CASODEX 50 mg, comprimé enrobé - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

CASODEX 50 mg, comprimé enrobé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

bicalutamide.­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............50,00 mg

pour un comprimé enrobé

Excipient à effet notoire : lactose monohydraté.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé blanc enrobé.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Cancer de la prostate métastasé

Cancer de la prostate métastasé, en association à une castration médicaleou chirurgicale.

Cancer de la prostate localement avancé

Casodex est indiqué chez les patients atteints d’un cancer de la prostatelocalement avancé, à haut risque de progression de la maladie, soit entraitement seul soit en traitement adjuvant à la prostatectomie radicale ou àla radiothérapie (voir rubrique 5.1).

4.2. Posologie et mode d'administration

Cancer de la prostate métastasé

Chez l'homme adulte, y compris le sujet âgé, un comprimé de 50 mg parjour, à commencer avec la castration médicale ou chirurgicale.

Cancer de la prostate localement avancé

Chez l’homme adulte, y compris le sujet âgé, trois comprimés de 50 mgpar jour.

Il est actuellement recommandé de traiter 5 ans.

En cas d'insuffisance rénale ou d'insuffisance hépatique légère, aucunajustement posologique n'est nécessaire. En cas d'insuffisance hépatiquemodérée à sévère, une accumulation peut être observée (voir rubriques4.3 et 4­.4).

Population pédiatrique

CASODEX est contre-indiqué chez les enfants et les femmes (voirrubrique 4.3).

Ce médicament est à prendre par voie orale.

Le comprimé est à avaler avec un verre d'eau.

4.3. Contre-indications

Le bicalutamide est contre indiqué chez les femmes et les enfants (voirrubrique 4.6).

Le bicalutamide ne doit pas être donné aux patients ayant présenté uneréaction d’hypersensibilité à la substance active ou à l’un desexcipients mentionnés à la rubrique 6.1.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Mises en garde

Le rapport bénéfice/risque d’un traitement par CASODEX n’est pasfavorable chez les patients atteints d’un cancer de la prostate au stadelocalisé (voir rubrique 5.1).

Le bicalutamide est essentiellement métabolisé par le foie. Des donnéesindiquent que son élimination peut être ralentie en cas d’insuffisance­hépatique sévère, ce qui pourrait entrainer une augmentation del’accumulation du bicalutamide. En conséquence, le bicalutamide doit êtreutilisé avec prudence en cas d’insuffisance hépatique modérée à sévère.Une surveillance régulière de la fonction hépatique doit être envisagée enraison de la possibilité d’altérations hépatiques.

La plupart des modifications surviennent au cours des 6 premiers mois dutraitement par le bicalutamide.

Dans de rares cas, des perturbations hépatiques sévères et desinsuffisances hépatiques ont été observées sous traitement par lebicalutamide, et des issues fatales ont été rapportées (voir rubrique 4.8).Le traitement par le bicalutamide doit être arrêté en cas de modificationshé­patiques sévères.

Chez les patients présentant une progression objective de la maladie avec untaux de PSA élevé, l’arrêt du traitement par le bicalutamide doit êtreenvisagé.

Une diminution de la tolérance au glucose a été observée chez les hommestraités par des agonistes de la LHRH. Ceci peut se traduire par un diabète ouune perte du contrôle de la glycémie chez les patients avec un diabètepré-existant. Il convient de surveiller la glycémie chez les patients recevantdu bicalutamide en association avec des agonistes de la LHRH.

Dans de rares cas, des atteintes pulmonaires de type pneumopathiesin­terstitielles ont été observées sous traitement par le bicalutamide et desissues fatales ont été rapportées (voir rubrique 4.8).

Des cas d’insuffisance cardiaque et d’infarctus du myocarde ont étéobservés sous traitement par le bicalutamide en association avec un autretraitement agoniste de la LHRH (voir rubrique 4.8).

Le traitement par suppression androgénique peut allongerl’inter­valle QT.

