CARDIOXANE 500 mg, poudre pour solution pour perfusion - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

CARDIOXANE 500 mg, poudre pour solution pour perfusion

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Un flacon de poudre contient 500 mg de dexrazoxane sous forme dechlorhydrate.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Poudre pour solution pour perfusion.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Cardioxane est indiqué chez les adultes pour la prévention de lacardiotoxicité chronique cumulative causée par l'administrati­ond’anthracycli­ne chez des patients atteints d’un cancer du sein avancé et/oumétastatique, ayant déjà reçu une dose cumulée antérieure de 300 mg/m2 dedoxorubicine ou de 540 mg/m2 d’épirubicine, lorsqu’un autre traitement parune anthracycline est nécessaire.

4.2. Posologie et mode d'administration

CARDIOXANE doit être administré par perfusion intraveineuse brève(15 minutes), environ 30 minutes avant l'administration de l'anthracycline, àune dose égale à 10 fois celle de l'équivalent doxorubicine ou 10 foiscelle de l’équivalent de l'épirubicine.

La dose recommandée de CARDIOXANE est donc de 500 mg/m2 lorsque le schémaposologique habituel de 50 mg/m2 de doxorubicine est utilisé ou de 600 mg/m2lorsque le schéma posologique habituel de 60 mg/m2 d’épirubicine estutilisé.

Population pédiatrique

La sécurité et l’efficacité du Cardioxane chez les enfants âgés de0 à 18 ans n'ont pas été établies. Les données actuellement disponiblessont décrites aux rubriques 4.3, 4.4, 4.8, 5.1 et 5.2.

Insuffisance rénale

Chez les insuffisants rénaux modérés à sévères (clairance de lacréatinine < 40 ml/min), la dose de dexrazoxane doit être réduite de50 % (voir rubrique 4.4).

Insuffisance hépatique

Le rapport de doses doit être conservé ; si la dose d'anthracycline estdiminuée, la dose de dexrazoxane doit être diminuée en conséquence.

Voie intraveineuse.

Pour les instructions concernant la reconstitution et la dilution dumédicament avant administration, voir rubrique 6.6.

4.3. Contre-indications

Cardioxane est contre-indiqué chez les enfants âgés de 0 à 18 ans quidoivent recevoir une chimiothérapie à base d’anthracycline à une dosecumulée programmée < à 300 mg/m2 de doxorubicine ou à la dose cumulativeéqu­ivalente d'une autre anthracycline (voir rubriques 4.4 et 4.8).

Cardioxane est également contre-indiqué dans les situationssui­vantes :

· Hypersensibilité au dexrazoxane.

· Allaitement (voir rubriques 4.6).

· Vaccination concomitante avec un vaccin antiamaril (fièvre jaune) (voirrubrique 4.5).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Dépression médullaire

Une atteinte médullaire pouvant s'ajouter à celle de la chimiothérapie aété rapportée sous CARDIOXANE (voir rubrique 4.8). Le nombre de cellules aunadir peut être plus faible chez les patients traités par le dexrazoxane. Unesurveillance hématologique est donc nécessaire. Les leucopénies et lesthrombocyto­pénies sont généralement rapidement régressives à l'arrêt dutraitement par CARDIOXANE.

À des doses chimiothérape­utiques élevées, lorsque la dose de CARDIOXANEdépasse 1 000 mg/m2, la dépression médullaire peut augmenter de façonimportante.

Second cancer primitif

Le dexrazoxane étant un agent cytotoxique, avec une activité inhibitrice dela topo-isomérase II, l’association du dexrazoxane avec la chimiothérapiepeut conduire à un risque accru de second cancer primitif.

Les patients oncologiques font face à un risque accru de second cancerprimitif, indépendamment du traitement qu’ils ont suivi. Les patients ayantreçu un traitement contre le cancer ont également plus de risques dedévelopper un second cancer primitif.

Chez des patients adultes atteints d'un cancer du sein, des cas peufréquents de LMA ont été rapportés après la mise sur le marché (voirrubrique 4.8).

Chez les patients pédiatriques, des seconds cancers primitifs, y compris laleucémie myéloïde aiguë (LMA) et le syndrome myélodysplasique (SMD), ontété signalés dans les essais cliniques à la fois dans le groupe dexrazoxaneet le groupe témoin. Bien que les seconds cancers primitifs soientnumériquement plus élevés dans le bras dexrazoxane, il n'y avait pas dedifférence statistique entre les groupes. Dans l'ensemble, les taux de secondscancers primitifs dans les études pédiatriques disponibles dans le groupedexrazoxane sont similaires aux taux déterminés pour les populationsper­tinentes dans d'autres études (données historiques). Cependant, l'effet àlong terme du dexrazoxane sur les seconds cancers primitifs n'est pas connu etne peut être estimé à partir des données disponibles.

