TRANDATE 5 mg/ml, solution injectable - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

TRANDATE 5 mg/ml, solution injectable

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chlorhydrate delabétalol..­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.........100 mg

Pour une ampoule de 20 ml

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Solution injectable.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

· Hypertension accompagnée d'une atteinte viscérale menaçant le pronosticvital à très court terme (urgence hypertensive) notamment lors de :

o HTA maligne (avec rétinopathie hypertensive stade III),

o encéphalopathie hypertensive,

o dissection aortique,

o décompensation ventriculaire gauche avec œdème pulmonaire,

o certaines pré-éclampsies graves mettant en jeu le pronostic vitalmaternel.

· En milieu d'anesthésie :

o hypotension contrôlée,

o hypertension en période péri-opératoire.

4.2. Posologie et mode d'administration

Adultes

Le traitement bêta-bloquant par voie intra-veineuse doit se faire chez lesmalades hospitalisés, sous contrôle de l'ECG, de la pression artérielle et dela fréquence cardiaque.

L'injection doit être interrompue devant l'apparition d'une chutetensionnelle (systolique < 90 mm Hg), d'une bradycardie (<45 battements/minute), d'un bloc auriculo-ventriculaire (PR >0,26 sec).

Dans le traitement de l'urgence hypertensive la dose sera adaptée demanière à ce que la baisse de pression artérielle ne dépasse pas 25% duniveau initial dans l'heure suivant l'institution du traitement injectable ; eneffet une chute trop abrupte de pression peut entraîner une ischémiemyocar­dique, cérébrale ou rénale.

Insuffisance rénale : la prudence s’impose lorsque le labétalol estutilisé chez des patients présentant une insuffisance rénale grave (DFG =15–29 ml/min/1.73 m2).

Insuffisance hépatique: une attention particulière doit être portée auxpatients présentant une insuffisance hépatique, car ces patients métabolisentle labétalol plus lentement que les patients avec une fonction hépatiquenormale. Avec la forme orale, des doses plus faibles peuvent être nécessaires(voir rubrique 5.2).

Les injections doivent être pratiquées sur le patient en positioncouchée.

Afin de prévenir tout risque d'hypotension orthostatique, le patient ne seraautorisé à se remettre debout que 3 heures après l'administration du produitpar voie I.V.

· En I.V. directe : une dose de charge de 1 mg/kg injectée lentement surune minute donne, dans la plupart des cas, des résultats satisfaisants.

· Si cependant une amélioration cliniquement significative n'est pasobservée dans un délai de 10 minutes, on peut répéter cette même dose enI.V. directe lente.

Cette deuxième injection est interrompue dès que les chiffres tensionnelsrecher­chés sont atteints.

Dans un cas comme d'autre, cette dose de charge peut être suivie :

· soit d'un relais per os par la forme comprimé (200 mg ou 400 mg)renouvelé toutes les 6 heures. Une adaptation posologique se fait dans lesjours suivants ;

· soit d'une perfusion d'entretien à débit continu, cette dernière étantréservée aux formes les plus sévères.

A partir d'une solution de labétalol de 1 mg/ml (2 ampoules de 100 mgdiluées dans 160 ml de sérum glucosé), se basant sur le fait que la duréed'action du TRANDATE 5mg/ml, solution injectable se maintient pendant 8 à12 heures, une dose d'entretien moyenne de 0,1 mg/kg/heure constitue uneposologie d'entretien basale qui permet d'obtenir, dans la majorité des cas,une rapide normalisation tensionnelle. En cas de formes hypertensives­particulièrement sévères, on peut être amené à doubler voire tripler cetteposologie d'entretien. Le relais per os par la forme comprimé est possible dèsqu'une bonne stabilité hémodynamique est acquise. L'administration du premiercomprimé se fait une demi-heure avant l'arrêt de la perfusion.