Pour les patients ayant des antécédents ou des facteurs de risquesd’allon­gement de l’intervalle QT, et pour les patients recevant desmédicaments pouvant allonger l’intervalle QT, les médecins doivent évaluerle rapport bénéfice risque en prenant en compte le risque de torsade depointes avant d’initier CASODEX.

Le traitement antiandrogène peut causer des changements morphologiques auniveau des spermatozoïdes. Bien que l’effet du bicatulamide sur lamorphologie du sperme n’ait pas été évalué et qu’aucun changement de cetype n’ait été reporté chez les patients qui ont reçu CASODEX, lespatients et/ou leurs partenaires doivent utiliser une contraception adaptéependant le traitement par CASODEX et pendant 130 jours après arrêt.

Ce médicament contient du lactose. Les patients présentant des troubleshérédi­taires rares tels qu’intolérance au galactose, déficit total enlactase ou malabsorption du glucose-galactose ne doivent pas prendre cemédicament.

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé,c’est-à-dire qu’il est essentiellement « sans sodium ».

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Les études in vitro ont montré que l’énantiomère ® de Casodex étaitun inhibiteur du cytochrome CYP 3A4 et à un degré moindre des cytochromes CYP2C9, 2C19 et 2D6.

Les études d’interaction n’ont été réalisées que chezl’adulte.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Le bicalutamide est contre-indiqué chez les femmes et il ne doit pas êtredonné chez les femmes enceintes.

Le bicalutamide est contre-indiqué chez les femmes qui allaitent.

Une altération réversible de la fertilité masculine a été observée dansdes études chez les animaux (voir rubrique 5.3). On peut supposer qu’ilexiste une période de baisse de la fertilité ou d’infertilité chezl’Homme.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Casodex n’a aucun effet ou un effet négligeable sur l’aptitude àconduire des véhicules et à utiliser des machines. Cependant, le traitementpouvant provoquer des sensations vertigineuses ou une somnolence, les patientsprésentant ces effets indésirables doivent être prudents.

4.8. Effets indésirables

Dans ce paragraphe, la fréquence des effets indésirables est définie commesuit :

Très fréquent (≥1/10) ; fréquent (≥1/100, <1/10) ; peu fréquent(≥1/1.000, ≤1/100) ; rare (≥1/10.000, ≤1/1.000) ; très rare(≤1/10.000) ; fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la basedes données disponibles)

Tableau 1 : Fréquence des effets indésirables

a Observés lors d’une étude de pharmaco-épidémiologie sur les agonistesde la LHRH et les anti-androgènes utilisés dans le traitement du cancer de laprostate. Le risque apparaissait être augmenté lorsque CASODEX 50mg étaitutilisé en association avec des agonistes de la LHRH mais pas lorsque Casodex150mg était utilisé en monothérapie pour traiter le cancer de laprostate.

b Listé comme un effet indésirable suite à la revue des données aprèscommerci­alisation. La fréquence a été déterminée à partir de l’incidencedes événements indésirables de pneumopathie interstitielle notifiés dans lesétudes du programme EPC avec Casodex 150 mg lors de la période de traitementran­domisé.

c Les anomalies hépatiques sont rarement sévères et ont souvent ététransitoires, disparaissant ou s’améliorant pendant la poursuite dutraitement ou après l’arrêt du traitement.

d Listé comme un effet indésirable suite à la revue des données aprèscommerci­alisation. La fréquence a été déterminée à partir de l’incidencedes événements indésirables d’insuffisance hépatique notifiés chez lespatients recevant un traitement par Casodex 150 mg dans le bras en ouvert desétudes du programme EPC.

e Suite aux conventions de codage utilisées dans les études du programmeEPC, les événements indésirables relatifs à une « sécheresse cutanée »ont été codés sous le terme COSTART (Coding Symbols for a Thesaurus ofAdverse Reaction Terms) « éruption cutanée ». Aucun descripteur defréquence distinct ne peut par conséquent être déterminé pour Casodex150 mg, la même fréquence que pour Casodex 50 mg est cependantprésumée.

