CARVEDILOL EG 6,25 mg, comprimé pelliculé sécable - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

CARVEDILOL EG 6,25 mg, comprimé pelliculé sécable

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Carvédilol...­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­...6,25 mg

Pour un comprimé pelliculé sécable

Excipient à effet notoire : chaque comprimé de 6,25 mg contient 25,00 mgde lactose monohydrate.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé sécable.

Le comprimé peut être divisé en doses égales.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Traitement de l'insuffisance cardiaque chronique stable, légère, modéréeet sévère (fraction d'éjection ≤ 35 %), en association avec le traitementcon­ventionnel comportant inhibiteur de l'enzyme de conversion, diurétique et,le plus souvent, digitalique.

· dans un programme d'études cliniques, chez des patients en insuffisancecar­diaque légère à modérée, le carvédilol a permis de réduire lamortalité à 6 mois de 50 %, IC95 % [33 % – 75 %] (voir rubrique5.1) ;

· dans l'étude COPERNICUS menée chez des patients en insuffisancecar­diaque sévère non décompensée, le carvédilol a permis de réduire lamortalité à 1 an de 35 %, IC95% [19 % – 48 %] (voir rubrique 5.1).

4.2. Posologie et mode d'administration

Réservé à l'adulte.

Les comprimés doivent être avalés avec un volume de liquide suffisant aumoment des repas, pour ralentir la vitesse d'absorption et donc réduire lafréquence de survenue d'hypotension artérielle en particulier orthostatique,ou de décompensation.

Le traitement conventionnel de l'insuffisance cardiaque chroniquesympto­matique à posologie optimale (inhibiteur de l'enzyme de conversion,di­urétique et le plus souvent digitalique) est indispensable avant d'initier letraitement par carvédilol.

L'état du patient doit être stable depuis au moins 4 semaines avant lapremière prise de carvédilol pour les patients en insuffisance cardiaquelégère à modérée.

De même, pour les patients en insuffisance cardiaque sévère, en l'absencede données dans l'étude COPERNICUS sur le délai de stabilité requis avantl'instauration du traitement, il est recommandé par prudence de ne pasinstaurer le traitement avant 4 semaines de stabilité.

L'administration de la première dose et les augmentations successives deposologies devront être réalisées en consultation, par un médecin ayantl'expérience de la prise en charge de patients atteints d'insuffisance­cardiaque.

Le premier jour, une première dose de 3,125 mg doit être instaurée soussurveillance médicale particulière pendant au moins 3 heures (voir rubrique4.4/ modalités de surveillance dans Précautions d'emploi).

Si cette première administration s'est révélée être bien tolérée(fréquence cardiaque > 50 batt./min., pression artérielle systolique >85 mmHg et en l'absence de signes cliniques d'intolérance), la posologie seraaugmentée le lendemain de la première administration à 3,125 mg deux foispar jour. Cette posologie sera maintenue pendant au moins deux semaines.

Le patient sera revu durant la première semaine de traitement (3 à7 jours après la première administration) pour vérifier l'absence de signesde décompensation cardiaque.

Toute manifestation d'intolérance lors de cette première semained'admi­nistration, en particulier bradycardie < 50 batt./min., hypotensionar­térielle systolique < 85 mmHg, doit faire arrêter le traitement parcarvédilol.

Si la posologie de 3,125 mg deux fois par jour est bien tolérée, elle seraprogressivement augmentée à intervalles d'au moins deux semaines à 6,25 mgdeux fois par jour, puis 12,5 mg deux fois par jour, et ensuite 25 mg deuxfois par jour. La dose administrée sera ainsi augmentée jusqu'à la dosemaximale tolérée par le patient. La dose maximale recommandée est de 25 mgdeux fois par jour chez les patients de moins de 85 kg et de 50 mg deux foispar jour chez les patients pesant plus de 85 kg.

Chaque augmentation de dose devra faire l'objet d'une consultation par unmédecin ayant l'expérience de la prise en charge de patients atteintsd'insuf­fisance cardiaque (voir rubrique 4.4/ modalités de surveillance dansPrécautions d'emploi).

Si le traitement par carvédilol est arrêté pendant plus de deux semaines,la dose de reprise devra être de 3,125 mg deux fois par jour.

Cette dose sera ensuite augmentée conformément aux recommandations deposologie ci-dessus.

Le renouvellement pourra être effectué en consultation non spécialisée,lorsque la dose maximale tolérée aura été établie et si le patient ne sedéstabilise pas.

Le traitement d'entretien après la phase de titration nécessite unesurveillance identique à celle de tout patient souffrant d'insuffisance­cardiaque. Le traitement doit être prolongé en situation stable. L'aggravationde l'état justifie le recours au médecin ayant l'expérience de la prise encharge de patients atteints d'insuffisance cardiaque.