Les comprimés sont ensuite renouvelés toutes les 6 heures. Une adaptationposo­logique se fait dans les jours suivants.

En anesthésie :

· La dose à utiliser varie avec la technique anesthésique et le degréd'hypotension recherchée.

La posologie rapportée au poids peut varier de 0,25 à 2 mg/kg.

· En général, après l'induction de l'anesthésie et la récupérationd'une stabilité tensionnelle, une première dose de 20 à 30 mg est injectéepar voie I.V. Une ou plusieurs réinjections égales au 1/4 ou 1/3 de la doseinitiale sont possibles lorsque l'hypotension obtenue n'est pas suffisante.

· L'effet hypotenseur et bradycardisant peut être inversé en find'intervention par l'injection intraveineuse d'atropine (0,5 à 1 mg).

4.3. Contre-indications

Ce médicament NE DOIT JAMAIS ETRE UTILISE en cas :

· d’asthme et bronchopneumo­pathies chroniques obstructives,

· d’insuffisance cardiaque congestive non contrôlée par letraitement,

· de choc cardiogénique,

· de blocs auriculo-ventriculaires des second et troisième degrés nonappareillés,

· d’angor de Prinzmetal,

· de maladie du sinus (y compris bloc sino-auriculaire) en l’absence destimulateur cardiaque in situ,

· de bradycardie (< 45–50 contractions par minute),

· de phéochromocytome non traité,

· d’hypotension,

· d’hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1,

· d’antécédent de réaction anaphylactique,

· d’association à la floctafénine et au sultopride (voirrubrique 4.5).

Ce médicament est généralement déconseillé en cas d'association avecl'amiodarone (voir rubrique 4.5).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Arrêt du traitement : Il est fortement recommandé de ne pas arrêterbrutalement le traitement par TRANDATE 5 mg/ml, solution injectable,par­ticulièrement dans le cas des patients atteints d’insuffisance cardiaqueet des patients atteints d’angine de poitrine (risque d’exacerbation del’angine, d’un infarctus du myocarde ou de fibrillation ventriculaire).

Survenue d’insuffisance hépatique: des cas d’insuffisance hépatique ontété rapportés chez des patients traités par le labétalol. Ces cas étaientgénéralement réversibles et sont survenus lors de traitements de courte oulongue durée. Cependant, des cas de nécrose hépatique ont été rapportés,dont certaines d’évolution fatale. Des tests biologiques appropriés doiventêtre effectués dès l'apparition de troubles hépatiques. Si les testsbiologiques montrent une insuffisance hépatique ou si le patient présente unictère, le traitement devra être arrêté et ne devra pas être repris.

· Hypertension au cours de la grossesse : en raison du risque de menace,voire de mort fœtale, la baisse tensionnelle devra être progressive ettoujours contrôlée.

· La poussée hypertensive qui accompagne souvent l'accident vasculairecérébral n'est pas une indication au traitement antihypertenseur en urgence.La décision doit être prise en fonction de la présence de complicationsvis­cérales menaçant le pronostic vital à court terme.

· Insuffisance cardiaque : une attention particulière doit être portéeaux patients présentant une insuffisance cardiaque ou une altération de lafonction systolique ventriculaire gauche. Le labétalol est contre-indiqué encas d’insuffisance cardiaque non contrôlée, mais peut être utilisé avecprudence par les patients bien encadrés et asymptomatiques. L'insuffisance­cardiaque doit être contrôlée par un traitement adapté avant le début d'untraitement par labétalol.

· L’utilisation de bêta-bloquants pourrait induire ou aggraver uneinsuffisance cardiaque ou une maladie pulmonaire obstructive. En casd’insuffisance cardiaque, la contractilité du muscle cardiaque doit êtremaintenue et l’insuffisance doit être compensée. Les patients présentantune contractilité réduite, particulièrement les sujets âgés, doivent êtresurveillés régulièrement pour détecter le développement d’uneinsuffisance cardiaque.

