CARVEDILOL TEVA 6,25 mg, comprimé sécable - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

CARVEDILOL TEVA 6,25 mg, comprimé sécable

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Carvédilol...­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­....6,25 mg

Pour un comprimé sécable.

Excipient à effet notoire : lactose.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé sécable.

Comprimés ronds biconvexes blancs à blancs cassés, gravés CA6 sur uneface et présentant une barre de sécabilité sur l’autre face.

Le comprimé peut être divisé en doses égales.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Traitement de l'insuffisance cardiaque chronique stable, légère, modéréeet sévère (fraction d'éjection ≤ 35%), en association avec le traitementcon­ventionnel comportant inhibiteur de l'enzyme de conversion, diurétique et,le plus souvent, digitalique.

· Dans un programme d'études cliniques, chez des patients en insuffisancecar­diaque légère à modérée, le carvédilol a permis de réduire lamortalité à 6 mois de 50%, IC 95% [33% – 75%] (voir rubrique 5.1).

· Dans l'étude COPERNICUS menée chez des patients en insuffisancecar­diaque sévère non décompensée, le carvédilol a permis de réduire lamortalité à 1 an de 35%, IC 95% [19% – 48%] (voir rubrique 5.1).

4.2. Posologie et mode d'administration

Réservé à l'adulte.

Les comprimés doivent être avalés avec un volume de liquide suffisant aumoment des repas, pour ralentir la vitesse d'absorption et donc réduire lafréquence de survenue d'hypotension artérielle en particulier orthostatique,ou de décompensation.

La posologie doit être adaptée à chaque patient.

Le traitement doit être instauré sous surveillance médicale particulière,à l'administration de la première dose.

L'augmentation des doses, jusqu'à détermination de la dose efficace(définie comme étant la dose maximale tolérée) se fera sous surveillancemé­dicale.

Cette période d'adaptation posologique progressive dure au moins6 semaines.

Le traitement conventionnel de l'insuffisance cardiaque chroniquesympto­matique à posologie optimale (inhibiteur de l'enzyme de conversion,di­urétique et le plus souvent digitalique) est indispensable avant d'initier letraitement par carvédilol.

L'état du patient doit être stable depuis au moins 4 semaines avant lapremière prise de carvédilol pour les patients en insuffisance cardiaquelégère à modérée.

De même, pour les patients en insuffisance cardiaque sévère, en l'absencede données dans l'étude COPERNICUS sur le délai de stabilité requis avantl'instauration du traitement, il est recommandé par prudence de ne pasinstaurer le traitement avant 4 semaines de stabilité.

L'administration de la première dose et les augmentations successives deposologies devront être réalisées en consultation, par un médecin ayantl'expérience de la prise en charge de patients atteints d'insuffisance­cardiaque.

Le premier jour, une première dose de 3,125 mg doit être instaurée soussurveillance médicale particulière pendant au moins 3 heures (voir rubrique4.4/mo­dalités de surveillance dans Précautions d'emploi).

Si cette première administration s'est révélée être bien tolérée(fréquence cardiaque > 55 batt./min., pression artérielle systolique >85 mmHg et en l'absence de signes cliniques d'intolérance), la posologie seraaugmentée le lendemain de la première administration à 3,125 mg deux foispar jour. Cette posologie sera maintenue pendant au moins deux semaines.

Le patient sera revu durant la première semaine de traitement (3 à7 jours après la première administration) pour vérifier l'absence de signesde décompensation cardiaque.

Toute manifestation d'intolérance lors de cette première semained'admi­nistration, en particulier bradycardie < 55 batt./min., hypotensionar­térielle systolique < 85 mmHg, doit faire arrêter le traitement parcarvédilol.

Si la posologie de 3,125 mg deux fois par jour est bien tolérée, elle seraprogressivement augmentée à intervalles d'au moins deux semaines à 6,25 mgdeux fois par jour, puis 12,5 mg deux fois par jour, et ensuite 25 mg deuxfois par jour. La dose administrée sera ainsi augmentée jusqu'à la dosemaximale tolérée par le patient. La dose maximale recommandée est de 25 mgdeux fois par jour chez les patients de moins de 85 kg et de 50 mg deux foispar jour chez les patients pesant plus de 85 kg.

Chaque augmentation de dose devra faire l'objet d'une consultation par unmédecin ayant l'expérience de la prise en charge de patients atteintsd'insuf­fisance cardiaque (voir rubrique 4.4/modalités de surveillance dansPrécautions d'emploi).

Pendant cette période de titration, en cas d'aggravation de l'insuffisance­cardiaque ou d'intolérance, réduire la dose de carvédilol voire interrompreim­médiatement le traitement si nécessaire (notamment en cas d'hypotension­sévère, de décompensation d'insuffisance cardiaque avec œdème aigu dupoumon, de choc cardiogénique, de bradycardie symptomatique ou de BAV).

Adapter également si nécessaire les doses des autres thérapeutiques del'insuffisance cardiaque.

Si le traitement par carvédilol est arrêté pendant plus de deux semaines,la dose de reprise devra être de 3,125 mg deux fois par jour.

Cette dose sera ensuite augmentée conformément aux recommandations deposologie ci-dessus.

Le renouvellement pourra être effectué en consultation non spécialisée,lorsque la dose maximale tolérée aura été établie et si le patient ne sedéstabilise pas.