4.3. Contre-indications

Ce médicament ne doit jamais être prescrit dans les cas suivants :

· hypersensibilité au carvédilol ou à l'un des constituants de cemédicament (voir rubrique 6.1) ;

· patients ayant une insuffisance cardiaque sévère décompensée, avecsignes de surcharge hydrique (œdèmes, ascite, râles pulmonaires de stase),et/ou nécessitant un traitement par inotrope positif ou vasodilatateur par voieveineuse ;

· signes cliniques de dysfonctionnement hépatique ;

· blocs auriculo-ventriculaires des second et troisième degrés (sauf si unpacemaker permanent est en place) ;

· bradycardie sévère ;

· maladie du sinus cardiaque (y compris bloc sino-auriculaire) ;

· hypotension sévère (pression systolique < 85 mm Hg) ;

· choc cardiogénique ;

· asthme sévère, broncho-pneumopathies chroniques obstructives sévères,antécédent de bronchospasme sévères ;

· antécédent de réaction anaphylactique ;

· phénomènes de Raynaud et troubles circulatoires périphériques (voirrubrique 4.4) ;

· association à la Cimétidine (voir rubrique 4.5) ;

· association aux antiarythmiques de la classe I sauf lidocaïne.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

La prise de ce médicament est déconseillée avec les antagonistes calciquesbépridil, diltiazem et vérapamil, et les antihypertenseurs centraux (voirrubrique 4.5) et au cours de l’allaitement.

Modalités de surveillance du traitement :

· après la première administration : surveillance clinique toutes lesheures pendant un minimum de 3 heures: pouls, pression artérielle couchée etdebout, état clinique (signes d'intolérance: vertiges, malaise…),élec­trocardiogram­me au cours de la 3ème heure de surveillance ;

· au cours de la première semaine de traitement : pouls, pressionartérielle couchée et debout, électrocardio­gramme, recherche de signes dedécompensation ;

· à chaque augmentation de dose : pouls, pression artérielle couchée etdebout, état clinique, électrocardiogramme si nécessaire. Une fois la doseefficace atteinte, une surveillance régulière de l'insuffisance cardiaque etde l'état hémodynamique doit être effectuée, ainsi qu'un contrôle régulierde la fonction rénale, si nécessaire.

Si surviennent sous traitement au long cours :

· une hypotension : réduire la dose de carvédilol à la posologieimmé­diatement inférieure, voire arrêter le traitement ;

· une décompensation de l'insuffisance cardiaque, adapter les doses desautres thérapeutiques de l'insuffisance cardiaque, et éventuellement réduireégalement la dose de carvédilol voire interrompre le traitement sinécessaire.

Insuffisance cardiaque congestive chronique :

Chez les patients souffrant d'insuffisance cardiaque congestive, uneaggravation de la défaillance cardiaque ou une rétention liquidienne estpossible pendant l'ajustement progressif de la dose de carvédilol. En cas desurvenue de tels symptômes, les diurétiques doivent être augmentés et ladose de carvédilol ne doit pas l'être tant qu'un état clinique stable n'a pasété rétabli. II peut être parfois nécessaire de diminuer la dose decarvédilol ou, dans de rares cas, de l'interrompre temporairement. De telsépisodes n'excluent pas de reprendre ultérieurement avec succès l'ajustementde dose du carvédilol. Le carvédilol doit être utilisé avec prudence en casd'association avec les digitaliques car ces deux médicaments ralentissent laconduction auriculo-ventriculaire.

Surveillance de la fonction rénale :

Une altération réversible de la fonction rénale a été observée lors del'administration de carvédilol à des patients présentant une insuffisancecar­diaque congestive avec faible pression artérielle (PA systolique <100 mmHg), une cardiopathie ischémique, une atteinte vasculaire diffuse et/ouune insuffisance rénale sous-jacente.

Chez les patients présentant ces facteurs de risque, la fonction rénaledoit être surveillée, particulièrement pendant la période d'augmentation dela dose de carvédilol.

Le traitement doit être interrompu ou la dose réduite en cas d'aggravationde la fonction rénale.

Dysfonction ventriculaire gauche après infarctus aigu du myocarde :

Avant l'instauration du traitement par le carvédilol, l'état clinique dupatient doit être stable et un inhibiteur de I' enzyme de conversion doit avoirété administré depuis au moins 48 heures ; la dose de l'inhibiteur del'enzyme de conversion doit être stabilisée pendant au moins les 24 heuresprécé­dentes.

Broncho-pneumopathie chronique obstructive :

Le carvédilol doit être utilisé avec précaution chez les patientsatteints de broncho-pneumopathie chronique obstructive (BPCO) avec composantespastique qui ne prennent pas de traitement oral ou inhalé et uniquement si lebénéfice éventuel excède les risques potentiels.

