CARTIFIT 200 mg/250 mg, gélule - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

CARTIFIT 200 mg/250 mg, gélule

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Une gélule contient 200 mg de chondroïtine sulfate sodique, obtenue decartilage bovin, et 250 mg chlorhydrate de glucosamine.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Gélule.

Gélule de taille 1 turquoise. Contenu de la gélule : poudre blanche oupresque blanche.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

CARTIFIT est indiqué dans le traitement symptomatique de l’arthrose dugenou chez les patients présentant une douleur modérée à sévère.

4.2. Posologie et mode d'administration

Adultes (y compris les sujets âgés):

La dose recommandée est de 2 gélules à prendre 3 fois par jour(1 200 mg/jour de sulfate de chondroïtine et 1 500 mg/jour de chlorhydratede glucosamine), pendant au moins 6 mois.

Population pédiatrique

En raison de l’insuffisance de données concernant la sécurité etl’efficacité de CARTIFIT, il est déconseillé pour les patients de moins de18 ans.

Insuffisance hépatique ou rénale:

Chez les patients atteints d’insuffisance hépatique ou rénale, aucunerecomman­dation posologique ne peut être formulée car aucune étude n’a étéréalisée.

Les gélules peuvent être prises avant, pendant ou après les repas. Chezles patients ayant des antécédents d’intolérance gastrique aux médicamentsen général, il est recommandé de les prendre après les repas.

Les gélules doivent être avalées entières sans mâcher et avec unequantité suffisante de liquide.

4.3. Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1.

CARTIFIT ne doit pas être administré aux patients allergiques auxcrustacés car l’une des substances actives (la glucosamine) est extraite deceux-ci.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Chez les patients présentant une intolérance au glucose, il est recommandéde contrôler les taux de glucose sanguin et, si nécessaire, les besoins eninsuline avant le début du traitement et à intervalles réguliers au cours dutraitement.

Insuffisance cardiaque ou rénale:

Certains cas d’œdème ou de rétention de liquides ont été trèsrarement (< 1/10 000) signalés chez les patients traités par le sulfate dechondroïtine. Ce phénomène peut être attribué à l’effet osmotique dusulfate de chondroïtine.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Aucune étude sur l’interaction entre la glucosamine et la chondroïtinen’a été réalisée.

Chez le rat et à des doses bien supérieures à celles recommandées(50 mg/kg/­jour, soit 4 000 mg/jour chez l’humain), un léger effetanticoagulant du sulfate de chondroïtine a été observé. Cet effet devraêtre pris en compte lors de l’utilisation concomitante avec des médicamentsan­ticoagulants (acide acétylsalicylique, dipyridamole, clopidogrel, ditazole,triflusal et ticlopidine). Néanmoins, aucun effet anticoagulant n’a étédétecté ni à partir de la recherche clinique ni de la pratique enpharmacovigilance avec la dose recommandée de sulfate de chondroïtine.

Les données sur d’éventuelles interactions médicamenteuses avec laglucosamine sont limitées, mais une augmentation de l’INR a été rapportéeen cas de co-administration avec des antagonistes de la vitamine K par voieorale. Les patients traités par des antagonistes de la vitamine K par voieorale doivent donc être surveillés de près lorsqu’ils commencent outerminent un traitement à base de glucosamine.

La glucosamine peut augmenter l’absorption et la concentration sérique destétracyclines et peut réduire l’absorption de la pénicilline et duchloramphénicol.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Il n’y a pas de données disponibles concernant l’utilisation du sulfatede chondroïtine et de la glucosamine chez la femme enceinte. Les études chezl’animal n’ont pas fourni de données suffisantes pour déterminer leseffets sur la grossesse ou le développement embryonnaire, fœtal ou postnatal.Par conséquent, l’utilisation de ce médicament pendant la grossesse n’estpas recommandée.

Il n’y a pas de données sur le passage du sulfate de chondroïtine ou dela glucosamine dans le lait maternel. L’utilisation de ce médicament pendantl’alla­itement n’est donc pas recommandée en raison de l’absence dedonnées sur la sécurité du nourrisson.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Les effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines n’ont pas été étudiés.

