (retard de règles,règles très irrégulières, etc.), d’autres techniques n’impliquant pas derayons ionisants (s’il en existe) doivent être proposées à la patiente.

Les examens utilisant des radionucléides pratiqués chez les femmesenceintes exposent également le fœtus à une dose de radiation. Parconséquent, les examens ne doivent être pratiqués en cours de grossesse ques’ils sont essentiels et si les bénéfices attendus dépassent largement lesrisques encourus par la mère et le fœtus.

Avant toute administration de médicaments radiopharmace­utiques chez unefemme qui allaite, il convient d’envisager la possibilité de retarderl’admi­nistration du radionucléide jusqu’à la fin de l’allaitement et dedéterminer l’agent radiopharmaceutique le plus approprié, en gardant àl’esprit que la radioactivité passe dans le lait maternel.

Si l’administration du médicament est jugée nécessaire, l’allaitementdoit être suspendu pendant 24 heures et le lait produit pendant cette périodedevra être éliminé.

Les contacts rapprochés avec les nourrissons doivent être évités pendantles 24 heures suivant l’injection.

Aucune étude sur la fertilité n’a été réalisée.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

CARDIOMIBI n’a aucun effet ou un effet négligeable sur l’aptitude àconduire des véhicules et à utiliser des machines.

4.8. Effets indésirables

Le tableau suivant décrit les groupes de fréquence utilisés dans cetterubrique :

Affections du système immunitaire :

Rare : sévères réactions d’hypersensibilité de type dyspnée,hypoten­sion, bradycardie, asthénie et vomissements (généralement dans lesdeux heures suivant l’administration), œdème de Quincke. Autres réactionsd’hy­persensibilité (réactions allergiques affectant la peau et les muqueusesavec exanthème [prurit, urticaire, œdème], vasodilatation).

Très rare : d’autres réactions d’hypersensibilité ont été décriteschez des patients prédisposés.

Affections du système nerveux :

Peu fréquent : céphalées

Rare : crises convulsives (peu après l’administration), syncope.

Affections cardiaques :

Peu fréquent : douleur thoracique/angine de poitrine, anomaliesde l’ECG.

Rare : arythmie.

Affections gastro-intestinales :

Peu fréquent : nausées

Rare : douleur abdominale.

Affections de la peau et des tissus sous-cutanés :

Rare : réactions locales au site d’injection, hypoesthésie etparesthésie, bouffées vasomotrices.

Fréquence indéterminée: érythème polymorphe.

Troubles généraux et anomalies au site d’administration :

Fréquent : immédiatement après l’injection, un goût métallique ouamer, associé dans certains cas à une sécheresse buccale et une altérationde la perception olfactive, peut être ressenti.

Rare : fièvre, fatigue, étourdissements, douleur pseudo-arthritiquetran­sitoire, dyspepsie.

Autres troubles :

L’exposition aux rayons ionisants a été associée à l’induction decancers et à l’apparition potentielle d’anomalies congénitales. La doseefficace étant de 16,4 mSv lorsque l’activité maximale recommandée de2 000 MBq (500 MBq au repos et 1 500 MBq après épreuve de stimulation)est administrée dans le cadre d’un protocole sur 1 jour, la fréquence desurvenue de ces réactions indésirables est indéterminée.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

En cas d'administration d'une dose excessive du technétium (99mTc)sestamibi, la dose de radiation absorbée par le patient doit être réduite, sipossible, en augmentant l’élimination du radionucléide par des mictions etdes défécations fréquentes. Il peut être utile d’estimer la doseefficace reçue.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : produit radiopharmaceutique à usagediagnostique ; Composés de technétium (99mTc), code ATC : V 09G A01.