Chez les patients ayant tendance aux bronchospasmes, une insuffisanceres­piratoire aigüe peut se produire à la suite d'une augmentation éventuellede la résistance des voies aériennes. Une surveillance étroite des patientsest nécessaire lors de l'instauration et pendant l'augmentation de la dose decarvédilol, celle-ci devant être diminuée en cas d'observation d'unbronchospasme pendant le traitement.

Insuffisance hépatique :

Le carvédilol est contre-indiqué chez les patients présentant des signescliniques de dysfonction hépatique (voir rubrique 4.3). Une étude depharmacocinétique chez des patients présentant une cirrhose hépatique amontré que l’exposition au carvédilol (aire sous la courbe) a augmenté de6 à 8 fois chez les patients avec insuffisance hépatique comparés auxsujets sains.

Sujet diabétique :

Une attention particulière est nécessaire lors de l'administration ducarvédilol à des patients présentant un diabète sucré, les signes etsymptômes précoces d'une hypoglycémie aiguë risquant d'être masqués ouatténués.

Une surveillance régulière de la glycémie est donc recommandée chez lesdiabétiques au moment de l'initiation du traitement par le carvédilol ou àl'augmentation de posologie. Le traitement hypoglycémique doit être ajusté enconséquence (voir rubrique 4.5).

Troubles vasculaires périphériques :

Le carvédilol doit être utilisé avec précaution chez les patientsprésentant des troubles vasculaires périphériques car les bêta-bloquantspeuvent accélérer ou aggraver les symptômes de l'insuffisance­artérielle.

Phénomènes de Raynaud :

Le carvédilol doit être utilisé avec précaution chez les patientssouffrant de troubles circulatoires périphériques, tels que les phénomènesde Raynaud, car les symptômes peuvent être exacerbés.

Thyrotoxicose :

Le carvédilol peut masquer les symptômes de la thyrotoxicose.

Anesthésie générale et intervention chirurgicale majeure :

La prudence est recommandée en raison des effets inotropes négatifssynergiques du carvédilol et des produits anesthésiques (voirrubrique 4.5).

Chez les malades atteints d'insuffisance coronaire grave, tout comme chez lespatients insuffisants cardiaques traités au long cours par carvédilol, il estsouhaitable de poursuivre le traitement jusqu'à l'intervention, étant donnéle risque lié à l'arrêt brutal des bêta-bloquants.

Avant une intervention chirurgicale, informer l'anesthésiste que le patientreçoit un bêta-bloquant.

Bradycardie :

Si le rythme cardiaque diminue au-dessous de 55 battements par minute, letraitement par carvédilol doit être diminuée (voir rubrique 4.5).

Bloc auriculo-ventriculaire du premier degré :

Utiliser le carvédilol avec prudence chez les patients ayant un blocauriculo-ventriculaire du premier degré.

Hypersensibilité :

Une attention particulière est nécessaire chez les patients ayant desantécédents de réactions d'hypersensibilité graves ou suivant un traitementde désensibilisation, car les bêta-bloquants peuvent accroître lasensibilité envers les allergènes ainsi que la sévérité des réactionsd’hy­persensibilité.

Réactions cutanées sévères :

De très rares cas de réactions cutanées sévères tels que le syndrome deStevens-Johnson et le syndrome de Lyell ont été rapportés en cours detraitement avec carvédilol (voir rubrique 4.8. Effets indésirables)­.Carvédilol doit être définitivement arrêté chez les patients présentantdes réactions cutanées sévères qui lui sont possiblement attribuables.

Psoriasis :

L'administration de carvédilol aux patients ayant des antécédents depsoriasis ne doit être décidée qu'après examen du rapportbénéfi­ce/risque.

Phéochromocytome :

Chez les patients ayant un phéochromocytome, un traitement paralpha-bloquant devrait être initié préalablement à l'utilisation de toutbêta-bloquant.

Bien que le carvédilol possède une activité pharmacologique alpha etbêta-bloquante, il n'y a pas d'expérience de son utilisation dans cesconditions. La prudence est donc recommandée chez les patients susceptiblesd'avoir un phéochromocytome.

Angor de Prinzmetal :

Les bêta-bloquants non sélectifs peuvent provoquer des douleurs thoraciqueschez les patients ayant un angor de Prinzmetal. Bien que le carvédilol du faitde son activité alpha-bloquante puisse empêcher de tels symptômes, iln'existe pas d'expérience avec le carvédilol chez ces patients. La prudenceest donc recommandée chez les patients susceptibles de présenter un angor dePrinzmetal.

Syndromes de sevrage :

Ne pas interrompre brutalement le traitement, particulièrement chez lespatients souffrant de maladie cardiaque ischémique. L'arrêt du carvédiloldoit être fait progressivement (sur une période de deux semaines)

Thrombocytopénie :

Le traitement par carvédilol est déconseillé chez les patients ayant desantécédents de thrombocytopénie (voir rubrique 4.8).