Dans les essais cliniques, des cas de seconds cancers primitifs, enparticulier des cas de LMA et un syndrome myélodysplasique (SMD), ont étérapportés chez des enfants atteints de la maladie de Hodgkin et de leucémieaiguë lymphoblastique recevant une chimiothérapie associant plusieurscyto­toxiques (par exemple, étoposide, doxorubicine, cyclophosphamide) (voirrubrique 4.8).

Interférence avec la chimiothérapie

Le dexrazoxane et les anthracyclines étant tous les deux des inhibiteurs dela topo-isomérase, il a été suggéré que le dexrazoxane interfère avecl'efficacité anti-tumorale des anthracyclines sur la base de leur mécanismed’action. Cependant, dans la plupart des études réalisées sur des adultes,aucune différence significative n’a été identifiée quant aux taux deréponse et aux taux globaux de survie entre les groupes dexrazoxane et témoin.Une diminution significative du taux de réponse à la tumeur a été rapportéedans une étude chez les patients atteints de cancer du sein à un stade avancétraités à la doxorubicine et au dexrazoxane comparé aux patients traités àla doxorubicine et au placebo. Dans cette étude, le taux de réponse au placeboa été considéré comme élevé (60,5 %), ce qui peut être un facteurfavorisant la différence observée dans le taux de réponse. Malgré ladifférence dans les taux de réponse, aucune différence significative n’aété observée quant à la durée de progression de la maladie ou au tauxglobal de survie entre les patients ayant reçu le dexrazoxane ou le placebopendant l’étude.

Aucune étude pédiatrique n'a fait état d'une différence dans lesrésultats oncologiques (survie sans progression) entre les groupes traités parle dexrazoxane et ceux traités par l'anthracycli­ne seule.

Insuffisants rénaux

La clairance du dexrazoxane et de ses métabolites actifs peut être réduitechez les patients présentant une réduction de la clairance de la créatinine(voir rubrique 4.2).

Troubles hépatiques

Dans la mesure où une dysfonction hépatique a été observéeoccasi­onnellement chez des patients traités avec du CARDIOXANE (voir rubrique4.8), il est recommandé d’effectuer des tests de routine de vérification dela fonction hépatique avant et pendant l’administration de dexrazoxane chezles patients présentant une dysfonction hépatique connue.

Patients présentant des troubles cardiaques

Le monitorage cardiaque habituel associé au traitement par la doxorubicineou l'épirubicine doit être poursuivi.

Aucune donnée n'étaye l'administration du dexrazoxane chez les patientsayant eu un infarctus du myocarde au cours des 12 derniers mois, souffrantd'in­suffisance cardiaque préexistante (y compris une insuffisance cardiaqueclinique suite à un traitement par les anthracyclines), d'angor instable ou decardiopathie valvulaire symptomatique.

Thromboembolisme

L'association du dexrazoxane avec une chimiothérapie peut entraîner unrisque accru de thromboembolie (voir rubrique 4.8).

Femmes en âge de procréer/contra­ception chez l’homme et la femme

Le dexrazoxane étant un agent cytotoxique, les hommes et femmes en âge deprocréer doivent suivre une contraception efficace pendant toute la durée dutraitement. La contraception chez l’homme et la femme doit être poursuivie aumoins 6 mois après un traitement par dexrazoxane (voir rubrique 4.6).

Il n'existe aucun essai clinique comparant l'efficacité ou la sécurité dudexrazoxane chez les patients gériatriques à celle des patients plus jeunes.Cependant, en général, il convient d’être prudent lors del’administration d’un traitement chez les patients âgés en raison de leurutilisation plus importante d'autres médicaments, des taux plus élevés demaladies concomitantes et d’une éventuelle réduction de leurs fonctionshépatique, rénale ou cardiaque.

Réaction anaphylactique

Des réactions anaphylactiques incluant angio-œdème, réactions cutanées,bron­chospasme, détresse respiratoire, hypotension et perte de conscience ontété observées chez des patients traités par CARDIOXANE et anthracyclines(voir rubrique 4.8). Les antécédents d’allergie au dexrazoxane doivent êtresoigneusement pris en compte avant l’administration (voir rubrique 4.3).

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

CARDIOXANE est excrété sous forme inchangée par voie rénale, etmétabolisé par la dihydropyrimidine amidohydrolase (DHPase) dans le foie etles reins en métabolites à cycles ouverts. L’administration concomitante dedoxorubicine (50 à 60 mg/m2) ou d’épirubicine (60 à 100 mg/m2) n'a pasmodifié de façon significative la pharmacocinétique de CARDIOXANE.