· Sujet âgé : chez le sujet âgé, le respect absolu descontre-indications est impératif. On veillera à initier le traitement par uneposologie faible et à assurer une surveillance étroite.

· Sujet diabétique : une attention particulière doit être portée auxpatients atteints de diabète mal équilibré. Vous devez prévenir le malade etrenforcer en début de traitement l'autosurveillance glycémique. Les signesannonciateurs d'une hypoglycémie peuvent être masqués par le labétalol, enparticulier tachycardie, palpitations et sueurs. L’effet hypoglycémique del’insuline et des agents hypoglycémiques administrés par voie orale peutêtre amplifié par les bêta-bloquants

· Bradycardie : si la fréquence s'abaisse au-dessous de 50–55 pulsationspar minute au repos et que le patient présente des symptômes liés à labradycardie, la posologie doit être diminuée.

· Bloc auriculo-ventriculaire du premier degré : étant donné leur effetdromotrope négatif, les bêta-bloquants doivent être administrés avecprudence aux patients présentant un bloc auriculo-ventriculaire dupremier degré.

· Maladies vasculaires périphériques : le labétalol pouvant aggraver lessymptômes des maladies vasculaires périphériques, il devra être administréavec prudence chez ces patients. La prudence est de rigueur pour les patientsatteints de maladie artériolaire périphérique (syndrome de Raynaud,claudi­cation intermittente), étant donné que le labétalol peut aggraver leurssymptômes. Un alpha-bloquant pourrait contrecarrer les effets indésirables desbêta-bloquants.

· Phéochromocytome : l'utilisation des bêta-bloquants dans le traitementde l'hypertension due au phéochromocytome traité nécessite une surveillanceétroite de la pression artérielle. Chez les patients présentant unphéochromocytome, TRANDATE 5mg/ml, solution injectable, peut être administréuni­quement après qu'un blocage-alpha adéquat ait été atteint. En effet, enprésence d’adrénaline, comme c’est le cas par exemple, en cas dephéochromocytome, le labétalol peut provoquer une hypertension artériellepara­doxale.

· Traitement concomitant par adrénaline : si les patients traités parlabétalol doivent recevoir de l’adrénaline, la dose d’adréaline utiliséedoit être diminuée. En effet, une administration concomitante de labétalol etd’adrénaline peut induire une bradycardie et une hypertension (voirrubrique 4.5).

· Hypersensibilité aux bêta-bloquants : chez les patients susceptibles defaire une réaction anaphylactique sévère, quelle qu'en soit l'origine, enparticulier avec des produits de contraste iodés ou la floctafénine (voirrubrique 4.5) ou au cours de traitements désensibilisants, le traitementbêta­bloquant peut entraîner une aggravation de la réaction et une résistanceà son traitement par l'adrénaline aux posologies habituelles

· Syndrome de l’iris flasque peropératoire : la survenue du syndrome del'iris flasque peropératoire (SIFP, une variante du syndrome des pupillesétroites) a été observée au cours d'interventions chirurgicales de lacataracte chez certains patients, sous ou préalablement traités partamsulosine. Des cas isolés ont été reportés avec d’autresalpha-1 bloquants et la possibilité d'un effet de classe ne peut pas êtreexclue. Comme le SIFP peut conduire à une augmentation des difficultéstechni­ques au cours de l'opération de la cataracte, l'utilisation actuelle oupassée d’alpha-1 bloquants devra être signalée au chirurgienophtal­mologiste avant l'intervention.

· Anesthésie générale : Les bêta-bloquants vont entraîner uneatténuation de la tachycardie réflexe et une augmentation du risqued'hypoten­sion. La poursuite du traitement par bêtabloquant diminue le risqued'arythmie, d'ischémie myocardique et de poussées hypertensives. II convientde prévenir l'anesthésiste que le patient est traité par un bêtabloquant. SiI'arrêt du traitement est jugé nécessaire, une suspension de 48 heures peutêtre considérée comme suffisante pour permettre la réapparition de lasensibilité aux catécholamines.