Lentilles de contact :

Les porteurs de lentilles de contact doivent être avertis d'un risque deréduction de la sécrétion lacrymale.

Sportifs :

L'attention des sportifs est attirée sur le fait que cette spécialitécontient un principe actif pouvant induire une réaction positive des testspratiqués lors des contrôles antidopage.

Excipients:

Ce médicament contient du lactose. Son utilisation est déconseillée chezles patients présentant une intolérance au galactose , un déficit en lactasede Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose ou du galactose (maladieshéré­ditaires rares).

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Médicaments entraînant une bradycardie : la bradycardie peut être induitepar l’administration concomitante de plusieurs médicaments : notamment desantiarythmiques de classe IA (inhibiteurs de canaux sodiques), desantiarythmiques de classe II (béta-bloquants), des antiarythmiques de classeIII (inhibiteurs de canaux potassiques), des inhibiteurs de canaux calciques,des digitaliques, de la pilocarpine, et des anticholinesté­rasiques.

+ Cimétidine

Augmentation des concentrations du carvédilol pouvant être préjudiciablesdans le cas du traitement de l'insuffisance cardiaque par diminution de sonmétabolisme hépatique par la cimétidine. Utiliser un autre anti-sécrétoiregas­trique.

+ Antiarythmiques de la classe I : cibenzoline, disopyramide, flécaïnide,hy­droquinidine mexiletine, propafenone, quinidine (sauf lidocaïone)

Effet inotrope négatif avec risque de décompensation cardiaque (synergiedes effets).

+ Antagonistes du calcium : diltiazem, vérapamil et bépridil

Effet inotrope négatif avec risque de décompensation de l'insuffisance­cardiaque, troubles de l'automatisme (bradycardie, arrêt sinusal) et troublesde la conduction sino-auriculaire et auriculo-ventriculaire (synergie deseffets).

+ Antihypertenseurs centraux : clonidine, méthyldopa, guanfacine,mo­xonidine, rilménidine

Diminution centrale du tonus sympathique et effet vasodilatateur desantihyperten­seurs centraux, préjudiciables en cas d'insuffisance cardiaquetraitée par bêta-bloquant et vasodilatateur.

+ Fingolimod

Potentialisation des effets bradycardisants pouvant avoir des conséquencesfa­tales. Les bêta-bloquants sont d’autant plus à risque qu’ils empêchentles mécanismes de compensation adrénergique.

Surveillance clinique et ECG continu pendant les 24 heures suivant lapremière dose.

+ Amiodarone

Troubles de l'automatisme et de la conduction cardiaque (synergie des effets)avec risque de bradycardie excessive.

Surveillance clinique et ECG régulière.

+ Anesthésiques volatils halogénés

Réduction des réactions cardiovasculaires de compensation par lesbêta-bloquants.

(L'inhibition bêta-adrénergique peut être levée durant l'intervention parles bêta-stimulants)

En règle générale, ne pas arrêter le traitement bêta-bloquant et, detoute façon, éviter un arrêt brutal.

Informer l'anesthésiste de ce traitement (voir rubrique 4.4).

+ Anticholinesté­rasiques: galantamine, donépézil, rivastigmine, tacrine,néostig­mine, pyridostigmine, ambémonium

Risque de bradycardie excessive (addition des effets bradycardisants).

Surveillance clinique et biologique régulière, notamment en débutd’association.

+ Insuline, sufamides hypoglycémiants, glinides, gliptines

Tous les bêta-bloquants peuvent masquer certains symptômes del'hypoglycémie: palpitations et tachycardie.

Prévenir le malade et renforcer, surtout au début du traitement,l'au­tosurveillance sanguine (voir rubrique 4.4).

+ Médicaments donnant des torsades de pointes : (amiodarone, amisulpride,ar­senieux, bepridil, chlorpromazine, cisapride, cyamemazine, diphemanil,di­sopyramide, dofetilide, dolasetron IV, droperidol, erythromycine IV,flupentixol, fluphenazine, halofantrine, haloperidol, hydroquinidine, ibutilide,levo­mepromazine, lumefantrine, methadone, mizolastine, moxifloxacine,pen­tamidine, pimozide, pipamperone, pipotiazine, quinidine, sertindole, sotalol,spiramycine IV, sulpiride, sultopride, tiapride, toremifene, vandétanib,vin­camine IV, zuclopenthixol) (avec le disopyramide, l’hydroquinidine et laquinidine voir aussi Associations contre-indiquées, et avec le bépridil voiraussi associations déconseillées)

Risque majoré de torsades de pointes, par effet bradycardisant dubêta-bloquant.

Surveillance clinique et électrocardio­graphique.

+ Rifampicine

Diminution importante des concentrations plasmatiques du carvédilol, paraugmentation de son métabolisme hépatique par la rifampicine.