f La majorité des patients ayant reçu du bicalutamide 150 mg enmonothérapie ont eu des gynécomasties et/ou des douleurs mammaires. Dans lesétudes, ces symptômes ont été jugés sévères chez 5% des patients. Lagynécomastie peut ne pas disparaître spontanément à l’arrêt dutraitement, en particulier après un traitement prolongé

g Peuvent être atténuées par la castration concomitante.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Il n’y a aucune expérience de surdosage chez l’homme. Il n’existe pasd’antidote spécifique, le traitement doit être symptomatique. La dialyse estinefficace étant donné que le bicalutamide est fortement lié aux protéineset n’est pas retrouvé sous forme inchangée dans les urines. Il convient demettre en œuvre un traitement symptomatique, y compris surveillance fréquentedes signes vitaux.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : ANTIANDROGENES, code ATC : L02BB03

(L : Antinéoplasiques et immunomodulateurs).

Casodex est un anti-androgène non stéroïdien, spécifique des récepteursandro­géniques, dépourvu de toute autre activité endocrinienne.

Il induit une régression du cancer prostatique en bloquant, au niveau desrécepteurs, l'activité des androgènes. Au plan clinique, l’arrêt deCasodex peut entraîner un syndrome de retrait chez certains patients.

CASODEX (bicalutamide) 150 mg a été étudié chez des patients présentantun cancer de la prostate non métastatique, localisé (T1-T2, N0 ou NX, M0) oulocalement avancé (T3-T4, tout N, M0 ; T1-T2, N+, M0). Il a fait l’objetd’une analyse combinée de 3 études contrôlées versus placebo, en doubleaveugle, portant sur 8113 patients. Dans ces études, CASODEX 150 mg a étédonné en traitement hormonal immédiat ou en traitement adjuvant à uneprostatectomie radicale ou à une radiothérapie (principalement irradiationex­terne).

A 9.7 ans de suivi médian, 36.6% des patients traités par CASODEX et38.17% des patients traités par placebo ont montré une progression objectivede leur maladie (HR= 0.847 [0.788 ; 0.91], p=0,001), mais il n’existe pas dedifférence significative en termes de survie globale entre les deuxgroupes.

Une réduction du risque de progression de la maladie objective a étéobservée dans la plupart des groupes de patients atteints d’une maladie austade localement avancé, mais elle était plus prononcée chez les patients àhaut risque de progression de la maladie. Par conséquent, les clinicienspou­rraient décider que la stratégie médicale optimale pour un patient àrisque faible de progression de la maladie, en particulier en traitementadjuvant à une prostatectomie radicale, soit de différer le traitementhormonal à l’apparition des signes de progression de la maladie.

Les données de survie sans progression et de survie globale, basée sur laméthode de Kaplan Meier, pour des patients au stade localement avancé sontrésumées dans les tableaux ci-après :

Aucune différence en survie globale n’a été observée à 9.7 ans desuivi médian avec 31.4% de mortalité (HR=1.01 ; 95% IC 0,94 à 1,09).

Pour les patients au stade localisé traités par CASODEX, il n’existe pasde différence significative sur la survie sans progression ni sur la survieglobale. Une analyse en sous-groupe suggère une tendance à une diminution dela survie avec le CASODEX par rapport au placebo dans le sous-groupe « stadelocalisé et abstention/sur­veillance », (HR=1,15 ; 95% IC 1,00 à 1,32). Surla base de ces résultats, le rapport bénéfice/risque d’un traitement parCASODEX n’est donc pas positif chez les patients atteints d’une maladie austade localisé. (Cf. Rubrique 4.4).