Le labétalol peut potentialiser les effets hypotenseurs d’un anesthésiquevo­latil. Dans certains cas, le traitement bêtabloquant ne peut êtreinterrompu :

· chez les malades atteints d'insuffisance coronarienne, il est souhaitablede poursuivre le traitement jusqu'à l'intervention, étant donné le risquelié à I'arrêt brutal des bêtabloquants ;

· en cas d'urgence ou d'impossibilité d'arrêt, le patient doit êtreprotégé d'une prédominance vagale par une prémédication suffisanted'a­tropine renouvelée selon les besoins. L'anesthésie devra faire appel à desproduits aussi peu dépresseurs myocardiques que possible et les pertessanguines devront être compensées. Le risque anaphylactique devra être prisen compte.

· Thyrotoxicose : les bêta-bloquants sont susceptibles de masquer lessymptômes de thyrotoxicose, mais la fonction thyroïdienne n’est pasaltérée.

· Contrôle antidopage : L’attention des sportifs est attirée sur le faitque cette spécialité contient un principe actif pouvant induire une réactionpositive des tests pratiqués lors de contrôles antidopage.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

+ Floctafénine

En cas de choc ou d'hypotension dus à la floctafénine, réduction desréactions cardiovasculaires de compensation par les bêta-bloquants.

+ Sultopride

Troubles de l'automatisme (bradycardie excessive), par addition des effetsbradycar­disants.

+ Amiodarone

Troubles de la contractilité, de l'automatisme et de la conduction(sup­pression des mécanismes sympathiques compensateurs).

+ Anesthésiques volatils halogénés

La prudence est de rigueur pendant l’anesthésie générale des patientssous bêta-bloquants. Les bêta-bloquants réduisent le risque d’arythmiependant l’anesthésie, mais peuvent entraîner une diminution de latachycardie réflexe et augmenter le risque d’hypotension pendantl’anesthésie (voir rubrique 4.4). Il est recommandé d’utiliser un agentanesthésique dont l’effet inotrope négatif est le plus faible possible. Lafonction cardiaque doit être surveillée étroitement. L'inhibitionbêta-adrénergique peut être levée durant l'intervention par lesbêta-stimulants.

En règle générale, ne pas arrêter le traitement bêta-bloquant et, detoute façon, éviter l'arrêt brutal. Informer l'anesthésiste de cetraitement.

+ Antagonistes du calcium (bépridil, diltiazem et vérapamil)

Troubles de l'automatisme (bradycardie excessive, arrêt sinusal), troublesde la conduction auriculoventri­culaire et défaillance cardiaque (synergie deseffets), tout particulièrement chez les patients atteints de dysfonctionven­triculaire et/ou de troubles de conduction. Lorsqu’un antagoniste ducalcium est remplacé par un bêta-bloquant, ou vice-versa, le nouveautraitement par voie intraveineuse doit être initié au moins 48 heures aprèsl’arrêt du traitement précèdent. Une telle association ne doit se faire quesous surveillance clinique et ECG étroite, en particulier chez le sujet âgéet en début de traitement.

+ Antiarythmiques (propafénone et classe Ia : quinidine, hydroquinidine,di­sopyramide).

Troubles de la contractilité, de l'automatisme et de la conduction(sup­pression des mécanismes sympathiques compensateurs).

Surveillance attentive clinique et électrocardio­graphique.

+ Baclofène

Majoration de l'effet antihypertense­ur.Surveillan­ce de la pressionartérielle et adaptation posologique de l'antihypertenseur si nécessaire.

+ Cimétidine (≥ 800 mg/j)

Augmentation des concentrations plasmatiques du labétalol par inhibition dumétabolisme hépatique avec majoration de l'activité et des effetsindésirables, par exemple bradycardie importante.