Dans les études, CARDIOXANE n’a pas modifié la pharmacocinétique de ladoxorubicine. Des données limitées d'études cliniques suggèrent que laclairance de l'épirubicine peut être augmentée lorsque le dexrazoxane estpré-administré, cela étant survenu avec des concentrations élevéesd'épiru­bicine (120–135 mg/m2).

CARDIOXANE peut augmenter la toxicité hématologique du traitement parchimiothérapie ou radiothérapie. Une surveillance hématologique régulièreest donc nécessaire, notamment au cours des deux premiers cycles du traitement(voir rubrique 4.4).

Ne pas mélanger CARDIOXANE avec un autre médicament lors de laperfusion.

Vaccin antiamaril (fièvre jaune) : risque de maladie vaccinalegéné­ralisée mortelle (voir rubrique 4.3).

Association non recommandée

Autres vaccins vivants atténués : risque de maladie systémiqueéven­tuellement mortelle. Ce risque est majoré chez les sujets déjàimmunodéprimés par la maladie sous-jacente. Utiliser si possible un vaccininactivé (poliomyélite).

Phénytoïne : les agents cytotoxiques peuvent réduire l'absorption de laphénytoïne, entraînant une recrudescence des convulsions. Le dexrazoxanen’est pas recommandé en association à la phénytoïne.

Association à évaluer avec attention

Ciclosporine, tacrolimus : immunodépression excessive avec risque desyndrome lymphoprolifératif.

Les études d'interaction n'ont été réalisées que chez l'adulte.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Femmes en âge de procréer/contra­ception chez les hommes etles femmes

Les hommes et femmes en âge de procréer doivent suivre une contraceptionef­ficace pendant le traitement. La contraception chez l'homme et la femme doitêtre poursuivie au moins 6 mois après un traitement par CARDIOXANE (voirrubrique 4.4).

Il n'existe pas de données suffisantes concernant l'utilisation dudexrazoxane chez la femme enceinte. Les études chez l'animal ont indiqué deseffets embryotoxiques et tératogènes (voir rubrique 5.3). Le risque potentielpour l'homme est inconnu. CARDIOXANE est utilisé avec des anthracyclines­connues pour avoir des propriétés cytotoxiques, mutagènes et embryotoxiques­.CARDIOXANE ne doit pas être administré au cours de la grossesse sauf en cas denécessité absolue.

Il n'existe pas d'études animales sur le passage de la substance activeet/ou de ses métabolites dans le lait maternel. On ne sait pas si ledexrazoxane et/ou ses métabolites passent dans le lait maternel. En raison dela sévérité des effets indésirables potentiels chez les enfants exposés àCARDIOXANE, l'allaitement est contre-indiqué pendant le traitement parCARDIOXANE (voir rubrique 4.3).

L’effet de CARDIOXANE sur la fertilité chez l’Homme n’a pas étéétudié. Les données disponibles de fertilité issues d'études animales sontlimitées, mais des modifications testiculaires ont été observées chez lesrats et les chiens après une administration répétée (voirrubrique 5.3).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Cardioxane a une influence modérée sur l’aptitude à conduire desvéhicules et à utiliser des machines. Les patients doivent être vigilantslorsqu’ils conduisent ou utilisent des machines, s’ils ressentent unefatigue pendant le traitement par CARDIOXANE.

4.8. Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

CARDIOXANE est administré avec une chimiothérapie par anthracyclines et,par conséquence, la contribution relative des anthracyclines et de CARDIOXANEdans le profil d’effets indésirables peut ne pas être claire. Les effetsindésirables les plus fréquents sont des réactions hématologiques etgastro‑enté­rologiques, principalement une anémie, une leucopénie, desnausées, des vomissements et une stomatite, ainsi qu’une asthénie et unealopécie. Des effets myélosuppresseurs de CARDIOXANE peuvent être ajoutés àceux de la chimiothérapie (voir rubrique 4.4).

Liste tabulée des effets indésirables

Le tableau ci-dessous présente les effets indésirables rapportés lors desétudes cliniques et après la mise sur le marché. En raison de la naturespontanée des cas rapportés après la mise sur le marché, certainsévènements sont listés avec une fréquence « indéterminée » s’ilsn’étaient pas déjà enregistrés en tant qu’effet indésirable lors desessais cliniques.

Les effets indésirables sont classés par fréquence, suivant un ordre defréquence décroissant, selon la convention suivante : très fréquent (≥1/10) ; fréquent (≥ 1/100, < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000, <1/100) ; fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base desdonnées disponibles).