En cas de vertiges ou de somnolence, il est déconseillé de conduire unvéhicule et d’utiliser des machines.

4.8. Effets indésirables

Fréquent (≥ 1/100, < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100) ;rare (≥ 1/10 000, <1/1 000) ; très rare (< 1/10 000) ; fréquenceindé­terminée (ne peut être estimée sur la base des donnéesdisponi­bles).

Dans le cadre de l’étude GAIT (Glucosamine/Chon­droitin ArthritisInter­vention Trial), étude multicentrique, à double insu, contrôlée parplacebo et par témoin actif, 317 patients ont été traités par uneassociation de sulfate de chondroïtine et de chlorhydrate de glucosamine, laplupart des effets indésirables s’étant avérés de nature bénigne etpassagère.

Les effets indésirables survenus chez au moins deux patients dans cetteétude, considérés comme étant éventuellement liés à l’association­sulfate de chondroïtine et chlorhydrate de glucosamine, sont énumérésci-dessous par classes de systèmes d’organes. Au sein de chaque fréquence degroupe, les effets indésirables doivent être présentés suivant un ordredécroissant de gravité.

Recherches

Rare: augmentation des enzymes hépatiques, analyse d’urine anormale.

Infections et infestations

Rare: infection des voies respiratoires supérieures, infection urinaire.

Affections du système nerveux

Fréquent: céphalée.

Rare: dysgueusie.

Affections gastro-intestinales

Fréquent: diarrhée, nausées, dyspepsie, flatulence.

Rare: reflux gastro-œsophagien, douleur abdominale supérieure,con­stipation, gêne abdominale, distension abdominale.

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Rare: fatigue.

Affections musculo-squelettiques et systémiques

Rare: crampes musculaires, douleur aux extrémités.

Les évènements indésirables inclus dans le résumé des caractéristiquesdu produit du sulfate de chondroïtine sont énumérés ci-dessous, classés parclasses de systèmes d’organes.

Affections du système immunitaire

Très rare: hypersensibilité.

Affections gastro-intestinales

Rare: nausées, troubles gastro-intestinaux.

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Très rare: œdème, rétention liquidienne.

Les évènements indésirables inclus dans le résumé des caractéristiquesdu produit du chlorhydrate de glucosamine sont énumérés ci-dessous, classéspar classes de systèmes d’organes.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Peu fréquent: éruption cutanée, prurit, rougeurs.

Fréquence indéterminée: angioedème, urticaire.

Affections du système nerveux

Fréquent: céphalée.

Fréquence indéterminée: vertiges.

Affections gastro-intestinales

Fréquent: nausées, douleur abdominale, dyspepsie, diarrhée,consti­pation.

Fréquence indéterminée: vomissements.

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Fréquence indéterminée: œdème, œdème périphérique, fatigue.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Aucun cas de surdosage n’a été signalé.

Les signes et symptômes d’un surdosage accidentel ou volontaire englucosamine peuvent inclure des céphalées, des vertiges, une désorientation,des arthralgies, des nausées, des vomissements et de la diarrhée.

Au cours des études cliniques, un sujet jeune et sain sur cinq a eu des mauxde tête après une perfusion de jusqu’à 30 g de glucosamine. Un cas desurdosage a été signalé chez une fillette de 12 ans qui avait pris, par voieorale, 28 g de chlorhydrate de glucosamine. Elle a présenté des arthralgies,des vomissements et une désorientation. La patiente s’est totalementrétablie.

En cas de surdosage, le traitement doit être interrompu et les mesureshabituelles doivent être mises en œuvre selon les besoins.

D’après les résultats des études sur la toxicité aiguë et chronique,aucun symptôme toxique n’est prévu, même à fortes doses.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Autres agents antirhumastimau­xspécifiques, code ATC: M01CX.