Surveillance clinique accrue ; si besoin, adaptation de la posologie dulabétalol pendant le traitement par la cimétidine et après son arrêt.

+ Clonidine, guanfacine

En cas d'arrêt brutal du traitement par la clonidine ou guanfacine, uneaugmentation importante de la pression artérielle avec risque d'hémorragiecé­rébrale par effet sympathomimétique peut survenir. Il est recommandé dediminuer progressivement la posologie du bêta-bloquant plusieurs jours avantl’arrêt d’un traitement par la clonidine ou la guanfacine afin de minimiserles crises d'hypertension de. De la même façon, lorsque la clonidine ou laguanfacine est remplacée par un bêta-bloquant, il est important d’arrêterl’ad­ministration de clonidine ou de guanfacine progressivement, et decommencer le traitement par le bêta-bloquant plusieurs jours après leretrait.

+ Insuline, sulfamides hypoglycémiants

Tous les bêta-bloquants peuvent masquer certains symptômes del'hypoglycémie: les palpitations, les tremblements et la tachycardie. Lesbêta-bloquants non sélectifs peuvent retarder la normalisation du taux desucre dans le sang après une hypoglycémie provoquée par l'insuline. Uneadaptation de la posologie des antidiabétiques oraux et de l’insulinepourrait s’avérer nécessaire.

Prévenir le malade et renforcer, surtout au début du traitement,l'au­tosurveillance sanguine.

+ Lidocaïne

Décrit pour le propranolol, le métoprolol, le nadolol.

Augmentation des taux plasmatiques de lidocaïne avec majoration possible deseffets indésirables neurologiques et cardiaques (diminution du métabolismehé­patique de la lidocaïne).

Adapter la posologie de la lidocaïne. Surveillance clinique,élec­trocardiograp­hique et, éventuellement, des concentrations plasmatiquesde lidocaïne pendant le traitement bêta-bloquant et après son arrêt.

+ Produits de contraste iodés

En cas de choc ou d'hypotension dus aux produits de contraste iodés,réduction par les bêta-bloquants des réactions cardiovasculaires decompensation.

Le traitement par le bêta-bloquant doit être arrêté chaque fois que celaest possible avant l'exploration radiologique. En cas de poursuite indispensabledu traitement, le médecin doit disposer des moyens de réanimationadaptés.

+ Tacrine

Risque de bradycardie excessive (addition des effets bradycardisan­ts).Surveillan­ce clinique régulière.

+ Inhibiteurs de cholinestérase

L’administration concomitante de labétalol et d’inhibiteurs decholinestérase peut augmenter le risque de bradycardie.

+ AINS

Réduction de l'effet antihypertenseur (inhibition des prostaglandines­vasodilatatri­ces par les AINS et rétention hydrosodée avec les AINSpyrazolés). Par conséquent, une adaptation de la posologie pourrait êtrenécessaire.

+ Antagonistes du calcium (dihydropyridines type nifédipine)

Hypotension, défaillance cardiaque chez les malades en insuffisancecar­diaque latente ou non contrôlée (effet inotrope négatif in vitro desdihydropyri­dines, plus ou moins marqué en fonction des produits, et susceptiblede s'additionner aux effets inotropes négatifs des bêta-bloquants). Laprésence d'un traitement bêta-bloquant peut par ailleurs minimiser laréaction sympathique réflexe mise en jeu en cas de répercussionhé­modynamique excessive.

+ Antidépresseurs imipraminiques (tricycliques), neuroleptiques

Effet antihypertenseur et risque d'hypotension orthostatique majorés (effetadditif). Le labétalol augmente la biodisponibilité de l’imipramine de plusde 50%. La prise concomitante d’antidépresseurs tricycliques peut augmenterl’in­cidence de tremblements.

+ Corticoïdes, tétracosactide

Diminution de l'effet antihypertenseur (rétention hydrosodée descorticoïdes).