Surveillance clinique régulière et adaptation de la posologie ducarvédilol pendant le traitement par rifampicine. A l'arrêt de larifampicine, risque de remontée importante des concentrations plasmatiques decarvédilol imposant une réduction posologique et une surveillance cliniqueétroite.

+ Dihydropyridines

Hypotension, défaillance cardiaque chez les malades en insuffisancecar­diaque latente ou non contrôlée (effet inotrope négatif in vitro desdihydropyridines plus ou moins marqué et susceptible de s'additionner auxeffets inotropes négatifs des bêta-bloquants). La présence d'un traitementbêta-bloquant peut par ailleurs minimiser la réaction sympathique réflexemise en jeu en cas de répercussion hémodynamique excessive.

+ Digitaliques

Troubles de l'automatisme (bradycardie, arrêt sinusal) et troubles de laconduction sino-auriculaire et auriculo-ventriculaire (synergie des effets).

+ Lidocaïne

Effet inotrope négatif avec risque de décompensation cardiaque.

+ AINS

Réduction de l'effet antihypertenseur (inhibition des prostaglandines­vasodilatatri­ces par les AINS et rétention hydrosodée avec les AINSpyrazolés).

+ Antidépresseurs imipraminiques, neuroleptiques

Effet vasodilatateur et risques d'hypotension, notamment orthostatique (effetadditif).

+ Ciclosporine

Une réduction de la dose orale de ciclosporine de l’ordre de 10 à 20 %est nécessaire. Une surveillance attentive des concentrations de ciclosporineest recommandée en raison de la forte variabilité individuelle, afind’adapter la dose de ciclosporine.

En cas d’administration par voie intraveineuse, aucune interaction n’estattendue avec le carvédilol.

+ Dépléteurs des catécholamines

Les patients traités à la fois avec une substance ayant des propriétésb-bloquantes et un médicament susceptible de réduire les catécholamines telsque la réserpine et les IMAO, doivent faire l’objet d’une attentionparti­culière en vue d’une détection précoce des signes d’ hypotensionet/ou de bradycardie sévère.

+ Pilocarpine

Risque de bradycardie excessive (addition des effets).

+ Dérivés nitrés et apparentés

Majoration du risque d’hypotension, notamment orthostatique.

+ Fluoxetine et Paroxétine

Risque de majoration des effets indésirables du carvédilol avec notammentbrady­cardie excessive, par inhibition de son métabolisme parl’antidépres­seur. Surveillance clinique accrue ; si besoin, adaptation de laposologie du carvédilol pendant la durée du traitement par l’antidépresseuret après son arrêt.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Les études chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effet tératogène. Enl'absence d'effet tératogène chez l'animal, un effet malformatif dansl'espèce humaine n'est pas attendu. En effet, à ce jour, les substancesres­ponsables de malformations dans l'espèce humaine se sont révéléestératogènes chez l'animal au cours d'études bien conduites sur deux espèces(voir rubrique 5.3).

En clinique, aucun effet tératogène n'a été rapporté à ce jour et lesrésultats d'études prospectives contrôlées avec quelques bêta-bloquantsn'ont pas fait état de malformations à la naissance.

Chez le nouveau-né de mère traitée, l'action bêta-bloquante persisteplusieurs jours après la naissance et peut se traduire par une bradycardie, unedétresse respiratoire, une hypoglycémie, mais le plus souvent, cetterémanence est sans conséquence clinique.

Il peut néanmoins survenir, par réduction des réactions cardiovasculairesde compensation, une défaillance cardiaque nécessitant une hospitalisation ensoins intensifs (voir rubrique 4.9), tout en évitant les solutés deremplissage (risque d'OAP).

En conséquence, ce médicament, dans les conditions normales d'utilisation,ne doit pas être utilisé au cours de la grossesse sauf si les bénéficesattendus justifient les risques potentiels pour le fœtus. Les bêta-bloquantsréduisent la perfusion placentaire, ce qui peut résulter en une mort fœtaleintra-utérine ainsi qu’en un accouchement immature et prématuré.

En cas de traitement jusqu'à l'accouchement, une surveillance attentive dunouveau-né (fréquence cardiaque et glycémie pendant les 3 à 5 premiersjours de vie) est recommandée.

Les bêta-bloquants sont excrétés dans le lait (voir rubrique 5.2).

Des études chez l’animal ont démontré que le carvédilol ou sesmétabolites sont excrétés dans le lait, cependant il n’a pas étédéterminé si le carvédilol est excrété dans le lait humain.

Le risque de survenue d'hypoglycémie et de bradycardie n'a pas étéévalué.

En conséquence, par mesure de précaution, il convient d'éviter del'administrer chez la femme qui allaite.