CARTIFIT comprend du sulfate de chondroïtine, un polysaccharide de lafamille des glycosaminogly­canes, et de la glucosamine (sous forme dechlorhydrate), un amino-monosaccharide naturel.

Le sulfate de chondroïtine est le constituant essentiel du cartilage et selie avec des protéines endogènes pour former des protéoglycanes, conférantau cartilage ses propriétés mécaniques et élastiques. L’effetthérape­utique du sulfate de chondroïtine chez les patients atteintsd’arthrose est dû à plusieurs facteurs : anti-inflammatoire [déclenché parl’inhibition de l’interleukine-1β (IL-1β), métalloprotéase-3 (MMP-3) etprostaglandine E2 (PGE2)] ; stimulation des protéoglycanes et de la synthèsede l’acide hyaluronique et inhibition des enzymes protéolytiques du cartilage(y compris la collagénase, l’élastase, la protéoglycanase, la phospholipaseA2, la N-acétylglucosa­minidase, etc.) ; inhibition de la translocation­nucléaire du facteur nucléaire κB (NF-κB) impliqué dans certains processusinflam­matoires chroniques.

La glucosamine est une substance endogène, un constituant des chaînes depolysaccharides de la matrice du cartilage et des glycosaminoglycanes du liquidesynovial. Des études in vitro et in vivo ont montré que la glucosamine stimulela synthèse physiologique des protéoglycanes et des glycosaminoglycanes parles chondrocytes, et la synthèse de l’acide hyaluronique par lessynoviocytes. Des études ultérieures ont révélé que la glucosamine peutinhiber la synthèse des radicaux superoxydes et l’activité enzymatiquely­sosomale, ainsi que les enzymes détruisant le cartilage, telles que lacollagénase et la phospholypase A2.

Des études in vitro ont montré que le sulfate de chondroïtine et laglucosamine favorisent le développement d’un nouveau cartilage en stimulantla synthèse du collagène et des protéoglycanes. Cet effet est synergiquelorsque les deux médicaments sont administrés simultanément.

Les effets du sulfate de chondroïtine associé à la glucosamine dansl’arthrose ont été évalués au cours d’études cliniques et ont donnédes résultats positifs concernant la survenue de symptômes. Les résultats desprincipaux essais cliniques réalisés avec l’association des deux substancesactives administrées simultanément sont décrits ci-dessous.

Une étude clinique multicentrique, randomisée, à double insu, comprenant1 583 pa­tients atteints d’arthrose du genou, a étudié l’efficacité decinq traitements (500 mg de glucosamine 3 x/j, 400 mg de sulfate dechondroïtine 3 x/j, 200 mg de célécoxib 1 x/j, 500 mg de glucosamine +400 mg de sulfate de chondroïtine 3 x/j et le placebo) sur la réduction dela douleur après 6 mois de traitement. Les résultats ont montré que laglucosamine (64,0 %), le sulfate de chondroïtine (65,4 %) ou l’associationdes deux traitements (66,6 %) ne réduisaient pas significativement la douleurcompara­tivement au placebo (60 %) dans l’ensemble de la population del’étude. L’absence de signification statistique pourrait s’expliquer parle fait qu’au début de l’étude la plupart des patients avaient une douleurlégère (ce qui fait qu’il est difficile de discerner toute amélioration dela douleur) et en raison du taux de réponse élevé du placebo (60 %) parrapport au taux prévu (35 %). Néanmoins, dans l’analyse en intention detraiter du groupe de patients présentant une douleur modérée à sévère, letraitement combiné de sulfate de chondroïtine et de glucosamine a réduitconsidé­rablement la douleur par rapport au placebo (79,2 % contre 54,3 %, p =0,002) chez les patients atteints d’arthrose du genou. Une réductionsigni­ficative du gonflement/épan­chement de l’articulation a été observéedans le groupe traité par le sulfate de chondroïtine par rapport au placebo (p= 0,01).