Le traitement d'entretien après la phase de titration nécessite unesurveillance identique à celle de tout patient souffrant d'insuffisance­cardiaque. Le traitement doit être prolongé en situation stable. L'aggravationde l'état justifie le recours au médecin ayant l'expérience de la prise encharge de patients atteints d'insuffisance cardiaque.

4.3. Contre-indications

· hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1.

· patients ayant une insuffisance cardiaque sévère décompensée, avecsignes de surcharge hydrique (œdèmes, ascite, râles pulmonaires de stase),et/ou nécessitant un traitement par inotrope positif ou vasodilatateur par voieveineuse,

· signes cliniques de dysfonctionnement hépatique (voir rubrique 5.2),

· blocs auriculo-ventriculaires des second et troisième degrés (sauf si unpacemaker permanent est en place),

· bradycardie sévère (< 55 contractions par minute),

· maladie du sinus cardiaque (y compris bloc sino-auriculaire),

· hypotension sévère (pression systolique < 85 mmHg),

· choc cardiogénique,

· asthme sévère, broncho-pneumopathies chroniques obstructives sévères,antécédent de bronchospasme sévères,

· antécédent de réaction anaphylactique,

· phénomènes de Raynaud et troubles circulatoires périphériques (voirrubrique 4.4),

· association à la cimétidine utilisée à des doses supérieures ouégales à 800 mg/j (voir rubrique 4.5),

· association aux antiarythmiques de la classe I sauf lidocaïne.

Ce médicament est généralement déconseillé en association avec lefingolimod, les antagonistes du calcium, les antihypertenseurs centraux et aucours de la grossesse et de l'allaitement.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Le traitement conventionnel de l'insuffisance cardiaque chroniquesympto­matique à posologie optimale (inhibiteur de l'enzyme de conversion,di­urétique et le plus souvent digitalique) est indispensable avant d'initier letraitement par carvédilol.

L'état du patient doit être stable depuis au moins 4 semaines avant lapremière prise de carvédilol pour les patients en insuffisance cardiaquelégère, modérée et sévère.

La surveillance du patient doit prendre en compte le fait que le traitementpar carvédilol, comme tout traitement bêta-bloquant, peut entraîner uneaggravation de l'insuffisance cardiaque par effet inotrope négatif, notammentpendant la phase de titration des doses.

Le traitement est instauré par une première dose, suivie d'une posologieinitiale faible puis progressivement croissante sous surveillance médicalespéci­alisée, particulièrement chez le sujet âgé de plus de 65 ans et chezles patients présentant une pression artérielle systolique de base inférieureou égale à 105 mmHg (voir rubrique 4.2 et Précautions d'emploi).

Ne pas interrompre brutalement le traitement, particulièrement chez lecoronarien (risque de troubles du rythme graves, d'infarctus du myocarde ou demort subite), sauf en cas de nécessité (bradycardie symptomatique, hypotensionsévère, choc cardiogénique ou BAV).

La prise de ce médicament est déconseillée avec les antagonistes calciquesbépridil, diltiazem et vérapamil, et les antihypertenseurs centraux (voirrubrique 4.5) et au cours de l’allaitement.

Modalités de surveillance du traitement :

· après la première administration : surveillance clinique toutes lesheures pendant un minimum de 3 heures: pouls, pression artérielle couchée etdebout, état clinique (signes d'intolérance: vertiges, malaise…),élec­trocardiogram­me au cours de la 3ème heure de surveillance,

· au cours de la première semaine de traitement : pouls, pressionartérielle couchée et debout, électrocardio­gramme, recherche de signes dedécompensation,

· à chaque augmentation de dose : pouls, pression artérielle couchée etdebout, état clinique, électrocardiogramme si nécessaire. Une fois la doseefficace atteinte, une surveillance régulière de l'insuffisance cardiaque etde l'état hémodynamique doit être effectuée, ainsi qu'un contrôle régulierde la fonction rénale, si nécessaire.

Si surviennent sous traitement au long cours :

· une hypotension : réduire la dose de carvédilol à la posologieimmé­diatement inférieure, voire arrêter le traitement,

· une décompensation de l'insuffisance cardiaque, adapter les doses desautres thérapeutiques de l'insuffisance cardiaque, et éventuellement réduireégalement la dose de carvédilol voire interrompre le traitement sinécessaire.

Insuffisance cardiaque congestive chronique :

Chez les patients souffrant d'insuffisance cardiaque congestive, uneaggravation de la défaillance cardiaque ou une rétention liquidienne estpossible pendant l'ajustement progressif de la dose de carvédilol. En cas desurvenue de tels symptômes, les diurétiques doivent être augmentés et ladose de carvédilol ne doit pas l'être tant qu'un état clinique stable n'a pasété rétabli. II peut être parfois nécessaire de diminuer la dose decarvédilol ou, dans de rares cas, de l'interrompre temporairement. De telsépisodes n'excluent pas de reprendre ultérieurement avec succès l'ajustementde dose du carvédilol. Le carvédilol doit être utilisé avec prudence en casd'association avec les digitaliques car ces deux médicaments ralentissent laconduction auriculo-ventriculaire.