Tableau 1

Données cliniques

Le tableau ci-dessus décrit les effets indésirables rapportés dans lesessais cliniques et ayant une relation causale raisonnablement possible avecCARDIOXANE. Ces données sont issues d’essais cliniques chez des patientscancéreux, au cours desquels CARDIOXANE a été utilisé en association avecune chimiothérapie à base d’anthracycline, avec dans certains cas un groupetémoin de patients recevant la chimiothérapie seule qui peut servir deréférence.

Patients recevant une chimiothérapie et CARDIOXANE (n = 375) :

· Parmi ces patients, 76 % étaient traités pour un cancer du sein et24 % pour des cancers avancés de diverses natures.

· Traitement par CARDIOXANE : une dose moyenne de 1 010 mg/m2 (médiane :1 000 mg/m2) en association avec la doxorubicine, et une dose moyenne de941 mg/m2 (médiane : 997 mg/m2) en association avec l'épirubicine ont étéutilisées.

· Chimiothérapie reçue par les patients traités pour un cancer du sein :45 % traités avec la doxorubicine à 50 mg/m2 en association (principalementavec du 5-fluorouracil et du cyclophosphamide) ; 17 % avec l'épirubicine seule; 14 % avec l'épirubicine à 60 ou 90 mg/m2 en association (principalementavec du 5-fluorouracil et du cyclophosphamide).

Patients recevant une chimiothérapie seule (n = 157) :

· Tous les patients ont été traités pour un cancer du sein.

· Chimiothérapie reçue : 43 % d'épirubicine seule à 120 mg/m2 ; 33 %de la doxorubicine à 50 mg/m2 en association (principalement avec du5-fluorouracil et du cyclophosphamide) ; 24 % de l'épirubicine à 60 ou90 mg/m2 en association (principalement avec du 5-fluorouracil et ducyclophospha­mide).

Description de certains effets indésirables

Seconds cancers primitifs

Des cas de LMA ont été rapportés de façon peu fréquente chez despatients adultes atteints d'un cancer du sein, en post-commercialisation.

Profil de sécurité à la dose maximale tolérée

La dose maximale tolérée de dexrazoxane n'a pas été spécifiquemen­tétudiée dans la posologie typique du traitement cardioprotecteur (perfusionsin­traveineuses brèves toutes les trois semaines). Dans les études decytotoxicité du dexrazoxane, la dose maximale tolérée s'est révéléedépendante de la posologie et du schéma d'administration. Elle varie de3 750 mg/m2 quand le dexrazoxane est administré par perfusions intraveineuses­brèves en plusieurs doses pendant 3 jours, à 7 420 mg/m2 quand il estadministré une fois par semaine pendant 4 semaines, la dépression médullaireet les anomalies de la fonction hépatique ayant limité la dose administrée.La dose maximale tolérée est plus faible chez le patient traité intensivementpar chimiothérapie et chez le patient immunodéprimé (ex. SIDA).

Les effets indésirables suivants ont été rapportés quand CARDIOXANE aété administré à des doses approchant la dose maximale tolérée :neutropénie, thrombopénie, nausées, vomissements, augmentation desparamètres hépatiques. D'autres effets indésirables ont été observés, telsque malaises, fébricule, augmentation de la clairance urinaire du fer et duzinc, anémie, anomalies de la coagulation, élévation transitoire de latriglycéridémie, de l'amylasémie et diminution transitoire de lacalcémie.

L'expérience en matière de sécurité chez les enfants reposeprincipa­lement sur des rapports d'études cliniques sur la leucémie aiguëlymphoblas­tique, le lymphome non hodgkinien, la maladie de Hodgkin etl'ostéosarcome, et des données post-AMM.

Chez les patients pédiatriques, des seconds cancers primitifs, y compris laleucémie myéloïde aiguë (LMA) et le syndrome myélodysplasique (SMD), ontété signalés dans les essais cliniques à la fois dans le groupe dexrazoxaneet le groupe témoin. Bien que les seconds cancers primitifs soientnumériquement plus élevés dans les bras dexrazoxane, il n'y avait pas dedifférence statistique entre les groupes. De plus, l'effet à long terme dudexrazoxane sur les seconds cancers primitifs n'est pas connu (ne peut êtreestimé à partir des données disponibles) (voir rubrique 4.4).

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Les signes et symptômes éventuels de surdosage sont les suivants :leucopénie, thrombopénie, nausées, vomissements, diarrhée, réactionscutanées et alopécie. Il n'existe aucun antidote spécifique. Seul untraitement symptomatique doit être mis en œuvre.

Le suivi doit comprendre prophylaxie et traitement des infections, contrôlede l'hydratation et poursuite de la nutrition.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : agents de détoxication pour traitementanti­néoplasique, code ATC : V03AF02.