Des études sur l’animal ont mis en évidence une altération de lafertilité (voir section 5.3). Le risque potentiel sur l’homme n’estpas connu.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Comme il est de règle pour tous les médicaments modifiant la pressionartérielle, on doit prévenir les patients de ne pas conduire de véhicule ouutiliser des machines, s'ils présentent des étourdissements ou symptômesanalogues sous traitement. Ceci s'applique particulièrement au début dutraitement ou lorsque celui-ci est modifié ou encore en cas d'association avecl'alcool.

4.8. Effets indésirables

Les effets indésirables sont listés conformément aux classes de systèmesd’organes MedDRA et aux catégories de fréquences (CIOMS III) :

· très fréquent : ≥ 1/10 ;

· fréquent : ≥ 1/100 et <1/10 ;

· peu fréquent : ≥ 1/1000 et <1/100 ;

· rare : ≥ 1/10 000 et <1/1000 ;

· très rare : <1/10 000.

Le tableau 1 ci-dessous résume les effets indésirables qui ont étérapportés en association avec carvédilol dans les essais cliniques pivots pourles indications suivantes : insuffisance cardiaque chronique, dysfonctionne­mentventricula­ire gauche faisant suite à un infarctus aigu du myocarde,hyper­tension et prise en charge au long terme de la maladie cardiaquecoro­narienne.

La fréquence des effets indésirables ne dépend pas de la dose, àl'exception des étourdissements, des anomalies de la vision et de labradycardie.

Les étourdissements, syncopes, céphalées et l’asthénie sontgénéralement légers et surviennent surtout en début de traitement.

Chez les patients en insuffisance cardiaque congestive, une aggravation del’insuffisance cardiaque et une rétention hydrique peut se produire pendantla phase de titration des doses (voir rubrique 4.4).

Une détérioration réversible de la fonction rénale a été observée aveccarvédilol dans le traitement de patients présentant une insuffisancecar­diaque chronique et une faible tension artérielle, une maladie cardiaqueischémique et une atteinte vasculaire diffuse et/ou une insuffisance rénalesous-jacente (voir rubrique 4.4).

Les évènements indésirables suivants ont été identifiés lors del’utilisation de carvédilol après commercialisation. Etant donné que cesévènements ont été rapportés sur une population de taille incertaine, iln’est pas toujours possible d’estimer leur fréquence de manière fiableet/ou d’établir un lien causal avec l’exposition au carvédilol.

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Les médicaments de la classe des bêta-bloquants peuvent rendre manifeste undiabète latent, aggraver un diabète avéré, et inhiber la régulation de laglycémie.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

· peu fréquent : alopécie ;

· très rare : réactions cutanées sévères (par exemple érythèmepolymorphe, syndrome de Stevens-Johnson, Syndrome de Lyell (voirrubrique 4.4)).

Affections du rein et des voies urinaires

Des cas isolés d'incontinence urinaire chez des femmes ont été rapportés,ces cas étaient réversibles à l'arrêt du traitement.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.ansm.sante­.fr“>www.ansm­.sante.fr.

4.9. Surdosage

En cas de surdosage peuvent survenir : hypotension sévère, bradycardie,in­suffisance cardiaque, choc cardiogénique et arrêt cardiaque. Des problèmesrespi­ratoires, bronchospasmes, vomissements, troubles de la conscience etconvulsions généralisées peuvent également être observés.

En plus des procédures générales, les paramètres vitaux doivent êtresurveillés et corrigés par des soins intensifs, si nécessaire.

L’atropine sera utilisée en cas de bradycardie importante, alors que pourassister la fonction ventriculaire, du glucagon par voie intraveineuse ou dessympathomi­métiques (dobutamine, isoprenaline) sont recommandés. Si un effetinotrope positif est requis, les inhibiteurs de la phosphodiestérase (PDE)devront être envisagés. Si le profil d'intoxication est dominé par lavasodilatation périphérique, la norfénéphrine ou la noradrénaline doiventêtre administrées avec surveillance continue de l'état circulatoire.

En cas de bradycardie résistante au médicament, l'implantation d'unstimulateur cardiaque est nécessaire.

En cas de bronchospasme, des bêta-sympathomimétiques (en aérosol ou en IV)doivent être donnés ou de l'aminophylline peut être administrée en injectionintra­veineuse lente ou en perfusion. En cas de convulsion, une lente injectionIV de diazépam ou de clonazépam est recommandée.

En cas d'intoxication sévère avec symptômes de choc, le traitement desoutien avec antidotes doit être poursuivi suffisamment longtemps, c’est àdire jusqu’au rétablissement du patient, car, la demi-vie d'élimination ducarvédilol étant assez longue, la redistribution du médicament depuis lescompartiments profonds est possible.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : ALPHA ET BETABLOQUANTS, code ATC : C07AG02(C: système cardio-vasculaire).

Le carvédilol se caractérise par une composante bêta-bloquante et unecomposante alpha-bloquante.

Il ne possède pas d'activité sympathomimétique intrinsèque mais a commele propranolol un effet stabilisant de membrane.