Surveillance de la fonction rénale :

Une altération réversible de la fonction rénale a été observée lors del'administration de carvédilol à des patients présentant une insuffisancecar­diaque congestive avec faible pression artérielle (PA systolique <100 mmHg), une cardiopathie ischémique, une atteinte vasculaire diffuse et/ouune insuffisance rénale sous-jacente.

Chez les patients présentant ces facteurs de risque, la fonction rénaledoit être surveillée, particulièrement pendant la période d'augmentation dela dose de carvédilol.

Le traitement doit être interrompu ou la dose réduite en cas d'aggravationde la fonction rénale.

Dysfonction ventriculaire gauche après infarctus aigu du myocarde :

Avant l'instauration du traitement par le carvédilol, l'état clinique dupatient doit être stable et un inhibiteur de I' enzyme de conversion doit avoirété administré depuis au moins 48 heures ; la dose de l'inhibiteur del'enzyme de conversion doit être stabilisée pendant au moins les 24 heuresprécé­dentes.

Broncho-pneumopathie chronique obstructive :

Le carvédilol doit être utilisé avec précaution chez les patientsatteints de broncho-pneumopathie chronique obstructive (BPCO) avec composantespastique qui ne prennent pas de traitement oral ou inhalé et uniquement si lebénéfice éventuel excède les risques potentiels.

Chez les patients ayant tendance aux bronchospasmes, une insuffisanceres­piratoire aigüe peut se produire à la suite d'une augmentation éventuellede la résistance des voies aériennes. Une surveillance étroite des patientsest nécessaire lors de l'instauration et pendant l'augmentation de la dose decarvédilol, celle-ci devant être diminuée en cas d'observation d'unbronchospasme pendant le traitement.

Insuffisance hépatique :

Le carvédilol est contre-indiqué chez les patients présentant des signescliniques de dysfonction hépatique (voir rubrique 4.3). Une étude depharmacocinétique chez des patients présentant une cirrhose hépatique amontré que l’exposition au carvédilol (aire sous la courbe) a augmenté de6 à 8 fois chez les patients avec insuffisance hépatique comparés auxsujets sains.

Sujet diabétique :

Une attention particulière est nécessaire lors de l'administration ducarvédilol à des patients présentant un diabète sucré, les signes etsymptômes précoces d'une hypoglycémie aiguë risquant d'être masqués ouatténués.

Une surveillance régulière de la glycémie est donc recommandée chez lesdiabétiques au moment de l'initiation du traitement par le carvédilol ou àl'augmentation de posologie. Le traitement hypoglycémique doit être ajusté enconséquence (voir rubrique 4.5).

Troubles vasculaires périphériques :

Le carvédilol doit être utilisé avec précaution chez les patientsprésentant des troubles vasculaires périphériques car les bêta-bloquantspeuvent accélérer ou aggraver les symptômes de l'insuffisance­artérielle.

Phénomènes de Raynaud :

Le carvédilol doit être utilisé avec précaution chez les patientssouffrant de troubles circulatoires périphériques, tels que les phénomènesde Raynaud, car les symptômes peuvent être exacerbés.

Thyrotoxicose :

Le carvédilol peut masquer les symptômes de la thyrotoxicose.

Anesthésie générale et intervention chirurgicale majeure :

La prudence est recommandée en raison des effets inotropes négatifssynergiques du carvédilol et des produits anesthésiques (voirrubrique 4.5).

Chez les malades atteints d'insuffisance coronaire grave, tout comme chez lespatients insuffisants cardiaques traités au long cours par carvédilol, il estsouhaitable de poursuivre le traitement jusqu'à l'intervention, étant donnéle risque lié à l'arrêt brutal des bêta-bloquants.

Avant une intervention chirurgicale, informer l'anesthésiste que le patientreçoit un bêta-bloquant.

Bradycardie :

Si le rythme cardiaque diminue au-dessous de 55 battements par minute, letraitement par carvédilol doit être diminuée (voir rubrique 4.5).

Bloc auriculo-ventriculaire du premier degré :

Utiliser le carvédilol avec prudence chez les patients ayant un blocauriculo-ventriculaire du premier degré.

En cas de dysfonction ventriculaire gauche après infarctus aigu dumyocarde :

Avant d’initier le traitement par carvédilol, le patient doit êtrecliniquement stable et avoir reçu un IEC pendant au moins les 48 heuresprécé­dentes à une dose stable pendant au moins les 24 heuresprécé­dentes.

Hypersensibilité :

Une attention particulière est nécessaire chez les patients ayant desantécédents de réactions d'hypersensibilité graves ou suivant un traitementde désensibilisation, car les bêta-bloquants peuvent accroître lasensibilité envers les allergènes ainsi que la sévérité des réactionsd’hy­persensibilité.

Réactions cutanées sévères :

De très rares cas de réactions cutanées sévères tels que le syndrome deStevens-Johnson et le syndrome de Lyell ont été rapportés en cours detraitement avec carvédilol (voir rubrique 4.8. Effets indésirables)­.Carvédilol doit être définitivement arrêté chez les patients présentantdes réactions cutanées sévères qui lui sont possiblement attribuables.

Psoriasis :

L'administration de carvédilol aux patients ayant des antécédents depsoriasis ne doit être décidée qu'après examen du rapportbénéfi­ce/risque.