+ Méfloquine

Risque de bradycardie (addition des effets bradycardisants).

+ Dérivés de l’ergot de seigle

L’usage concomitant avec des dérivés de l’ergot de seigle peutaugmenter le risque de réactions vasospastiques chez certains patients.

Interaction avec les examens biologiques :

Le labétalol émet de la fluorescence dans une solution alcaline à unelongueur d’onde d’excitation de 334 nanomètres et une longueur d’onde defluorescence de 412 nanomètres, et peut donc interférer avec les essais decertaines substances fluorescentes, y compris les catécholamines.

La présence de métabolites du labétalol dans l’urine peut causer destaux urinaires en donnant des valeurs faussement élevées. Utiliserélevés decatécholamines, de métanephrine, de normétanephrine et d’acidevaillyl­mandelique (AVM) mesurés par des méthodes fluorimétriques ouphotométriques. Pour le dépistage de patients soupçonnés d’avoir unphéochromocytome et traités par chlorhydrate de labétalol, il convientd’utiliser de préférence une méthode spécifique par Chromatographi­eLiquide Haute Performance.

Il a été démontré que le labétalol réduit l’absorption desradioisotopes du métaiodobenzyl­guanidine (MIBG). Par conséquent, il fautfaire preuve de prudence lors de l’interprétation des résultats descintigraphie à la MIBG.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Les études chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effet tératogène.Ce­pendant, une toxicité a été observée sur le développement de l’embryonet du fœtus (voir rubrique 5.3).

En clinique, aucun effet tératogène n'a été rapporté à ce jour et lesrésultats d'études prospectives contrôlées avec quelques bêta-bloquantsn'ont pas fait état de malformations à la naissance.

Chez le nouveau-né de mère traitée, l'action bêta-bloquante persisteplusieurs jours après la naissance et peut se traduire par une baisse de lacapacité de tachycardie à la stimulation, une bradycardie, une détresserespi­ratoire, une hypoglycémie; mais le plus souvent, cette rémanence est sansconséquence clinique.

Il peut néanmoins survenir, par réduction des réactions cardiovasculairesde compensation, une défaillance cardiaque nécessitant une hospitalisation ensoins intensifs (voir rubrique 4.9), tout en évitant les solutés deremplissage (risque d'OAP).

En cas de traitement jusqu'à l'accouchement, une surveillance attentive dunouveau-né (fréquence cardiaque et glycémie pendant les 3 à 5 premiersjours de vie) est recommandée.

Les bêta-bloquants peuvent réduire la circulation sanguine del’utérus.

Le labétalol doit être utilisé pendant la grossesse seulement si lesavantages pour la mère l’emportent sur les risques pour le fœtus.

En l'absence de données sur le passage dans le lait lors de l'administrati­onintraveineu­se, l'allaitement est déconseillé en cas d'utilisation dulabétalol par cette voie. L’apparition d’une douleur au mamelon et lephénomène de Raynaud du mamelon ont été signalés (voir rubrique 4.8).

Sans objet.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Il est peu probable que TRANDATE 5mg/ml, solution injectable réduisel’aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines. Cependant,il est important de noter qu’un étourdissement ou de la fatigue pourraitsurvenir.

4.8. Effets indésirables

Les effets indésirables les plus fréquemment observés après une injectionde labétalol et recueillis des rapports de surveillance post-commercialisa­tionsont les suivants : insuffisance cardiaque congestive, hypersensibili­té,fièvre d'origine médicamenteuse, résultats élevés des tests de la fonctionhépatique, congestion nasale et dysfonction érectile.

Les fréquences ont été définies comme suit :

· très fréquent : ≥ 1/10

· fréquent : ≥ 1/100, < 1/10

· peu fréquent : ≥ 1/1 000, < 1/100

· rare : ≥ 1/10000, < 1/1000

· très rare : < 1/10000.