Le mécanisme exact suivant lequel le dexrazoxane exerce son effetcardiopro­tecteur n'a pas été complètement élucidé. Toutefois, sur la basedes données disponibles, le mécanisme suivant a été suggéré. Lesmanifestations cardiotoxiques dose dépendantes observées au cours d'untraitement par les anthracyclines sont dues à un stress oxydatif du myocarde,organe relativement vulnérable, induit par des radicaux libres dépendants dufer produits par l'anthracycline. Le dexrazoxane, un analogue de l'EDTA (acideéthylène diamino-tétra-acétique), est hydrolysé dans les cellules dumyocarde en un produit à cycles ouverts ICRF-198. Ces deux molécules, ledexrazoxane (ICRF-187) et l'ICRF-198, sont des chélateurs des ions métalliqueset il est généralement admis qu'elles exercent leur cardioprotection enpiégeant les ions métalliques, empêchant ainsi le complexe nocifFe3+‑anthra­cycline de former par oxydoréduction des radicaux réactifs.

À ce jour, les résultats d'essais cliniques indiquent que l'effetcardio­protecteur du dexrazoxane est amplifié lorsque la dose cumulative desanthracyclines est accrue.

Le dexrazoxane ne protège pas contre les effets indésirables non-cardiaquesinduits par les anthracyclines.

La majorité des études cliniques contrôlées ont été réalisées chezdes patients atteints de cancer du sein à un stade avancé et ont utilisé unrapport de doses dexrazoxane:do­xorubicine de 20:1 ou 10:1. Dans deux étudescliniques ayant utilisé le rapport de doses plus élevé (une sur le cancer dusein et une sur le cancer du poumon à petites cellules), un taux de mortalitéplus élevé a été rapporté dans les groupes traités au dexrazoxane et à lachimiothérapie comparé à ceux traités à la chimiothérapie seule ou auplacebo. Le rapport de doses a ensuite été réduit à 10:1 dans les deuxétudes, et aucune différence significative dans la survie n’a étérapportée chez les patients traités avec le rapport de doses moins élevé.Cependant, un certain nombre d’études ayant utilisé le rapport de doses plusélevé tout du long n’ont pas rapporté de différence dans la survie.

Il existe peu de données sur l'efficacité chez les enfants. Les donnéesproviennent principalement des études COG (Children's On­cology Group)publiées dans BL Asselin et al.,J. Clin.Oncol.2016 and CL Schwartz et alPediatr.Blood Cancer 2016.

L’étude P9404 (BL Asselin et al:J. Clin.Oncol.2016) a évaluél'efficacité de la cardioprotection et la sécurité du dexrazoxane ajouté àla chimiothérapie qui comprenait une dose cumulative de 360 mg/m2 dedoxorubicine pour traiter les enfants et les adolescents atteints de leucémieaiguë lymphoblastique à précurseurs T (LAL-T) ou de lymphome lymphoblastiquenon hodgkinien (L-LNH) nouvellement diagnostiqués. Entre juin 1996 etseptembre 2001, les patients ont été randomisés pour recevoir un traitementde doxorubicine avec (n = 273) ou sans (n = 264) dexrazoxane (rapportdexra­zoxane:doxoru­bicine 10:1). Le dexrazoxane a été administré sous formede bolus immédiatement avant chaque dose de doxorubicine. Les effets cardiaquesont été évalués par des mesures échocardiograp­hiques de la fonction et dela structure du ventricule gauche.

Les caractéristiques à l'inclusion de la population totale de l'étudeétaient les suivantes : âge médian au diagnostic 9,2 ans, sexe masculin(75,8 %), blanc (66 %), L-LNH (67 %). Le traitement utilisé a été modifiéà partir du protocole d'étude DFCI ALL-87–01 avec ou sans dose élevée deméthotrexate et tous les patients ont reçu un rayonnement crânien.

L'insuffisance cardiaque n'a pas été signalée chez les patients à aucunmoment pendant le traitement ou le suivi. Parmi les cinq patients chez qui unetoxicité cardiaque de grade 3 ou 4 a été observée pendant la thérapie :deux présentaient des arythmies (n = 1 dans le groupe dexrazoxane) et troisprésentaient une diminution de la fraction de raccourcissement du VG (tous setrouvaient dans le groupe sans dexrazoxane). Tous les cinq ont reçu une doseélevée de méthotrexate et ont souffert d'une infection grave lors de lasurvenue de la toxicité cardiaque. Tous les patients se sont rétablis et ontterminé la chimiothérapie, y compris la doxorubicine. Les taux de cTnT àl'inclusion et pendant le traitement étaient disponibles pour 160 patients. Laprobabilité d'avoir un taux élevé de cTnT était plus faible dans le groupedexrazoxane (odds ratio, 0,23 ; IC à 95 %, 0,05 à 1,11 ; p = 0,067).