Le carvédilol est un mélange racémique de deux stéréo-isomères.

Le carvédilol possède expérimentalement des propriétésanti­oxydantes.

La signification clinique de cette propriété dans le traitement del'insuffisance cardiaque n'est pas établie.

Les études pharmacodynamiques dans l'insuffisance cardiaque congestive, ontmontré une diminution des pré-et post-charges ventriculaires, une augmentationde la fraction d'éjection, et une diminution de la taille du ventriculegauche.

Dans un programme d'études cliniques menées dans l'insuffisance cardiaquechronique symptomatique (classes II et III-NYHA) avec fonction systoliqueven­triculaire réduite (fraction d'éjection ≤ 35 %), d'étiologieis­chémique ou non ischémique, le carvédilol associé au traitementcon­ventionnel comportant inhibiteurs de l'enzyme de conversion, diurétiques etéventuellement digitaliques, a entraîné par rapport au placebo, selon lesrésultats présentés après 6 mois de traitement:

· une réduction de la mortalité toutes causes de 50 % à 6 mois, ce quicorrespond à 45 décès évités pour 1000 patients traités pendant 6 mois.A noter que la majorité des décès étaient d'origine cardio-vasculaire etont concerné pour un tiers d'entre eux les patients âgés de plus de70 ans;

· une diminution du nombre d'hospitalisations pour aggravation del'insuffisance cardiaque.

Les résultats observés ont été les plus significatifs à la dose de25 mg deux fois par jour.

Une étude (COPERNICUS) multicentrique, randomisée en double insu versusplacebo, a étudié une population présentant une insuffisance cardiaquesévère stable (fraction d'éjection < 25 %), d'origine ischémique ou nonischémique, définie par l'absence de signes d'inflation hydrique (œdèmes,ascite, râles pulmonaires de stase) et ne nécessitant pas de traitementinotrope ou vasodilatateur par voie veineuse.

Le traitement conventionnel associé durant l'essai comportait dans lamajorité des cas un inhibiteur de l'enzyme de conversion, un diurétique et undigitalique. De plus, 29 % des patients recevaient un traitement parspironolactone.

Le critère principal était la mortalité totale. 2289 patients (âge moyen63 ans) ont été randomisés (1156 patients sous carvédilol, 1133 sousplacebo). L'étude a été prématurément arrêtée au vu des résultats d'uneanalyse intermédiaire qui a mis en évidence un effet bénéfique du traitementpar carvédilol après 2 ans et demi de suivi. 190 décès (16,8 %) ont étéobservés dans le groupe placebo et 130 (11,2 %) dans le groupe carvédilol(di­minution du risque de 35 %, IC 95 % [19 % – 48 %], p = 0,00013). Cettedifférence s'explique essentiellement par une réduction significative del'incidence des morts subites (4,2 % au lieu de 7,8 %, diminution du risque de41 %). Une diminution significative de la mortalité ou des hospitalisati­onspour aggravation de l'insuffisance cardiaque, de la mortalité ou deshospitalisations pour causes cardiovasculaires et de la mortalité ou deshospitalisations toute cause a été également observée.

Durant l'initiation du traitement, il n'y avait pas de différenced'in­cidence de l'aggravation de l'insuffisance cardiaque entre les 2 groupes detraitement.

Parmi les événements indésirables, les événements secondaires à unevasodilatation ont été plus fréquents dans le groupe carvedilol que dans legroupe placebo: vertiges: 19,3 % vs 12,3 %, hypotension: 9,7 % vs 5,0 % etsyncopes: 4,5 % vs 2,3 % respectivement pendant les 3 premiers mois. Durantle reste de l'étude, l'incidence de ces événements a été similaire entreles deux groupes.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

La biodisponibilité absolue du carvédilol chez l'homme est d'environ25 %.

La concentration maximale est observée environ 1,5 heure aprèsadministra­tion orale.

Il existe une relation linéaire entre la dose et la concentration­sérique.

La prise d'aliments n'affecte pas la biodisponibilité ou la concentration­sérique maximale, bien que le temps nécessaire pour atteindre cette dernièresoit allongé.

Le carvédilol est fortement lipophile, le taux de fixation aux protéinesplas­matiques est d’environ 95 %. Le volume de distribution varie de 1,5 à2 l/kg.

Dans toutes les espèces animales étudiées comme chez l'homme, lecarvédilol subit un métabolisme très important aboutissant à un grand nombrede métabolites, éliminés principalement par la bile.

La glucuroconjugaison constitue l'une des réactions principales. Ladéméthylation et l'hydroxylation du groupement phénolique produisent troismétabolites actifs inhibiteurs des bêta-récepteurs. Comparés au carvédilol,les trois métabolites actifs possèdent une faible activitévasodi­latatrice.

Leurs concentrations chez l'homme sont environ 10 fois plus faibles quecelle de la substance mère.