Effets pharmacodynamiques

Aux concentrations chimiques administrées pour les examens diagnostiques, lasolution de technétium (99mTc) sestamibi ne semble pas avoir d’activitéphar­macodynamique.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Après reconstitution à l’aide d’une solution injectable depertechnétate (99mTc) de sodium, le complexe suivant se forme (technétium(99mTc) sestamibi) :

[99mTc (MIBI)6]+ où : MIBI = 2-méthoxy-isobutyl-isonitrile

Le technétium (99mTc) sestamibi injecté par voie IV stricte se distribuerapidement dans les tissus : 5 minutes après l’injection, environ 8%seulement de l’activité injectée est encore présent dans le compartimentsan­guin.La distribution physiologique du technétium (99mTc) sestamibi inclueles glandes salivaires, la thyroïde, le myocarde, le foie, la vésiculebiliaire, le gros intestin, l’intestin grêle, les reins, la vessie, lesplexus choroïdes et les muscles squelettiques, et occasionnellement dans lesplaques aréolaires. Une fixation homogène de faible niveau dans le sein oul'aisselle est normale.

Scintigraphie de perfusion du myocarde

Le technétium (99mTc) sestamibi est un complexe cationique qui diffusepassivement au travers des membranes capillaire et cellulaire. Au sein de lacellule, il est capté et retenu dans les mitochondries et sa rétentionreflète la viabilité des cellules myocardiques. Après une injectionintra­veineuse, il est distribué dans le myocarde en fonction de la perfusion etde la viabilité du myocarde. La fixation myocardique, qui dépend du débitcoronaire, est de 1,5% de l’activité injectée à l’issue d’une épreuvede stimulation et de 1,2% de celle injectée au repos. Cependant, les cellulesendommagées de façon irréversible ne fixent plus le technétium (99mTc)sestamibi. L’hypoxie réduit le taux d’extraction myocardique. Saredistribution est très limitée et des injections distinctes sont doncnécessaires pour les examens après épreuve de stimulation et au repos.

Pour la scintigraphie mammaire

La fixation tissulaire du technétium (99mTc) sestamibi dépendprincipa­lement de la vascularisation, laquelle est généralement accrue dansles tissus tumoraux. Le technétium (99mTc) sestamibi s’accumule dans diversestumeurs et le plus notablement dans les mitochondries. Sa fixation est liée àl’augmentation du métabolisme dépendant de l’énergie et à laprolifération cellulaire. Son accumulation cellulaire est réduite lorsque lesprotéines de résistance multi-drogue (MDR) sont surexprimées.

Imagerie des tissus parathyroïdiens hyperactifs

Le technétium (99mTc) sestamibi se fixe aussi bien dans les tissusparathy­roïdiens que dans les tissus thyroïdiens fonctionnels mais il esthabituellement éliminé plus rapidement des tissus thyroïdiens normaux que destissus parathyroïdiens anormaux.

L’élimination du technétium (99mTc) sestamibi se fait principalement parl’intermédiaire des reins et du système hépatobiliaire. L’activité dutechnétium (99mTc) sestamibi accumulée dans la vésicule biliaire estretrouvée dans l’intestin dans l’heure qui suit l’injection. Environ 27%de l’activité injectée est éliminé par voie rénale en 24 heures, etapproximativement 33% est éliminé dans les selles en 48 heures. Lespropriétés pharmacocinétiques chez les patients atteints d’insuffisance­rénale ou hépatique n’ont pas été déterminées.

Demi-vie

La demi-vie biologique myocardique du technétium (99mTc) sestamibi estd’environ 7 heures au repos et après épreuve de stimulation. La demi-vieefficace, qui tient compte des demi-vies biologique et physique (décroissance­radioactive), est approximativement de 3 heures pour le cœur etapproximativement de 30 minutes pour le foie.

5.3. Données de sécurité préclinique

Lors des études de toxicité aiguë par voie intraveineuse chez la souris,le rat et le chien, la plus faible dose de produit reconstitué ayant entraînédes décès a été de 7 mg/kg (dose exprimée en tétrafluoroborate detétrakis (2-méthoxy-2-méthylpropyl-1 isocyanide) cuivre (I)) chez la rate.Ceci correspond à 500 fois la dose maximale utilisée chez l’être humain(DMH), à savoir 0,014 mg/kg chez l’adulte (70 kg). Aucun effet lié àl’administration n’a été constaté chez le rat et le chien aux dosesrespectives de 0,42 mg/kg (30 fois la DMH) et de 0,07 mg/kg (5 fois la DMH)de produit reconstitué pendant 28 jours. Lors des administrations répétées,les premiers symptômes de toxicité sont apparus lors de l’administration de150 fois la dose quotidienne pendant 28 jours.