Phéochromocytome :

Chez les patients ayant un phéochromocytome, un traitement paralpha-bloquant devrait être initié préalablement à l'utilisation de toutbêta-bloquant.

Bien que le carvédilol possède une activité pharmacologique alpha etbêta-bloquante, il n'y a pas d'expérience de son utilisation dans cesconditions. La prudence est donc recommandée chez les patients susceptiblesd'avoir un phéochromocytome.

Angor de Prinzmetal :

Les bêta-bloquants non sélectifs peuvent provoquer des douleurs thoraciqueschez les patients ayant un angor de Prinzmetal. Bien que le carvédilol du faitde son activité alpha-bloquante puisse empêcher de tels symptômes, iln'existe pas d'expérience avec le carvédilol chez ces patients. La prudenceest donc recommandée chez les patients susceptibles de présenter un angor dePrinzmetal.

Syndromes de sevrage :

Ne pas interrompre brutalement le traitement, particulièrement chez lespatients souffrant de maladie cardiaque ischémique. L'arrêt du carvédiloldoit être fait progressivement (sur une période de deux semaines)

Thrombocytopénie :

Le traitement par carvédilol est déconseillé chez les patients ayant desantécédents de thrombocytopénie (voir rubrique 4.8).

Lentilles de contact :

Les porteurs de lentilles de contact doivent être avertis d'un risque deréduction de la sécrétion lacrymale.

Sportifs :

L'attention des sportifs est attirée sur le fait que cette spécialitécontient un principe actif pouvant induire une réaction positive des testspratiqués lors des contrôles antidopage.

Excipients :

Ce médicament contient du lactose. Son utilisation est déconseillée chezles patients présentant une intolérance au galactose, un déficit en lactasede Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose ou du galactose (maladieshéré­ditaires rares).

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Médicaments entraînant une bradycardie : la bradycardie peut être induitepar l’administration concomitante de plusieurs médicaments : notamment desantiarythmiques de classe IA (inhibiteurs de canaux sodiques), desantiarythmiques de classe II (béta-bloquants), des antiarythmiques de classeIII (inhibiteurs de canaux potassiques), des inhibiteurs de canaux calciques,des digitaliques, de la pilocarpine, et des anticholinesté­rasiques.

+ Cimétidine à des doses supérieures ou égales à 800 mg/j

Augmentation des concentrations du carvédilol pouvant être préjudiciablesdans le cas du traitement de l'insuffisance cardiaque par diminution de sonmétabolisme hépatique par la cimétidine. Utiliser un autre anti-sécrétoiregas­trique.

+ Antiarythmiques de la classe I : cibenzoline, disopyramide, flécaïnide,hy­droquinidine mexiletine, propafenone, quinidine (sauf lidocaïone)

Effet inotrope négatif avec risque de décompensation cardiaque (synergiedes effets).

+ Antagonistes du calcium : diltiazem, vérapamil et bépridil

Effet inotrope négatif avec risque de décompensation de l'insuffisance­cardiaque, troubles de l'automatisme (bradycardie, arrêt sinusal) et troublesde la conduction sino-auriculaire et auriculo-ventriculaire (synergie deseffets).

+ Antihypertenseurs centraux

Diminution centrale du tonus sympathique et effet vasodilatateur desantihyperten­seurs centraux, préjudiciables en cas d'insuffisance cardiaquetraitée par bêta-bloquant et vasodilatateur.

L'administration concomitante de la clonidine avec des agents β-bloquantpeut potentialiser les effets des propriétés du rythme cardiaque qui abaissentla pression artérielle. Quand un traitement concomitant avec des agents ayantdes propriétés β-bloquantes et la clonidine doit être terminé, l'agentβ-bloquant doit être arrêté en premier. Le traitement par la clonidine peutalors être arrêté quelques jours plus tard en diminuant progressivement laposologie.

+ Fingolimod

Potentialisation des effets bradycardisants pouvant avoir des conséquencesfa­tales. Les bêta-bloquants sont d’autant plus à risque qu’ils empêchentles mécanismes de compensation adrénergique.

Surveillance clinique et ECG continu pendant les 24 heures suivant lapremière dose.

+ Amiodarone

Troubles de l'automatisme et de la conduction cardiaque (synergie des effets)avec risque de bradycardie excessive.

Surveillance clinique et ECG régulière.

+ Anesthésiques volatils halogénés

Réduction des réactions cardiovasculaires de compensation par lesbêta-bloquants.

(L'inhibition bêta-adrénergique peut être levée durant l'intervention parles bêta-stimulants)

En règle générale, ne pas arrêter le traitement bêta-bloquant et, detoute façon, éviter un arrêt brutal.

Informer l'anesthésiste de ce traitement (voir rubrique 4.4).

+ Anticholinesté­rasiques

Risque de bradycardie excessive (addition des effets bradycardisants).

Surveillance clinique et biologique régulière, notamment en débutd’association.

+ Insuline, sulfamides hypoglycémiants, glinides, gliptines

Tous les bêta-bloquants peuvent masquer certains symptômes del'hypoglycémie: palpitations et tachycardie.

Prévenir le malade et renforcer, surtout au début du traitement,l'au­tosurveillance sanguine (voir rubrique 4.4).