Les effets indésirables indiqués par un « # » sont généralementtran­sitoires et surviennent pendant les premières semaines de traitement.

* Voir la description des effets indésirables sélectionnés

Éruptions cutanées/yeux secs : des cas d’éruptions cutanées et/ou desyeux secs ont été rapportés lors de l’usage de bloquantsbêta-adrénergiques. L’incidence rapportée était faible et les symptômesavaient disparus après l’arrêt du traitement dans la plupart des cas. Unarrêt progressif de la prise du médicament doit être considéré si une telleréaction ne peut pas être expliquée autrement.

Affections du système immunitaire :

Des réactions d'hypersensibilité incluant un rash cutané, un prurit, unedyspnée et très rarement une fièvre d'origine médicamenteuse ou un œdèmede Quincke ont été rapportés.

Affections cardiaques :

Le mode d'action des bêta-bloquants et la brièveté du traitement par voieIV imposent de surveiller tout particulièrement les paramètres cardiaquessuivants : automatisme, conduction, fonction inotrope.

Affections vasculaires :

Des symptômes cliniques d'hypotension orthostatique prononcés peuventapparaître, en particulier si la posologie initiale est trop élevée et si ladose thérapeutique est instituée trop rapidement et, en anesthésie, si lepatient est autorisé à reprendre la position debout dans les trois heures quisuivent l'intervention. Exacerbation des symptômes du syndrome de Raynaud.

Affections hépatobiliaires :

Les signes et symptômes des troubles hépato-biliaires sont généralementré­versibles à l'arrêt du traitement.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Le patient doit être couché sur le dos avec les jambes surélevées.

Un traitement parentéral adrénergique/cho­linergique doit êtreadministré au besoin pour améliorer la circulation.

Une hémodialyse retire moins de 1% du chlorhydrate de labétalol de lacirculation.

La prise en charge devra être adaptée en fonction de la clinique et selonles recommandations des centres anti-poison, si ces informations sontdisponibles.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Beta-bloquant/Alpha-bloquant, code ATC :C07AG01 (système cardiovasculaire).

Le labétalol abaisse la pression artérielle en bloquant les récepteursalpha-adrénergiques des artérioles, ce qui réduit la résistancepérip­hérique. De plus, le bêta-blocage concomitant protège le cœur contrela transmission du sympathique reflexe.

La structure chimique du labétalol comprend quatre stéréoisomères­possédant des effets pharmacodynamiques différents.

Le labétalol se caractérise par deux propriétés pharmacologiques :

· l'absence d'activité bêta-bloquante bêta-1 cardiosélective,

· l'absence de pouvoir agoniste partiel (ou d'activité sympathomiméti­queintrinsèqu­e).

Le labétalol est inhibiteur compétitif des catécholamines au niveau desrécepteurs bêta-adrénergiques en particulier du cœur, des vaisseaux et desbronches.

La composante bêta-bloquante du labétalol est non cardiosélective ; àdoses thérapeutiques, elle n'a pas d'activité sympathomimétique intrinsèqueet n'a pas d'effet dépresseur myocardique ; enfin le labétalol exerce, àforte posologie, un effet stabilisant de membrane à l'origine de son activitéanesthé­sique locale.

· Le labétalol inhibe également les récepteurs alpha-adrénergiques enparticulier des vaisseaux.

· L'activité alpha-bloquante du labétalol est de nature post-synaptique ;elle a pu être mesurée pharmacologiquement (inhibition des phénomènesprovoqués par des agonistes, comparaison aux antagonistes de référence) etvérifiée en clinique par la baisse des résistances périphériques. Elle estd'autant plus importante que la posologie utilisée est élevée.

· La double polarité du labétalol (bêta et alpha-bloqueur) explique quecertains effets bêta-bloquants de cette molécule sont modifiés voirecompensés par l'alpha-blocage en particulier lors des acrosyndromesbêta-bloquants induits.