L’administration extravasculaire chez l’animal a provoqué desinflammations aiguës avec œdème et hémorragies au site d’injection.

Aucune étude de toxicologie n’a été réalisée concernant les effets dumédicament sur la reproduction.

Le tétrafluoroborate de tétrakis (2-méthoxy-2-méthylpropyl-1 isocyanide)cuivre (I) n’a présenté aucune activité génotoxique lors des testsd’Ames, de tests de mutation sur cellules de mammifères CHO/HPRT et de testsd’échange de chromatides sœurs. À des concentrations cytotoxiques, uneaugmentation du nombre d’aberrations chromosomiques a été observée lors dutest in vitro sur les lymphocytes humains. Aucune activité génotoxique n’aété notée lors du test in vivo du micronucléus de souris à 9 mg/kg. Iln’y a pas eu d’études destinées à évaluer le potentiel cancérogène duproduit radiopharmace­utique.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Chlorure stanneux dihydraté

Chlorhydrate de L-cystéine monohydraté

Citrate de sodium dihydraté

D-mannitol

6.2. Incompati­bilités

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments àl’exception de ceux mentionnés dans la rubrique 12.

6.3. Durée de conservation

1 an.

Après marquage : la stabilité chimique et physique en cours d'utilisation aété démontrée à 12 heures. Ne pas conserver à une températuresu­périeure à 25°C après le marquage.

D’un point de vue microbiologique, le produit doit être utiliséimmédi­atement, à moins que la méthode d'ouverture, de marquage et de dilutionexclue le risque de contamination microbiologique.

S’il n’est pas utilisé immédiatement, les durées et conditions deconservation avant utilisation sont de la responsabilité del’utilisateur.

6.4. Précautions particulières de conservation

Conserver au réfrigérateur (entre 2°C et 8ºC).

Lors du transport (7 jours au maximum), jusqu'à 35°C.

Pour les conditions de conservation du produit après radiomarquage dumédicament, voir la rubrique 6.3.

Le stockage des médicaments radiopharmace­utiques doit être conforme auxréglementations nationales relatives aux produits radioactifs.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Flacon de 10 mL en verre (de type I), fermé au moyen d'un bouchon encaoutchouc chlorobutyle serti par une capsule en aluminium.

Les flacons sont emballés dans des boîtes en carton, et des boîtes de3 ou 6 flacons sont disponibles.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Mises en garde générales

Les produits radiopharmace­utiques ne doivent être réceptionnés,u­tilisés et administrés que par des personnes autorisées dans des locauxspécialement équipés et habilités. Leur réception, leur stockage, leurutilisation, leur transfert et leur élimination sont soumis à laréglementation en vigueur et/ou aux autorisations appropriées des autoritéscompé­tentes.

Les produits radiopharmace­utiques doivent être préparés de manière àsatisfaire à la fois aux normes de radioprotection et de qualitépharma­ceutique. Les précautions appropriées d’asepsie doivent êtreprises.

Le contenu du flacon doit être utilisé exclusivement pour la préparationdu technétium (99mTc) sestamibi et ne doit pas être administré directement aupatient sans avoir fait l’objet de la procédure de préparationpré­alable.

Pour les instructions concernant la préparation extemporanée du médicamentavant administration, voir rubrique 12.

Si l’intégrité de ce flacon est compromise à tout moment au cours de lapréparation de ce produit, celui-ci ne doit pas être utilisé.

L’administration doit être réalisée de façon à limiter au maximum lerisque de contamination du médicament et d’irradiation des opérateurs.L’u­tilisation de protections plombées adéquates est impérative.

Le contenu de la trousse n’est pas radioactif avant préparationex­temporanée. Par contre, après ajout du pertechnétate (99mTc) de sodium, lapréparation finale doit être placée dans une protection de plombappropriée.