+ Médicaments donnant des torsades de pointes: antiarythmiques de classe III(dofétilide, ibutilide, sotalol), bépridil, cisapride, diphémanil,éryt­hromycine IV, vincamine IV, halofantrine, mizolastine, pentamidine,spar­floxacine, moxifloxacine; certains neuroleptiques: phénothiazini­ques(chlorpro­mazine, cyamémazine, lévomépromazine, thioridazine,tri­fluopérazine), benzamides (amisulpride, sulpiride, tiapride),buty­rophénones (dropéridol, halopéridol), autres neuroleptiques(pi­mozide)

Risque majoré de de troubles du rythme ventriculaire, notamment torsades depointes. Surveillance clinique et électrocardio­graphique.

+ Rifampicine

Diminution importante des concentrations plasmatiques du carvédilol, paraugmentation de son métabolisme hépatique par la rifampicine.

Surveillance clinique régulière et adaptation de la posologie ducarvédilol pendant le traitement par rifampicine. A l'arrêt de larifampicine, risque de remontée importante des concentrations plasmatiques decarvédilol imposant une réduction posologique et une surveillance cliniqueétroite.

+ Dihydropyridines

Hypotension, défaillance cardiaque chez les malades en insuffisancecar­diaque latente ou non contrôlée (effet inotrope négatif in vitro desdihydropyridines plus ou moins marqué et susceptible de s'additionner auxeffets inotropes négatifs des bêta-bloquants). La présence d'un traitementbêta-bloquant peut par ailleurs minimiser la réaction sympathique réflexemise en jeu en cas de répercussion hémodynamique excessive.

+ Digitaliques

Troubles de l'automatisme (bradycardie, arrêt sinusal) et troubles de laconduction sino-auriculaire et auriculo-ventriculaire (synergie des effets).

+ Lidocaïne

Effet inotrope négatif avec risque de décompensation cardiaque.

+ AINS

Augmentation de la pression artérielle et diminution du contrôle de lapression artérielle.

+ Antidépresseurs imipraminiques, neuroleptiques

Effet vasodilatateur et risques d'hypotension, notamment orthostatique (effetadditif).

+ Autres bradycardisants

Risque de bradycardie excessive (addition des effets).

+ Ciclosporine

Deux études chez les patients transplantés rénaux et cardiaques recevantpar voie orale cyclosporine ont montré une augmentation des concentration­splasmatiques de cyclosporine après le début du traitement carvédilol. Chezenviron 30% des patients, la dose de ciclosporine a dû être réduite afin demaintenir les concentrations de cyclosporine dans la fourchette thérapeutique,alors que chez les autres patients aucun ajustement n'a été nécessaire. Enmoyenne, la dose de ciclosporine a été réduit d'environ 20% chez cespatients. Du fait d’une grande variabilité interindividuelle nécessaire dansl'adaptation posologique, il est recommandé que les concentrations decyclosporine soient étroitement surveillées après l'initiation du traitementpar carvédilol et que la dose de ciclosporine puisse être ajustée selon lesbesoins.

+ Dépléteurs des catécholamines

Les patients traités à la fois avec une substance ayant des propriétésb-bloquantes et un médicament susceptible de réduire les catécholamines telsque la réserpine et les IMAO, doivent faire l’objet d’une attentionparti­culière en vue d’une détection précoce des signes d’ hypotensionet/ou de bradycardie sévère.

+ Pilocarpine

Risque de bradycardie excessive (addition des effets).

+ Médicaments à l’origine d’une hypotension orthostatique

Risque de majoration d’une hypotension, notamment orthostatique.

+ Fluoxetine et Paroxétine

Risque de majoration des effets indésirables du carvédilol avec notammentbrady­cardie excessive, par inhibition de son métabolisme parl’antidépres­seur. Surveillance clinique accrue ; si besoin, adaptation de laposologie du carvédilol pendant la durée du traitement par l’antidépresseuret après son arrêt.

+ Agents appauvrissant en catécholamines (par exemple réserpine etinhibiteurs de la monoamine oxydase)

La prise concomitante d’un béta bloquant et d’un médicament susceptibled’é­puiser les stocks de catécholamines peut entrainer des signesd'hypotension et / ou bradycardie sévère.

+ Bronchodilatateurs bêta-agonistes

Les bêta-bloquants non cardiosélectifs s'opposent aux effetsbroncho­dilatateurs des bronchodilatateurs bêtaagonistes. Une surveillanceétroite des patients est recommandée.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Il n'y a pas d'expérience clinique adéquate avec le carvédilol chez lesfemmes enceintes.

Les études animales sont insuffisantes en ce qui concerne les effets sur lagrossesse, le développement embryonnaire et fœtal, l’accouchement et ledéveloppement post-natal (voir rubrique 5.3). Le risque potentiel chez l'hommeest inconnu.

Les bêta-bloquants réduisent la perfusion placentaire, ce qui peutentraîner une mort fœtale in utero, une fausse couche ou un accouchementpré­maturé. En outre, les effets indésirables (en particulier hypoglycémie etbradycardie) peuvent survenir chez le foetus et le nouveau-né.

Chez le nouveau-né de mère traitée, l'action bêta-bloquante persisteplusieurs jours après la naissance et peut se traduire par un risque accru decomplications cardiaques et pulmonaires chez le nouveau-né dans la périodepostnatale : une bradycardie, une détresse respiratoire, une hypoglycémie.