À l'inclusion, les scores z moyens pour la fraction de raccourcissement duVG et le rapport épaisseur/dimension du VG étaient similaires entre lesgroupes de traitement. Le score z moyen pour l'épaisseur de la paroi du VG àl'inclusion dans le groupe traité au dexrazoxane était significativement plusfaible que dans le groupe sans dexrazoxane. L'épaisseur de la paroi du VGétait pire après le traitement dans le groupe de traitement sans dexrazoxaneque dans le groupe traité par dexrazoxane. Après le traitement pardoxorubicine, les scores z moyens étaient inférieurs aux normes prévues pource groupe d'âge pour tous les enfants, mais n'étaient pas significative­mentdifférents entre les groupes. Le score moyen était toujours plus proche de lanormale pour le groupe dexrazoxane. Les scores z moyens pour la fraction deraccourcissement du ventricule gauche, l'épaisseur de la paroi du VG et lerapport épaisseur/dimension du VG à trois ans chez les enfants traités audexrazoxane n'étaient pas significativement différents de ceux des enfantssains ; alors que dans le groupe sans dexrazoxane, ces scores z sont tousrestés significativement réduits par rapport aux enfants en bonne santé. Lesscores z moyens de la fraction de raccourcissement du ventricule gauche, del'épaisseur de paroi, et du rapport épaisseur/dimension mesurés 3 ans aprèsle diagnostic étaient pires dans le groupe de doxorubicine seul (n = 55 pargroupe, P ≤ 0,01 pour toutes les comparaisons).

La survie sans événement de 5 ans (avec erreur type) n'a pas varié entreles groupes : 76,7 % (2,7 %) pour le groupe dexrazoxane versus 76,0 %(2,7 %) pour le groupe doxorubicine seulement (p = 0,9) (voir également lesrubriques 4.2, 4.3, 4.4 et 4.8). Les fréquences de toxicité hématologiquesévère de grade 3 ou 4, d'infection, d'événements affectant le systèmenerveux central, et de décès toxiques étaient similaires dans les deuxgroupes.

Dans une étude non randomisée (P9754, CL Schwartz et al Pediatr. BloodCancer 2016) chez des patients atteints d'ostéosarcome non métastatique (âgemédian 13 ans, 3–30 ans) où tous les patients recevant de la doxorubicine(450–600 mg/m2) ont également reçu du dexrazoxane (rapportdexra­zoxane:doxoru­bicine 10:1) (242 patients exposés à au moins 450 mg/m2de doxorubicine et 101 exposés à 600 mg/m2), une dysfonction ventriculairegauche de grade 1 ou 2 s'est produite chez cinq patients et était transitoirechez au moins quatre d'entre eux. Chez deux de ces patients, la doxorubicine aensuite été interrompue ultérieurement. Aucune cardiomyopathie de grade 3,4 ou 5 (dysfonction ventriculaire) n'a été observée. Un patientsupplé­mentaire présentait une élévation du cTnT sérique de grade 3 avec600 mg/m2 de doxorubicine sans dysfonctionnement myocardique documenté. Lesvaleurs de la fraction de raccourcissement du ventricule gauche de 104 patientsé­valuables ont été converties en scores z (FSZ) pour examiner le changementde la fonction cardiaque depuis l'inclusion. On a constaté que le FSZ adiminué d'une manière statistiquement significative avec l'augmentation dutemps, avec ce changement étant –0,017 ± 0,009 d'une unité standardisée(score z de 1) par semaine (variation annuelle estimée de 0,9 unité FSZ).L'attribution à la thérapie standard (450 mg/m2 de doxorubicine) ou àl'intensification (600 mg/m2 de doxorubicine) était sans rapport avec lechangement de FSZ. En ce qui concerne la cardiotoxicité clinique, les mesuresdes biomarqueurs et l'analyse du FSZ, le risque de cardiomyopathie aiguë étaitfaible compte tenu des doses cumulées de 450 mg/m2 à 600 mg/m2 dedoxorubicine (voir également les rubriques 4.2, 4.3, 4.4 et 4.8).

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Après administration intraveineuse à des patients atteints de cancer, lacinétique sérique du dexrazoxane suit un modèle ouvert bicompartimental avecune élimination de premier ordre. Après une perfusion de 12 à 15 minutes de1 000 mg/kg, la concentration plasmatique du dexrazoxane atteint un maximumd'environ 80 μg/ml avec une aire sous la courbe des concentration­splasmatiques en fonction du temps (ASC) de 130 ± 27 mg.h/l. Elle diminue parla suite avec une demi-vie moyenne de 2,2 heures ± 0,42 heure. La clairancecorporelle totale du dexrazoxane chez l'adulte est estimée à 14,4 ±2,8 l/h.