L’administration de produits radiopharmace­utiques présente des risquespour l'entourage du patient en raison de l’irradiation externe ou de lacontamination par des traces d’urine, des vomissements ou tout autre liquidebiologique. Par conséquent, il faut prendre des mesures de protection contreles radiations conformément aux réglementations nationales.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

NATIONAL CENTRE FOR NUCLEAR RESEARCH

ANDRZEJ SOŁTAN 7

05–400 OTWOCK

POLOGNE

Tél. : +48 22 718 07 00

Fax : +48 22 718 03 50

Courriel : <ahref=„mailto:po­latom@polatom­.pl“>polatom@po­latom.pl

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 574 397 0 5 : 24,675 mg de poudre, boîte de 3.

· 34009 575 246 6 1 : 24,675 mg de poudre, boîte de 6.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Le technétium (99mTc) est produit à l’aide d’un générateur(99Mo/99mT­c) et décroît en émettant des rayons gamma ayant une énergiemoyenne de 140 keV et selon une période radioactive de 6,02 heures pourdonner du technétium (99Tc) qui, au regard de sa longue période radioactive de2,13 × 105 années, peut être considéré comme quasi-stable.

Les données répertoriées ci-dessous sont issues de l’ICRP 80 et ontété calculées sur la base des hypothèses suivantes : après injectionintra­veineuse, la substance quitte rapidement la circulation sanguine et se fixeprincipalement dans les tissus musculaires (y compris myocardique), le foie etles reins et, dans une moindre proportion, dans les glandes salivaires et lathyroïde. Lorsque la substance est injectée dans le cadre d’une épreuved’effort, la captation par le cœur et les muscles squelettiques estconsidérablement augmentée, tandis que la captation par tous les autresorganes et tissus est plus faible. La substance est excrétée à 75% par lefoie et à 25% par les reins.

La dose efficace a été calculée pour un délai entre deux mictions de3,5 heures chez l’adulte.

Imagerie cardiaque

La dose efficace après administration de l’activité maximale recommandéede 2 000 MBq de technétium (99mTc) sestamibi chez un adulte de 70 kg estd’environ 16,4 mSv si le protocole sur un jour est appliqué, avecadministration de 500 MBq au repos et de 1 500 MBq après épreuve destimulation.

Lors de l’administration d’une activité de 2 000 MBq, la dosed’irradiation au niveau de l’organe cible, le myocarde, est de 14 mGy etles doses d’irradiation au niveau des organes critiques, la vésiculebiliaire, les reins et le côlon ascendant, sont respectivement de 69, 57 et46,5 mGy.

La dose efficace après administration de l’activité maximale recommandéede 1 800 MBq (900 MBq au repos et 900 MBq après épreuve de stimulation) detechnétium (99mTc) sestamibi dans le cadre d’un protocole sur deux jours chezun adulte de 70 kg est d’environ 15,2 mSv.

Lors de l’administration d’une activité de 1 800 MBq, la dosed’irradiation au niveau de l’organe cible, le cœur, est de 12,2 mGy et lesdoses d’irradiation types au niveau des organes critiques, la vésiculebiliaire, les reins et le côlon ascendant, sont respectivement de 64,8 55,8 et44,1 mGy.

Pour la scintigraphie mammaire

La dose efficace après administration de l’activité maximale recommandéede 1 000 MBq de technétium (99mTc) sestamibi chez un adulte de 70 kg estd’environ 9 mSv.

Lors de l’administration d’une activité de 1 000 MBq, la dosed’irradiation type au niveau de l’organe cible, le sein, est de 3,8 mGy etles doses d’irradiation types au niveau des organes critiques, la vésiculebiliaire, les reins et le côlon ascendant, sont respectivement de 39, 36 et27 mGy.

Pour l’imagerie des glandes parathyroïdes

La dose efficace après administration de l’activité maximale recommandéede 700 MBq de technétium (99mTc) sestamibi chez un adulte de 70 kg estd’environ 6,3 mSv.