Il peut survenir, par réduction des réactions cardiovasculaires decompensation, une défaillance cardiaque nécessitant une hospitalisation ensoins intensifs (voir rubrique 4.9), tout en évitant les solutés deremplissage (risque d'OAP).

En conséquence, le carvédilol ne doit pas être utilisé au cours de lagrossesse sauf si les bénéfices attendus justifient les risques potentielspour le fœtus. Les bêta-bloquants réduisent la perfusion placentaire, ce quipeut résulter en une mort fœtale intra-utérine ainsi qu’en un accouchementim­mature et prématuré.

En cas de traitement jusqu'à l'accouchement, une surveillance attentive dunouveau-né (fréquence cardiaque et glycémie pendant les 3 à 5 premiersjours de vie) est recommandée.

Les bêta-bloquants sont excrétés dans le lait (voir rubrique 5.2).

Des études chez l’animal ont démontré que le carvédilol ou sesmétabolites sont excrétés dans le lait, cependant il n’a pas étédéterminé si le carvédilol est excrété dans le lait humain.

Le risque de survenue d'hypoglycémie et de bradycardie n'a pas étéévalué.

En conséquence, par mesure de précaution, il convient d'éviter del'administrer chez la femme qui allaite.

Des études sur l’animal ont mis en évidence une altération de lafertilité (voir section 5.3 Données de sécurité préclinique). Le risquepotentiel sur l’homme n’est pas connu.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Aucune étude n'a été réalisée sur les effets du carvédilol surl'aptitude des patients à conduire des véhicules ou à utiliser desmachines.

Comme il est de règle pour tous les médicaments modifiant la pressionartérielle, on doit prévenir les patients de ne pas conduire de véhicule ouutiliser des machines, s'ils présentent des étourdissements, de la fatigue ousymptômes analogues sous traitement. Ceci s'applique particulièrement audébut du traitement ou lorsque celui-ci est modifié ou encore en casd'association avec l'alcool.

4.8. Effets indésirables

Les effets indésirables sont listés conformément aux classes de systèmesd’organes MedDRA et aux catégories de fréquences (CIOMS III) :

· Très fréquent : ≥ 1/10

· Fréquent : ≥ 1/100 et < 1/10

· Peu fréquent : ≥ 1/1000 et <1/100

· Rare : ≥ 1/10000 et <1/1000

· Très rare : < 1/10000

Le tableau 1 ci-dessous résume les effets indésirables qui ont étérapportés en association avec carvédilol dans les essais cliniques pivots pourles indications suivantes : insuffisance cardiaque chronique, dysfonctionne­mentventricula­ire gauche faisant suite à un infarctus aigu du myocarde,hyper­tension et prise en charge au long terme de la maladie cardiaquecoro­narienne.

Tableau 1. Réactions indésirables rapportées dans les essaiscliniques

La fréquence des effets indésirables ne dépend pas de la dose, àl'exception des étourdissements, des anomalies de la vision et de labradycardie.

Les étourdissements, syncopes, céphalées et l’asthénie sontgénéralement légers et surviennent surtout en début de traitement.

Chez les patients en insuffisance cardiaque congestive, une aggravation del’insuffisance cardiaque et une rétention hydrique peut se produire pendantla phase de titration des doses (voir rubrique 4.4).

Une détérioration réversible de la fonction rénale a été observée aveccarvédilol dans le traitement de patients présentant une insuffisancecar­diaque chronique et une faible tension artérielle, une maladie cardiaqueischémique et une atteinte vasculaire diffuse et/ou une insuffisance rénalesous-jacente (voir rubrique 4.4).

Les évènements indésirables suivants ont été identifiés lors del’utilisation de carvédilol après commercialisation. Etant donné que cesévènements ont été rapportés sur une population de taille incertaine, iln’est pas toujours possible d’estimer leur fréquence de manière fiableet/ou d’établir un lien causal avec l’exposition au carvédilol.

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Les médicaments de la classe des bêta-bloquants peuvent rendre manifeste undiabète latent, aggraver un diabète avéré, et inhiber la régulation de laglycémie.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

· Peu fréquent : alopécie.

· Très rare : réactions cutanées sévères (par exemple érythèmepolymorphe, syndrome de Stevens-Johnson, Syndrome de Lyell (voirrubrique 4.4)).

Affections du rein et des voies urinaires

Des cas isolés d'incontinence urinaire chez des femmes ont été rapportés,ces cas étaient réversibles à l'arrêt du traitement.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.ansm.sante­.fr“>www.ansm­.sante.fr.

4.9. Surdosage

En cas de surdosage peuvent survenir : hypotension sévère, bradycardie,in­suffisance cardiaque, choc cardiogénique et arrêt cardiaque. Des problèmesrespi­ratoires, bronchospasmes, vomissements, troubles de la conscience etconvulsions généralisées peuvent également être observés.

En plus des procédures générales, les paramètres vitaux doivent êtresurveillés et corrigés par des soins intensifs, si nécessaire.

Les traitements suivants peuvent être employés:

· atropine: 0,5 à 2 mg I.V. (en cas de bradycardie excessive),

· glucagon: d'abord 1 à 10 mg I.V., puis 2 à 5 mg/h en perfusioncontinue (pour assister la fonction cardio-vasculaire),

· sympathomimétiques, suivant le poids corporel et l'effet: dobutamine,iso­prénaline, orciprénaline ou adrénaline.