Par ailleurs, le traitement par le sulfate de chondroïtine associé à de laglucosamine chez les patients présentant des douleurs modérées à sévèress’est également traduit par une amélioration statistiquement significativede plusieurs critères d’évaluation secondaires par rapport au placebo : lesscores des sous-échelles de la douleur et de la fonction de l’indice WOMAC(indice sur l’arthrose des universités Western Ontario et McMaster ) ; lescore global WOMAC, la diminution de 50 % du score de douleur WOMAC et lescritères de réponse de l’OMERACT-OARSI (pourcentage de répondeurs définisselon les critères de la société internationale de recherche sur l’arthrosedans les essais cliniques sur l’arthrose).

Une étude multicentrique, randomisée, à double insu, a évalué l’effetde CARTIFIT comparé au célécoxib chez 606 patients atteints d’arthrose dugenou de grades 2–3 selon les critères de Kellgren et Lawrence et présentantune douleur modérée à sévère (score de douleur > 301 WOMAC). Dans cetessai de non-infériorité (Δ = 8 ; σ = 26), le critère d’évaluationprin­cipal de l’efficacité a été une diminution moyenne de la douleur WOMACde l’inclusion au 6e mois. Les critères d’évaluation secondairesin­cluaient la fonction et la raideur de WOMAC, l’échelle visuelle analogiquede la douleur, la présence d’un gonflement/épan­chement del’articulation, la consommation de médicament de secours, les critères dejugement en rhumatologie et les critères de la société internationale derecherche sur l’arthrose (OMERACT-OARSI) ainsi que le questionnaire­EuroQol-5D. Au bout de 6 mois, les patients traités par CARTIFIT ont ressentiune diminution de 50,1 % de la douleur WOMAC (185,8 [7,4] WPS) contre 50,2 %(184,7 [7,6] WPS) dans le groupe célécoxib ; la différence moyenne entre lesdeux traitements étant de 1,1 dans la sous-échelle de douleur WOMAC, qui sesitue largement dans la marge préétablie de non-infériorité. Les deuxgroupes ont obtenu une réduction > 50 % du gonflement articulaire et uneréduction similaire a été observée pour l’épanchement. Au bout de6 mois, 79,7 % des patients du groupe recevant le traitement combiné et79,2 % des patients du groupe célécoxib ont satisfait aux critères del’OMERACT-OARSI. Aucune différence n’a été observée entre lestraitements en ce qui concerne les autres critères d’évaluationse­condaires.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Produit combiné:

Aucune étude pharmacocinétique n’a été réalisée avec le produitcombiné.

Sulfate de chondroïtine:

Plusieurs études démontrent que la biodisponibilité du sulfate dechondroïtine se situe entre 15 et 24 % de la dose administrée par voieorale. De la partie absorbée du sulfate de chondroïtine, 10 % est sous formede sulfate de chondroïtine et 90 % sous forme de dérivés dépolymérisés depoids moléculaire inférieur, compatibles avec l’effet de premier passagehépatique. Après administration orale, la concentration maximale de sulfate dechondroïtine dans le sang est atteinte au bout d’environ 4 heures.

Dans le sang, 85 % du sulfate de chondroïtine et de ses dérivésdépoly­mérisés sont liés à plusieurs protéines plasmatiques. Le volume dedistribution du sulfate de chondroïtine est relativement faible (environ0,3 l/kg). Chez l’humain, le sulfate de chondroïtine montre une affinitépour le tissu articulaire. Chez le rat, en plus du tissu articulaire, le sulfatede chondroïtine présente une affinité pour la paroi de l’intestin grêle,le foie, le cerveau et les reins.

Au moins 90 % de la dose administrée de sulfate de chondroïtine estd’abord métabolisée par des sulfatases lysosomales, puis dépolymériséepar des hyaluronidases, des b-glucuronidases et desb-N-acétylhexosami­nidases. Le foie, les reins et d’autres organesintervi­ennent dans le processus de dépolymérisation du sulfate dechondroïtine. Aucune interaction métabolique avec d’autres médicamentsn’a été décrite. Le sulfate de chondroïtine n’est pas métabolisé parles enzymes du cytochrome P450.