Lors de l’administration d’une activité de 700 MBq, la dosed’irradiation type au niveau de l’organe cible, la thyroïde, est de3,7 mGy et les doses d’irradiation types au niveau des organes critiques, lavésicule biliaire, les reins et le côlon ascendant, sont respectivement de27,3, 25,2 et 18,9 mGy.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Le prélèvement du produit doit être effectué dans des conditionsd’a­sepsie. Les flacons ne doivent pas être ouverts avant la désinfection dubouchon, la solution doit être prélevée au travers du bouchon à l’aided’une seringue à usage unique munie d’une protection de plomb adaptée etd’une aiguille stérile jetable ou à l’aide d’un système de dispensationau­tomatisé agré­é.

Si l’intégrité de ce flacon est compromise, le produit ne doit pas êtreutilisé.

Avant l'administration, la dilution du produit marqué avec une solution dechlorure de sodium (solution physiologique à 0,9 %) est possible.

Instructions pour la préparation du technétium (99mTc) sestamibi

A) Protocole par ébullition

La préparation du technétium (99mTc) sestamibi pour injection doit êtreréalisée en suivant la procédure aseptique suivante :

– Porter des gants imperméables tout au long de la procédure depréparation.

– Placer le flacon de lyophylisat dans un conteneur de protection contreles rayonnements blindé en plomb portant la date, l'heure de préparation, levolume et l'activité.

– À l’aide d’une seringue stérile munie d’une protection blindéeen plomb (perçant le bouchon plastique), introduire 1 – 5 mL d’éluat depertechnétate (99mTc) de sodium pour injection [produit à l'aide d'ungénérateur de radionucléide disposant d'une autorisation de mise sur lemarché] d’activité maximale de 11 GBq (ou un volume d’éluat ajusté àla radioactivité désirée avec une solution saline physiologique) dans unflacon placé dans le conteneur blindé en plomb. Un volume d'au moins 5 mL depertechnétate (99mTc) de sodium pour injection sera utilisé pour une activitémaximale de 11 GBq.

– Sans enlever l’aiguille, soustraire un volume d’air équivalent auvolume d’éluat injecté afin de rétablir la pression atmosphérique dans leflacon.

– Agiter le flacon jusqu’à dissolution complète du contenu (environ1 minute).

– Enlever le flacon de sa protection de plomb et le placer à la verticaledans un bain-marie dûment blindé, de façon à éviter tout contact entrel’eau bouillante et la capsule en aluminium, et porter à ébullition pendant10 – 12 minutes. Les 10 à 12 minutes sont décomptées à partir dumoment où l’eau recommence à bouillir.

Remarque : le flacon doit rester vertical pendant toute la durée del’ébullition. Veiller à ce que le bouchon dépasse le niveau de la surfacede l’eau du bain-marie.

– Retirer le flacon du bain-marie, le placer dans un conteneur en plomb etle laisser refroidir à température ambiante (environ 15 minutes).

– Examiner le contenu du flacon afin de vérifier l’absence de particulesou de changement de couleur avant administration.

– En utilisant une technique aseptique, prélever le technétium (99mTc)sestamibi pour injection à l'aide d'une seringue stérile munie d’uneprotection blindée. Utiliser le radiopharmaceutique dans les douze (12) heuressuivant sa préparation.

– La pureté radiochimique doit être vérifiée avant l'administration aupatient en utilisant la méthode de radio-chromatographie en couche mincedécrite ci-dessous ou la méthode décrite dans la monographie n° 1926 de laPharmacopée Européenne [solution injectable de technétium (99mTc)sestamibi].

Remarque : dès lors qu’un flacon contenant une solution radioactive estchauffé, il existe un risque de fissuration et de contamination­significative.

B) Procédure par thermocycleur

La préparation du technétium (99mTc) sestamibi pour injection doit êtreréalisée en suivant la procédure aseptique suivante :

– Porter des gants imperméables tout au long de la procédure depréparation.

– Placer le flacon de lyophylisat dans un conteneur de protection contreles rayonnements blindé en plomb portant la date, l'heure de préparation, levolume et l'activité.

– À l’aide d’une seringue stérile munie d’une protection blindéeen plomb (perçant le bouchon plastique), introduire 1 – 5 mL d’éluat depertechnétate (99mTc) de sodium pour injection [produit à l'aide d'ungénérateur de radionucléide disposant d'une autorisation de mise sur lemarché] d’activité maximale de 11 GBq (ou un volume d’éluat ajusté àla radioactivité désirée avec une solution saline physiologique) dans unflacon placé dans le conteneur blindé en plomb. Un volume d'au moins 5 mL depertechnétate (99mTc) de sodium pour injection sera utilisé pour une activitémaximale de 11 GBq.