Le volume apparent de distribution est de 44,0 ± 3,9 litres, ce quisuggère que le dexrazoxane se distribue en majorité dans tout le corps. Laliaison du dexrazoxane aux protéines plasmatiques est extrêmement faible (<2 %) et le dexrazoxane ne pénètre pas dans le liquide céphalo-rachidien àune concentration cliniquement significative.

CARDIOXANE et ses métabolites ont été détectés dans le plasma et lesurines chez l'animal et chez l'homme.

L’excrétion urinaire joue un rôle important dans l’élimination dudexrazoxane. L'excrétion urinaire totale du dexrazoxane non métabolisé est del'ordre de 40 %.

Populations particulières

Patients pédiatriques

Les données pharmacocinétiques très limitées chez les enfants suggèrentque, bien que les valeurs absolues de clairance soient plus élevées, lesvaleurs normalisées pour la surface corporelle ne sont pas significative­mentdifférentes de celles des adultes.

Patients gériatriques

Aucune étude sur le dexrazoxane n’a été menée chez les patients âgés.La clairance du principe actif peut être diminuée chez le patient âgé etchez le patient présentant une clairance de la créatinine basse.

Insuffisance hépatique

Aucune étude n’a été menée chez les insuffisants hépatiques.

Insuffisance rénale

Par rapport aux sujets normaux (clairance de la créatinine (ClCr) >80 ml/min), l'exposition était 2 fois supérieure chez les sujets présentantune insuffisance rénale modérée (ClCr de 30 à 50 ml/min) à sévère (ClCr< 30 ml/min). Une modélisation suggère qu’une exposition équivalente(ASC0-inf) pourrait être atteinte si la posologie était réduite de 50 % chezles sujets avec une ClCr inférieure à 40 ml/min par rapport aux sujetstémoins (ClCr > 80 ml/min).

5.3. Données de sécurité préclinique

Toxicité d’une administration répétée

Lors de l'administration répétée de dexrazoxane au cours d'étudesprécli­niques, les principales cibles identifiées sont les organes où ladivision cellulaire est rapide : moelle osseuse, tissu lymphoïde, testicules etmuqueuse gastro-intestinale. L’administration de dexrazoxane a été associéeà une atrophie des testicules chez le rat à partir de doses intraveineuses de25 mg/kg et à une dose de 20 mg/kg/semaine chez les chiens.

La sévérité de la toxicité tissulaire induite dépend du schémaposologique de CARDIOXANE. Une dose élevée unique est mieux tolérée que lamême dose administrée en plusieurs fois dans une journée.

Mutagénicité

Il a été démontré que le dexrazoxane présentait une activité mutagèneet génotoxique dans des études in vivo et in vitro.

Carcinogénicité

Le potentiel carcinogène du dexrazoxane n'a pas été étudié. Toutefois,une administration prolongée de doses élevées de razoxane, mélangeracémique dont le dexrazoxane est l'énantiomère S (+), a été associée audéveloppement de néoplasmes hématopoïétiques chez les souris femelles, desnéoplasmes lymphocytiques chez les souris femelles et des adénocarcinomes chezles rats femelles.

Toxicité- sur la reproduction-tératogénicité

Les données disponibles de fertilité issues des études animalesdisponibles sont limitées, mais des modifications testiculaires ont étéobservées chez les rats et les chiens après une administration répétée. Lesétudes de reproduction chez l'animal ont révélé que le razoxane estembryotoxique chez la souris, le rat et le lapin et tératogène chez le rat etla souris (voir rubrique 4.6).

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Aucun.

6.2. Incompati­bilités

En l’absence d’études de compatibilité, ce médicament ne doit pasêtre mélangé avec d’autres médicaments à l’exception de ceuxmentionnés dans la rubrique 6.6.

6.3. Durée de conservation

Avant ouverture :

3 ans.

Après reconstitution et dilution :

La stabilité physico-chimique de CARDIOXANE reconstitué et dilué est de4 heures à + 25°C.

D'un point de vue microbiologique, CARDIOXANE reconstitué et dilué doitêtre utilisé immédiatement. S'il n'est pas utilisé immédiatement, la duréede conservation et les conditions précédant l'utilisation relèvent de laresponsabilité de l'utilisateur et ne doivent pas dépasser 4 heures à unetempérature comprise entre + 2°C et + 8°C (au réfrigérateur) et à l'abride la lumière.