· Sous labétalol, on observe une faible réduction du débit cardiaque aurepos ou après un exercice modéré, et une faible augmentation de la pressionartérielle pendant l’effort.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Après injection I.V. directe de labétalol, la courbe de la concentration­plasmatique montre un pic immédiat suivi d'une décroissance d'abord rapide,puis plus lente, suggérant une distribution selon un modèle à deuxcompartiments.

Lorsque le produit est injecté en perfusion, les concentrations plasmatiquespour une dose donnée sont plus élevées à la 60ème qu'à la 30ème minute ;elles déclinent rapidement dès la fin de la perfusion.

Les concentrations plasmatiques du labétalol évoluent proportionnelle­mentaux doses administrées.

La liaison du labétalol aux protéines plasmatiques est d’environ 50 %.Des études menées sur des animaux ont démontré qu’une quantiténégligeable de labétalol traverse la barrière hémato-encéphalique.

Biotransformation

Le labétalol est métabolisé principalement par conjugaison avec desmétabolites inactifs des glucuronides.

Chez la femme enceinte, le rapport des concentrations dans le sang du cordonet le sang maternel est de 30 à 50 %.

Le labétalol est excrété dans le lait et le rapport de la concentrationdans le lait par rapport à la concentration plasmatique maternelle est de20 à 40 %.

Élimination

Le labétalol est excrété pour 60 % par le rein et pour 40 % par le foieessentiellement sous forme glycuro-conjuguée (95 %).

Moins de 5 % de la dose de labétalol est excrétée sous sa forme intactedans l’urine et la bile.

La chromatographie sur couche mince et en phase liquide montre que 1 à 4 %de la radioactivité ainsi excrétée sont dus au labétalol ; le reste estformé de métabolites glycuro-conjugués.

Après administration d'une dose unique, la demi-vie d'élimination­plasmatique est d'environ 4 heures.

Populations particulières de patients

Insuffisance hépatique

Par voie orale, des doses plus faibles peuvent être nécessaires pour lespatients atteints d'insuffisance hépatique (voir la rubrique 4.2). En effetchez ces patients, le métabolisme au cours du premier passage hépatique setrouve considérablement diminué.

5.3. Données de sécurité préclinique

Des études à long terme par administration orale chez la souris et chez lerat n’ont montré aucune évidence de cancerogénicité.

Aucune tératogénicité n’a été observée chez des rats et des lapinsayant reçu respectivement des doses orales 6 et 4 fois plus élevées que ladose recommandée pour des patients. Les deux espèces ont démontré uneaugmentation de la résorption fœtale à des doses correspondantap­proximativement à la dose maximale recommandée pour des patients. Une étudede tératologie, effectuée en administrant à des lapins du labétalol par voieintraveineuse à des doses jusqu’à 1,7 fois plus élevées que la doserecommandée pour des patients, n’a révélé aucun effet toxique surles fœtus.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Solution d'acide chlorhydrique 1 N, solution d'hydroxyde de sodium 2 N eaupour préparations injectables

6.2. Incompati­bilités

Trandate injectable est incompatible avec le soluté pour perfusion debicarbonate de sodium à 4,2 % m/v.

6.3. Durée de conservation

2 ans.

Après ouverture/dilution: le produit doit être utilisé immédiatement.

6.4. Précautions particulières de conservation

Conserver à l'abri de la lumière.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

5 ou 10 ampoules de 20 ml.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d'exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

ASPEN PHARMA TRADING LIMITED

3016 LAKE DRIVE

CITYWEST BUSINESS CAMPUS

DUBLIN 24

IRLANDE

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 552 494 3 6 : 20 ml en ampoule. Boîte de 5 ampoules.

· 34009 552 496 6 5 : 20 ml en ampoule. Boîte de 10 ampoules.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

Réservé à l'usage hospitalier.

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