La clairance systémique du sulfate de chondroïtine est de 30,5 ml/min oude 0,43 ml/min/kg. La demi-vie est comprise entre 5 et 15 heures, selon leprotocole expérimental. Le sulfate de chondroïtine et ses dérivésdépoly­mérisés sont principalement éliminés par les reins.

Le sulfate de chondroïtine montre une cinétique de premier ordre pour desdoses uniques atteignant 3 000 mg. Des doses multiples de 800 mg chez lespatients atteints d’arthrose ne modifient pas la cinétique du sulfate dechondroïtine.

Glucosamine:

Deux sels de glucosamine, chlorhydrate et sulfate, ont été utilisésthéra­peutiquement et sont considérés comme des promédicaments : les deuxsels se dissolvent complètement dans l’estomac où ils sont convertis en baselibre de glucosamine et sont facilement disponibles pour l’absorption dansl’intestin grêle.

Après administration orale, environ 90 % du sulfate de glucosaminead­ministré est absorbé dans le tube digestif.

Aucune information n’est disponible sur les autres paramètresphar­macocinétiques chez l’humain, mais ceux-ci ont été largement étudiéschez le rat et le chien, en utilisant la 14C glucosamine uniformémentmar­quée.

La 14C glucosamine libre disparaît rapidement du plasma et, simultanément,la radioactivité est incorporée dans les globulines plasmatiques, le foie etles reins, ainsi que dans les tissus articulaires, où les concentrations sontplus élevées que dans le sang.

Environ 5 % de la glucosamine est excrétée dans les urines au cours des48 heures qui suivent l’administration orale. La majeure partie de laglucosamine administrée par voie orale est métabolisée dans les tissus etéliminée sous forme de CO2 dans l’air expiré.

L’administration quotidienne répétée de sulfate de 14C glucosaminemarqué montre que le médicament atteint un niveau stable dans le sang letroisième jour d’administration et ne s’accumule pas par la suite.

Études chez l’humain

La pharmacocinétique du sulfate de 14C glucosamine a été étudiée chezdes sujets masculins volontaires sains avec une dose unique administrée parvoie intraveineuse (IV), par voie intramusculaire (IM) ou par voie orale. Aprèsl’adminis­tration orale, de la glucosamine libre n’a pas été détectéedans le plasma. La radioactivité incorporée dans les protéines plasmatiques asuivi des schémas pharmacocinétiques similaires à ceux obtenus aprèsadministration IV et IM, mais ses concentrations dans le plasma ont étéinférieures à celles obtenues après l’administration parentérale,pro­bablement en raison d’un effet de premier passage hépatique.

5.3. Données de sécurité préclinique

Les données des études non cliniques effectuées avec le sulfate dechondroïtine et la glucosamine n’ont pas révélé de risque particulier pourl’homme selon les études disponibles suivantes:

· Pour le sulfate de chondroïtine, selon les études classiques sur lasécurité pharmacologique, la toxicité à doses répétées, lamutagénicité, la génotoxicité et la toxicité pour la reproduction.

· Pour la glucosamine, selon les études classiques sur la sécuritépharma­cologique, la toxicité à doses répétées et la génotoxicité.

Les résultats obtenus dans les études in vitro et in vivo sur l’animalont démontré que la glucosamine diminue la sécrétion d’insuline etaugmente la résistance à l’insuline, probablement par inhibition de laglucokinase des cellules bêta. L’importance clinique de cet effet estinconnue.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Stéarate de magnésium. Composition de la gélule : gélatine, dioxyde detitane (E171), carmin d’indigo (E132).

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

À conserver à une température ne dépassant pas 30 ºC. À conserver dansl’emballage extérieur d’origine à l’abri de l’humidité.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Boîtes en carton contenant 90 gélules sous plaquettesPVC/PVDC/A­luminium).

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

LABORATORIO REIG JOFRE, S.A.

GRAN CAPITÁN, 10

08970 SANT JOAN DESPÍ (BARCELONA)

ESPAGNE

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 301 196 5 5 : 90 gélules sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

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