6.4. Précautions particulières de conservation

Avant ouverture : à conserver à une température ne dépassant pas + 25°Cet conserver les flacons dans l'emballage extérieur d'origine à l'abri de lalumière et de l'humidité.

Pour les conditions de conservation du médicament après reconstitution etdilution, voir la rubrique 6.3.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

500 mg de poudre en flacon (verre brun Type I) fermé par un bouchon encaoutchouc chlorobutylique recouvert d’une capsule en aluminium avec capuchonamovible en polypropylène. Le produit est emballé dans un étui en carton.

Boîtes de 1 et 4 flacons.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Recommandations pour une manipulation sûre

Les prescripteurs doivent se référer aux directives nationales ou agrééesrelatives à la manipulation d'agents cytotoxiques lorsqu'ils utilisentCARDI­OXANE. La reconstitution doit toujours être effectuée dans une zonedédiée aux agents cytotoxiques par un personnel formé. Les femmes enceintesfaisant partie du personnel ne doivent pas manipuler la préparation.

Le port de gants et d'autres vêtements de protection est recommandé pouréviter tout contact avec la peau. Des réactions cutanées ont étérapportées après contact avec CARDIOXANE. En cas de contact avec la peau oules muqueuses, laver immédiatement et soigneusement à l'eau.

Préparation pour administration intraveineuse

Reconstitution de CARDIOXANE

La poudre de chaque flacon doit être reconstituée avec 25 ml d'eau pourpréparations injectables. Agiter délicatement. La dissolution s'effectue enquelques minutes. Le pH de la solution ainsi obtenue est voisin de 1,6. Cettesolution doit être diluée avant d'être administrée au patient.

Dilution de CARDIOXANE

Pour éviter le risque de thrombophlébite au niveau du site d'injection,CAR­DIOXANE ne doit pas être perfusé sans avoir été dilué avec l'une dessolutions mentionnées dans le tableau ci-dessous. Utiliser de préférence dessolutions présentant un pH élevé. Le volume final est proportionnel au nombrede flacons de CARDIOXANE utilisés et au volume de la solution de perfusionutilisée pour la dilution, ce volume pouvant varier de 25 ml à 100 ml parflacon.

Le tableau ci-dessous récapitule le volume final après reconstitution etdilution d'un flacon et de quatre flacons de CARDIOXANE, ainsi que le pHapproximatif obtenu en fonction des solutions de perfusion utilisées. Lesvolumes minimum et maximum de solution de perfusion à utiliser par flacon sontégalement présentés ci-dessous.

*Le lactate de sodium à 11,2 % doit être dilué 6 fois afin d'obtenir uneconcentration de 0,16 M

L'utilisation d'un grand volume de dilution est généralement recommandée(au maximum 100 ml de solution pour perfusion pour 25 ml de CARDIOXANErecon­stitué), pour augmenter le pH de la solution. De plus petits volumes dedilution (au minimum 25 ml de solution pour perfusion pour 25 ml de CARDIOXANErecon­stitué) peuvent être utilisés en cas de besoin, en fonction de l'étathémodynamique du patient.

CARDIOXANE est à usage unique. Le produit reconstitué puis dilué doitêtre utilisé immédiatement ou dans les 4 heures suivant la dilution s'il estconservé entre + 2°C et + 8°C.

Les produits destinés à la voie parentérale doivent faire l'objet d'unexamen visuel préalable afin de détecter d'éventuelles particules, chaquefois que la nature de la solution ou du contenant le permet. Immédiatementaprès la reconstitution, CARDIOXANE est normalement une solution incolore àjaune, mais certaines variations de couleur peuvent être observées dans letemps, ce qui ne signifie pas que le produit a perdu de son activité s'il aété conservé selon les recommandations décrites ci-dessus. Toutefois, il estrecommandé d'éliminer le produit s'il n'est pas incolore à jauneimmédiatement après sa reconstitution.

Elimination

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.

Prendre les dispositions et les précautions nécessaires pour éliminer lesobjets utilisés pour reconstituer et diluer CARDIOXANE.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

CLINIGEN HEALTHCARE B.V.

SCHIPHOL BOULEVARD 359

WTC SCHIPHOL AIRPORT, D TOWER 11TH FLOOR

1118BJ SCHIPHOL

PAYS-BAS

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 559 083 9 5 : poudre en flacon (verre brun) ; Boîte de1 flacon.

· 34009 559 084 5 6 : poudre en flacon (verre brun) ; Boîte de4 flacons.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

Médicament soumis à prescription hospitalière. Prescription réservée auxspécialistes en oncologie ou en hématologie ou aux médecins compétents encancérologie. Médicament nécessitant une surveillance particulière pendantle traitement.

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