La demi-vie d'élimination du carvédilol est de 6 à 10 heures.L'é­limination est principalement biliaire. Les fèces constituent la principalevoie d'excrétion, une faible proportion étant également éliminée par lerein sous forme de métabolites divers.

La pharmacocinétique du carvédilol varie en fonction de l'âge du patient;les concentrations plasmatiques sont augmentées d'environ 50 % au-dessus de65 ans, par rapport au sujet plus jeune (voir rubrique 4.4).

La biodisponibilité du carvédilol est quatre fois plus importante, lesconcentrations plasmatiques maximales cinq fois plus élevées et l’expositionau carvédilol (aire sous la courbe) augmentée de 6 à 8 fois en cas decirrhose hépatique (voir rubriques 4.3 et 4.4).

5.3. Données de sécurité préclinique

Le foie a été identifié comme un organe cible dans les études detoxicologie réalisées avec le carvédilol chez le rat, la souris et le chien.Des hyperplasies du canal biliaire et de cellules hépatiques ont étéobservées à toutes les doses chez le rat. Des hépatomes bénins ontégalement été rapportés chez le rat dans l’étude à 18 mois etl’étude de cancérogenèse. Ils n’étaient pas statistiquemen­tsignificatifs et ont également été observés chez les animaux témoins.Aucune évolution vers une néoplasie hépatocellulaire chez les rats ou lessouris n’a été observée puisque les résultats des études decancérogénèse étaient négatifs. Ces toxicités ont été observées pourdes expositions plasmatiques chez l’animal supérieures à celles relevées àla dose thérapeutique humaine.

L’administration de carvédilol à des rats adultes femelles à des dosestoxiques (≥ 200 mg/kg, ≥ 100 fois la dose maximale recommandée chezl’homme) a conduit à une altération de la fertilité (peu d’accouplemen­ts,moins de corps jaunes et moins d’implantations).

Les études conduites chez l’animal n’ont pas mis en évidence d’effettératogène. Des doses supérieures à 60 mg/kg (plus de 30 fois la dosemaximale recommandée chez l’homme) ont conduit à des retards de croissanceet de développement de la descendance. Des cas d’embryotoxici­té(augmentati­on de la mortalité après implantation) ont été rapportés; maispas de malformation observée chez le rat et le lapin avec des dosesrespectivement de 200 mg/kg et 75 mg/kg (38 à 100 fois la dose maximalerecommandée chez l’homme)

Le carvédilol ne s’est pas révélé être mutagène lors d’essais invitro et in vivo conduits chez le mammifère et le non-mammifère.

Des études de cancérogénèse conduites chez le rat et la souris, avec desdoses allant respectivement, jusqu’à 75 mg/kg/jour et 200 mg/kg/jour(38 à 100 fois la dose maximale recommandée chez l’Homme), n’ont pas misen évidence d’effet carcinogène.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Noyau: Cellulose microcristalline, lactose monohydraté, crospovidone,po­vidone, stéarate de magnésium, silice colloïdale anhydre.

Pelliculage: OPADRY blanc [hypromellose (E464), dioxyde de titane (E171),polydex­trose, citrate de triéthyle, macrogol].

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

Pour le conditionnement sous plaquettes: à conserver à une température nedépassant pas 30°C.

Pour le conditionnement en flacon: pas de précautions particulières deconservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

10, 14, 28, 30, 50, 56, 98 ou 100 comprimés sous plaquettes(PVC/A­luminium).

30, 50 ou 100 comprimés en flacon (PEHD).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d’exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

EG LABO – LABORATOIREES EUROGENERICS

CENTRAL PARK

9–15 RUE MAURICE MALLET

92130 ISSY-LES-MOULINEAUX

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 387 994 9 1: 10 comprimés sous plaquettes (PVC/Aluminium).

· 34009 387 995 5 2: 14 comprimés sous plaquettes (PVC/Aluminium).

· 34009 387 996 1 3: 28 comprimés sous plaquettes (PVC/Aluminium).

· 34009 387 997 8 1: 30 comprimés sous plaquettes (PVC/Aluminium).

· 34009 573 541 0 7: 50 comprimés sous plaquettes (PVC/Aluminium).

· 34009 573 542 7 5: 56 comprimés sous plaquettes (PVC/Aluminium).

· 34009 573 543 3 6: 98 comprimés sous plaquettes (PVC/Aluminium).

· 34009 573 545 6 5: 100 comprimés sous plaquettes (PVC/Aluminium).

· 34009 387 998 4 2: 30 comprimés en flacon (PEHD).

· 34009 573 546 2 6: 50 comprimés en flacon (PEHD).

· 34009 573 547 9 4: 100 comprimés en flacon (PEHD).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

Médicament soumis à une surveillance particulière pendant letraitement.

Médicament soumis à prescription initiale réservée aux spécialistes encardiologie et aux spécialistes en médecine interne.

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