Si le profil d'intoxication est dominé par la vasodilatation périphérique,la norfénéphrine ou la noradrénaline doivent être administrées avecsurveillance continue de l'état circulatoire.

En cas de bradycardie résistante au médicament, l'implantation d'unstimulateur cardiaque est nécessaire.

En cas de bronchospasme, des bêta-sympathomimétiques (en aérosol ou en IV)doivent être donnés ou de l'aminophylline peut être administrée en injectionintra­veineuse lente ou en perfusion. En cas de convulsion, une lente injectionIV de diazépam ou de clonazépam est recommandée.

En cas d'intoxication sévère avec symptômes de choc, le traitement desoutien avec antidotes doit être poursuivi suffisamment longtemps, c’est àdire jusqu’au rétablissement du patient, car, la demi-vie d'élimination ducarvédilol étant assez longue, la redistribution du médicament depuis lescompartiments profonds est possible.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : ALPHA ET BÊTA BLOQUANT, code ATC : C07AG02(C : système cardio-vasculaire).

Le carvédilol se caractérise par une composante bêta-bloquante et unecomposante alpha-bloquante.

Il ne possède pas d'activité sympathomimétique intrinsèque mais a commele propranolol un effet stabilisant de membrane.

Le carvédilol est un mélange racémique de deux stéréo-isomères.

Le carvédilol possède expérimentalement des propriétésanti­oxydantes.

La signification clinique de cette propriété dans le traitement del'insuffisance cardiaque n'est pas établie.

Les études pharmacodynamiques dans l'insuffisance cardiaque congestive, ontmontré une diminution des pré et post-charges ventriculaires, une augmentationde la fraction d'éjection, et une diminution de la taille du ventriculegauche.

Dans un programme d'études cliniques menées dans l'insuffisance cardiaquechronique symptomatique (classes II et III-NYHA) avec fonction systoliqueven­triculaire réduite (fraction d'éjection ≤ 35%), d'étiologie ischémiqueou non ischémique, le carvédilol associé au traitement conventionnel­comportant inhibiteurs de l'enzyme de conversion, diurétiques etéventuellement digitaliques, a entraîné par rapport au placebo, selon lesrésultats présentés après 6 mois de traitement:

· une réduction de la mortalité toutes causes de 50% à 6 mois, ce quicorrespond à 45 décès évités pour 1000 patients traités pendant6 mois.

A noter que la majorité des décès étaient d'origine cardio-vasculaire etont concerné pour un tiers d'entre eux les patients âgés de plus de70 ans;

· une diminution du nombre d'hospitalisations pour aggravation del'insuffisance cardiaque.

Les résultats observés ont été les plus significatifs à la dose de25 mg deux fois par jour.

Une étude (COPERNICUS) multicentrique, randomisée en double insu versusplacebo, a étudié une population présentant une insuffisance cardiaquesévère stable (fraction d'éjection < 25 %), d'origine ischémique ou nonischémique, définie par l'absence de signes d'inflation hydrique (œdèmes,ascite, râles pulmonaires de stase) et ne nécessitant pas de traitementinotrope ou vasodilatateur par voie veineuse.

Le traitement conventionnel associé durant l'essai comportait dans lamajorité des cas un inhibiteur de l'enzyme de conversion, un diurétique et undigitalique. De plus, 29% des patients recevaient un traitement parspironolactone.

Le critère principal était la mortalité totale. 2 289 patients (âgemoyen 63 ans) ont été randomisés (1 156 patients sous carvédilol,1 133 sous placebo). L'étude a été prématurément arrêtée au vu desrésultats d'une analyse intermédiaire qui a mis en évidence un effetbénéfique du traitement par carvédilol après 2 ans et demi de suivi.190 décès (16,8%) ont été observés dans le groupe placebo et 130 (11,2%)dans le groupe carvédilol (diminution du risque de 35%, IC 95% [19% – 48%],p = 0,00013). Cette différence s'explique essentiellement par une réductionsigni­ficative de l'incidence des morts subites (4,2% au lieu de 7,8%, diminutiondu risque de 41%). Une diminution significative de la mortalité ou deshospitalisations pour aggravation de l'insuffisance cardiaque, de la mortalitéou des hospitalisations pour causes cardiovasculaires et de la mortalité ou deshospitalisations toute cause a été également observée.

Durant l'initiation du traitement, il n'y avait pas de différenced'in­cidence de l'aggravation de l'insuffisance cardiaque entre les 2 groupes detraitement.

Parmi les événements indésirables, les événements secondaires à unevasodilatation ont été plus fréquents dans le groupe carvedilol que dans legroupe placebo: vertiges: 19,3% vs 12,3%, hypotension: 9,7% vs 5,0% et syncopes:4,5% vs 2,3% respectivement pendant les 3 premiers mois. Durant le reste del'étude, l'incidence de ces événements a été similaire entre les deuxgroupes.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

La biodisponibilité absolue du carvédilol chez l'homme estd'environ 25%.

La concentration maximale est observée environ 1,5 heure aprèsadministra­tion orale.

Il existe une relation linéaire entre la dose et la concentration­sérique.

L'effet de premier passage hépatique est important après administrationorale (60 à 75 %).