– Sans enlever l’aiguille, soustraire un volume d’air équivalent auvolume d’éluat injecté afin de rétablir la pression atmosphérique dans leflacon.

– Agiter le flacon jusqu’à dissolution complète du contenu (environ1 minute).

– Placer la protection de plomb dans le bloc à échantillon d’unthermocycleur. Tout en appuyant légèrement vers le bas, faire tourner laprotection d'un quart de tour pour faire en sorte qu'elle soit bien inséréedans le bloc du thermocycleur.

– Appuyer sur le bouton de démarrage du thermocycleur pour lancer leprogramme (le thermocycleur procédera automatiquement au chauffage et aurefroidissement du flacon et de son contenu). Veuillez consulter le moded'emploi pour plus de détails.

– Examiner le contenu du flacon afin de vérifier l’absence de particulesou de changement de couleur avant administration.

– En utilisant une technique aseptique, prélever le technétium (99mTc)sestamibi pour injection à l'aide d'une seringue stérile munie d’uneprotection blindée. Utiliser le radiopharmaceutique dans les douze (12) heuressuivant sa préparation.

– La pureté radiochimique doit être vérifiée avant l'administration aupatient en utilisant la méthode de radio-chromatographie en couche mincedécrite ci-dessous ou la méthode décrite dans la monographie n° 1926 de laPharmacopée Européenne [solution injectable de technétium (99mTc)sestamibi].

Contrôle qualité

Procédure de contrôle quantificatif du technétium (99mTc) sestamibi parchromatographie en couche mince

1. Matériel.

1.1 Oxyde d'aluminium neutre de type T sur plaque en papier aluminium

1.2 Éthanol à >95%.

1.3 Détecteur de radiations adapté

1.4 Chambre chromatographique de petite taille

2. Procédure

· Déposer 2–5 µL de solution à tester à environ 1,5 cm del’extrémité inférieure d’une plaque chromatographique en oxyded’aluminium de 2 cm x 8 cm.

· Placer la plaque dans la chambre chromatographique contenant une couched'environ 1 cm d'éthanol absolu.

· Développer le chromatogramme jusqu’à ce que le front de solvant migreà environ 6 cm de l’origine (environ 10 minutes).

· Retirer la plaque et la laisser sécher à l’air libre.

· Déterminer la distribution de la radioactivité sur la plaque en balayantle chromatogramme avec un détecteur de radiations adapté ou en coupant laplaque comme montré ci-après (en 3 pièces) et en mesurant la radioactivitédans chaque pièce à l’aide d’un détecteur de radiations adapté.

· Les zones radioactives se calculent en fonction de leur Rf :

o les formes réduites et/ou hydrolysées de Tc-99m restent à l'origine (Rf= 0,0 – 0,1)

o le pertechnétate 99mTcO4– libre (non lié) migre avec le solvant (Rf =0,4 – 0,7).

o le complexe de technétium (99mTc) sestamibi migre avec le front desolvant (Rf = 0,8 – 1,0).

· Le taux de pureté radiochimique sera calculé comme suit : % Tc-99msestamibi = activité de la partie supérieure (Rf 0,8 – 1,0) divisée par lasomme des activités de toutes les parties multipliée par 100 :

Activ. Partie supérieure

% pureté radiochimique = ------------------------- x 100 %

Somme d'activ. de toutes les parties

· Le % de (99mTc) sestamibi doit être >94% ; si ce n’est pas le cas,la préparation doit être jetée.

Remarque : ne pas utiliser un produit dont la pureté radiochimique estinférieure à 94%.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le siteInternet de l’ANSM.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

Médicament soumis à prescription médicale.

Les produits radiopharmace­utiques ne doivent être utilisés que par despersonnes qualifiées. Ils ne peuvent être délivrés qu’à des praticiensayant obtenu l’autorisation spéciale prévue à l’article R1333–24 ducode de la Santé publique.

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