Casodex est un racémique dont l'activité anti-androgène appartient presqueexclusi­vement à l'énantiomère ®.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Casodex est bien absorbé, après administration orale. La prise denourriture n'a entraîné aucun effet cliniquement significatif sur labiodisponibilité.

Casodex est fortement lié aux protéines plasmatiques et est essentiellemen­tmétabolisé par voie hépatique (oxydation et glycuroconjuga­ison). Sesmétabolites sont éliminés par voies rénale et biliaire en proportionsap­proximativement égales.

L'énantiomère (S) est éliminé beaucoup plus rapidement quel'énantiomère ®, dont la demi-vie plasmatique d'élimination est d'environune semaine.

Après administration orale répétée (50 mg/jour), la concentration­plasmatique au plateau est de l'ordre de 9 µg/ml correspondant à uneconcentration environ 10 fois supérieure à celle obtenue après une priseunique. Au plateau plasmatique de concentration la forme ® représente 99 %des deux énantiomères circulants.

Dans une étude clinique, la concentration moyenne de bicalutamide R dans leliquide séminal des hommes recevant Casodex (150 mg/jour) était de4,9 microgram­mes/ml. La quantité de bicalutamide potentiellement délivréeau partenaire féminin pendant l’acte sexuel est faible et de l’ordre de0,3 microgram­mes/kg. Ceci est en dessous du seuil pouvant entraîner desmodifications chez les descendants d’animaux de laboratoire.

Populations particulières

Les paramètres pharmacocinétiques de l'énantiomère ® ne sont pasmodifiés par l'âge, l'insuffisance rénale, et l'insuffisance hépatiquelégère à modérée. En cas d'insuffisance hépatique sévère, l'éliminationest ralentie (voir Contre-indications et Précautions d'Emploi).

5.3. Données de sécurité préclinique

Chez l'animal, bicalutamide est un anti-androgène puissant et un inducteurde l'enzyme oxydative mixte. Des modifications au niveau des organes cibles,dont une induction tumorale (cellules de Leydig, thyroïde, foie), sont liéesà ces activités.

Chez l'homme, cette induction enzymatique n'a pas été observée et aucun deces résultats n'est considéré comme pertinent pour le traitement des patientsatteints d’un cancer de la prostate.

L’atrophie des tubules séminifères des testicules est un effet de classeattendu avec les anti-androgènes et a été observée pour toutes les espècesétudiées. Chez le chien, une réversibilité complète de l’atrophietes­ticulaire a été observée au bout de 6 mois, après 12 moisd’admi­nistration répétée (étude de toxicité), bien que chez les rats,l'inversion fonctionnelle ait été évidente dans les études de reproduction7 semaines après la fin d'une période de traitement de 11 semaines.

Chez l'homme, on peut supposer qu’il existe une période de baisse de lafertilité ou d’infertilité.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Lactose monohydraté, carboxyméthylamidon sodique, polyvidone, stéarate demagnésium.

Enrobage : hypromellose, macrogol 300, dioxyde de titane (E171).

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

5 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas +30°C.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

28, 30, 84, 90, 91 ou 100 comprimés sous plaquette thermoformée(PVC/A­luminium).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d’exigences particulières pour l’élimination.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

LABORATOIRES JUVISE PHARMACEUTICALS

149 BOULEVARD BATAILLE DE STALINGRAD

69100 VILLEURBANNE

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 339 162 7 5 : 28 comprimés sous plaquette thermoformée(PVC/A­luminium).

· 34009 339 163 3 6 : 30 comprimés sous plaquette thermoformée(PVC/A­luminium).

· 34009 387 106 6 3 : 84 comprimés sous plaquette thermoformée(PVC/A­luminium).

· 34009 387 107 2 4 : 90 comprimés sous plaquette thermoformée(PVC/A­luminium).

· 34009 387 109 5 3 : 91 comprimés sous plaquette thermoformée(PVC/A­luminium).

· 34009 559 183 3 2 : 100 comprimés sous plaquette thermoformée(PVC/A­luminium).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

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