La prise d'aliments n'affecte pas la biodisponibilité ou la concentration­sérique maximale, bien que le temps nécessaire pour atteindre cette dernièresoit allongé.

Le carvédilol est fortement lipophile, le taux de fixation aux protéinesplas­matiques est d’environ 95%. Le volume de distribution varie de 1,5 à2 L/kg.

Dans toutes les espèces animales étudiées comme chez l'homme, lecarvédilol subit un métabolisme très important aboutissant à un grand nombrede métabolites, éliminés principalement par la bile.

La glucuroconjugaison constitue l'une des réactions principales. Ladéméthylation et l'hydroxylation du groupement phénolique produisent troismétabolites actifs inhibiteurs des bêta-récepteurs. Comparés au carvédilol,les trois métabolites actifs possèdent une faible activitévasodi­latatrice.

Leurs concentrations chez l'homme sont environ 10 fois plus faibles quecelle de la substance mère.

La demi-vie d'élimination du carvédilol est de 6 à 10 heures.L'é­limination est principalement biliaire. Les fèces constituent la principalevoie d'excrétion, une faible proportion étant également éliminée par lerein sous forme de métabolites divers.

La pharmacocinétique du carvédilol varie en fonction de l'âge du patient;les concentrations plasmatiques sont augmentées d'environ 50% au-dessus de65 ans, par rapport au sujet plus jeune (voir rubrique 4.4).

La biodisponibilité du carvédilol est quatre fois plus importante, lesconcentrations plasmatiques maximales cinq fois plus élevées et l’expositionau carvédilol (aire sous la courbe) augmentée de 6 à 8 fois en cas decirrhose hépatique (voir rubriques 4.3 et 4.4).

5.3. Données de sécurité préclinique

Le foie a été identifié comme un organe cible dans les études detoxicologie réalisées avec le carvédilol chez le rat, la souris et le chien.Des hyperplasies du canal biliaire et de cellules hépatiques ont étéobservées à toutes les doses chez le rat. Des hépatomes bénins ontégalement été rapportés chez le rat dans l’étude à 18 mois etl’étude de cancérogenèse. Ils n’étaient pas statistiquemen­tsignificatifs et ont également été observés chez les animaux témoins.Aucune évolution vers une néoplasie hépatocellulaire chez les rats ou lessouris n’a été observée puisque les résultats des études decancérogénèse étaient négatifs. Ces toxicités ont été observées pourdes expositions plasmatiques chez l’animal supérieures à celles relevées àla dose thérapeutique humaine.

L’administration de carvédilol à des rats adultes femelles à des dosestoxiques (≥ 200 mg/kg, ≥ 100 fois la dose maximale recommandée chezl’homme) a conduit à une altération de la fertilité (peu d’accouplemen­ts,moins de corps jaunes et moins d’implantations).

Les études conduites chez l’animal n’ont pas mis en évidence d’effettératogène. Des doses supérieures à 60 mg/kg (plus de 30 fois la dosemaximale recommandée chez l’homme) ont conduit à des retards de croissanceet de développement de la descendance. Des cas d’embryotoxici­té(augmentati­on de la mortalité après implantation) ont été rapportés; maispas de malformation observée chez le rat et le lapin avec des dosesrespectivement de 200 mg/kg et 75 mg/kg (38 à 100 fois la dose maximalerecommandée chez l’homme).

Le carvédilol ne s’est pas révélé être mutagène lors d’essais invitro et in vivo conduits chez le mammifère et le non-mammifère.

Des études de cancérogénèse conduites chez le rat et la souris, avec desdoses allant respectivement, jusqu’à 75 mg/kg/jour et 200 mg/kg/jour(38 à 100 fois la dose maximale recommandée chez l’homme), n’ont pas misen évidence d’effet carcinogène.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Cellulose microcristalline, lactose monohydraté, cellulose hydroxypropyl­faiblement substitué, amidon de mais, talc, silice colloïdale anhydre,stéarate de magnésium.

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

Ce médicament doit être conservé dans l'emballage extérieurd'origine.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

14, 15, 28 ou 30 comprimés sécables sous plaquettes(PVC-PVDC/Aluminium).

Toutes les présentations peuvent ne peuvent pas être commercialisés.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d’exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

TEVA SANTE

100–110 ESPLANADE DU GENERAL DE GAULLE

92931 PARIS LA DEFENSE CEDEX

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 415 290–7 ou 34009 415 290 7 8 : 14 comprimés sécables sousplaquettes (PVC-PVDC/Aluminium).

· 415 291–3 ou 34009 415 291 3 9 : 15 comprimés sécables sousplaquettes (PVC-PVDC/Aluminium).

· 415 293–6 ou 34009 415 293 6 8 : 28 comprimés sécables sousplaquettes (PVC-PVDC/Aluminium).

· 415 294–2 ou 34009 415 294 2 9 : 30 comprimés sécables sousplaquettes (PVC-PVDC/Aluminium).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

<Date de première autorisation:{JJ mois AAAA}>

<Date de dernier renouvellement:{JJ mois AAAA}>

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

<{JJ mois AAAA}>

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

Médicament à prescription initiale réservée aux spécialistes encardiologie et aux spécialistes en médecine interne.

Médicament nécessitant une surveillance particulière pendant letraitement.

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